JP2003508440A - Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの多形相ならびにそれに関連する組成物および方法 - Google Patents
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの多形相ならびにそれに関連する組成物および方法Info
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Abstract
(57)【要約】
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミド（化合物（１））
【化１】
Description
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、広範囲の適応症に対して活性を有する（特に、不眠症の処置のため
に有用である）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピ
ラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの
多形相、ならびに関連したプロセス、組成物および方法に関する。
に有用である）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピ
ラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの
多形相、ならびに関連したプロセス、組成物および方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
用語「不眠症」は、患者による不適切な睡眠または安静でない睡眠の知覚に関
連する全ての状態を記載するために用いられる（Ｄｅｍｅｎｔ，Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １７：３−３８，１９
８２）。不眠は、最も頻繁な病訴であり、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ地域で調査さ
れた成人集団のうちの３２％によって報告されており（Ｂｉｘｌｅｒら，Ａｍｅ
ｒ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １３６： １２５７−１
２６２，１９７９）、そしてＳａｎ Ｍａｒｉｎｏ，Ｉｔａｌｙにおいて調査さ
れた集団のうちの１３％によって報告されている（Ｌｕｇａｒｅｓｉら，Ｐｓｙ
ｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｎｎａｌｓ １７：４４６−４５３，１９８７）。Ａｌａ
ｃｈｕａ Ｃｏｕｎｔｙ，Ｆｌｏｒｉｄａの調査した成人集団のうちの少なくと
も４５％は、入眠または睡眠状態での問題を報告した（Ｋａｒａｃａｎら，Ｓｏ
ｃｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０：２３９−２４４
，１９７６）。不眠の有病率もまた、個体の年齢および性別に関連し、高齢の個
体ほど高く、そして女性において高いことが示された。
連する全ての状態を記載するために用いられる（Ｄｅｍｅｎｔ，Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １７：３−３８，１９
８２）。不眠は、最も頻繁な病訴であり、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ地域で調査さ
れた成人集団のうちの３２％によって報告されており（Ｂｉｘｌｅｒら，Ａｍｅ
ｒ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １３６： １２５７−１
２６２，１９７９）、そしてＳａｎ Ｍａｒｉｎｏ，Ｉｔａｌｙにおいて調査さ
れた集団のうちの１３％によって報告されている（Ｌｕｇａｒｅｓｉら，Ｐｓｙ
ｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｎｎａｌｓ １７：４４６−４５３，１９８７）。Ａｌａ
ｃｈｕａ Ｃｏｕｎｔｙ，Ｆｌｏｒｉｄａの調査した成人集団のうちの少なくと
も４５％は、入眠または睡眠状態での問題を報告した（Ｋａｒａｃａｎら，Ｓｏ
ｃｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０：２３９−２４４
，１９７６）。不眠の有病率もまた、個体の年齢および性別に関連し、高齢の個
体ほど高く、そして女性において高いことが示された。
【０００３】
不眠症は、処置されないままの場合、代謝および全体的な身体機能の障害を生
じ得る。減少した多産性、ならびに気分、行動および精神運動機能における顕著
な変化。慢性不眠は、罹患率および死亡率のより高い発生率に関連する。伝統的
に、不眠の管理は、病因因子の処置および／または緩和、睡眠衛生の改善および
催眠剤の投与を含む。初期の催眠剤（例えば、バルビツレート）は、効果的とは
いえ、望ましくない範囲の副作用およびより長期の合併症を惹起した。例えば、
バルビツレートは、嗜眠、錯乱、鬱病および投与後何時間も種々の他の残りの影
響をもたらす可能性を有し、ならびに非常に依存性である可能性を有する。
じ得る。減少した多産性、ならびに気分、行動および精神運動機能における顕著
な変化。慢性不眠は、罹患率および死亡率のより高い発生率に関連する。伝統的
に、不眠の管理は、病因因子の処置および／または緩和、睡眠衛生の改善および
催眠剤の投与を含む。初期の催眠剤（例えば、バルビツレート）は、効果的とは
いえ、望ましくない範囲の副作用およびより長期の合併症を惹起した。例えば、
バルビツレートは、嗜眠、錯乱、鬱病および投与後何時間も種々の他の残りの影
響をもたらす可能性を有し、ならびに非常に依存性である可能性を有する。
【０００４】
１９８０年代の間に、不眠の薬学的処置は、バルビツレートおよび他のＣＮＳ
抑制剤から、ベンゾジアゼピンのクラスの沈静−催眠剤に転じた。このクラスの
沈静−催眠剤は、ヒトおよび動物において睡眠に似た状況をもたらす沈静効果を
生じる際に実質的な有効性を示し（Ｇｅｅら，Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃｅｎｔｒａ
ｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｏｒｗｅｌｌ（編），Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８５，１２３−１４７頁）、
そしてそれ以前の催眠剤であるバルビツレートまたは抱水クロラールよりも大き
な安全性の余地を有した（ＣｏｏｋおよびＳｅｐｉｎｗａｌｌ，Ｍｅｃｈａｎｉ
ｓｍ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ，Ｃｏｓｔ
ａ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ（編），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒ
ｅｓｓ，１９７５，１−２８頁）。ベンゾジアゼピンの治療作用は、脳における
ベンゾジアゼピンＧＡＢＡ複合体上の特異的レセプターへの結合によって媒介さ
れると考えられる。この結合の結果、シナプス伝達が、ベンゾジアゼピンＧＡＢ
Ａ複合体を含むニューロンで変更される（Ｃｌｏｄｙら，Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅ
ｐｉｎｅｓ ＩＩ，ＲｅｃｈｔｓｃｈａｆｆｅｎおよびＫａｌｅｓ（編），Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８９，３４１−３５４頁
）。種々のベンゾジアゼピン催眠剤の臨床的有用性は大部分、この結合に関する
それらの薬物動態学的相違に、特に、親化合物およびその活性な代謝産物の半減
期に関連する（Ｆｉｎｋｌｅ，Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ ＩＩ，Ｒｅｃ
ｈｔｓｃｈａｆｆｅｎおよびＫａｌｅｓ（編），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｓｐｒｉｎ
ｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８９，６１９−６２８頁）。
抑制剤から、ベンゾジアゼピンのクラスの沈静−催眠剤に転じた。このクラスの
沈静−催眠剤は、ヒトおよび動物において睡眠に似た状況をもたらす沈静効果を
生じる際に実質的な有効性を示し（Ｇｅｅら，Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃｅｎｔｒａ
ｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｏｒｗｅｌｌ（編），Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８５，１２３−１４７頁）、
そしてそれ以前の催眠剤であるバルビツレートまたは抱水クロラールよりも大き
な安全性の余地を有した（ＣｏｏｋおよびＳｅｐｉｎｗａｌｌ，Ｍｅｃｈａｎｉ
ｓｍ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ，Ｃｏｓｔ
ａ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ（編），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒ
ｅｓｓ，１９７５，１−２８頁）。ベンゾジアゼピンの治療作用は、脳における
ベンゾジアゼピンＧＡＢＡ複合体上の特異的レセプターへの結合によって媒介さ
れると考えられる。この結合の結果、シナプス伝達が、ベンゾジアゼピンＧＡＢ
Ａ複合体を含むニューロンで変更される（Ｃｌｏｄｙら，Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅ
ｐｉｎｅｓ ＩＩ，ＲｅｃｈｔｓｃｈａｆｆｅｎおよびＫａｌｅｓ（編），Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８９，３４１−３５４頁
）。種々のベンゾジアゼピン催眠剤の臨床的有用性は大部分、この結合に関する
それらの薬物動態学的相違に、特に、親化合物およびその活性な代謝産物の半減
期に関連する（Ｆｉｎｋｌｅ，Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ ＩＩ，Ｒｅｃ
ｈｔｓｃｈａｆｆｅｎおよびＫａｌｅｓ（編），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｓｐｒｉｎ
ｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８９，６１９−６２８頁）。
【０００５】
しかし、バルビツレートについては、多くのベンゾジアゼピンもまた、特定の
患者集団において有用性を制限する副作用を保有する。これらの問題は、他のＣ
ＮＳ抑制剤（特に、アルコール）との相乗作用、反復投与による寛容の発達、投
与の中止後の反跳不眠、翌日の二日酔い効果、ならびに精神運動性能および記憶
の欠陥を含む（ＣｏｏｋおよびＳｅｐｉｎｗａｌｌ，前出；Ｈａｒｔｍａｎ，Ｂ
ｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ ＩＩ，ＲｅｃｈｔｓｃｈａｆｆｅｎおよびＫａ
ｌｅｓ（編），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８９
，１８７−１９８頁；ＬｉｎｎｏｉｌａおよびＥｌｌｉｎｗｏｏｄ，Ｂｅｎｚｏ
ｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ ＩＩ，ＲｅｃｈｔｓｃｈａｆｆｅｎおよびＫａｌｅｓ（
編），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８９，６０１
−６１８頁）。薬物投与の前および後で生じる事象についての記憶喪失を含み得
る、記憶欠陥は、認知機能が加齢プロセスによって既に損なわれているかもしれ
ない高齢者においては特に関心がある（Ａｙｄ，Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ
ｓ ＩＩ，ＲｅｃｈｔｓｃｈａｆｆｅｎおよびＫａｌｅｓ（編），Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８９，５９３−６００頁；Ｆｉｎ
ｋｌｅ，前出；ＬｉｎｎｏｉｌａおよびＥｌｌｉｎｗｏｏｄ，前出）。
患者集団において有用性を制限する副作用を保有する。これらの問題は、他のＣ
ＮＳ抑制剤（特に、アルコール）との相乗作用、反復投与による寛容の発達、投
与の中止後の反跳不眠、翌日の二日酔い効果、ならびに精神運動性能および記憶
の欠陥を含む（ＣｏｏｋおよびＳｅｐｉｎｗａｌｌ，前出；Ｈａｒｔｍａｎ，Ｂ
ｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ ＩＩ，ＲｅｃｈｔｓｃｈａｆｆｅｎおよびＫａ
ｌｅｓ（編），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８９
，１８７−１９８頁；ＬｉｎｎｏｉｌａおよびＥｌｌｉｎｗｏｏｄ，Ｂｅｎｚｏ
ｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ ＩＩ，ＲｅｃｈｔｓｃｈａｆｆｅｎおよびＫａｌｅｓ（
編），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８９，６０１
−６１８頁）。薬物投与の前および後で生じる事象についての記憶喪失を含み得
る、記憶欠陥は、認知機能が加齢プロセスによって既に損なわれているかもしれ
ない高齢者においては特に関心がある（Ａｙｄ，Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ
ｓ ＩＩ，ＲｅｃｈｔｓｃｈａｆｆｅｎおよびＫａｌｅｓ（編），Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８９，５９３−６００頁；Ｆｉｎ
ｋｌｅ，前出；ＬｉｎｎｏｉｌａおよびＥｌｌｉｎｗｏｏｄ，前出）。
【０００６】
より近年には、新たなクラスの薬剤が開発された。これらの薬剤は、非ベンゾ
ジアゼピン化合物であり、ベンゾジアゼピンレセプターの特定のレセプターサブ
タイプに選択的に結合する。このレセプター選択性は、これらの化合物がまた、
非選択的なベンゾジアゼピンクラスの薬剤と比較して改善された安全性プロフィ
ールを実証しながらも、強い催眠効果を発揮し得る機構であると考えられる。Ｕ
ｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒ
ａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）によって、米国における売買が承認された、これらの薬剤
のうちの第１ものは、Ａｍｂｉｅｎ（酒石酸ゾルピデム）であり、これは、イミ
ダゾピリジン骨格に基づく（米国特許第４，３８２，９３８号および同第４，４
６０，５９２号を参照のこと）。Ａｍｂｉｅｎに加えて、Ｓｏｎａｔａ（ザレプ
ラオン（ｚａｌｅｐｌｏｎ））として公知の別の化合物（これは、ピラゾロピリ
ミジンベースの化合物である）が近年、ＦＤＡの承認を受けた（米国特許第４，
６２６，５３８号を参照のこと）。他の非ベンゾジアゼピン化合物および／また
はこれらを作製または使用するための方法もまた、報告されている（例えば、４
，７９４，１８５、４，８０８，５９４、４，８４７，２５６、５，７１４，６
０７、４，６５４，３４７；５，８９１，８９１を参照のこと）。
ジアゼピン化合物であり、ベンゾジアゼピンレセプターの特定のレセプターサブ
タイプに選択的に結合する。このレセプター選択性は、これらの化合物がまた、
非選択的なベンゾジアゼピンクラスの薬剤と比較して改善された安全性プロフィ
ールを実証しながらも、強い催眠効果を発揮し得る機構であると考えられる。Ｕ
ｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒ
ａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）によって、米国における売買が承認された、これらの薬剤
のうちの第１ものは、Ａｍｂｉｅｎ（酒石酸ゾルピデム）であり、これは、イミ
ダゾピリジン骨格に基づく（米国特許第４，３８２，９３８号および同第４，４
６０，５９２号を参照のこと）。Ａｍｂｉｅｎに加えて、Ｓｏｎａｔａ（ザレプ
ラオン（ｚａｌｅｐｌｏｎ））として公知の別の化合物（これは、ピラゾロピリ
ミジンベースの化合物である）が近年、ＦＤＡの承認を受けた（米国特許第４，
６２６，５３８号を参照のこと）。他の非ベンゾジアゼピン化合物および／また
はこれらを作製または使用するための方法もまた、報告されている（例えば、４
，７９４，１８５、４，８０８，５９４、４，８４７，２５６、５，７１４，６
０７、４，６５４，３４７；５，８９１，８９１を参照のこと）。
【０００７】
この分野では顕著な進歩がなされたが、当該分野では依然として、沈静剤また
は催眠剤として一般に有効であり、特に不眠症の処置の状況において有効である
化合物についての必要性が存在する。このようなクラスの化合物は、米国特許第
４，５２１，４２２号および同第４，９００，８３６号に開示される。これらの
特許（特に、米国特許第４，５２１，４２２号）は、特定のアリールおよびヘテ
ロアリール［７−（アリールおよびヘテロアリール）−ピラゾロ［１，５−α］
ピリミジン−３−イル］メタノンを包含する属を開示する。より特定には、米国
特許第４，５２１，４２２号は、この属の化合物が、適切に置換されたピラゾー
ル（ａ）を適切に置換された３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オン（ｂ
）と反応させることによって作製され得ることを開示する。
は催眠剤として一般に有効であり、特に不眠症の処置の状況において有効である
化合物についての必要性が存在する。このようなクラスの化合物は、米国特許第
４，５２１，４２２号および同第４，９００，８３６号に開示される。これらの
特許（特に、米国特許第４，５２１，４２２号）は、特定のアリールおよびヘテ
ロアリール［７−（アリールおよびヘテロアリール）−ピラゾロ［１，５−α］
ピリミジン−３−イル］メタノンを包含する属を開示する。より特定には、米国
特許第４，５２１，４２２号は、この属の化合物が、適切に置換されたピラゾー
ル（ａ）を適切に置換された３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オン（ｂ
）と反応させることによって作製され得ることを開示する。
【０００８】
【化３】
。
【０００９】
米国特許第４，５２１，４２２号の属に入る他の特定の化合物は、Ｎ−メチル
−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］
−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドである。これは、以下の構造
１（本明細書中で「化合物１」ともいう）を有する：
−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］
−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドである。これは、以下の構造
１（本明細書中で「化合物１」ともいう）を有する：
【００１０】
【化４】
化合物１は、米国特許第４，５２１，４２２号に開示される手順に従って作製
され得る。この手順は、実施例１に、より詳細に開示される。手短に述べると、
化合物１は、適切に置換されたピラゾール（ａ）（すなわち、ここで、Ｒ2は水
素であり、そしてＲ3は２−チエニル）を、適切に置換された３−ジメチルアミ
ノ−２−プロペン−１−オン（ｂ）（すなわち、ここで、Ｒ5およびＲ6が水素で
あり、そしてＲ7が３−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＯＣＨ3）フェニルである）と反応させ
、続いて、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶することによって作製される。
当業者が認識するように、ジクロロメタンは、選択的に化合物１を可溶化または
望ましくない不純物から抽出するために用いられており、一方、その後のヘキサ
ンの添加は、化合物１を結晶化させるかまたは「脱出（ｃｒａｓｈ ｏｕｔ）」
させる。この様式で作製した場合、化合物１は、多形相の混合物として存在する
。
され得る。この手順は、実施例１に、より詳細に開示される。手短に述べると、
化合物１は、適切に置換されたピラゾール（ａ）（すなわち、ここで、Ｒ2は水
素であり、そしてＲ3は２−チエニル）を、適切に置換された３−ジメチルアミ
ノ−２−プロペン−１−オン（ｂ）（すなわち、ここで、Ｒ5およびＲ6が水素で
あり、そしてＲ7が３−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＯＣＨ3）フェニルである）と反応させ
、続いて、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶することによって作製される。
当業者が認識するように、ジクロロメタンは、選択的に化合物１を可溶化または
望ましくない不純物から抽出するために用いられており、一方、その後のヘキサ
ンの添加は、化合物１を結晶化させるかまたは「脱出（ｃｒａｓｈ ｏｕｔ）」
させる。この様式で作製した場合、化合物１は、多形相の混合物として存在する
。
【００１１】
化合物１は不眠症の処置のために特に有望であると証明されているが、（特に
、増強された溶解度、経口バイオアベイラビリティーおよび／または物理的安定
性に関して）改善された形態のこの化合物が所望される。本発明は、この必要性
を満たし、そしてさらに関連する利点を提供する。
、増強された溶解度、経口バイオアベイラビリティーおよび／または物理的安定
性に関して）改善された形態のこの化合物が所望される。本発明は、この必要性
を満たし、そしてさらに関連する利点を提供する。
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、特に有利な特性を有する、化合物１の実質的に純粋な多形相に関す
る（本明細書中で「形態Ｉ」および「形態ＩＩ」といわれる）。
る（本明細書中で「形態Ｉ」および「形態ＩＩ」といわれる）。
【００１３】
化合物１の実質的に純粋な多形相形態Ｉは、約１９６℃（１分間あたり１０℃
のスキャン速度でＴＡ ２９２０ Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉ
ａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＤＳＣ）によって測定した
場合、１９２〜１９７℃）に主な吸熱を示し、そして約６重量％未満の形態ＩＩ
を含む。実質的に純粋な多形相形態Ｉの特定の実施形態は、約２重量％未満の総
不純物、約１重量％未満の水、および／または約０．５重量％未満の残存有機溶
媒を含む。別の実施形態は、１重量％未満の総不純物、約０．７５重量％未満の
水、および０．４重量％未満の残存有機溶媒を含む、実質的に純粋な多形相形態
Ｉを含む。多形相形態Ｉの他の実施形態は、以下にさらに記載される。
のスキャン速度でＴＡ ２９２０ Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉ
ａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＤＳＣ）によって測定した
場合、１９２〜１９７℃）に主な吸熱を示し、そして約６重量％未満の形態ＩＩ
を含む。実質的に純粋な多形相形態Ｉの特定の実施形態は、約２重量％未満の総
不純物、約１重量％未満の水、および／または約０．５重量％未満の残存有機溶
媒を含む。別の実施形態は、１重量％未満の総不純物、約０．７５重量％未満の
水、および０．４重量％未満の残存有機溶媒を含む、実質的に純粋な多形相形態
Ｉを含む。多形相形態Ｉの他の実施形態は、以下にさらに記載される。
【００１４】
化合物１の実質的に純粋な多形相形態ＩＩは、約１７６℃（１分間あたり１０
℃のスキャン速度でＴＡ ２９２０ Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ
ｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒで測定した場合、１７３℃
〜１７７℃）に主な吸熱を示し、そして約２０重量％未満の形態１を含む。実質
的に純粋な多形相形態ＩＩの特定の実施形態は、約２重量％未満の総不純物、約
１重量％未満の水、および約０．５重量％未満の残存有機溶媒を含む。別の実施
形態は、１重量％未満の総不純物、約０．７５重量％未満の水、および０．４重
量％未満の残存有機溶媒を含む、実質的に純粋な多形相形態ＩＩを含む。多形相
形態ＩＩの他の実施形態は、以下にさらに記載される。
℃のスキャン速度でＴＡ ２９２０ Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ
ｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒで測定した場合、１７３℃
〜１７７℃）に主な吸熱を示し、そして約２０重量％未満の形態１を含む。実質
的に純粋な多形相形態ＩＩの特定の実施形態は、約２重量％未満の総不純物、約
１重量％未満の水、および約０．５重量％未満の残存有機溶媒を含む。別の実施
形態は、１重量％未満の総不純物、約０．７５重量％未満の水、および０．４重
量％未満の残存有機溶媒を含む、実質的に純粋な多形相形態ＩＩを含む。多形相
形態ＩＩの他の実施形態は、以下にさらに記載される。
【００１５】
多形相形態Ｉおよび多形相形態ＩＩは、一般に、沈静剤または催眠剤として有
用であり、そしてより詳細には、不眠症の処置において有用である。従って、本
発明はまた、有効量の多形相形態Ｉおよび／または多形相形態ＩＩをその必要が
ある動物または被験体（本明細書中で「患者」と呼ばれる）（代表的に、温血動
物（ヒトを含む））に投与する工程によって種々の状態を処置するための方法に
関する。投与の前に、投与される多形相は一般に、１つ（以上）の薬学的に受容
可能なキャリアと組み合わせた有効投薬量の多形相を含む薬学的組成物として処
方される。
用であり、そしてより詳細には、不眠症の処置において有用である。従って、本
発明はまた、有効量の多形相形態Ｉおよび／または多形相形態ＩＩをその必要が
ある動物または被験体（本明細書中で「患者」と呼ばれる）（代表的に、温血動
物（ヒトを含む））に投与する工程によって種々の状態を処置するための方法に
関する。投与の前に、投与される多形相は一般に、１つ（以上）の薬学的に受容
可能なキャリアと組み合わせた有効投薬量の多形相を含む薬学的組成物として処
方される。
【００１６】
本発明の多形相または本発明の多形相を含む薬学的組成物によって処置され得
る状態は、抗不安効果、睡眠誘導効果、催眠効果、抗痙攣効果および／または骨
格筋弛緩特性を保有する、本発明による多形相の投与によって改善または回復さ
れ得る任意の障害または疾患を含む。このような状態としては、特に、不眠、な
らびに一般に睡眠障害および他の神経学的および精神医学的病訴；不安状態；覚
醒障害（例えば、大脳の血管損傷に起因し得る行動障害および老人において遭遇
する大脳の硬化症に反抗するもの；頭部の外傷に起因し得る癲癇性のめまい；な
らびに代謝性脳障害）が挙げられる。
る状態は、抗不安効果、睡眠誘導効果、催眠効果、抗痙攣効果および／または骨
格筋弛緩特性を保有する、本発明による多形相の投与によって改善または回復さ
れ得る任意の障害または疾患を含む。このような状態としては、特に、不眠、な
らびに一般に睡眠障害および他の神経学的および精神医学的病訴；不安状態；覚
醒障害（例えば、大脳の血管損傷に起因し得る行動障害および老人において遭遇
する大脳の硬化症に反抗するもの；頭部の外傷に起因し得る癲癇性のめまい；な
らびに代謝性脳障害）が挙げられる。
【００１７】
多形相形態Ｉおよび形態ＩＩを作製する方法を提供する本発明の他の局面が開
示される。１つの実施形態では、化合物１の実質的に純粋な形態Ｉは、アセトン
および化合物１の溶液を形成し、この溶液を冷却して結晶化した塊を生じ、そし
て結晶化した塊を収集して実質的に純粋な形態Ｉを得ることによって作製される
。別の実施形態では、化合物１の実質的に純粋な形態ＩＩは、メタノールおよび
化合物１の溶液を形成し、均一系溶液を冷却して結晶化した塊を生じ、そして結
晶化した塊を収集して実質的に純粋な形態ＩＩを得ることによって作製される。
本発明の特定の実施形態は、化合物１の溶液が１以上の他の有機溶媒をさらに含
み、それにより、均一系溶液の組合せを作製することを含む。
示される。１つの実施形態では、化合物１の実質的に純粋な形態Ｉは、アセトン
および化合物１の溶液を形成し、この溶液を冷却して結晶化した塊を生じ、そし
て結晶化した塊を収集して実質的に純粋な形態Ｉを得ることによって作製される
。別の実施形態では、化合物１の実質的に純粋な形態ＩＩは、メタノールおよび
化合物１の溶液を形成し、均一系溶液を冷却して結晶化した塊を生じ、そして結
晶化した塊を収集して実質的に純粋な形態ＩＩを得ることによって作製される。
本発明の特定の実施形態は、化合物１の溶液が１以上の他の有機溶媒をさらに含
み、それにより、均一系溶液の組合せを作製することを含む。
【００１８】
本発明の別の局面は、多形相形態ＩＩを多形相形態Ｉへと転換する方法を提供
する。この局面の特定の実施形態は、以下を含む：１）多形相形態ＩＩを高エネ
ルギー（例えば、熱エネルギーまたは機械的エネルギー）プロセスに暴露するこ
と。このようなプロセスは、以下を含む：１）多形相形態ＩＩを多形相形態Ｉへ
と転換するのに十分な時間にわたって、多形相形態ＩＩを、高温度に暴露するこ
と；２）多形相形態ＩＩを粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）または摩砕（ｇｒｉｎｄｉｎ
ｇ）して多形相形態Ｉを形成すること；３）多形相形態ＩＩをアセトン（または
アセトンと１以上の他の溶媒との組合せ）に溶解して溶液を形成し、溶液を冷却
して結晶化した塊を形成させ、そしてこの結晶化した塊を収集して実質的に純粋
な形態Ｉを得ること；ならびに／あるいは４）多形相形態ＩＩをその融点よりも
高く加熱して、融解した塊を形成し、そしてこの融解した塊を冷却し、そして多
形相形態Ｉを形成すること。本発明のこの局面はまた、不純な多形相形態Ｉを本
発明のこの局面の１以上の上記の特定の実施形態に供することによって、受け入
れられない量の多形相形態ＩＩを含む多形相形態Ｉのロットを精製するために用
いられ得る。
する。この局面の特定の実施形態は、以下を含む：１）多形相形態ＩＩを高エネ
ルギー（例えば、熱エネルギーまたは機械的エネルギー）プロセスに暴露するこ
と。このようなプロセスは、以下を含む：１）多形相形態ＩＩを多形相形態Ｉへ
と転換するのに十分な時間にわたって、多形相形態ＩＩを、高温度に暴露するこ
と；２）多形相形態ＩＩを粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）または摩砕（ｇｒｉｎｄｉｎ
ｇ）して多形相形態Ｉを形成すること；３）多形相形態ＩＩをアセトン（または
アセトンと１以上の他の溶媒との組合せ）に溶解して溶液を形成し、溶液を冷却
して結晶化した塊を形成させ、そしてこの結晶化した塊を収集して実質的に純粋
な形態Ｉを得ること；ならびに／あるいは４）多形相形態ＩＩをその融点よりも
高く加熱して、融解した塊を形成し、そしてこの融解した塊を冷却し、そして多
形相形態Ｉを形成すること。本発明のこの局面はまた、不純な多形相形態Ｉを本
発明のこの局面の１以上の上記の特定の実施形態に供することによって、受け入
れられない量の多形相形態ＩＩを含む多形相形態Ｉのロットを精製するために用
いられ得る。
【００１９】
実質的に純粋な形態Ｉまたは形態ＩＩを薬学的に受容可能なキャリアと組み合
わせて含む組成物もまた開示される。このような組成物は、経口投与のための丸
剤、錠剤およびカプセル剤を含めた種々の形態をとり得る。
わせて含む組成物もまた開示される。このような組成物は、経口投与のための丸
剤、錠剤およびカプセル剤を含めた種々の形態をとり得る。
【００２０】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明および添付の図面を参照
すれば明らかである。この目的のために、特定の特許および他の文書は、本発明
の種々の局面をより詳細に記載するために本明細書中に引用される。これらの文
書の各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
すれば明らかである。この目的のために、特定の特許および他の文書は、本発明
の種々の局面をより詳細に記載するために本明細書中に引用される。これらの文
書の各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
固体は、非晶質形態または結晶形態のいずれかで存在する。結晶形態の場合、
分子は、３次元格子部位に配置される。化合物が溶液またはスラリーから再結晶
化する場合、これは、異なる空間的格子配置（「多形」と適切に呼ばれる）で結
晶化し得、異なる結晶形態は個々に、「多形相」と呼ばれる。所定の物質の異な
る多形形態は、１以上の物理的特性（例えば、溶解度および解離、真の密度、結
晶の形状、圧密挙動、流動特性および／または固体状態の安定性）に関して互い
に異なり得る。２つ（以上の）多形相形態で存在する化学物質の場合、不安定な
形態は一般に、十分な期間の後に所定の温度で熱力学的により安定な形態に転換
する。この転換が迅速でない場合、熱力学的に不安定な形態は、「準安定性」形
態と呼ばれる。一般に、安定な形態は、最大の融点、最低の溶解度、および最大
の化学的安定性を示す。しかし、準安定性形態は、通常の貯蔵条件下では市販の
形態においてその使用を可能にするに十分な化学的安定性および物理的安定性を
示し得る。この場合、準安定性形態は、安定性がより低いとはいえ、安定な形態
の特性を超えた望ましい特性（例えば、増強された溶解度または良好な経口バイ
オアベイラビリティー）を示し得る。
分子は、３次元格子部位に配置される。化合物が溶液またはスラリーから再結晶
化する場合、これは、異なる空間的格子配置（「多形」と適切に呼ばれる）で結
晶化し得、異なる結晶形態は個々に、「多形相」と呼ばれる。所定の物質の異な
る多形形態は、１以上の物理的特性（例えば、溶解度および解離、真の密度、結
晶の形状、圧密挙動、流動特性および／または固体状態の安定性）に関して互い
に異なり得る。２つ（以上の）多形相形態で存在する化学物質の場合、不安定な
形態は一般に、十分な期間の後に所定の温度で熱力学的により安定な形態に転換
する。この転換が迅速でない場合、熱力学的に不安定な形態は、「準安定性」形
態と呼ばれる。一般に、安定な形態は、最大の融点、最低の溶解度、および最大
の化学的安定性を示す。しかし、準安定性形態は、通常の貯蔵条件下では市販の
形態においてその使用を可能にするに十分な化学的安定性および物理的安定性を
示し得る。この場合、準安定性形態は、安定性がより低いとはいえ、安定な形態
の特性を超えた望ましい特性（例えば、増強された溶解度または良好な経口バイ
オアベイラビリティー）を示し得る。
【００２２】
本発明の実施では、化合物１の２つの異なる多形相が見出され、そしてそれら
の調製方法が開発された。驚くべきことに、化合物１の実質的に純粋な多形形態
が、これの薬学的薬剤としての使用に関して特に有利であることが見出された。
の調製方法が開発された。驚くべきことに、化合物１の実質的に純粋な多形形態
が、これの薬学的薬剤としての使用に関して特に有利であることが見出された。
【００２３】
本発明者らは、ＴＡ ２９２０ Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉ
ａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎ
ｔｓ，Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ，Ｄｅｌａｗａｒｅ）によって、１分当たり１０℃
のスキャン速度で測定した場合、多形相形態Ｉ（これは、約１９６℃の「高」融
点を有する）および多形相形態ＩＩ（これは、約１７６℃の「低」融点を有する
）を見出した。
ａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎ
ｔｓ，Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ，Ｄｅｌａｗａｒｅ）によって、１分当たり１０℃
のスキャン速度で測定した場合、多形相形態Ｉ（これは、約１９６℃の「高」融
点を有する）および多形相形態ＩＩ（これは、約１７６℃の「低」融点を有する
）を見出した。
【００２４】
図１は、先行技術に従って作製した化合物１の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サー
モグラフ（上記の装置によって測定した場合）である（実施例１を参照のこと）
。図１に例示されるように、化合物１は、１７５．４１℃および１９５．０８℃
での吸熱、ならびに１７７．９３℃での発熱を示し、高い融点の形態Ｉ多形相お
よび低い融点の形態ＩＩ多形相の両方の存在を確立する。
モグラフ（上記の装置によって測定した場合）である（実施例１を参照のこと）
。図１に例示されるように、化合物１は、１７５．４１℃および１９５．０８℃
での吸熱、ならびに１７７．９３℃での発熱を示し、高い融点の形態Ｉ多形相お
よび低い融点の形態ＩＩ多形相の両方の存在を確立する。
【００２５】
図２は、本発明のプロセスに従って作製された実質的に純粋な多形相形態Ｉの
ＤＳＣサーモグラフである。図３は、実質的に純粋な多形相形態ＩＩのＤＳＣサ
ーモグラフである。図２に例示されるように、形態Ｉは、１９５．９８℃で主な
吸熱を示し、一方、図３は、形態ＩＩが１７５．９３℃主な吸熱を示すことを示
す（図３における１９４．６℃での微量の吸熱は、約６重量％の量の形態Ｉの存
在に起因する）。
ＤＳＣサーモグラフである。図３は、実質的に純粋な多形相形態ＩＩのＤＳＣサ
ーモグラフである。図２に例示されるように、形態Ｉは、１９５．９８℃で主な
吸熱を示し、一方、図３は、形態ＩＩが１７５．９３℃主な吸熱を示すことを示
す（図３における１９４．６℃での微量の吸熱は、約６重量％の量の形態Ｉの存
在に起因する）。
【００２６】
ＤＳＣ分析を行う加熱速度（すなわち、スキャン速度）、使用した検定標準、
装置検定、相対湿度および化学的純度に依存して、それぞれの形態Ｉおよび形態
ＩＩの吸熱は、約０．０１〜１０℃または図に示した吸熱の約０〜５℃上または
下まで変動し得る。任意の所定のサンプルについて、観察された吸熱はまた、装
置毎に異なり得る；しかし、装置が同様に検定されるならば、一般に、本明細書
中で定義した範囲内にある。
装置検定、相対湿度および化学的純度に依存して、それぞれの形態Ｉおよび形態
ＩＩの吸熱は、約０．０１〜１０℃または図に示した吸熱の約０〜５℃上または
下まで変動し得る。任意の所定のサンプルについて、観察された吸熱はまた、装
置毎に異なり得る；しかし、装置が同様に検定されるならば、一般に、本明細書
中で定義した範囲内にある。
【００２７】
多形相形態Ｉおよび形態ＩＩは、単結晶Ｘ線結晶学によって決定した場合、そ
の結晶構造が異なる。４つの軸の各々でのステッピング電動機（Ｓｌｏ−Ｓｙｎ
）の追加によって改変されたＦｕｍａｓ Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｏｒ（ＨＯＧ
ｃｒｙｓｔａｌ）を備え、そして５番目の電動機が２０位置フィルター／アテニ
ュエータホイールを駆動する、Ｐｉｃｋｅｒフォーサークルゴニオスタットで得
られた、形態Ｉについての単結晶Ｘ線結晶学スペクトルに関連したデータを、以
下の表１〜６に提示する。
の結晶構造が異なる。４つの軸の各々でのステッピング電動機（Ｓｌｏ−Ｓｙｎ
）の追加によって改変されたＦｕｍａｓ Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｏｒ（ＨＯＧ
ｃｒｙｓｔａｌ）を備え、そして５番目の電動機が２０位置フィルター／アテニ
ュエータホイールを駆動する、Ｐｉｃｋｅｒフォーサークルゴニオスタットで得
られた、形態Ｉについての単結晶Ｘ線結晶学スペクトルに関連したデータを、以
下の表１〜６に提示する。
【００２８】
【表１】
【００２９】
【表２】
【００３０】
【表３】
【００３１】
【表４】
【００３２】
【表５】
【００３３】
【表６】
同様に、形態ＩＩについての単結晶Ｘ線結晶学スペクトルに関連するデータを
、以下の表７〜１２に提示する。
、以下の表７〜１２に提示する。
【００３４】
【表７】
【００３５】
【表８】
【００３６】
【表９】
【００３７】
【表１０】
【００３８】
【表１１】
【００３９】
【表１２】
上記のデータによって証明されるように、化合物１は、先行技術に従って作製
された場合、多形相形態ＩおよびＩＩの混合物またはブレンドとして存在する。
上記の形態Ｉは、融点がより高く、安定な多形相であり、一方、形態ＩＩは、融
点がより低い、準安定性多形相であることが見出された。本発明の状況において
、形態Ｉは、形態ＩＩが形態Ｉの約６％（重量）未満、約３％未満または約１％
未満を構成する場合、「実質的に純粋」であると考えられる。形態ＩＩは、形態
Ｉが、形態ＩＩの約２０％（重量）未満、約１０％未満または約５％未満を構成
する場合、「実質的に純粋」であると考えられる。さらに、形態Ｉまたは形態Ｉ
Ｉのいずれかの実質的に純粋な形態は一般に、約２％未満の総不純物、約１％未
満の水および約０．５％未満の残存有機溶媒を含む。
された場合、多形相形態ＩおよびＩＩの混合物またはブレンドとして存在する。
上記の形態Ｉは、融点がより高く、安定な多形相であり、一方、形態ＩＩは、融
点がより低い、準安定性多形相であることが見出された。本発明の状況において
、形態Ｉは、形態ＩＩが形態Ｉの約６％（重量）未満、約３％未満または約１％
未満を構成する場合、「実質的に純粋」であると考えられる。形態ＩＩは、形態
Ｉが、形態ＩＩの約２０％（重量）未満、約１０％未満または約５％未満を構成
する場合、「実質的に純粋」であると考えられる。さらに、形態Ｉまたは形態Ｉ
Ｉのいずれかの実質的に純粋な形態は一般に、約２％未満の総不純物、約１％未
満の水および約０．５％未満の残存有機溶媒を含む。
【００４０】
本発明の多形形態のＩおよびＩＩは、化合物１から出発して、結晶化によって
得られ得、各多形相は異なる溶媒からの結晶化によって生じる。より詳細には、
化合物１は、米国特許第４，５２１，４２２号に開示される手順によって得られ
得る。次いで、化合物１は、実施例２に開示されるようにアセトンから結晶化し
て、形態Ｉを生じる。形態ＩＩもまた、上記に示すように、化合物１から得られ
得るが、実施例３に開示するように、メタノールからの結晶化によって得られ得
る。
得られ得、各多形相は異なる溶媒からの結晶化によって生じる。より詳細には、
化合物１は、米国特許第４，５２１，４２２号に開示される手順によって得られ
得る。次いで、化合物１は、実施例２に開示されるようにアセトンから結晶化し
て、形態Ｉを生じる。形態ＩＩもまた、上記に示すように、化合物１から得られ
得るが、実施例３に開示するように、メタノールからの結晶化によって得られ得
る。
【００４１】
従って、本発明の別の実施形態では、実質的に純粋な形態Ｉまたは形態ＩＩを
調製するためのプロセスが開示される。このプロセスは、アセトン（形態Ｉの産
生のため）またはメタノール（形態ＩＩの産生のため）中のＮ−メチル−Ｎ−（
３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミ
ジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの均一系溶液を形成する工程を含む。
均一系溶液は、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニ
ル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセト
アミドを適切な溶媒と混合し、続いて加熱することによって形成され得る。次い
で、均一系溶液は冷却され、実質的に純粋な形態Ｉ（溶媒がアセトンである場合
）または実質的に純粋な形態ＩＩ（溶媒がメタノールである場合）の結晶化をも
たらす。次いで、この結晶は収集され、そして乾燥される（例えば、４０℃で、
例えば、６時間以上のような時間にわたって）。他方に対して１つの形態の優先
的な結晶化をもたらすために、結晶化溶媒には、所望の多形相の種結晶が入れら
れ得る。
調製するためのプロセスが開示される。このプロセスは、アセトン（形態Ｉの産
生のため）またはメタノール（形態ＩＩの産生のため）中のＮ−メチル−Ｎ−（
３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミ
ジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの均一系溶液を形成する工程を含む。
均一系溶液は、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニ
ル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセト
アミドを適切な溶媒と混合し、続いて加熱することによって形成され得る。次い
で、均一系溶液は冷却され、実質的に純粋な形態Ｉ（溶媒がアセトンである場合
）または実質的に純粋な形態ＩＩ（溶媒がメタノールである場合）の結晶化をも
たらす。次いで、この結晶は収集され、そして乾燥される（例えば、４０℃で、
例えば、６時間以上のような時間にわたって）。他方に対して１つの形態の優先
的な結晶化をもたらすために、結晶化溶媒には、所望の多形相の種結晶が入れら
れ得る。
【００４２】
結晶化が行われる方法に依存して、多形相形態ＩＩは、メタノール、アセトニ
トリル、１−ブタノール、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびそれらの組合せのよ
うな溶媒からの結晶化によって得られ得る。同様に、多形相形態Ｉは、アセトン
、酢酸エチル、トルエンおよびそれらの組合せのような溶媒からの結晶化によっ
て得られ得る。
トリル、１−ブタノール、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびそれらの組合せのよ
うな溶媒からの結晶化によって得られ得る。同様に、多形相形態Ｉは、アセトン
、酢酸エチル、トルエンおよびそれらの組合せのような溶媒からの結晶化によっ
て得られ得る。
【００４３】
大規模製造プロセスは一般に、所望の化合物を含む、濃縮された溶液の移動を
含む。従って、化合物１は、共溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化メチレン／ヘ
キサンまたは他の有機溶媒）中に固体としてまたは溶液として結晶化溶媒に添加
され得る。次いで、多形相は、それぞれ、多形相形態Ｉまたは形態ＩＩを形成す
ることが所望される場合にアセトンまたはメタノールから結晶化される。
含む。従って、化合物１は、共溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化メチレン／ヘ
キサンまたは他の有機溶媒）中に固体としてまたは溶液として結晶化溶媒に添加
され得る。次いで、多形相は、それぞれ、多形相形態Ｉまたは形態ＩＩを形成す
ることが所望される場合にアセトンまたはメタノールから結晶化される。
【００４４】
共溶媒中に存在する化合物１の濃度は、０．１重量％〜飽和まで、０．１重量
％〜約１６％まで変動し得る。共溶媒中の化合物１の濃度は、共溶媒を保持する
温度に従って変動する。一般に、より熱い温度は、化合物１のより濃縮された溶
液を提供する。
％〜約１６％まで変動し得る。共溶媒中の化合物１の濃度は、共溶媒を保持する
温度に従って変動する。一般に、より熱い温度は、化合物１のより濃縮された溶
液を提供する。
【００４５】
共溶媒および化合物１を含む溶液は、結晶化溶媒（例えば、メタノールまたは
アセトン）中に添加され得るか、または結晶化溶媒が、共溶媒および化合物１を
含む溶液中に添加され得る。いずれの場合も、化合物１を含む溶液は一般に、室
温にあるかまたは室温に対して上昇した温度にあり、そして結晶化溶媒の温度は
独立して、最初に冷却され（室温未満の温度）、室温、または高温度（室温より
も上の温度）である。あるいは、化合物１および共溶媒を含む溶液は、溶媒交換
を受け得、そして実施例４に記載のように、結晶化溶媒および化合物１の溶液ま
たは不均一系混合物を形成し得る。
アセトン）中に添加され得るか、または結晶化溶媒が、共溶媒および化合物１を
含む溶液中に添加され得る。いずれの場合も、化合物１を含む溶液は一般に、室
温にあるかまたは室温に対して上昇した温度にあり、そして結晶化溶媒の温度は
独立して、最初に冷却され（室温未満の温度）、室温、または高温度（室温より
も上の温度）である。あるいは、化合物１および共溶媒を含む溶液は、溶媒交換
を受け得、そして実施例４に記載のように、結晶化溶媒および化合物１の溶液ま
たは不均一系混合物を形成し得る。
【００４６】
結晶化を行う場合、結晶化溶媒には、結晶化溶媒における特定の結晶の形成を
促進するために特定の多形相の１以上のその種結晶が入れられ得る。結晶化溶媒
種結晶の添加は任意である。１つの実施形態では、化合物１は、熱アセトンに溶
解される。冷却が始まった後で、結晶化溶媒に多形相形態Ｉの種結晶が入れられ
る。あるいは、種結晶は、結晶化溶媒が化合物１で一旦飽和したら添加され得る
。
促進するために特定の多形相の１以上のその種結晶が入れられ得る。結晶化溶媒
種結晶の添加は任意である。１つの実施形態では、化合物１は、熱アセトンに溶
解される。冷却が始まった後で、結晶化溶媒に多形相形態Ｉの種結晶が入れられ
る。あるいは、種結晶は、結晶化溶媒が化合物１で一旦飽和したら添加され得る
。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、用語「結晶化溶媒」は、所望の多形相形態Ｉま
たは形態ＩＩを優先的に形成させるために、化合物１の多形相を結晶化させるた
めに用いられる溶媒または溶媒の組合せを意味する。１つの実施形態では、多形
相形態Ｉを結晶化させるために用いられる結晶化溶媒は、主な部分のアセトンを
含む。別の実施形態では、多形相形態ＩＩを結晶化するために用いられる結晶化
溶媒は、主な部分のメタノールを含む。結晶化溶媒はまた、本明細書中に記載さ
れる１以上の共溶媒を含み得る。共溶媒は、用いられる組合せ溶媒系および産生
される多形相に依存して広範な量で存在し得る。
たは形態ＩＩを優先的に形成させるために、化合物１の多形相を結晶化させるた
めに用いられる溶媒または溶媒の組合せを意味する。１つの実施形態では、多形
相形態Ｉを結晶化させるために用いられる結晶化溶媒は、主な部分のアセトンを
含む。別の実施形態では、多形相形態ＩＩを結晶化するために用いられる結晶化
溶媒は、主な部分のメタノールを含む。結晶化溶媒はまた、本明細書中に記載さ
れる１以上の共溶媒を含み得る。共溶媒は、用いられる組合せ溶媒系および産生
される多形相に依存して広範な量で存在し得る。
【００４８】
いくつかの有機溶媒は、それぞれ、アセトンまたはメタノールからの形態Ｉま
たは形態ＩＩの結晶化において共溶媒として用いられ得る。共溶媒は一般に、所
望の多形相の形成を不利に妨害しないことを確実にするに十分に少ない量で存在
する。適切な共溶媒としては、極性溶媒、非極性溶媒、プロトン性溶媒、非プロ
トン性溶媒、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、
酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、
ジクロロメタン、水およびそれらの組合せが挙げられる。
たは形態ＩＩの結晶化において共溶媒として用いられ得る。共溶媒は一般に、所
望の多形相の形成を不利に妨害しないことを確実にするに十分に少ない量で存在
する。適切な共溶媒としては、極性溶媒、非極性溶媒、プロトン性溶媒、非プロ
トン性溶媒、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、
酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、
ジクロロメタン、水およびそれらの組合せが挙げられる。
【００４９】
多形相形態Ｉは、多形相形態ＩＩを、転換をもたらすのに十分な時間でかつ十
分な温度で加熱することによって形成され得る。図４は、約９２％の形態ＩＩお
よび約８％の形態Ｉを含む実質的に純粋な多形相形態ＩＩのＤＳＣサーモグラフ
を示す。図５は、約４６％の多形相形態Ｉおよび約５４％の多形相形態ＩＩを含
む化合物１の混合物のＤＳＣサーモグラフ示す。これらの量は、それぞれ各々の
多形相についての吸熱ピーク内の面積を定量し、それぞれの面積を合計し、そし
て総面積に対する各ピークの相対的パーセントを計算することによって決定され
た。図４および図５のＤＳＣサーモグラムを、以下の手順を用いることによって
得た。サンプルを、ＤＳＣ装置中で１分当たり１０℃のスキャン速度で１５℃〜
３００℃に加熱し、そして１分間３００℃で保持した。次いで、１分間あたり５
０℃の速度で温度を低下させることによってサンプルを１５℃まで冷却した。Ｄ
ＳＣデータは、温度上昇（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｒａｍｐ ｕｐ）の間に得
られた。
分な温度で加熱することによって形成され得る。図４は、約９２％の形態ＩＩお
よび約８％の形態Ｉを含む実質的に純粋な多形相形態ＩＩのＤＳＣサーモグラフ
を示す。図５は、約４６％の多形相形態Ｉおよび約５４％の多形相形態ＩＩを含
む化合物１の混合物のＤＳＣサーモグラフ示す。これらの量は、それぞれ各々の
多形相についての吸熱ピーク内の面積を定量し、それぞれの面積を合計し、そし
て総面積に対する各ピークの相対的パーセントを計算することによって決定され
た。図４および図５のＤＳＣサーモグラムを、以下の手順を用いることによって
得た。サンプルを、ＤＳＣ装置中で１分当たり１０℃のスキャン速度で１５℃〜
３００℃に加熱し、そして１分間３００℃で保持した。次いで、１分間あたり５
０℃の速度で温度を低下させることによってサンプルを１５℃まで冷却した。Ｄ
ＳＣデータは、温度上昇（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｒａｍｐ ｕｐ）の間に得
られた。
【００５０】
次いで、図４のこのサンプルの別のアリコート（形態ＩＩ）を、以下の通りに
ＤＳＣ中で処理して、図６において示されたサーモグラフを得た。このサンプル
を、１分間あたり１０℃のスキャン速度で１５℃〜１８５℃に加熱し、次いで、
１８５℃で１分間にわたって保持した。そのすぐ後に、１分間あたり５０℃の速
度で温度を低下させることによってサンプルを１５℃に冷却した。この最初の加
熱サイクルの完了後、サンプルを、１分間あたり１０℃のスキャン速度で１５℃
〜３００℃に加熱し、次いで３００℃に１分間保持した。最後に、１分間あたり
５０℃の速度で温度を低下させることによってこのサンプルを１５℃に冷却した
。ＤＳＣデータは、ＤＳＣ操作の２回目の加熱サイクルの間に得られた。サンプ
ルを多形相形態ＩＩの融点よりも高い温度まで加熱し、続いてこのサンプルを冷
却することの結果として、不純な多形相形態ＩＩが実質的に純粋な多形相形態Ｉ
へと転換された。従って、多形相形態ＩＩを高温（ここでは、多形相形態ＩＩの
融点よりも高い１８５℃）に十分な時間にわたって（ここでは１分間）暴露する
ことによって、多形相形態ＩＩが多形相形態Ｉへと変換され得る。類似の様式で
、図５の混合サンプルを、すぐ上に記載の通りに処理した。結果として、約４６
％の形態Ｉおよび約５４％の形態ＩＩを含む多形相形態ＩＩの不純なサンプルは
、多形相形態Ｉの実質的に純粋なサンプルへと転換された（図７を参照のこと）
。
ＤＳＣ中で処理して、図６において示されたサーモグラフを得た。このサンプル
を、１分間あたり１０℃のスキャン速度で１５℃〜１８５℃に加熱し、次いで、
１８５℃で１分間にわたって保持した。そのすぐ後に、１分間あたり５０℃の速
度で温度を低下させることによってサンプルを１５℃に冷却した。この最初の加
熱サイクルの完了後、サンプルを、１分間あたり１０℃のスキャン速度で１５℃
〜３００℃に加熱し、次いで３００℃に１分間保持した。最後に、１分間あたり
５０℃の速度で温度を低下させることによってこのサンプルを１５℃に冷却した
。ＤＳＣデータは、ＤＳＣ操作の２回目の加熱サイクルの間に得られた。サンプ
ルを多形相形態ＩＩの融点よりも高い温度まで加熱し、続いてこのサンプルを冷
却することの結果として、不純な多形相形態ＩＩが実質的に純粋な多形相形態Ｉ
へと転換された。従って、多形相形態ＩＩを高温（ここでは、多形相形態ＩＩの
融点よりも高い１８５℃）に十分な時間にわたって（ここでは１分間）暴露する
ことによって、多形相形態ＩＩが多形相形態Ｉへと変換され得る。類似の様式で
、図５の混合サンプルを、すぐ上に記載の通りに処理した。結果として、約４６
％の形態Ｉおよび約５４％の形態ＩＩを含む多形相形態ＩＩの不純なサンプルは
、多形相形態Ｉの実質的に純粋なサンプルへと転換された（図７を参照のこと）
。
【００５１】
実質的に純粋な形態Ｉはまた、形態ＩＩの粉砕または公知の手順に従って調製
された化合物１の粉砕によって調製される。例えば、流体エネルギーミル、ジェ
ットミル、ローラーミルもしくはボールミル、または他の機械的デバイスにおけ
る、約１ミクロン〜１５ミクロンの平均粒径への形態ＩＩの粉砕は一般に、一部
または全ての形態ＩＩを形態Ｉへと転換する。図８は、高エネルギー粉砕に暴露
する前であって、そして検出可能な量の多形相形態Ｉを含まない、実質的に純粋
な多形相形態ＩＩのＤＳＣサーモグラフである。多形相形態ＩＩを、２４本の歯
、１ｍｍのスクリーンを有するＲｅｔｓｃｈｍｉｌｌに通すことによって、顕著
な量の形態ＩＩ（約４１％）および形態Ｉ（約５９％）を含む不純な混合物が、
図９に示されるように、形成された。不純な混合物を高エネルギーミルに反復し
て通すことによって、多形相形態ＩＩは、多形相形態Ｉへと完全に転換され得る
。同様に、受け入れられない量の多形相形態ＩＩを含む多形相形態Ｉの不純なサ
ンプル、バッチまたはロットは、不純な多形相形態Ｉを１回、２回、３回、４回
、５回以上粉砕することによって実質的に純粋な多形相形態Ｉへと転換される。
された化合物１の粉砕によって調製される。例えば、流体エネルギーミル、ジェ
ットミル、ローラーミルもしくはボールミル、または他の機械的デバイスにおけ
る、約１ミクロン〜１５ミクロンの平均粒径への形態ＩＩの粉砕は一般に、一部
または全ての形態ＩＩを形態Ｉへと転換する。図８は、高エネルギー粉砕に暴露
する前であって、そして検出可能な量の多形相形態Ｉを含まない、実質的に純粋
な多形相形態ＩＩのＤＳＣサーモグラフである。多形相形態ＩＩを、２４本の歯
、１ｍｍのスクリーンを有するＲｅｔｓｃｈｍｉｌｌに通すことによって、顕著
な量の形態ＩＩ（約４１％）および形態Ｉ（約５９％）を含む不純な混合物が、
図９に示されるように、形成された。不純な混合物を高エネルギーミルに反復し
て通すことによって、多形相形態ＩＩは、多形相形態Ｉへと完全に転換され得る
。同様に、受け入れられない量の多形相形態ＩＩを含む多形相形態Ｉの不純なサ
ンプル、バッチまたはロットは、不純な多形相形態Ｉを１回、２回、３回、４回
、５回以上粉砕することによって実質的に純粋な多形相形態Ｉへと転換される。
【００５２】
上記のプロセスは、組み合わせて行われ得る。従って、多形相形態ＩＩは、多
形相形態ＩＩを加熱することによって、多形相形態ＩＩを粉砕することによって
、および／または多形相形態ＩＩをアセトン含有溶媒中に溶解し、そしてそこか
ら多形相形態Ｉを結晶化させることによって多形相形態Ｉへと転換される。各々
の場合において、多形相形態ＩＩは、形態Ｉへの転換前には純粋、実質的に純粋
なまたは不純であり得る。
形相形態ＩＩを加熱することによって、多形相形態ＩＩを粉砕することによって
、および／または多形相形態ＩＩをアセトン含有溶媒中に溶解し、そしてそこか
ら多形相形態Ｉを結晶化させることによって多形相形態Ｉへと転換される。各々
の場合において、多形相形態ＩＩは、形態Ｉへの転換前には純粋、実質的に純粋
なまたは不純であり得る。
【００５３】
多形相形態Ｉは、化合物１の熱安定性形態と考えられる。「熱に安定な」また
は「物理的に安定な」によって、形態Ｉが多形相形態ＩＩへの転換に対して安定
であることが意味される；しかし、形態Ｉは、他の化合物への分解に対しては不
安定であり得る。
は「物理的に安定な」によって、形態Ｉが多形相形態ＩＩへの転換に対して安定
であることが意味される；しかし、形態Ｉは、他の化合物への分解に対しては不
安定であり得る。
【００５４】
形態Ｉは、より高い融点の多形相であるので、形態Ｉは、公知の技術に従って
調製された化合物１の多形混合物を超える顕著な利点を有する。特に、形態Ｉは
、優れた物理的安定性を示し、従って、異なる多形相形態への転換なしに固体投
薬形態の加工および製造を可能にする。次いで、これは、この薬物物質の粉砕特
性および圧密特性を増強する。
調製された化合物１の多形混合物を超える顕著な利点を有する。特に、形態Ｉは
、優れた物理的安定性を示し、従って、異なる多形相形態への転換なしに固体投
薬形態の加工および製造を可能にする。次いで、これは、この薬物物質の粉砕特
性および圧密特性を増強する。
【００５５】
さらに、より低い融点の多形相である形態ＩＩはまた、公知の技術に従って調
製されるような化合物１の多形混合物を超える顕著な利点を有する。特に、形態
ＩＩは、形態Ｉを超える優れた水溶性を、そして一般に、ある範囲の有機溶媒に
おいて形態Ｉと比較してより高い溶解度を示す（表１３を参照のこと）。形態Ｉ
Ｉは一般に、極性溶媒およびプロトン性溶媒において、形態Ｉよりも溶解性が高
い。増強された溶解性の化合物は一般に、その化合物のバイオアベイラビリティ
ーを増大させる。薬物の吸収が溶解速度に制限される場合、より可溶性でより早
く溶解する形態の使用は、バイオアベイラビリティーの速度および程度を改善す
る。
製されるような化合物１の多形混合物を超える顕著な利点を有する。特に、形態
ＩＩは、形態Ｉを超える優れた水溶性を、そして一般に、ある範囲の有機溶媒に
おいて形態Ｉと比較してより高い溶解度を示す（表１３を参照のこと）。形態Ｉ
Ｉは一般に、極性溶媒およびプロトン性溶媒において、形態Ｉよりも溶解性が高
い。増強された溶解性の化合物は一般に、その化合物のバイオアベイラビリティ
ーを増大させる。薬物の吸収が溶解速度に制限される場合、より可溶性でより早
く溶解する形態の使用は、バイオアベイラビリティーの速度および程度を改善す
る。
【００５６】
【表１３】
投与の目的のために、本発明の多形相は、薬学的組成物として処方され得る。
本発明の薬学的組成物は、多形相および薬学的に受容可能なキャリアを含み、こ
こで、多形相は、目的の状態を処置するために有効である量で組成物中に存在す
る。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、投与経路に依存して、１投薬量あた
り、０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量で、より代表的には１ｍｇ〜６０ｍｇの量で多
形相を含む。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。
本発明の薬学的組成物は、多形相および薬学的に受容可能なキャリアを含み、こ
こで、多形相は、目的の状態を処置するために有効である量で組成物中に存在す
る。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、投与経路に依存して、１投薬量あた
り、０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量で、より代表的には１ｍｇ〜６０ｍｇの量で多
形相を含む。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。
【００５７】
当業者は、薬学的に受容可能なキャリアに精通している。液体溶液として処方
される組成物については、受容可能なキャリアとしては、生理食塩水および滅菌
水が挙げられ、そして必要に応じて抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および他の通常の
添加剤が挙げられ得る。組成物はまた、多形相に加えて、希釈剤、分散剤および
界面活性剤、結合剤および滑沢剤を含む、丸剤、カプセル剤、顆粒剤または錠剤
として処方され得る。当業者はさらに、多形相を適切な様式で、そして受け入れ
られた実施（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃ
ｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９０に開示される実施）に従って処方し得る。
される組成物については、受容可能なキャリアとしては、生理食塩水および滅菌
水が挙げられ、そして必要に応じて抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および他の通常の
添加剤が挙げられ得る。組成物はまた、多形相に加えて、希釈剤、分散剤および
界面活性剤、結合剤および滑沢剤を含む、丸剤、カプセル剤、顆粒剤または錠剤
として処方され得る。当業者はさらに、多形相を適切な様式で、そして受け入れ
られた実施（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃ
ｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９０に開示される実施）に従って処方し得る。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、抗不安特性、抗低酸素症特性、睡眠誘導特性、
催眠特性、抗痙攣特性および／または骨格筋弛緩特性を保有する薬剤の投与から
利益を受ける状態を処置するための方法を提供する。このような状態としては、
特に不眠、ならびに一般に、睡眠障害および他の神経学的および精神医学的病訴
、不安状態、覚醒障害（例えば、大脳の血管損傷に起因し得る行動障害および老
人において遭遇する大脳の硬化症に反抗するもの；頭部の外傷に起因し得る癲癇
性のめまい；ならびに代謝性脳障害）が挙げられる。
催眠特性、抗痙攣特性および／または骨格筋弛緩特性を保有する薬剤の投与から
利益を受ける状態を処置するための方法を提供する。このような状態としては、
特に不眠、ならびに一般に、睡眠障害および他の神経学的および精神医学的病訴
、不安状態、覚醒障害（例えば、大脳の血管損傷に起因し得る行動障害および老
人において遭遇する大脳の硬化症に反抗するもの；頭部の外傷に起因し得る癲癇
性のめまい；ならびに代謝性脳障害）が挙げられる。
【００５９】
本発明の方法としては、本明細書中に開示される通りの多形相、好ましくは、
薬学的組成物の形態の全身投与が挙げられる。本明細書中で使用される場合、全
身投与は、経口投与方法および非経口投与方法の両方を包含する。経口投与につ
いては、適切な薬学的組成物としては、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセ
ル剤、ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これらの組
成物はまた、矯味矯臭剤、保存剤、懸濁剤、濃化剤および乳化剤ならびに他の薬
学的に受容可能な添加剤を含み得る。非経口投与については、本発明の化合物は
、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤およびこのような溶液において通常用いられる他の
添加剤を含み得る、水性注射溶液中に調製され得る。
薬学的組成物の形態の全身投与が挙げられる。本明細書中で使用される場合、全
身投与は、経口投与方法および非経口投与方法の両方を包含する。経口投与につ
いては、適切な薬学的組成物としては、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセ
ル剤、ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これらの組
成物はまた、矯味矯臭剤、保存剤、懸濁剤、濃化剤および乳化剤ならびに他の薬
学的に受容可能な添加剤を含み得る。非経口投与については、本発明の化合物は
、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤およびこのような溶液において通常用いられる他の
添加剤を含み得る、水性注射溶液中に調製され得る。
【００６０】
以下の実施例は、例示のために提供されるが、限定のためではない。
【００６１】
（実施例１）
（化合物１の合成）
本実施例は、図１のＤＳＣサーモグラフによって実証されるような、化合物１
を多形相形態Ｉおよび多形相形態ＩＩの混合物として生じる、公知の技術による
化合物１の合成を例示する。
を多形相形態Ｉおよび多形相形態ＩＩの混合物として生じる、公知の技術による
化合物１の合成を例示する。
【００６２】
【化５】
（β−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−２−プロペン−１−オン（３
）） ２−アセチルチオフェン２（２０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）とジメチルホルム
アミドジメチルアセタール（３９ｇ、３２７ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下で
３時間還流した。この反応混合物を冷却し、濃縮して暗橙色の固体を得た。この
固体を濾過によって収集し、ジクロロメタンおよびエーテルの溶液（１：１０、
２００ｍＬ）で粉砕した。化合物３は、橙色固体（２２．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ
、７６％）として得られた。ＧＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝１８１、ｔＲ＝１１．８３分
（１００％）にて。ＬＣ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］＝１８２。
）） ２−アセチルチオフェン２（２０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）とジメチルホルム
アミドジメチルアセタール（３９ｇ、３２７ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下で
３時間還流した。この反応混合物を冷却し、濃縮して暗橙色の固体を得た。この
固体を濾過によって収集し、ジクロロメタンおよびエーテルの溶液（１：１０、
２００ｍＬ）で粉砕した。化合物３は、橙色固体（２２．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ
、７６％）として得られた。ＧＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝１８１、ｔＲ＝１１．８３分
（１００％）にて。ＬＣ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］＝１８２。
【００６３】
（５−（２−チエニル）イソオキサゾール（４））
１００ｍＬの無水メタノール中の化合物３（１８．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）と
塩酸ヒドロキシルアミン（７．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下で
２時間還流した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、そして水とジクロロメタン
との間で分配した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
そして濃縮して化合物４を暗黄橙色のオイル（１４．１ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、
９３％）として得た。ＧＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝１５１、ｔＲ＝８．３０分（１００
％）にて。ＬＣ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］＝１５２。
塩酸ヒドロキシルアミン（７．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下で
２時間還流した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、そして水とジクロロメタン
との間で分配した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
そして濃縮して化合物４を暗黄橙色のオイル（１４．１ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、
９３％）として得た。ＧＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝１５１、ｔＲ＝８．３０分（１００
％）にて。ＬＣ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］＝１５２。
【００６４】
（α−［（ジメチルアミノ）メチレン］−β−オキソ−２−チオフェンプロパ
ンニトリル（５）） 化合物４（１３．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール（２２．４ｇ、１８８ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下で３時間還流した
。固体が、この反応混合物から沈澱した。この反応混合物を冷却し、ジクロロメ
タンおよびエーテル（１：１０、２００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって
収集し、ジクロロメタンおよびエーテルの溶液（１：２０、１００ｍＬ）で粉砕
した。化合物５は、橙色固体（１３．５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、７６％）として
得られた。ＧＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝２０６、ｔＲ＝１３．３９分（１００％）にて
。ＬＣ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］’＝２０７。
ンニトリル（５）） 化合物４（１３．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール（２２．４ｇ、１８８ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下で３時間還流した
。固体が、この反応混合物から沈澱した。この反応混合物を冷却し、ジクロロメ
タンおよびエーテル（１：１０、２００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって
収集し、ジクロロメタンおよびエーテルの溶液（１：２０、１００ｍＬ）で粉砕
した。化合物５は、橙色固体（１３．５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、７６％）として
得られた。ＧＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝２０６、ｔＲ＝１３．３９分（１００％）にて
。ＬＣ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］’＝２０７。
【００６５】
（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−チエニルメタノン（６
）） 無水エタノール（１２０ｍＬ）中での硝酸アミノグアニジン（１７．１、１２
５ｍｍｏｌ）と５（２０．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）との混合物に、１０Ｎ Ｎａ
ＯＨを添加した。この反応混合物を６時間還流し、そして溶媒をロータリーエバ
ポレーターで減圧下で除去した。水（２５０ｍＬ）を添加し、そして最初の沈澱
物が形成し、そして濾過した（１３．３ｇ、６８．８ｍｍｏｌ、６９％）。さら
に静置すると、水層にさらなる量の所望の化合物６（３．４２ｇ、１７．７ｍｍ
ｏｌ、１８％）が沈澱した。化合物６は、黄褐色の固体（合計１６．７２ｇ、８
６．５ｍｍｏｌ、８７％）として得られた。ＧＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝１９３、ｔＲ
＝１３．６７分（１００％）にて。ＬＣ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］’＝１９４。
）） 無水エタノール（１２０ｍＬ）中での硝酸アミノグアニジン（１７．１、１２
５ｍｍｏｌ）と５（２０．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）との混合物に、１０Ｎ Ｎａ
ＯＨを添加した。この反応混合物を６時間還流し、そして溶媒をロータリーエバ
ポレーターで減圧下で除去した。水（２５０ｍＬ）を添加し、そして最初の沈澱
物が形成し、そして濾過した（１３．３ｇ、６８．８ｍｍｏｌ、６９％）。さら
に静置すると、水層にさらなる量の所望の化合物６（３．４２ｇ、１７．７ｍｍ
ｏｌ、１８％）が沈澱した。化合物６は、黄褐色の固体（合計１６．７２ｇ、８
６．５ｍｍｏｌ、８７％）として得られた。ＧＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝１９３、ｔＲ
＝１３．６７分（１００％）にて。ＬＣ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］’＝１９４。
【００６６】
（Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］−フ
ェニル］−アセトアミド（８）） ３−アセトアミドアセトフェノン７（２０ｇ、１１２．９ｍｍｏｌ）、ジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタール（４０．３ｇ、３３８．６ｍｍｏｌ）の混合
物を窒素下で１時間還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍ
Ｌ）およびエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって収集し、酢
酸エチルおよびヘキサン（１：１、２００ｍＬ）の溶液で粉砕した。化合物８は
、赤橙色の固体（２３．６ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ，９０％）として得られた。
ＧＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝２３２、ｔＲ＝１５．１１分（１００％）にて。ＬＣ／Ｍ
Ｓ，［Ｍ＋Ｈ］’＝２３３． （Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］−フ
ェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（９）） 無水ジメチルホルムアミド（１１４ｍＬ）中の化合物８（２２．０７ｇ、９５
ｍｍｏｌ）の懸濁物に、窒素下で、氷浴中で、水素化ナトリウム（４．７５ｇ、
１１９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加し、１５分以内に、ガスの発生が止まっ
た。上記の反応混合物に、ヨウ化メチル（１４．２ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）の溶
液を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、そして室温まで暖めた。この反応
物をヘキサン（３×１５０ｍＬ）で粉砕し、ヘキサンを捨てた。反応混合物を氷
水中に注ぎ、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、これを無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。乾燥ジクロロメタンを濃縮して固体を得た。この固体を、酢
酸エチルおよびヘキサンの溶液（１：１、２００ｍＬ）で粉砕した。化合物９は
、橙色固体（１６．９ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、７２％）として得られた。ＧＣ／
ＭＳ、ｍ／ｚ＝２４６、ｔＲ＝１４．６３分（１００％）にて。ＬＣ／ＭＳ，［
Ｍ＋Ｈ］’＝２４７。
ェニル］−アセトアミド（８）） ３−アセトアミドアセトフェノン７（２０ｇ、１１２．９ｍｍｏｌ）、ジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタール（４０．３ｇ、３３８．６ｍｍｏｌ）の混合
物を窒素下で１時間還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍ
Ｌ）およびエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって収集し、酢
酸エチルおよびヘキサン（１：１、２００ｍＬ）の溶液で粉砕した。化合物８は
、赤橙色の固体（２３．６ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ，９０％）として得られた。
ＧＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝２３２、ｔＲ＝１５．１１分（１００％）にて。ＬＣ／Ｍ
Ｓ，［Ｍ＋Ｈ］’＝２３３． （Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］−フ
ェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（９）） 無水ジメチルホルムアミド（１１４ｍＬ）中の化合物８（２２．０７ｇ、９５
ｍｍｏｌ）の懸濁物に、窒素下で、氷浴中で、水素化ナトリウム（４．７５ｇ、
１１９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加し、１５分以内に、ガスの発生が止まっ
た。上記の反応混合物に、ヨウ化メチル（１４．２ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）の溶
液を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、そして室温まで暖めた。この反応
物をヘキサン（３×１５０ｍＬ）で粉砕し、ヘキサンを捨てた。反応混合物を氷
水中に注ぎ、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、これを無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。乾燥ジクロロメタンを濃縮して固体を得た。この固体を、酢
酸エチルおよびヘキサンの溶液（１：１、２００ｍＬ）で粉砕した。化合物９は
、橙色固体（１６．９ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、７２％）として得られた。ＧＣ／
ＭＳ、ｍ／ｚ＝２４６、ｔＲ＝１４．６３分（１００％）にて。ＬＣ／ＭＳ，［
Ｍ＋Ｈ］’＝２４７。
【００６７】
（Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（３−（２−チエニルカルボニル）−ピラゾロ［１
，５−α］ピリミジン−７−イル］−フェニル］アセトアミド（化合物１）） 氷酢酸（２００ｍＬ）中の化合物６（１１．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）と化合
物９（１４．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）との混合物を、６時間にわたって還流し
た。ロータリーエバポレーターでの全ての揮発物のエバポレーションによって、
オイル状残渣が得られ、この残渣を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で処理し、そ
してヘキサン（２００ｍＬ）で粉砕した。沈澱物を濾過によって収集し、そして
１：１０のジクロロメタン／ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。この生成物を
減圧下で４０℃にて乾燥して、化合物１の形態Ｉと形態ＩＩとの混合物を淡黄色
固体（１６．２８ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、７６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ，［
Ｍ＋Ｈ］’＝３７７。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ ＭＨｚ）、δ（ｐｐ
ｍ）２．０１（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７
．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．７
２（ｄｄ，１Ｈ）、７．９０−８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ）
、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）。
，５−α］ピリミジン−７−イル］−フェニル］アセトアミド（化合物１）） 氷酢酸（２００ｍＬ）中の化合物６（１１．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）と化合
物９（１４．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）との混合物を、６時間にわたって還流し
た。ロータリーエバポレーターでの全ての揮発物のエバポレーションによって、
オイル状残渣が得られ、この残渣を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で処理し、そ
してヘキサン（２００ｍＬ）で粉砕した。沈澱物を濾過によって収集し、そして
１：１０のジクロロメタン／ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。この生成物を
減圧下で４０℃にて乾燥して、化合物１の形態Ｉと形態ＩＩとの混合物を淡黄色
固体（１６．２８ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、７６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ，［
Ｍ＋Ｈ］’＝３７７。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ ＭＨｚ）、δ（ｐｐ
ｍ）２．０１（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７
．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．７
２（ｄｄ，１Ｈ）、７．９０−８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ）
、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）。
【００６８】
（実施例２）
（実質的に純粋な形態Ｉの合成）
実施例１の通りに調製した１．５ｇの化合物１に、１００ｍＬのアセトンを添
加する。この溶液を加熱して、溶液が均一になるまで還流する。この溶液をガラ
スフリット漏斗を通して迅速に濾過する。この溶液を徐々に室温まで、約１時間
、冷ます。この混合物を、氷浴を用いてさらに５℃まで冷却する。形成される固
体を濾過によって収集し、そして１０ｍＬの冷アセトンによって洗浄して０．４
ｇの形態１を得る。母液を減圧下で約２０ｍＬまで濃縮する。この溶液を５℃ま
で冷却し、そして固体を濾過によって収集し、そして１０ｍＬの冷アセトンで洗
浄して、さらに０．５ｇの形態Ｉを得る。
加する。この溶液を加熱して、溶液が均一になるまで還流する。この溶液をガラ
スフリット漏斗を通して迅速に濾過する。この溶液を徐々に室温まで、約１時間
、冷ます。この混合物を、氷浴を用いてさらに５℃まで冷却する。形成される固
体を濾過によって収集し、そして１０ｍＬの冷アセトンによって洗浄して０．４
ｇの形態１を得る。母液を減圧下で約２０ｍＬまで濃縮する。この溶液を５℃ま
で冷却し、そして固体を濾過によって収集し、そして１０ｍＬの冷アセトンで洗
浄して、さらに０．５ｇの形態Ｉを得る。
【００６９】
（実施例３）
（実質的に純粋な形態ＩＩの合成）
実施例１の通りに調製した１．４ｇの化合物１に、７５ｍＬのメタノールを添
加する。この溶液を加熱して、溶液が均一になるまで還流する。この溶液を、ガ
ラスフリット漏斗を通して迅速に濾過する。この溶液を徐々に室温まで、約１時
間、冷ます。この混合物をさらに、氷浴を用いて５℃まで冷却する。形成される
固体を濾過によって収集し、そして１０ｍＬの冷メタノールで洗浄して、０．５
ｇの形態ＩＩを得る。母液を減圧下で約１０ｍＬまで濃縮する。この溶液を５℃
まで冷却し、そして固体を濾過によって収集し、そして１０ｍＬの冷メタノール
で洗浄して、さらに０．４ｇの形態ＩＩを得る。
加する。この溶液を加熱して、溶液が均一になるまで還流する。この溶液を、ガ
ラスフリット漏斗を通して迅速に濾過する。この溶液を徐々に室温まで、約１時
間、冷ます。この混合物をさらに、氷浴を用いて５℃まで冷却する。形成される
固体を濾過によって収集し、そして１０ｍＬの冷メタノールで洗浄して、０．５
ｇの形態ＩＩを得る。母液を減圧下で約１０ｍＬまで濃縮する。この溶液を５℃
まで冷却し、そして固体を濾過によって収集し、そして１０ｍＬの冷メタノール
で洗浄して、さらに０．４ｇの形態ＩＩを得る。
【００７０】
（実施例４）
（アセトン／共溶媒混合物からの実質的に純粋な形態Ｉの結晶化）
実施例１において調製された通りの３８ｇの化合物１に、２００ｍＬのジクロ
ロメタンを添加した。この混合物を２５℃で、溶液が均一になるまで攪拌した。
この溶液を濾過し、そして１５０ｍＬのアセトンを濾液に添加した。透明な黄色
の溶液を加熱して、ジクロロメタン留分を除去した。蒸留の間、さらに２００ｍ
Ｌのアセトンをゆっくりと添加して、ジクロロメタンの容積を置き換えた。蒸留
温度によって実証されるように、ジクロロメタンの除去後、溶液の容積が約２０
０ｍＬに減少するまで蒸留を続けた。加熱を中断し、そして温めた溶液に、多形
相形態Ｉの純粋な結晶をシーディングした。この溶液を徐々に５℃まで冷却し、
そして攪拌を数時間続けた。スラリーを濾過し、そして収集した結晶をアセトン
で洗浄し、そして減圧下で４０℃にて乾燥して３６ｇの化合物１を多形相形態Ｉ
として得た。
ロメタンを添加した。この混合物を２５℃で、溶液が均一になるまで攪拌した。
この溶液を濾過し、そして１５０ｍＬのアセトンを濾液に添加した。透明な黄色
の溶液を加熱して、ジクロロメタン留分を除去した。蒸留の間、さらに２００ｍ
Ｌのアセトンをゆっくりと添加して、ジクロロメタンの容積を置き換えた。蒸留
温度によって実証されるように、ジクロロメタンの除去後、溶液の容積が約２０
０ｍＬに減少するまで蒸留を続けた。加熱を中断し、そして温めた溶液に、多形
相形態Ｉの純粋な結晶をシーディングした。この溶液を徐々に５℃まで冷却し、
そして攪拌を数時間続けた。スラリーを濾過し、そして収集した結晶をアセトン
で洗浄し、そして減圧下で４０℃にて乾燥して３６ｇの化合物１を多形相形態Ｉ
として得た。
【００７１】
（実施例５）
（粉砕による、多形相形態ＩＩの形態Ｉへの転換）
図８に示したように約１００％の多形相形態ＩＩからなる５．５ｇの化合物１
を、３０メッシュのステンレススチールスクリーンに通し、次いで、２４歯ロー
ターおよび１ｍｍスクリーンを備えるＲｅｔｓｃｈミルに通した。４．０ｇ（約
７３％）の化合物１が回収された。回収された物質は、図９に示したように、約
５９％の形態Ｉおよび４１％の形態ＩＩであった。この手順は、形態ＩＩを形態
Ｉに完全に転換するまで反復され得る。
を、３０メッシュのステンレススチールスクリーンに通し、次いで、２４歯ロー
ターおよび１ｍｍスクリーンを備えるＲｅｔｓｃｈミルに通した。４．０ｇ（約
７３％）の化合物１が回収された。回収された物質は、図９に示したように、約
５９％の形態Ｉおよび４１％の形態ＩＩであった。この手順は、形態ＩＩを形態
Ｉに完全に転換するまで反復され得る。
【００７２】
（実施例６）
（加熱による、多形相形態ＩＩの形態Ｉへの転換）
実質的に純粋な多形相形態ＩＩ（図４のＤＳＣサーモグラフを有する）のアリ
コートを、以下のプログラムに従ってＴＡ ２９２０ Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ Ｄ
ｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＤＳＣ
）において処理した：１５℃で平衡化する データ格納オフ １分間等温 １０℃／分の傾斜を１８５℃まで １分間等温 ５０℃／分の傾斜を１５℃まで １分間等温 データ格納オン １０℃／分の傾斜を３００℃まで １分間等温 データ格納オフ ５０℃／分の傾斜を１５℃まで。
コートを、以下のプログラムに従ってＴＡ ２９２０ Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ Ｄ
ｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＤＳＣ
）において処理した：１５℃で平衡化する データ格納オフ １分間等温 １０℃／分の傾斜を１８５℃まで １分間等温 ５０℃／分の傾斜を１５℃まで １分間等温 データ格納オン １０℃／分の傾斜を３００℃まで １分間等温 データ格納オフ ５０℃／分の傾斜を１５℃まで。
【００７３】
得られるサーモグラフ（図６）は、実質的に純粋な多形相形態Ｉを示した（１
９３．７７での吸熱によって実証された通り）。
９３．７７での吸熱によって実証された通り）。
【００７４】
図５に示すように、形態Ｉと形態ＩＩとの混合物からなる化合物１のアリコー
トを、同じ様式で処理して、図７のサーモグラフを得た。このサーモグラフは、
形態Ｉのみを示す（１９５．７８での吸熱のみ）。
トを、同じ様式で処理して、図７のサーモグラフを得た。このサーモグラフは、
形態Ｉのみを示す（１９５．７８での吸熱のみ）。
【００７５】
上記は、本発明の特定の実施形態の詳細な説明である。本発明の特定の実施形
態が例示の目的のために本明細書中に記載されているが、本発明の趣旨および範
囲から逸脱することなく、種々の改変が行われ得ることが理解される。従って、
本発明は、添付の特許請求の範囲によってしか限定されない。本明細書中で開示
され、そして請求される実施形態の全ては、本開示を考慮すれば、過度の実験を
行うことなく作製および実行され得る。
態が例示の目的のために本明細書中に記載されているが、本発明の趣旨および範
囲から逸脱することなく、種々の改変が行われ得ることが理解される。従って、
本発明は、添付の特許請求の範囲によってしか限定されない。本明細書中で開示
され、そして請求される実施形態の全ては、本開示を考慮すれば、過度の実験を
行うことなく作製および実行され得る。
【図１】
図１は、従来技術によって調製した（化合物１）の示差走査熱分析（ＤＳＣ）
サーモグラフである。
サーモグラフである。
【図２】
図２は、本明細書中で形態Ｉと呼ばれる、化合物１の「高」融点多形相のＤＳ
Ｃサーモグラフである。
Ｃサーモグラフである。
【図３】
図３は、本明細書中で形態ＩＩと呼ばれる、化合物１の「低」融点多形相のＤ
ＳＣサーモグラフである。
ＳＣサーモグラフである。
【図４】
図４は、実質的に純粋な多形相形態ＩＩのＤＳＣサーモグラフである。
【図５】
図５は、高レベルの形態Ｉを含む多形相形態ＩＩの不純なサンプルのＤＳＣサ
ーモグラフである。
ーモグラフである。
【図６】
図６は、図４の多形相形態ＩＩの、加熱による多形相形態Ｉへの完全な転換を
確認する、ＤＳＣサーモグラフである。
確認する、ＤＳＣサーモグラフである。
【図７】
図７は、図５の多形相形態ＩＩの、加熱による多形相形態Ｉへの完全な転換を
確認するＤＳＣサーモグラフである。
確認するＤＳＣサーモグラフである。
【図８】
図８は、高エネルギー粉砕に暴露する前の多形相形態ＩＩのＤＳＣサーモグラ
フである。
フである。
【図９】
図９は、多形相形態ＩＩを高エネルギー粉砕に１回暴露した後の、図８の化合
物１のＤＳＣサーモグラフである。
物１のＤＳＣサーモグラフである。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年４月１７日（２００２．４．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
。
【化２】
。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08
25/20 25/20
25/22 25/22
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 オドネル， パトリック ビー．
アメリカ合衆国 カリフォルニア 92128，
サン ディエゴ， パカト サークル
サウス 12581
Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE03 FF05
GG01 HH03
4C076 AA36 AA53 BB01 CC01 CC21
FF70
4C086 AA01 AA02 AA04 CB05 MA01
MA04 MA35 MA37 MA52 NA11
ZA05 ZA06 ZA94
(54)【発明の名称】 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピ
リミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの多形相ならびにそれに関連する組成物および方
法
Claims (73)
- 【請求項１】 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］
−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミ
ドの実質的に純粋な多形相形態Ｉであって、示差走査熱量計によって測定した場
合、約１９２℃〜１９８℃で主な吸熱を示す、実質的に純粋な多形相形態Ｉ。 - 【請求項２】 前記多形相形態Ｉが、約６重量％未満の多形相形態ＩＩを含
む、請求項１に記載の実質的に純粋な多形相形態Ｉ。 - 【請求項３】 前記多形相形態Ｉが、約２重量％未満の不純物、約１重量％
未満の水、および約０．５重量％未満の残存有機溶媒を含む、請求項２に記載の
実質的に純粋な多形相形態Ｉ。 - 【請求項４】 前記多形相が、約１９５℃〜１９７℃で主な吸熱を示す、請
求項２に記載の実質的に純粋な多形相形態Ｉ。 - 【請求項５】 前記多形相が、単結晶Ｘ線結晶学によって決定した場合、１
格子あたり約２分子を有し、そしてＰ１バー空間群の多形相である、請求項２に
記載の実質的に純粋な多形相形態Ｉ。 - 【請求項６】 前記多形相が、単結晶Ｘ線結晶学によって決定した場合、約
０．１２ｍｍ×０．０５ｍｍ×０．０１５ｍｍの結晶寸法および約９１３の容積
を有する、請求項２に記載の実質的に純粋な多形相形態Ｉ。 - 【請求項７】 前記多形相が、単結晶Ｘ線結晶学によって決定した場合、約
１．３７の計算密度を有する、請求項２に記載の実質的に純粋な多形相形態Ｉ。 - 【請求項８】 以下の単結晶Ｘ線結晶学結合距離によってさらに特徴付けら
れる、請求項２に記載の実質的に純粋な多形相形態Ｉ： 【化１】 。 - 【請求項９】 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］
−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミ
ドの実質的に純粋な多形相形態ＩＩであって、示差走査熱量計によって測定した
場合、約１７２℃〜１７９℃での主な吸熱を示す、実質的に純粋な多形相形態Ｉ
Ｉ。 - 【請求項１０】 前記多形相形態ＩＩが、約２０重量％未満の多形相形態Ｉ
を含む、請求項９に記載の実質的に純粋な多形相形態ＩＩ。 - 【請求項１１】 前記多形相形態ＩＩが、約２重量％未満の不純物、約１重
量％未満の水、および約０．５重量％未満の残存有機溶媒を含む、請求項１０に
記載の実質的に純粋な多形相形態ＩＩ。 - 【請求項１２】 前記多形相が、約１７３℃〜１７７℃で主な吸熱を示す、
請求項１０に記載の実質的に純粋な多形相形態ＩＩ。 - 【請求項１３】 前記多形相が、単結晶Ｘ線結晶学によって決定した場合、
１格子あたり約４分子を有し、そしてＰ２／ａ１空間群の多形相である、請求項
１０に記載の実質的に純粋な多形相形態ＩＩ。 - 【請求項１４】 前記多形相が、単結晶Ｘ線結晶学によって決定した場合、
約０．３５ｍｍ×０．２０ｍｍ×０．１２ｍｍの結晶寸法および約１７９７の容
積を有する、請求項１０に記載の実質的に純粋な多形相形態ＩＩ。 - 【請求項１５】 前記多形相が、単結晶Ｘ線結晶学によって決定した場合、
約１．３９の計算密度を有する、請求項１０に記載の実質的に純粋な多形相形態
ＩＩ。 - 【請求項１６】 以下の単結晶Ｘ線結晶学結合距離によってさらに特徴付け
られる、請求項１０に記載の実質的に純粋な多形相形態ＩＩ： 【化２】 。 - 【請求項１７】 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル
］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトア
ミドの実質的に純粋な形態Ｉを調製するためのプロセスであって、以下の工程： アセトンを含む結晶化溶媒およびＮ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニ
ルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニ
ル）アセトアミドの溶液を形成する工程；ならびに 該溶液を冷却して結晶の塊を形成させ、そして該形態Ｉに対応する該結晶を収
集する工程、 を包含する、プロセス。 - 【請求項１８】 前記収集された結晶を乾燥して実質的に純粋な形態Ｉを得
る工程をさらに包含する、請求項１７に記載のプロセス。 - 【請求項１９】 溶液を形成する前記工程が、以下の工程： Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［
１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドを提供する工程
；および 該Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−
［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドを結晶化溶媒
と接触させる工程、 を包含する、請求項１７に記載のプロセス。 - 【請求項２０】 前記Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボ
ニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセ
トアミドが固体として提供される、請求項１９に記載のプロセス。 - 【請求項２１】 前記Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボ
ニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセ
トアミドが、有機共溶媒中の濃縮物として提供される、請求項１９に記載のプロ
セス。 - 【請求項２２】 前記共溶媒が、塩化メチレンを含む、請求項２１に記載の
プロセス。 - 【請求項２３】 以下の工程： 前記結晶化溶媒を加熱して、前記Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニ
ルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニ
ル）アセトアミドの溶解をもたらす工程、 をさらに包含する、請求項１９に記載のプロセス。 - 【請求項２４】 請求項１７〜２３のいずれか１項に記載のプロセスに従っ
て作製されたＮ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラ
ゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの多
形相形態Ｉ。 - 【請求項２５】 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル
］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトア
ミドの実質的に純粋な形態ＩＩを調製するためのプロセスであって、以下の工程
： メタノールを含む結晶化溶媒およびＮ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエ
ニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェ
ニル）アセトアミドの溶液を形成する工程；ならびに 該溶液を冷却して結晶の塊を形成させ、そして該形態ＩＩに対応する該結晶を
収集する工程、 を包含する、プロセス。 - 【請求項２６】 前記収集された結晶を乾燥して実質的に純粋な形態ＩＩを
得る工程をさらに包含する、請求項２５に記載のプロセス。 - 【請求項２７】 溶液を形成する前記工程が、以下の工程： Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［
１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドを提供する工程
；および 該Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−
［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドを結晶化溶媒
と接触させる工程、 を包含する、請求項２５に記載のプロセス。 - 【請求項２８】 前記Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボ
ニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセ
トアミドが固体として提供される、請求項２７に記載のプロセス。 - 【請求項２９】 前記Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボ
ニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセ
トアミドが、有機共溶媒中の濃縮物として提供される、請求項２７に記載のプロ
セス。 - 【請求項３０】 前記共溶媒が、塩化メチレンを含む、請求項２９に記載の
プロセス。 - 【請求項３１】 以下の工程： 前記結晶化溶媒を加熱して、前記Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニ
ルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニ
ル）アセトアミドの溶解をもたらす工程、 をさらに包含する、請求項２７に記載のプロセス。 - 【請求項３２】 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル
］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトア
ミドの多形相形態ＩＩを多形相形態Ｉに転換するためのプロセスであって、該プ
ロセスは、以下の工程： 請求項９に記載の多形相形態ＩＩを含む組成物を提供する工程； 該組成物を、該多形相形態ＩＩの融点よりも高い温度まで加熱する工程；およ
び 該組成物を冷却して、請求項１に記載の多形相形態Ｉを形成させる工程、 を包含する、プロセス。 - 【請求項３３】 請求項３２に記載のプロセスに従って作製されたＮ−メチ
ル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α
］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの多形相形態Ｉ。 - 【請求項３４】 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル
］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトア
ミドの多形相形態ＩＩを多形相形態Ｉに転換するためのプロセスであって、該プ
ロセスは、以下の工程： 請求項９に記載の多形相形態ＩＩを含む組成物を提供する工程；および 該組成物を１回以上粉砕して、請求項１に記載の多形相形態Ｉが形成させる工
程、 を包含する、プロセス。 - 【請求項３５】 請求項３４に記載のプロセスに従って作製されるＮ−メチ
ル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α
］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの多形相形態Ｉ。 - 【請求項３６】 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル
］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトア
ミドの多形相形態ＩＩを多形相形態Ｉに転換するためのプロセスであって、該プ
ロセスは、以下の工程： 請求項９に記載の多形相形態ＩＩを含む組成物を提供する工程； 該組成物を、室温よりも高いが該多形相形態ＩＩの融点よりも低い温度で、該
多形相形態ＩＩを請求項１に記載の多形相形態Ｉに転換するに十分な期間にわた
って加熱する工程；および 該多形相形態Ｉを冷却する工程、 を包含する、プロセス。 - 【請求項３７】 請求項３６に記載のプロセスに従って作製されたＮ−メチ
ル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α
］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの多形相形態Ｉ。 - 【請求項３８】 請求項２に記載のＮ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チ
エニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フ
ェニル）アセトアミドの実質的に純粋な形態Ｉおよび薬学的に受容可能なキャリ
アを含む組成物。 - 【請求項３９】 前記組成物が、経口投与のために処方される、請求項３８
に記載の組成物。 - 【請求項４０】 前記組成物が、丸剤、カプセル剤または錠剤の形態である
、請求項３９に記載の組成物。 - 【請求項４１】 前記形態Ｉが、約０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量で単位投薬
量形態で存在する、請求項４０に記載の組成物。 - 【請求項４２】 請求項１０に記載のＮ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−
チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝
フェニル）アセトアミドの実質的に純粋な形態ＩＩおよび薬学的に受容可能なキ
ャリアを含む組成物。 - 【請求項４３】 前記組成物が、経口投与のために処方される、請求項４２
に記載の組成物。 - 【請求項４４】 前記組成物が、丸剤、カプセル剤または錠剤の形態である
、請求項４３に記載の組成物。 - 【請求項４５】 前記形態ＩＩが、約０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量で単位投
薬量形態で存在する、請求項４４に記載の組成物。 - 【請求項４６】 不眠を処置することを必要とする患者において不眠を処置
するための方法であって、有効量の請求項１に記載の実質的に純粋な形態Ｉを該
患者に投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項４７】 眠りを誘導する必要のある患者において眠りを誘導するた
めの方法であって、有効量の請求項１に記載の実質的に純粋な形態Ｉを該患者に
投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項４８】 沈静または催眠を誘導する必要のある患者において沈静ま
たは催眠を誘導するための方法であって、有効量の請求項１に記載の実質的に純
粋な形態Ｉを該患者に投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項４９】 骨格筋弛緩を誘導する必要のある患者において骨格筋弛緩
を誘導するための方法であって、有効量の請求項１に記載の実質的に純粋な形態
Ｉを該患者に投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項５０】 不眠を処置することを必要とする患者において不眠を処置
するための方法であって、有効量の請求項９に記載の実質的に純粋な形態ＩＩを
該患者に投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項５１】 眠りを誘導する必要のある患者において眠りを誘導するた
めの方法であって、有効量の請求項９に記載の実質的に純粋な形態ＩＩを該患者
に投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項５２】 沈静または催眠を誘導する必要のある患者において沈静ま
たは催眠を誘導するための方法であって、有効量の請求項９に記載の実質的に純
粋な形態ＩＩを該患者に投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項５３】 骨格筋弛緩を誘導する必要のある患者において骨格筋弛緩
を誘導するための方法であって、有効量の請求項９に記載の実質的に純粋な形態
ＩＩを該患者に投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項５４】 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル
］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトア
ミドの多形相形態ＩＩを多形相形態Ｉに転換するためのプロセスであって、該プ
ロセスは、該多形相形態ＩＩを含む組成物を熱エネルギーに暴露し、それにより
、多形相形態Ｉが形成される工程を包含する、プロセス。 - 【請求項５５】 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル
］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトア
ミドの多形相形態ＩＩを多形相形態Ｉに転換するためのプロセスであって、該プ
ロセスは、該多形相形態ＩＩを含む組成物を、該多形相形態ＩＩの融点よりも低
い温度で熱に暴露し、それにより、該多形相形態Ｉが形成される工程を包含する
、プロセス。 - 【請求項５６】 加熱後に前記暴露された組成物を冷却して前記多形相形態
Ｉを形成させる工程をさらに包含する、請求項５５に記載のプロセス。 - 【請求項５７】 前記組成物が、１５℃よりも高い温度に暴露される、請求
項５５に記載のプロセス。 - 【請求項５８】 前記暴露された組成物を冷却して前記多形相形態Ｉを形成
させる工程を包含する、請求項５７に記載のプロセス。 - 【請求項５９】 前記組成物が、約１７２℃よりも低い温度に暴露される、
請求項５７に記載のプロセス。 - 【請求項６０】 前記暴露された組成物を冷却して前記多形相形態Ｉを形成
させる工程をさらに包含する、請求項５９に記載のプロセス。 - 【請求項６１】 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル
］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトア
ミドの多形相形態ＩＩを多形相形態Ｉに転換するためのプロセスであって、該プ
ロセスは、該多形相形態ＩＩを含む組成物を、該多形相形態ＩＩの融点以上の、
前記多形相形態Ｉの融点よりも低い温度で熱に暴露し、それにより、該多形相形
態Ｉが形成される工程を包含する、プロセス。 - 【請求項６２】 加熱後に前記暴露された組成物を冷却して前記多形相形態
Ｉを形成させる工程をさらに包含する、請求項６１に記載のプロセス。 - 【請求項６３】 前記組成物が、約１７２℃以上の温度に暴露される、請求
項６１に記載のプロセス。 - 【請求項６４】 加熱後に前記暴露された組成物を冷却して前記多形相形態
Ｉを形成させる工程をさらに包含する、請求項６３に記載のプロセス。 - 【請求項６５】 前記組成物が、約１９２℃以下の温度に暴露される、請求
項６３に記載のプロセス。 - 【請求項６６】 加熱後に前記暴露された組成物を冷却して前記多形相形態
Ｉを形成させる工程をさらに包含する、請求項６５に記載のプロセス。 - 【請求項６７】 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル
］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトア
ミドの多形相形態ＩＩを多形相形態Ｉに転換するためのプロセスであって、該プ
ロセスは、該多形相形態ＩＩを含む組成物を、該多形相形態Ｉを形成するに十分
な時間にわたって、そして十分な温度で加熱する工程を包含する、プロセス。 - 【請求項６８】 前記加熱された組成物を冷却して前記多形相形態Ｉを形成
させる工程をさらに包含する、請求項６７に記載のプロセス。 - 【請求項６９】 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル
］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトア
ミドの多形相形態ＩＩを多形相形態Ｉに転換するためのプロセスであって、該プ
ロセスは、該多形相形態ＩＩを含む組成物を、前記多形相形態Ｉを形成するに十
分な時間にわたって機械的エネルギーに暴露する工程を包含する、プロセス。 - 【請求項７０】 前記組成物が、粒径低減装置において機械的エネルギーに
暴露される、請求項６７に記載のプロセス。 - 【請求項７１】 前記粒径低減装置が、ミルである、請求項６８に記載のプ
ロセス。 - 【請求項７２】 前記ミルが、流体エネルギーミル、ジェットミル、ローラ
ーミルおよびボールミルからなる群より選択される、請求項６９に記載のプロセ
ス。 - 【請求項７３】 請求項５４〜７２のいずれか１項に記載のプロセスに従っ
て作製されたＮ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラ
ゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの多
形相形態Ｉ。
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| JP2010505913A (ja) * | 2006-10-11 | 2010-02-25 | フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ | 結晶性ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の製造方法 |
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