JPS61260083A - 〔７−（３−二置換されたアミノ）−フエニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−ピリミジン類 - Google Patents
〔７−（３−二置換されたアミノ）−フエニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−ピリミジン類Info
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- JPS61260083A JPS61260083A JP61106883A JP10688386A JPS61260083A JP S61260083 A JPS61260083 A JP S61260083A JP 61106883 A JP61106883 A JP 61106883A JP 10688386 A JP10688386 A JP 10688386A JP S61260083 A JPS61260083 A JP S61260083A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗不安剤（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃａｇｅｎｔ
）および抗てんかん剤（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ
ａｇｅｎｔ）として並びに鎮静−催眠剤（ｓｅｄａｔ
ｉ ｖｅ−ｈｙｐｎｏｔ ｉ ｃａｇｅｎｔ）および
骨格筋弛緩剤（ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ
ｒｅｌａｘａｎｔ）として有用な［７−（３−二置換さ
れたアミノ）−フェニル】ピラゾロ［１，５−ａｌ−ピ
リミジン類である新規な有機化合物類に関するものであ
る。
）および抗てんかん剤（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ
ａｇｅｎｔ）として並びに鎮静−催眠剤（ｓｅｄａｔ
ｉ ｖｅ−ｈｙｐｎｏｔ ｉ ｃａｇｅｎｔ）および
骨格筋弛緩剤（ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ
ｒｅｌａｘａｎｔ）として有用な［７−（３−二置換さ
れたアミノ）−フェニル】ピラゾロ［１，５−ａｌ−ピ
リミジン類である新規な有機化合物類に関するものであ
る。
本発明はまた。該新規化合物類の使用方法、それらを活
性成分として含有している物質組成物類およびそれらの
製造方法にも関するものである。
性成分として含有している物質組成物類およびそれらの
製造方法にも関するものである。
本発明の新規な化合物類は下記の構造式：１式中。
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノおまび
−ｃ−Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ２は水素およびアルキル（Ｃ＋ −Ｃ３）からなる群
から選択され。
から選択され。
であり。
Ｒ４は水素、フル＊ル（Ｃｔ −Ｃｓ ） ８Ｊｃｔｌ
アルコキシ（Ｃｒ−Ｃｓ）からなる群から選択され。
アルコキシ（Ｃｒ−Ｃｓ）からなる群から選択され。
Ｒ５は水素、アルキル（Ｃ１−Ｃｓ ）、アルケニル（
Ｃ２−Ｃ６）、−ＣＨ２Ｃ運ＣＨ。
Ｃ２−Ｃ６）、−ＣＨ２Ｃ運ＣＨ。
シクロアルキル（Ｃｓ −Ｃｓ ）メチル。
−ＣＨ２０ＣＨ，および
−ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ３からなる群から選択され、そし
て Ｒ６はアルキルＣＣ１−Ｃｅ）、シクロアルキル（Ｃ３
−Ｃｓ）、−０−アルキル（Ｃｔ−Ｃｓ）、−ＮＨ−ア
ルキル（Ｃｔ −Ｃｓ ）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃｒ−
Ｃｓ）、 −（ＣＨ２）ｎ−０−アルキル（Ｃ１−Ｃａ ）、−Ｃ
ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−アルキル（Ｃｒ−０３）および−（
ＣＨ２）ｎ−Ｎ−ジアルキル（Ｃｓ −Ｃａ ）からな
る群から選択され、ここでｎは整数１〜３である］によ
り表わされる。
て Ｒ６はアルキルＣＣ１−Ｃｅ）、シクロアルキル（Ｃ３
−Ｃｓ）、−０−アルキル（Ｃｔ−Ｃｓ）、−ＮＨ−ア
ルキル（Ｃｔ −Ｃｓ ）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃｒ−
Ｃｓ）、 −（ＣＨ２）ｎ−０−アルキル（Ｃ１−Ｃａ ）、−Ｃ
ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−アルキル（Ｃｒ−０３）および−（
ＣＨ２）ｎ−Ｎ−ジアルキル（Ｃｓ −Ｃａ ）からな
る群から選択され、ここでｎは整数１〜３である］によ
り表わされる。
本発明の最も好適な化合物類は。
Ｒ１がシアノまたは−６−Ｒ４であり、Ｒ２が水素であ
り。
り。
Ｒ４がＹ）Ｉｚ＊ｋ （ＣＩ−Ｃ６）、７ＪＬｔヶ−：
ｋ （Ｃ２−Ｃｓ）ｔた１ｔ−ＣＨ２＊ＣＨであり、そ
して Ｒ６がアルキル（０貫−Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃａ
−Ｃ６）または−〇−アルキル（自−Ｃｓ）である 上記式の化合物類である。
ｋ （Ｃ２−Ｃｓ）ｔた１ｔ−ＣＨ２＊ＣＨであり、そ
して Ｒ６がアルキル（０貫−Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃａ
−Ｃ６）または−〇−アルキル（自−Ｃｓ）である 上記式の化合物類である。
本発明はさらに、上記の化合物類を哺乳類中で不安また
はてんかんの処置用に、および鎮静−催眠効果の誘導用
にまたは骨格筋の弛緩用に、使用する方法並びに該化合
物類の製造方法にも関するものである。
はてんかんの処置用に、および鎮静−催眠効果の誘導用
にまたは骨格筋の弛緩用に、使用する方法並びに該化合
物類の製造方法にも関するものである。
本発明の新規な化合物類は下記の反応式に示されている
如くして容易に製造できる： 上記の反応式に従うと、ｌ−アセトフェニル−３−アミ
ド（１）（ここでＲ６は上記の如くである）を還流下で
ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させ、
それを次に水素化ナトリウムと反応させ１発生したアニ
オンをフルキルハライド（ここでＲ５は上記の如くであ
る）と反応させて、Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ
）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル】−Ｎ−フ
ルキル−フルカンアミド（２）を与える。この化合物を
次に氷酢酸中で還流下で３−７ミノピラゾール（ここで
Ｒ，およびＲ２は上記の如くである）と反応させて、生
成物（４）を与える。
如くして容易に製造できる： 上記の反応式に従うと、ｌ−アセトフェニル−３−アミ
ド（１）（ここでＲ６は上記の如くである）を還流下で
ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させ、
それを次に水素化ナトリウムと反応させ１発生したアニ
オンをフルキルハライド（ここでＲ５は上記の如くであ
る）と反応させて、Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ
）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル】−Ｎ−フ
ルキル−フルカンアミド（２）を与える。この化合物を
次に氷酢酸中で還流下で３−７ミノピラゾール（ここで
Ｒ，およびＲ２は上記の如くである）と反応させて、生
成物（４）を与える。
一方、Ｎ−［３−［３−（ジアルキルアミノ）−１−オ
キソ−２−プロペニル］フェニル１アルカンアミド（５
）を３−７ミノビラゾール（３）と反応させて中間生成
物（６）を与え、それを例えば水素化ナトリウム、ナト
リウムアルコキシドの如き塩基およびＲ５−ハライドと
反応させて、生成物（４）を与える。
キソ−２−プロペニル］フェニル１アルカンアミド（５
）を３−７ミノビラゾール（３）と反応させて中間生成
物（６）を与え、それを例えば水素化ナトリウム、ナト
リウムアルコキシドの如き塩基およびＲ５−ハライドと
反応させて、生成物（４）を与える。
人間の不安軽減と良く関連があることが知られている研
究室用動物類を用いる標準試験における本発明の新規化
合物類の性能は、それらが非毒性投与量において中枢神
経系活性を有しており、その結果抗不安剤として有用で
あることを示している。さらに、これらの化合物類は、
特には大発作性てんかん発作（ｇｒａｎｄ ｍａｌ
ｅｐｉ １ｅｐｓｙ ５ｅｉｚｕｒｅｓ）の治療に
おける抗てんかん剤として並びに鎮静−催眠剤および骨
格筋弛緩剤として有用であるということが生物学的デー
タから示されている。
究室用動物類を用いる標準試験における本発明の新規化
合物類の性能は、それらが非毒性投与量において中枢神
経系活性を有しており、その結果抗不安剤として有用で
あることを示している。さらに、これらの化合物類は、
特には大発作性てんかん発作（ｇｒａｎｄ ｍａｌ
ｅｐｉ １ｅｐｓｙ ５ｅｉｚｕｒｅｓ）の治療に
おける抗てんかん剤として並びに鎮静−催眠剤および骨
格筋弛緩剤として有用であるということが生物学的デー
タから示されている。
本発明の新規化合物類の抗不安性および抗痙牽性は試験
で確定されており、該試験はペンチレンチトラゾールの
投与で生じる痙牽（ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ）からの保
護を測定することによる抗不安および抗てんかん活性を
示している。０．５容量／容量％のポリエチレングリコ
ールおよび１滴のポリソルベート８０を含有している２
％澱粉賦形薬中の、単一または段階的投与水準量の試験
化合物類を、少なくとも４匹のネズミからなる群に経口
的または腹腔内に投与した。３０または６０分後に、ネ
ズミを２３ｍｇ／ｋＨの体重の投与量のペンチレンチト
ラゾールで静脈内処理した。
で確定されており、該試験はペンチレンチトラゾールの
投与で生じる痙牽（ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ）からの保
護を測定することによる抗不安および抗てんかん活性を
示している。０．５容量／容量％のポリエチレングリコ
ールおよび１滴のポリソルベート８０を含有している２
％澱粉賦形薬中の、単一または段階的投与水準量の試験
化合物類を、少なくとも４匹のネズミからなる群に経口
的または腹腔内に投与した。３０または６０分後に、ネ
ズミを２３ｍｇ／ｋＨの体重の投与量のペンチレンチト
ラゾールで静脈内処理した。
この投与量は、未保護のネズミの９９％中で間代性発作
を生じるものと推定されている。ネズミ中でのペンチレ
ンチトラゾール発作誘導効果を抑制する化合物類の能力
と高級温血動物類中でのこれらの化合物類の抗不安剤お
よび抗てんかん剤としての効果の間には高度の関連性が
あることは報告されている（「精神薬理学入門Ｊ、Ｒ，
Ｒ，レンチ（Ｒｅ ｃ ｈ）およびに、Ｅ、ムーア（Ｍ
ｏｏｒｅ）、ラヴエン・プレス、ニューヨーク％ ２３
７−２９９ （１９７１）中のＲ，Ｔ、ヒル（Ｈｉｌｌ
）およびり、Ｈ，テデッシ（Ｔｅｄｅｓｃｈｉ）の「精
神用薬品に評価における動物試験および予検方法」）０
本発明の代表的化合物類に対するこの試験の結果を表！
に示す。
を生じるものと推定されている。ネズミ中でのペンチレ
ンチトラゾール発作誘導効果を抑制する化合物類の能力
と高級温血動物類中でのこれらの化合物類の抗不安剤お
よび抗てんかん剤としての効果の間には高度の関連性が
あることは報告されている（「精神薬理学入門Ｊ、Ｒ，
Ｒ，レンチ（Ｒｅ ｃ ｈ）およびに、Ｅ、ムーア（Ｍ
ｏｏｒｅ）、ラヴエン・プレス、ニューヨーク％ ２３
７−２９９ （１９７１）中のＲ，Ｔ、ヒル（Ｈｉｌｌ
）およびり、Ｈ，テデッシ（Ｔｅｄｅｓｃｈｉ）の「精
神用薬品に評価における動物試験および予検方法」）０
本発明の代表的化合物類に対するこの試験の結果を表！
に示す。
塞ニーｍ
［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａｌ ピリミジ
ン−７−イル）メチルシクロプロパンカルボキサミド ［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａｌ ピリミジ
ン−７−イル）メチルアセトアミド ［３−（３−クロロビラゾｏ［１，５−ａｌ ピリミジ
ン−７−イル）メチルアセトアミド ［３−（アセチルメチルアミン）フェニル］ピラゾロ［
１，５−ａｌカルボン酸エチルエステル ［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａｌ ピリミジ
ン−７−イル）メチルプロパンアミド ［３−（３−シアノ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジンニル］−Ｎ−メチルプロパンアミド フェニル］−２５，０，７５ フェニル］−２５，０７５ フェニル］−１２，５５０ ピリミジｙ −２５，０１０Ｇ フェニル］−１２，５５０ −７−イ／Ｉ／） ２５．０ １０
０抗不安効果を評価するために使用される他の試験は、
Ｊ、Ｒ，ヴオーゲル（Ｖｏｇｅｌ）、Ｂ。
ン−７−イル）メチルシクロプロパンカルボキサミド ［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａｌ ピリミジ
ン−７−イル）メチルアセトアミド ［３−（３−クロロビラゾｏ［１，５−ａｌ ピリミジ
ン−７−イル）メチルアセトアミド ［３−（アセチルメチルアミン）フェニル］ピラゾロ［
１，５−ａｌカルボン酸エチルエステル ［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａｌ ピリミジ
ン−７−イル）メチルプロパンアミド ［３−（３−シアノ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジンニル］−Ｎ−メチルプロパンアミド フェニル］−２５，０，７５ フェニル］−２５，０７５ フェニル］−１２，５５０ ピリミジｙ −２５，０１０Ｇ フェニル］−１２，５５０ −７−イ／Ｉ／） ２５．０ １０
０抗不安効果を評価するために使用される他の試験は、
Ｊ、Ｒ，ヴオーゲル（Ｖｏｇｅｌ）、Ｂ。
ビール（Ｂｅｅｒ）およびＤ−Ｅ、クロディー（Ｃ１ｏ
ｄｙ）の「抗不安剤の試験用の簡単でかつ信頼のおける
葛藤方法」、サイコファーマコロジア（Ｐｓｙｃｈｏｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ）、２１．１−７ （１９７
１）により記されている未調整受動回避方法である。ネ
ズミの葛藤状態はこの方法の変法により誘導される。
ｄｙ）の「抗不安剤の試験用の簡単でかつ信頼のおける
葛藤方法」、サイコファーマコロジア（Ｐｓｙｃｈｏｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ）、２１．１−７ （１９７
１）により記されている未調整受動回避方法である。ネ
ズミの葛藤状態はこの方法の変法により誘導される。
６匹のそれぞれ体重が２００−２４０ｇの天然ウィスタ
ー系統のネズミからなる群に水を４８時間そして食料を
２４時時間比なかった。０．５容量／容量％のポリエチ
レングリコールおよび１滴のポリソルベート８０を含有
している２％澱粉賦形薬中に懸濁されている試験化合物
を単一量でまたは段階酌量で、経口的または腹腔内に投
与した。対照用動物類には賦形薬だけを与えた。３０〜
６０分後に各ネズミを個々の樹脂ガラス室に置いた。水
は室の後に置かれている蛇口から随時飲めた。ステンレ
ス鋼グリッド床および蛇口の間には０．７ミリアンペア
の直流衝撃流が制定されていた。非衝撃的に２０回飲ん
だ後に、衝撃を２秒間与え、そして次にそれぞれ２０回
飲んでは１回の割合で２秒間にわたる衝撃を与えた。こ
れを合計３分間続けた。３分間の間隔中に各ネズミが受
けた衝撃の数を記録しそして対照群と比較した。
ー系統のネズミからなる群に水を４８時間そして食料を
２４時時間比なかった。０．５容量／容量％のポリエチ
レングリコールおよび１滴のポリソルベート８０を含有
している２％澱粉賦形薬中に懸濁されている試験化合物
を単一量でまたは段階酌量で、経口的または腹腔内に投
与した。対照用動物類には賦形薬だけを与えた。３０〜
６０分後に各ネズミを個々の樹脂ガラス室に置いた。水
は室の後に置かれている蛇口から随時飲めた。ステンレ
ス鋼グリッド床および蛇口の間には０．７ミリアンペア
の直流衝撃流が制定されていた。非衝撃的に２０回飲ん
だ後に、衝撃を２秒間与え、そして次にそれぞれ２０回
飲んでは１回の割合で２秒間にわたる衝撃を与えた。こ
れを合計３分間続けた。３分間の間隔中に各ネズミが受
けた衝撃の数を記録しそして対照群と比較した。
マン−ウィトＬ−−（Ｍａｎｎ−Ｗｉ ｔ ｎｅｙ）Ｕ
試験により試験群により受けた衝撃の数が対照群より相
当高い場合には、試験化合物類は活性であると考えられ
る０本発明の代表的化合物類に対するこの試験の結果を
表Ｈに示す。
試験により試験群により受けた衝撃の数が対照群より相
当高い場合には、試験化合物類は活性であると考えられ
る０本発明の代表的化合物類に対するこの試験の結果を
表Ｈに示す。
塞ｍ吏Σ
［３−（アセチルメチルアミノ）フェニル］ピラゾロ［
１，５−ａ］カルボン酸エチルエステル ［３−（３−シアノビラゾｏ（ｌ、５−ａｌピリミジン
−７−イル）メチルアセトアミド ［３−（３−クロロピラゾロ（１，５−ａｌピリミジン
−７−イル）メチルアセトアミド ［３−（３−シアノピラゾロ（１，５−ａｌ ピリミジ
ン−７−イル）メチルシクロブタンカルボキサミド ピリミジン−２５，ｏ 活性 フェニル］−Ｓ。５ 活性 フェニル］−３，１活性 フェニル］ −２５，０活性 抗不安活性の測定用に使用される他の試験は。
１，５−ａ］カルボン酸エチルエステル ［３−（３−シアノビラゾｏ（ｌ、５−ａｌピリミジン
−７−イル）メチルアセトアミド ［３−（３−クロロピラゾロ（１，５−ａｌピリミジン
−７−イル）メチルアセトアミド ［３−（３−シアノピラゾロ（１，５−ａｌ ピリミジ
ン−７−イル）メチルシクロブタンカルボキサミド ピリミジン−２５，ｏ 活性 フェニル］−Ｓ。５ 活性 フェニル］−３，１活性 フェニル］ −２５，０活性 抗不安活性の測定用に使用される他の試験は。
温血動物類の脳−固有受体（ｂｒａｉｎ−ｓｐｅｃｉｆ
ｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）に対する三重水素性ベン
ゾジアゼピン類の結合を抑制するための試験化合物類の
能力の測定である。ＩＩＦ、スクエアース（Ｓｑｕｉｒ
ｅｓ）他のネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２６６、Ｎｏ
、２１，７３２頁（１９７７）およびＨ，モーラ−（Ｍ
ｏｈｌｅｒ）他のサイｚｙｘ（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９
８．８４９頁（１９７７）により記されている方法の変
法を使用した。
ｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）に対する三重水素性ベン
ゾジアゼピン類の結合を抑制するための試験化合物類の
能力の測定である。ＩＩＦ、スクエアース（Ｓｑｕｉｒ
ｅｓ）他のネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２６６、Ｎｏ
、２１，７３２頁（１９７７）およびＨ，モーラ−（Ｍ
ｏｈｌｅｒ）他のサイｚｙｘ（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９
８．８４９頁（１９７７）により記されている方法の変
法を使用した。
雄のフルビノネズミ（ウィスター系統、体重それぞれ１
５ｌ５０−２Ｏ０をロイヤルハート農堝から入手した。
５ｌ５０−２Ｏ０をロイヤルハート農堝から入手した。
３Ｈ−メチルジアゼパム（７９゜９Ｃｉ／ミリモル）お
よび３Ｈ−メチルフルニトラゼパム（８４，３Ｃｉ／ミ
リモル）を二ニー・イングランド・ヌクレアから入手し
た。試験化合物類をジメチルホルムアミド、酢酸、エタ
ノールまたは塩酸中に溶解させた。
よび３Ｈ−メチルフルニトラゼパム（８４，３Ｃｉ／ミ
リモル）を二ニー・イングランド・ヌクレアから入手し
た。試験化合物類をジメチルホルムアミド、酢酸、エタ
ノールまたは塩酸中に溶解させた。
ネズミの全皮質を２０容量の水冷０．３２モル庶糠中で
静かに均質化し、１０００ｇにおいて１０分間にわたり
２回遠心し、そして次に３０，０００ｇにおいて２０分
間再遠心した。粗製のＰ２− 神経連接留分を製造した
。Ｐ２−留分を。
静かに均質化し、１０００ｇにおいて１０分間にわたり
２回遠心し、そして次に３０，０００ｇにおいて２０分
間再遠心した。粗製のＰ２− 神経連接留分を製造した
。Ｐ２−留分を。
（１）最初の容量の２倍の等張性５０ミリモルトリスＨ
Ｃ１（ｐＨ７，４）中に再懸濁させるか。
Ｃ１（ｐＨ７，４）中に再懸濁させるか。
または（２）最初の容量の半分の等張性１０ミリモルト
リスＨＣｌ （ｐＨ７，４）中に再懸濁させそして次に
使用時まで凍結させた（−２０℃）。
リスＨＣｌ （ｐＨ７，４）中に再懸濁させそして次に
使用時まで凍結させた（−２０℃）。
効力検定時に凍結したＰ２調合物を解凍しそして最初の
容量の４倍の均質媒体中に再懸濁させた。
容量の４倍の均質媒体中に再懸濁させた。
結合用試験飼料は、１．５ｍｌの５０ミリモルトリスＨ
Ｃｌ （ＰＨ７，４）に加えられである３００％１のＰ
２−留分懸濁液（０，２−０，４ｍｇ蛋白質）％ １０
０１Ｌｌの試験薬品および１００＃Ｌ１の３Ｈ−ジアゼ
パム（１，５ｎモル、最終的濃度）または３Ｈ−フルニ
トラゼパム（１，０Ｈモル、最終的濃度）からなってい
た、非−固有結合用対照物類および全結合用対照物類に
は、試験化合物の代わりにそれぞれ１００ＩＬ１のジア
ゼパム（３モル、最終的濃度）および１００４１の脱イ
オン水を与えた。水中で３０分間培養を続け、そして真
空下でファツトマンＧＦ／Ｃフラスファイバーフィルタ
ーを通す濾過により終結させた。
Ｃｌ （ＰＨ７，４）に加えられである３００％１のＰ
２−留分懸濁液（０，２−０，４ｍｇ蛋白質）％ １０
０１Ｌｌの試験薬品および１００＃Ｌ１の３Ｈ−ジアゼ
パム（１，５ｎモル、最終的濃度）または３Ｈ−フルニ
トラゼパム（１，０Ｈモル、最終的濃度）からなってい
た、非−固有結合用対照物類および全結合用対照物類に
は、試験化合物の代わりにそれぞれ１００ＩＬ１のジア
ゼパム（３モル、最終的濃度）および１００４１の脱イ
オン水を与えた。水中で３０分間培養を続け、そして真
空下でファツトマンＧＦ／Ｃフラスファイバーフィルタ
ーを通す濾過により終結させた。
フィルターを５ｍｌの水冷５０ミリモルトリスＨＣ１（
ＰＨ７，４）で洗浄し、そしてシンチレーション瓶中に
置いた。５０−６０℃で３０分間乾燥した後に、１０ｍ
１のべ７クマン・レディ・ソルブ丁ＮＨＰ（高性能予備
混合シンチレーシ璽ンカクテル、ベックマン・インスト
ルメンツｅインコーボレーテッド、アービン、ＣＡ９２
７１３の登録商標）を加え、そしてシンチレーションカ
ウンター中で放射線測定をした。
ＰＨ７，４）で洗浄し、そしてシンチレーション瓶中に
置いた。５０−６０℃で３０分間乾燥した後に、１０ｍ
１のべ７クマン・レディ・ソルブ丁ＮＨＰ（高性能予備
混合シンチレーシ璽ンカクテル、ベックマン・インスト
ルメンツｅインコーボレーテッド、アービン、ＣＡ９２
７１３の登録商標）を加え、そしてシンチレーションカ
ウンター中で放射線測定をした。
全結合と試験化合物の存在下での結合の間の差を全結合
Ｘ１００で割って、結合抑制を計算した。
Ｘ１００で割って、結合抑制を計算した。
本発明の代表的化合物類に対するこの試験の結果を表■
に示す。
に示す。
［３−（３−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリカルバ
ミン酸エチルエステル Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａｌＮ−２
−プロペニルアセトアミド Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａｌＮ−２
−プロピニルアセトアミド Ｎ−［３−（３−シアノ−２−メチルピラゾロ［フェニ
ル］プロパンアミド Ｎ−［３−（３−シアノビラゾｏ［ｌ、５−ａｌＮ−メ
チルプロパンアミド Ｎ−［３−（３−シアノ−２−メチルピラゾロ［フェニ
ル］−Ｎ−メチルプロパンアミドＮ−メチル−Ｎ−（３
−ピラゾロ［１，５−ａｌアセトアミド ７− ［３−（アセチルメチルアミノ）フェニル］３−
カルボン酸エチルエステル Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａｌＮ−メ
チルアセトアミド Ｎ−［３−（３−クロロピラゾロ［１，５−ａｌＮ−メ
チルアセトアミド Ｎ −［３−（３−シアノビラゾｏ［１，５−ａｌＮ−
メチルシクロブタンカルボキサミドＮ−［３−（３−シ
アノピラゾロ［１，５−ａｌＮ−メチルシクロプロパン
カルボキサミド７− ［３−（シクロプロピルカルボニ
ル）メチルピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル
人に０１臭上 ミジン−７−イル）フェニル］エチル ７
８ピリミジン−７−イル）フェニル］−７８ピリミジン
−７−イル）フェニル］−９１１，５−ａｌピリミジン
−７−イル）４２ピリミジン−７−イル）フェニル］
−７９１，５−ａｌピリミジン−７−イル）９５ピリミ
ジン−７−イルフェニル）５４ ピラゾロ［１，５−ａｌピリミジン−１００ピリミジン
−７−イル）フェニル］−７３ピリミジン−７−イル）
フェニル］ −７１ピリミジン−７−イル）フェニル］
−８１ピリミジン−７−イル）フェニル］ −８３７
ミノ］フエニルピラゾロ［１，５−ａｌ ９
５７− ［３−（アセチルエチルアミノ）フェニル］ビ
３−カルボン酸エチルエステル ７−［３−（アセチルアミノ）フェニル］ピラゾロカル
ボン酸エチルエステル ７−［３−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェ３−
カルボン酸エチルエステル メチル（３−ピラゾロ［１，５−ａｌ ピリミジン−メ
チルエステル ７− ［３−（アセチルプロピルアミノ）フェニル］３
−カノジポン酸エチルエステル ［３−（３−クロロピラゾロ［１，５−ａｌピリミカル
バミン酸メチルエステル ７−［３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］ピリ
ミジンー３−カルボン酸エチルエステル表」−〇ＬＬ１ ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−９７［１，５−ａｌ
ピリミジン−３−８５ニル］ピラゾロ（１，５−ａｌ
ピリミジン−７８７−イル−フェニル）カルバミン酸
４５ピラゾロ［１，５−ａｌ ピリミジン
−９７ジンー７−イルーフエニル］メチル
９２フエニル］ピラゾロ［１，５−ａｌ
８２本発明の新規化合物類は二系統の試験の使用に
より骨格筋弛緩活性を有することも示されている。最初
の試験は、ネズミが傾斜したスクリーン上にとどまる能
力に関する代表的化合物類の効果を測定している。少な
くとも６匹のネズミからんる群を段階的投与量の試験化
合物または賦形薬で経口的に処理し、そしてその後６５
分間にわたり金網スクリーン（水平水準から６０°の角
度で傾斜している）上に置いた。３０分以内にスクリー
ンから落下するネズミの数を記録した。フィネー（Ｆｉ
ｎｎｅｙ）Ｋ、Ｊ、の「生物学的効力検定における統計
学的方法」、２版、ハフナー、ニューヨーク、１９６４
．４５４頁の線状アークシン（ａｒｃｓｉｎｅ）変換方
法（ｌｉｎｅｒ ａｒｃｓｉｎｅ ｔｒａｎｓｆｏ
ｍａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）に従いＥＤｓ。（試験
した動物の５０％の落下を生じるのに必要な投与量）を
計算した。化合物類を５％のポリエチレングリコールお
よび１滴のポリソルベート８０を含有している２％水性
澱粉懸濁液中に溶解または懸濁させ、そして５ ｍ ｌ
／ ｋ ｇの一定容量で投与した９本発明の代表的化
合物類の結果を表■に示す。
ミン酸エチルエステル Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａｌＮ−２
−プロペニルアセトアミド Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａｌＮ−２
−プロピニルアセトアミド Ｎ−［３−（３−シアノ−２−メチルピラゾロ［フェニ
ル］プロパンアミド Ｎ−［３−（３−シアノビラゾｏ［ｌ、５−ａｌＮ−メ
チルプロパンアミド Ｎ−［３−（３−シアノ−２−メチルピラゾロ［フェニ
ル］−Ｎ−メチルプロパンアミドＮ−メチル−Ｎ−（３
−ピラゾロ［１，５−ａｌアセトアミド ７− ［３−（アセチルメチルアミノ）フェニル］３−
カルボン酸エチルエステル Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａｌＮ−メ
チルアセトアミド Ｎ−［３−（３−クロロピラゾロ［１，５−ａｌＮ−メ
チルアセトアミド Ｎ −［３−（３−シアノビラゾｏ［１，５−ａｌＮ−
メチルシクロブタンカルボキサミドＮ−［３−（３−シ
アノピラゾロ［１，５−ａｌＮ−メチルシクロプロパン
カルボキサミド７− ［３−（シクロプロピルカルボニ
ル）メチルピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル
人に０１臭上 ミジン−７−イル）フェニル］エチル ７
８ピリミジン−７−イル）フェニル］−７８ピリミジン
−７−イル）フェニル］−９１１，５−ａｌピリミジン
−７−イル）４２ピリミジン−７−イル）フェニル］
−７９１，５−ａｌピリミジン−７−イル）９５ピリミ
ジン−７−イルフェニル）５４ ピラゾロ［１，５−ａｌピリミジン−１００ピリミジン
−７−イル）フェニル］−７３ピリミジン−７−イル）
フェニル］ −７１ピリミジン−７−イル）フェニル］
−８１ピリミジン−７−イル）フェニル］ −８３７
ミノ］フエニルピラゾロ［１，５−ａｌ ９
５７− ［３−（アセチルエチルアミノ）フェニル］ビ
３−カルボン酸エチルエステル ７−［３−（アセチルアミノ）フェニル］ピラゾロカル
ボン酸エチルエステル ７−［３−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェ３−
カルボン酸エチルエステル メチル（３−ピラゾロ［１，５−ａｌ ピリミジン−メ
チルエステル ７− ［３−（アセチルプロピルアミノ）フェニル］３
−カノジポン酸エチルエステル ［３−（３−クロロピラゾロ［１，５−ａｌピリミカル
バミン酸メチルエステル ７−［３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］ピリ
ミジンー３−カルボン酸エチルエステル表」−〇ＬＬ１ ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−９７［１，５−ａｌ
ピリミジン−３−８５ニル］ピラゾロ（１，５−ａｌ
ピリミジン−７８７−イル−フェニル）カルバミン酸
４５ピラゾロ［１，５−ａｌ ピリミジン
−９７ジンー７−イルーフエニル］メチル
９２フエニル］ピラゾロ［１，５−ａｌ
８２本発明の新規化合物類は二系統の試験の使用に
より骨格筋弛緩活性を有することも示されている。最初
の試験は、ネズミが傾斜したスクリーン上にとどまる能
力に関する代表的化合物類の効果を測定している。少な
くとも６匹のネズミからんる群を段階的投与量の試験化
合物または賦形薬で経口的に処理し、そしてその後６５
分間にわたり金網スクリーン（水平水準から６０°の角
度で傾斜している）上に置いた。３０分以内にスクリー
ンから落下するネズミの数を記録した。フィネー（Ｆｉ
ｎｎｅｙ）Ｋ、Ｊ、の「生物学的効力検定における統計
学的方法」、２版、ハフナー、ニューヨーク、１９６４
．４５４頁の線状アークシン（ａｒｃｓｉｎｅ）変換方
法（ｌｉｎｅｒ ａｒｃｓｉｎｅ ｔｒａｎｓｆｏ
ｍａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）に従いＥＤｓ。（試験
した動物の５０％の落下を生じるのに必要な投与量）を
計算した。化合物類を５％のポリエチレングリコールお
よび１滴のポリソルベート８０を含有している２％水性
澱粉懸濁液中に溶解または懸濁させ、そして５ ｍ ｌ
／ ｋ ｇの一定容量で投与した９本発明の代表的化
合物類の結果を表■に示す。
本発明の新規な化合物類が骨格筋弛緩性を有しているこ
とを示すための第二の試験は、ネズミ中の運動活性に対
する代表的化合物類の効果を示している。６匹のネズミ
からなる群を賦形薬（５ｍｌ／ｋｇ）または段階的投与
量の試験化合物類で経口的に処理した。６０分後に、各
ネズミをアクトフォトメーター中にｍ ｓ 、そして短
い（３０秒間）習熟期間後に運動活性を５分間にわたり
測定した。各ネズミに対してモーター活性数（光セルの
横断数）を記録し、そして各処理群に対して平均活性数
を記録した。賦形薬群と比較した場合の平均活性数の５
０％減少を生じる投与量（モルＤＤｓ ｏ ）を線状回
帰式から計算した０代表的化合物類の試験結果を表Ｖに
示す。
とを示すための第二の試験は、ネズミ中の運動活性に対
する代表的化合物類の効果を示している。６匹のネズミ
からなる群を賦形薬（５ｍｌ／ｋｇ）または段階的投与
量の試験化合物類で経口的に処理した。６０分後に、各
ネズミをアクトフォトメーター中にｍ ｓ 、そして短
い（３０秒間）習熟期間後に運動活性を５分間にわたり
測定した。各ネズミに対してモーター活性数（光セルの
横断数）を記録し、そして各処理群に対して平均活性数
を記録した。賦形薬群と比較した場合の平均活性数の５
０％減少を生じる投与量（モルＤＤｓ ｏ ）を線状回
帰式から計算した０代表的化合物類の試験結果を表Ｖに
示す。
本発明の新規化合物類は１日当たり約０．１ｍｇ〜約２
０．０ｍｇ／ｋｇの体重の範囲の量で投与した時に哺乳
類中での薬品治療用に非常に有用であることが見出され
ている。最適結実用の好適な投与規定量は１日当たり約
０．５ｍｇ〜約ｌＯ，Ｏｍｇ／ｋＨの体重となるであろ
う、約７０ｋｇの体重の患者に２４時間の期間内に合計
的ｌθ〜約７００ｍｇの活性化合物が投与されるような
投与単位が使用される。この投与規定量は最適な治療応
答を与えるように調節できる０例えば１日当たり投与量
を数回に分けて投与することもでき、または投与量を治
療状態の緊急性に応じて部分的に減少させることもでき
る０本発明の化合物類は好適には経口的に投与されるが
、例えば静脈内、筋肉内または皮下方法による如きいず
れの一般的な方法で投与することもできる。
０．０ｍｇ／ｋｇの体重の範囲の量で投与した時に哺乳
類中での薬品治療用に非常に有用であることが見出され
ている。最適結実用の好適な投与規定量は１日当たり約
０．５ｍｇ〜約ｌＯ，Ｏｍｇ／ｋＨの体重となるであろ
う、約７０ｋｇの体重の患者に２４時間の期間内に合計
的ｌθ〜約７００ｍｇの活性化合物が投与されるような
投与単位が使用される。この投与規定量は最適な治療応
答を与えるように調節できる０例えば１日当たり投与量
を数回に分けて投与することもでき、または投与量を治
療状態の緊急性に応じて部分的に減少させることもでき
る０本発明の化合物類は好適には経口的に投与されるが
、例えば静脈内、筋肉内または皮下方法による如きいず
れの一般的な方法で投与することもできる。
非経口的使用のために望ましい透明度、安定性および適
合性を有する本発明に従う組成物類は、０．１θ％〜１
０．０重量％の活性化合物を多価脂肪族アルコールまた
はそれらの混合物類からなる賦形薬中に溶解させること
により得られる。グリセリン、プロピレングリコールお
よびポリエチレングリコール類が特に満足がいく、ポリ
エチレングリコール類は、水および有機液体の両者中に
可溶性でありそして約２００〜１５００の分子量を有す
る非揮発性の通常は液体のポリエチレングリコール類の
混合物からなっている。上記の賦形薬中に溶解されてい
る活性化合物の量は０．１ＯＮ１０．０重量％に変える
ことができるが、活性化合物の使用量が約３．０〜約９
．０重量％であることが好適である。上記の非揮発性ポ
リエチレングリコール類の種々の混合物類を使用するこ
とができるが、約２００〜約４００の平均分子量を有す
る混合物を使用することが好適である。
合性を有する本発明に従う組成物類は、０．１θ％〜１
０．０重量％の活性化合物を多価脂肪族アルコールまた
はそれらの混合物類からなる賦形薬中に溶解させること
により得られる。グリセリン、プロピレングリコールお
よびポリエチレングリコール類が特に満足がいく、ポリ
エチレングリコール類は、水および有機液体の両者中に
可溶性でありそして約２００〜１５００の分子量を有す
る非揮発性の通常は液体のポリエチレングリコール類の
混合物からなっている。上記の賦形薬中に溶解されてい
る活性化合物の量は０．１ＯＮ１０．０重量％に変える
ことができるが、活性化合物の使用量が約３．０〜約９
．０重量％であることが好適である。上記の非揮発性ポ
リエチレングリコール類の種々の混合物類を使用するこ
とができるが、約２００〜約４００の平均分子量を有す
る混合物を使用することが好適である。
活性化合物の他に、非経口的溶液は細菌および真菌性汚
染を防止するために使用できる種々の防腐剤類を含有す
ることもできる。これらの目的用に使用できる防腐剤類
は例えば、ミリスチル−ガンマ−ピコリニウムクロライ
ド、ベンズアルコニウムクロライド、フェネチルアルコ
ール、ｐ−クロロフェニル−アルファーグリセロールエ
ーテル、メチルおよびプロピルパラベン類、並びにチメ
ロサルである。実際問題としては、酸化防止剤類を使用
することも便利である。適当な酸化防止剤類には例えば
、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウムお
よびナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレートが包
含される。一般に。
染を防止するために使用できる種々の防腐剤類を含有す
ることもできる。これらの目的用に使用できる防腐剤類
は例えば、ミリスチル−ガンマ−ピコリニウムクロライ
ド、ベンズアルコニウムクロライド、フェネチルアルコ
ール、ｐ−クロロフェニル−アルファーグリセロールエ
ーテル、メチルおよびプロピルパラベン類、並びにチメ
ロサルである。実際問題としては、酸化防止剤類を使用
することも便利である。適当な酸化防止剤類には例えば
、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウムお
よびナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレートが包
含される。一般に。
約０．０５〜約０．２％濃度の酸化防止剤が使用される
。
。
筋肉内注射用に好適な活性化合物の濃度は０゜２５〜０
．５０ｍｇ／ｍｌの最終的組成物類である０本発明の新
規化合物類は適量の水または例えば等張性糠中の如き静
脈内治療中で使用されている希釈剤類で希釈して静脈内
投与にも同じく適用される。静脈内使用のためには、約
０．０５〜０．２５ｍｇ／ｍｌまでに下げられた初期濃
度の活性成分で充分である。
．５０ｍｇ／ｍｌの最終的組成物類である０本発明の新
規化合物類は適量の水または例えば等張性糠中の如き静
脈内治療中で使用されている希釈剤類で希釈して静脈内
投与にも同じく適用される。静脈内使用のためには、約
０．０５〜０．２５ｍｇ／ｍｌまでに下げられた初期濃
度の活性成分で充分である。
本発明の活性化合物類は例えば不活性希釈剤または同化
可能な食用担体と共に経口的に投与でき、或いはそれら
を硬質もしくは軟質の殻ゼラチンカプセル中に包囲する
こともでき、或いは錠剤に圧縮することもでき、或いは
食料の食品中に直接加えることもできる。経口的治療投
与用には、活性化合物類を賦形剤類と共に加え、そして
錠剤、糖衣剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロッ
プ、ウェファ−などの形状で使用できる。さらに、活性
成分を遅延放出錠剤またはカプセルを製造するための当
技術で公知の適当な製薬学的担体または担体類と組み合
わせることもできる。そのような組成物類および調合物
類は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきであ
る０組成物類および調合物類の割合はもちろん変えるこ
とができ、そして一般的には単位投与重量の約２％〜約
６０％の間であることができる。そのような治療的に有
用な組成物類中の活性化合物の量は。
可能な食用担体と共に経口的に投与でき、或いはそれら
を硬質もしくは軟質の殻ゼラチンカプセル中に包囲する
こともでき、或いは錠剤に圧縮することもでき、或いは
食料の食品中に直接加えることもできる。経口的治療投
与用には、活性化合物類を賦形剤類と共に加え、そして
錠剤、糖衣剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロッ
プ、ウェファ−などの形状で使用できる。さらに、活性
成分を遅延放出錠剤またはカプセルを製造するための当
技術で公知の適当な製薬学的担体または担体類と組み合
わせることもできる。そのような組成物類および調合物
類は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきであ
る０組成物類および調合物類の割合はもちろん変えるこ
とができ、そして一般的には単位投与重量の約２％〜約
６０％の間であることができる。そのような治療的に有
用な組成物類中の活性化合物の量は。
適切な投与量が得られるようなものである。
錠剤、糖衣剤、丸薬、カプセルなどは１種以上の下記の
物質を含有できる：結合剤１例えばトラガカンタゴム、
アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤
類１例えば燐酸二カルシウム；崩壊剤１例えばコーンス
ターチ、ポテトスターチ、アルギン酸など：潤滑剤１例
えばステアリン酸マグネシウム：湿潤剤１例えばラウリ
ル硫酸ナトリウムおよび甘味剤１例えば置部、乳糖また
はサッカリン：または香味剤１例えハツカ、ヒメコウジ
油もしくはチェリー香料、投与単位形がカプセルである
時には、それは上記の型の物質類の他に例えば脂油の如
き液体担体も含有できる。コーティング類としてまたは
投与単位の物理的形状を改変するために種々の他の物質
類が存在できる０例えば、錠剤、丸薬またはカプセルに
殻、砂糖または両−者をコーティングできる。シロップ
またはエリキシルは活性化合物、甘味剤としての置部、
防腐剤類としてのメチルおよびプロピルパラベン類、染
料および香料１例えばチェリーまたはオレンジ香料、を
含有できる。もちろん、投与単位形の製造において使用
される物質はいずれも製薬学的に純粋でありそして使用
量で実質的に非毒性でなければならない。
物質を含有できる：結合剤１例えばトラガカンタゴム、
アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤
類１例えば燐酸二カルシウム；崩壊剤１例えばコーンス
ターチ、ポテトスターチ、アルギン酸など：潤滑剤１例
えばステアリン酸マグネシウム：湿潤剤１例えばラウリ
ル硫酸ナトリウムおよび甘味剤１例えば置部、乳糖また
はサッカリン：または香味剤１例えハツカ、ヒメコウジ
油もしくはチェリー香料、投与単位形がカプセルである
時には、それは上記の型の物質類の他に例えば脂油の如
き液体担体も含有できる。コーティング類としてまたは
投与単位の物理的形状を改変するために種々の他の物質
類が存在できる０例えば、錠剤、丸薬またはカプセルに
殻、砂糖または両−者をコーティングできる。シロップ
またはエリキシルは活性化合物、甘味剤としての置部、
防腐剤類としてのメチルおよびプロピルパラベン類、染
料および香料１例えばチェリーまたはオレンジ香料、を
含有できる。もちろん、投与単位形の製造において使用
される物質はいずれも製薬学的に純粋でありそして使用
量で実質的に非毒性でなければならない。
下記の非限定用の実施例は本発明の代表的な化合物類の
製造を説明するものである。
製造を説明するものである。
２０ｇｆｌＡ分のＮ−（３−’（アセチルフェニル）プ
ロパンアミドを５０ｍ１のジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール中で８時間還流させ、次に蒸発させた。残
液を２００ｍ１のジクロロメタン中に加え、含水珪酸マ
グネシウム中に通し、ヘキサンで希釈し、そして濃縮し
て、２１１７ｇの希望する化合物を与えた。
ロパンアミドを５０ｍ１のジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール中で８時間還流させ、次に蒸発させた。残
液を２００ｍ１のジクロロメタン中に加え、含水珪酸マ
グネシウム中に通し、ヘキサンで希釈し、そして濃縮し
て、２１１７ｇの希望する化合物を与えた。
実施例１の工程を繰り返しそして指定された出発物質類
を使用すると１表■中に示されている実施例２−５のア
ミド類が製造された。
を使用すると１表■中に示されている実施例２−５のア
ミド類が製造された。
衷惠±１
０パンアミド
３．４７ｇのＮ−［３−（３−（ジメチルアミノ）−１
−オキソ−２−プロペニルＪフエニルＪプロパンアミド
および０．６８ｇの油中６０％水素化ナトリウムの混合
物をジメチルホルムアミド中でアルゴン下で０．５時間
攪拌し、次に水浴中で冷却し、そして２．４ｇのヨウ化
エチルの１０ｍ１のジメチルホルムアミド中溶液を少量
ずつ加えた。混合物を次に室温において０．５時間攪拌
し、モしてヘキサンで３回抽出した。抽出物を廃棄し、
水を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。
−オキソ−２−プロペニルＪフエニルＪプロパンアミド
および０．６８ｇの油中６０％水素化ナトリウムの混合
物をジメチルホルムアミド中でアルゴン下で０．５時間
攪拌し、次に水浴中で冷却し、そして２．４ｇのヨウ化
エチルの１０ｍ１のジメチルホルムアミド中溶液を少量
ずつ加えた。混合物を次に室温において０．５時間攪拌
し、モしてヘキサンで３回抽出した。抽出物を廃棄し、
水を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。
この抽出物を蒸発させ、残液をヘキサンから結晶化させ
て、希望する化合物を与えた。融点１０５−１０７℃。
て、希望する化合物を与えた。融点１０５−１０７℃。
実施例６の工程を繰り返し実施例１−５の化合物類およ
び適当なアルキルハライド類を使用すると、表■中に示
されている実施例７−１２のアルキル化されたアミド類
が製造された。
び適当なアルキルハライド類を使用すると、表■中に示
されている実施例７−１２のアルキル化されたアミド類
が製造された。
Ｘム鍔１１
０．５４ｇの３−アミノ−４−ピラゾールカルボニトリ
ルおよび１．３７ｇのＮ−［３−［３−（ジメチルアミ
ノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−
エチルプロパンアミドの混合物を５０ｍ１の氷酢酸中で
８時間還流させ、そして次に溶媒を除去した。残液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンの間
に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、含水珪酸マグ
ネシウムのパッド中に通し、モしてヘキサンを還流して
いる濾液に加えた。混合物を次に冷却し、そして固体を
集めて、１．３ｇの希望する生成物を与えた。融点１６
１−１６２℃。
ルおよび１．３７ｇのＮ−［３−［３−（ジメチルアミ
ノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−
エチルプロパンアミドの混合物を５０ｍ１の氷酢酸中で
８時間還流させ、そして次に溶媒を除去した。残液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンの間
に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、含水珪酸マグ
ネシウムのパッド中に通し、モしてヘキサンを還流して
いる濾液に加えた。混合物を次に冷却し、そして固体を
集めて、１．３ｇの希望する生成物を与えた。融点１６
１−１６２℃。
実施例１３の工程を繰り返しモして適当に置換された３
−アミノ−ピラゾール類を指定された温度と共に使用す
ると、表■中に示されている実施例１４−３７の生成物
類が製造された。
−アミノ−ピラゾール類を指定された温度と共に使用す
ると、表■中に示されている実施例１４−３７の生成物
類が製造された。
友！」１１Ｄ
２３ ｌ ３−７ミノピラゾール
Ｎ−（３−７−イル） ２４ １ ３−７ミノピラゾールー
Ｎ−［３−４−カルボニトリル ピリミジ＝２
５ １ ３−アミノ−５−メチル Ｎ
−［３−ピラゾール−４−カルボ ［１，５−二ト
リル フェニル］２６ ８
３−７ミノピラゾールー Ｎ−［３−４−カル
ボニトリル ピリミジ〕プロパンフ ２７ ８ ３−７ミノー５−メチル
Ｎ−［３−ピラゾール−４−カルボ ［１、５−二
トリル フェニル］２８ ５
３−７ミノピラゾールー Ｎ−［３−４−カ
ルボニトリル ピリミジ）２９ １２
３−７ミノピラゾールー Ｎ−［３−４−
カルボニトリル ピリミジジアセトアミ ３０ ２ ３−７ミノピラゾールー Ｎ
−［３−４−カルボニトリル ピリミジ２３１
１２ ３−７ミノピラゾール
Ｎ−メチノミピリミジ２ ３２ １２ ３−７ミノピラゾールー
７− ［３−４−カルボン酸エチル ビラゾ
ａカルボン− ・（ピラノａ［１，５−ａ］ピリミジン−１７７−１７
８フエニル］プロパンアミド −（３−シアノピラゾロ〔’ｔ、ｓ−ａ］−２０２−２
０４〆−７−イル）フェニル］プロパンアミド・（３−
シアノ−２−メチルピラゾロ １７７−１７８・
ａｌ−ピリミジン−７−イル） プロパンアミド ・（３−シアノピラゾロ［１，５−ａｌ−ｌ−７−イル
）フェニル］−Ｎ−メチル′ミド ・（３−シアノ−２−メチルピラゾロ １８４−
１８８・ａｌ−ピリミジン−７−イル） −Ｎ−メチルプロパンアミド ・（３−シアノピラゾロ［１、５−ａｌ −１３８−１
４０−一７−イル）フェニル］ブタンアミド・（３−シ
アノピラゾロ（１、５−ａｌ −１９５−１９７・−７
−イル）フェニル］−Ｎ−メチルド （３−シアノピラゾロ［１、５−ａｌ −２５７−２５
９・−７−イル）フェニル］−７セトアミド＝−Ｎ−（
３−ピラゾロ（１、５−ａｌ −１１８−１２０・−７
−イル）フェニル〕−アセトアミド（アセチルメチルア
ミノ）フェニル］ １５５−１５８：１，５−ａ
ｌ ピリミジン−３− １エチルエステル 直１ＬｑＬ１１ ３３ ７ ３−アミノ−４−カルボー
７− ［３−エトキシピラゾール ピラゾロ〔
カルボン酸 ３４ ２ ３−アミノ−４−カルボー
７− ［３−エトキシピラゾール ［１、５−
エステル ３５ ３ ３−アミノ−４−カルボ−７−
［３−エトキシピラゾール フェニル］３−カ
ルボ ３８ １０ ３−７ミノピラゾール
メチル（３７−イル） ３７ ９ ３−アミノ−４−カルボ−７−［
３−エトキシピラゾール ピラゾロ［エチルニ
ス （アセチルエチルアミノ）フェニル］ １４７−
１４８１．５−ａｌ ピリミジン−３− エチルエステル （アセチルアミノ）フェニル］ピラゾロ ２０２−２
Ｇ４ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル［（メトキ
シカルボニル）アミン］ １８７−１８８ピ
ラゾロ［１，５−ａｌ ビリミジンーン酸エチルエステ
ル 一ピラゾロ（１，５−ａｌ ピリミジｙ −１０７−１
０９７エニ゛ル）カルバミン酸メチルエステル（アセチ
ルプロピルアミノ）フよニル］ １５Ｂ−１５７１
，５−ａｌ ピリミジン−３−カルボン酸テル Ｘム桝且１ アセトアミド １．０ｇのＮ−エチル−Ｎ−（３−ピラゾロ−［１？５
−ａ］ ピリミジン−７−イルフェニル）アセトアミド
および４．５７ｇの１−クロロベンゾトリアゾールの混
合物を５０ ｍ ｌのジクロロメタン中で２５分間還流
させ１次に冷却し、そして５０ｍ１の水冷２．５Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液中に注いだ、混合物を含水珪酸マグ
ネシウムを通して濾過し、ヘキサンを用いて沈澱させ、
そして固体を集めて、０．７ｇの希望する生成物を与え
た、融点１５７−１５９℃。
Ｎ−（３−７−イル） ２４ １ ３−７ミノピラゾールー
Ｎ−［３−４−カルボニトリル ピリミジ＝２
５ １ ３−アミノ−５−メチル Ｎ
−［３−ピラゾール−４−カルボ ［１，５−二ト
リル フェニル］２６ ８
３−７ミノピラゾールー Ｎ−［３−４−カル
ボニトリル ピリミジ〕プロパンフ ２７ ８ ３−７ミノー５−メチル
Ｎ−［３−ピラゾール−４−カルボ ［１、５−二
トリル フェニル］２８ ５
３−７ミノピラゾールー Ｎ−［３−４−カ
ルボニトリル ピリミジ）２９ １２
３−７ミノピラゾールー Ｎ−［３−４−
カルボニトリル ピリミジジアセトアミ ３０ ２ ３−７ミノピラゾールー Ｎ
−［３−４−カルボニトリル ピリミジ２３１
１２ ３−７ミノピラゾール
Ｎ−メチノミピリミジ２ ３２ １２ ３−７ミノピラゾールー
７− ［３−４−カルボン酸エチル ビラゾ
ａカルボン− ・（ピラノａ［１，５−ａ］ピリミジン−１７７−１７
８フエニル］プロパンアミド −（３−シアノピラゾロ〔’ｔ、ｓ−ａ］−２０２−２
０４〆−７−イル）フェニル］プロパンアミド・（３−
シアノ−２−メチルピラゾロ １７７−１７８・
ａｌ−ピリミジン−７−イル） プロパンアミド ・（３−シアノピラゾロ［１，５−ａｌ−ｌ−７−イル
）フェニル］−Ｎ−メチル′ミド ・（３−シアノ−２−メチルピラゾロ １８４−
１８８・ａｌ−ピリミジン−７−イル） −Ｎ−メチルプロパンアミド ・（３−シアノピラゾロ［１、５−ａｌ −１３８−１
４０−一７−イル）フェニル］ブタンアミド・（３−シ
アノピラゾロ（１、５−ａｌ −１９５−１９７・−７
−イル）フェニル］−Ｎ−メチルド （３−シアノピラゾロ［１、５−ａｌ −２５７−２５
９・−７−イル）フェニル］−７セトアミド＝−Ｎ−（
３−ピラゾロ（１、５−ａｌ −１１８−１２０・−７
−イル）フェニル〕−アセトアミド（アセチルメチルア
ミノ）フェニル］ １５５−１５８：１，５−ａ
ｌ ピリミジン−３− １エチルエステル 直１ＬｑＬ１１ ３３ ７ ３−アミノ−４−カルボー
７− ［３−エトキシピラゾール ピラゾロ〔
カルボン酸 ３４ ２ ３−アミノ−４−カルボー
７− ［３−エトキシピラゾール ［１、５−
エステル ３５ ３ ３−アミノ−４−カルボ−７−
［３−エトキシピラゾール フェニル］３−カ
ルボ ３８ １０ ３−７ミノピラゾール
メチル（３７−イル） ３７ ９ ３−アミノ−４−カルボ−７−［
３−エトキシピラゾール ピラゾロ［エチルニ
ス （アセチルエチルアミノ）フェニル］ １４７−
１４８１．５−ａｌ ピリミジン−３− エチルエステル （アセチルアミノ）フェニル］ピラゾロ ２０２−２
Ｇ４ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル［（メトキ
シカルボニル）アミン］ １８７−１８８ピ
ラゾロ［１，５−ａｌ ビリミジンーン酸エチルエステ
ル 一ピラゾロ（１，５−ａｌ ピリミジｙ −１０７−１
０９７エニ゛ル）カルバミン酸メチルエステル（アセチ
ルプロピルアミノ）フよニル］ １５Ｂ−１５７１
，５−ａｌ ピリミジン−３−カルボン酸テル Ｘム桝且１ アセトアミド １．０ｇのＮ−エチル−Ｎ−（３−ピラゾロ−［１？５
−ａ］ ピリミジン−７−イルフェニル）アセトアミド
および４．５７ｇの１−クロロベンゾトリアゾールの混
合物を５０ ｍ ｌのジクロロメタン中で２５分間還流
させ１次に冷却し、そして５０ｍ１の水冷２．５Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液中に注いだ、混合物を含水珪酸マグ
ネシウムを通して濾過し、ヘキサンを用いて沈澱させ、
そして固体を集めて、０．７ｇの希望する生成物を与え
た、融点１５７−１５９℃。
１２．４１部分の［３−［３−（ジメチルアミノ）−１
−オキソ−２−プロペニル］フェニル］カルバミン酸メ
チルエステルを、実施例６中に記されている如くして９
．３６ｇのヨウ化エチルを使用して反応させて、１３．
４ｇの［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−
２−プロペニル１フエニル］エチルカルバミン酸メチル
エステルを与えた。融点９５−９７℃。
−オキソ−２−プロペニル］フェニル］カルバミン酸メ
チルエステルを、実施例６中に記されている如くして９
．３６ｇのヨウ化エチルを使用して反応させて、１３．
４ｇの［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−
２−プロペニル１フエニル］エチルカルバミン酸メチル
エステルを与えた。融点９５−９７℃。
２．７６ｇ部分の上記エステルを１．５５ｇの３−７ミ
ノピラゾールー４−カルボン酸エチルと実施例１３中に
記されている如くして反応させて、２．８７ｇの希望す
る生成物を与えた。融点１１７−１１９℃。
ノピラゾールー４−カルボン酸エチルと実施例１３中に
記されている如くして反応させて、２．８７ｇの希望す
る生成物を与えた。融点１１７−１１９℃。
２．７６ｇ部分の［３−［３−（ジメチルアミノ）−１
−オキソ−２−プロペニル１フエニル］エチルカルバミ
ン酸メチルエステルを１．０８ｇの３−７ミノピラゾー
ルー４−カルボニトリルと実施例１３中に記されている
如くして反応させて、２．８ｇの希望する生成物を与え
た。融点１６２−１６４℃。
−オキソ−２−プロペニル１フエニル］エチルカルバミ
ン酸メチルエステルを１．０８ｇの３−７ミノピラゾー
ルー４−カルボニトリルと実施例１３中に記されている
如くして反応させて、２．８ｇの希望する生成物を与え
た。融点１６２−１６４℃。
チルエステル
１−７セチルフエニルー３−カルバミン酸エチルエステ
ルを実施例１の工程により［３−［３−（ジメチルアミ
ノ）−１−オキソ−２−プロペニルＪフェニル］カルレ
クミン酸エチルエステルに転化させ、そしてこのエステ
ルを次にこれも実施例６の工程によりヨウ化メチルと反
応させて、［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキ
ソ−２−プロペニル１フエニル］エチルカルバミン酸メ
チルエステルを与えた。
ルを実施例１の工程により［３−［３−（ジメチルアミ
ノ）−１−オキソ−２−プロペニルＪフェニル］カルレ
クミン酸エチルエステルに転化させ、そしてこのエステ
ルを次にこれも実施例６の工程によりヨウ化メチルと反
応させて、［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキ
ソ−２−プロペニル１フエニル］エチルカルバミン酸メ
チルエステルを与えた。
２．６ｇ部分の上記エステルを１．０８ｇの３−アミノ
ピラゾール−４−カルボニトリルと実施例１３中に記さ
れている如くして反応させて。
ピラゾール−４−カルボニトリルと実施例１３中に記さ
れている如くして反応させて。
２．０９ｇの希望する生成物を与えた、融点１４Ｇ−１
４２℃。
４２℃。
夾
［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プ
ロペニル１フエニル］カルバミン酸を次に実施例６の工
程によりヨウ化エチルと反応させて、 ［３−［３−
（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル１フ
エニル］エチルカルバミン酸メチルエステルを与えた。
ロペニル１フエニル］カルバミン酸を次に実施例６の工
程によりヨウ化エチルと反応させて、 ［３−［３−
（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル１フ
エニル］エチルカルバミン酸メチルエステルを与えた。
２．９ｇ部分の上記エステルを０．８３ｇの３−７ミノ
ビラゾールと実施例１３中に記されている如くして反応
させて、２．２７ｇの希望する生成物を与えた。融点７
９−８１”Ｏ。
ビラゾールと実施例１３中に記されている如くして反応
させて、２．２７ｇの希望する生成物を与えた。融点７
９−８１”Ｏ。
実施例４３
３−（３−シアノピラゾロ １．５−ａ 、ピリミジン
−７−イル）フェニル】エチルカルバミン２．０ｇ部分
の［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−
プロペニル］フェニル］エチルカルバミン酸エチルエス
テルを１．０８ｇの３−７ミノビラゾールー４−カルボ
ニトリルと実施例１３中に記されている如くして反応さ
せて、２．５２ｇの希望する生成物を与えた。融点１３
３−１３５℃。
−７−イル）フェニル】エチルカルバミン２．０ｇ部分
の［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−
プロペニル］フェニル］エチルカルバミン酸エチルエス
テルを１．０８ｇの３−７ミノビラゾールー４−カルボ
ニトリルと実施例１３中に記されている如くして反応さ
せて、２．５２ｇの希望する生成物を与えた。融点１３
３−１３５℃。
１．５５ｇ部分のエチル（３−ピラゾロ［１゜５−ａ］
−ピリミジン−７−イルフェニル）カルバミン酸エチル
エステルを５０ ｍ ｌのジクロロメタン中で１−クロ
ロベンゾトリアゾールと３０分間反応させて、１．２９
ｇの希望する生成物を与えた。融点１００−１０２℃。
−ピリミジン−７−イルフェニル）カルバミン酸エチル
エステルを５０ ｍ ｌのジクロロメタン中で１−クロ
ロベンゾトリアゾールと３０分間反応させて、１．２９
ｇの希望する生成物を与えた。融点１００−１０２℃。
１１．６１ｇ部分のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ
）−１−オキソ−２−プロペニル１フエニル］アセトア
ミドを７．２６ｇの臭化アリルと実施例６中に記されて
いる如くして反応させて、１３．３４ｇのＮ−［３−（
３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル
］フェニル］−Ｎ−プロペニルアセトアミドを与えた。
）−１−オキソ−２−プロペニル１フエニル］アセトア
ミドを７．２６ｇの臭化アリルと実施例６中に記されて
いる如くして反応させて、１３．３４ｇのＮ−［３−（
３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル
］フェニル］−Ｎ−プロペニルアセトアミドを与えた。
融点９１−９４℃。
１．３６ｇ部分の上記中間生成物を０．５４ｇの３−７
ミノビラゾールー４−カルボニトリルと実施例１３中に
記されている如くして反応させて、１．０ｇの希望する
生成物を与えた、融点１３５−１３７℃。
ミノビラゾールー４−カルボニトリルと実施例１３中に
記されている如くして反応させて、１．０ｇの希望する
生成物を与えた、融点１３５−１３７℃。
衷惠輿Ａ１
Ｎ−［３−３−シアノピラゾロ １．５−１１．６１ｇ
部分のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキ
ソ−２−プロペニル１フエニル］アセトアミドを臭化プ
ロピニルと実施例６中に記されている如くして反応させ
て、Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ
−２−プロペニル］フェニル］ −Ｎ−２−プロピニル
アセトアミドを与えた。融点９８−１０１℃。
部分のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキ
ソ−２−プロペニル１フエニル］アセトアミドを臭化プ
ロピニルと実施例６中に記されている如くして反応させ
て、Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ
−２−プロペニル］フェニル］ −Ｎ−２−プロピニル
アセトアミドを与えた。融点９８−１０１℃。
２．７ｇ部分の上記中間生成物をｉ 、０８ｇの３−７
ミノビラゾールー４−カルボニトリルと実施例１３中に
記されている如くして反応させて。
ミノビラゾールー４−カルボニトリルと実施例１３中に
記されている如くして反応させて。
１．９０ｇの希望する生成物を与えた、融点１９３−１
９５℃。
９５℃。
とＬ二±上ヱユヱ
１１．６１ｇ部分の［３−［３−（ジメチルアミノ）−
１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］カルバミン酸
メチルエステルを１１．０ｇのヨウ化ブチルと実施例６
の工程により反応させて、１８．３ｇのＮ−ブチル−Ｎ
−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−
プロペニル１フエニル］アセトアミドを与えた。
１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］カルバミン酸
メチルエステルを１１．０ｇのヨウ化ブチルと実施例６
の工程により反応させて、１８．３ｇのＮ−ブチル−Ｎ
−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−
プロペニル１フエニル］アセトアミドを与えた。
２ 、８８”ｇ部分の上記中間生成物を１．０８ｇの３
−７ミノビラゾールー４−カルボニトリルと実施例１３
の工程により反応させて、１．６１ｇの希望する生成物
を与えた。融点１４６−１４８℃。
−７ミノビラゾールー４−カルボニトリルと実施例１３
の工程により反応させて、１．６１ｇの希望する生成物
を与えた。融点１４６−１４８℃。
１１．６１ｇ部分のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ
）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］カルバミ
ン酸ブチルエステルを６ 、８．２ ｇのヨウ化メチル
と実施例６の工程により反応させて、１１．８７ｇの［
３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロ
ペニル］フェニル】メチルカルバミン酸ブチルエステル
を与えた。
）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］カルバミ
ン酸ブチルエステルを６ 、８．２ ｇのヨウ化メチル
と実施例６の工程により反応させて、１１．８７ｇの［
３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロ
ペニル］フェニル】メチルカルバミン酸ブチルエステル
を与えた。
３．０４ｇ部分の上記中間生成物を１．０８ｇの３−７
ミノピラゾールー４−カルボニトリルと実施例１３中に
記されている如くして反応させて、２．３ｇの希望する
生成物を与えた。融点９６−９７℃。
ミノピラゾールー４−カルボニトリルと実施例１３中に
記されている如くして反応させて、２．３ｇの希望する
生成物を与えた。融点９６−９７℃。
１．０ｇ部分のＮ−メチル−Ｎ−（３−ピラゾロ（１，
５−ａｌ−ピリミジン−７−イルフェニル）アセトアミ
ドを実施例３８中に記されている如くして反応させて、
１．０ｇの希望する生成物を与えた。融点１６３−１６
５℃。
５−ａｌ−ピリミジン−７−イルフェニル）アセトアミ
ドを実施例３８中に記されている如くして反応させて、
１．０ｇの希望する生成物を与えた。融点１６３−１６
５℃。
衷厘豊５０
３−３−（クロロピラゾロ １５二五Ｌ＜１．４ｇ部分
のメチル（３−ピラゾロ［１，５−ａｌ−ピ°リミジン
ー７−イルフェニル）カルバミン酸メチルエステルを実
施例３８中に記されている如くして反応させて、１．４
２ｇの希望する生成物を与えた、融点１３２−１３４℃
。
のメチル（３−ピラゾロ［１，５−ａｌ−ピ°リミジン
ー７−イルフェニル）カルバミン酸メチルエステルを実
施例３８中に記されている如くして反応させて、１．４
２ｇの希望する生成物を与えた、融点１３２−１３４℃
。
ジクロロメタン中のｍ−アミノアセトフェノン、ジイソ
プロピルエチルアミンおよびシクロプロパンカルボン酸
クロライドの反応によりＮ−（３−７セチルフエニル）
シクロプロパンカルボキサミドを製造した。
プロピルエチルアミンおよびシクロプロパンカルボン酸
クロライドの反応によりＮ−（３−７セチルフエニル）
シクロプロパンカルボキサミドを製造した。
この化合物を次に実施例１の工程によりＮ−［３−（３
−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル）フ
ェニル］シクロプロパンカルボキサミドに転化させ、そ
して次に実施例６の工程によりヨウ化メチルを使用して
フルキル化して。
−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル）フ
ェニル］シクロプロパンカルボキサミドに転化させ、そ
して次に実施例６の工程によりヨウ化メチルを使用して
フルキル化して。
１０．１７ｇのＮ−［３−（３−ジメチルアミノ）−１
−オキソ−２−プロペニル）フェニル１−Ｎ−メチルシ
クロプロパンカルボキサミドを与えた、融点１２０−１
２２℃。
−オキソ−２−プロペニル）フェニル１−Ｎ−メチルシ
クロプロパンカルボキサミドを与えた、融点１２０−１
２２℃。
０．５４ｇ部分のこの化合物を実施例１３中に記されて
いる如くして３−７ミノピラゾールー４−カルボニトリ
ルと反応させて１．０８ｇの希望する生成物を与えた。
いる如くして３−７ミノピラゾールー４−カルボニトリ
ルと反応させて１．０８ｇの希望する生成物を与えた。
融点１７８−１８０℃。
０．７３ｇ部分の３−７ミノピラゾールー４−カルボニ
トリルおよび１．３６ｇのＮ−［３−（３−ジメチルア
ミノ）−１−オキシ−２−プロペニル）フェニル１−Ｎ
−メチルシクロプロパンカルボキサミドを実施例１３中
に記されている如くして反応させて、０．５２ｇの希望
する生成物を与えた。融点１２２−１２４℃。
トリルおよび１．３６ｇのＮ−［３−（３−ジメチルア
ミノ）−１−オキシ−２−プロペニル）フェニル１−Ｎ
−メチルシクロプロパンカルボキサミドを実施例１３中
に記されている如くして反応させて、０．５２ｇの希望
する生成物を与えた。融点１２２−１２４℃。
ジクロロメタン中でｍ−アミノアセトフェノン、シクロ
プロパンカルボン酸クロライドおよびジイソプロピルエ
チルアミンを反応させて、Ｎ−（３−アセチルフェニル
）シクロプロパンカルボキサミドを与えた。
プロパンカルボン酸クロライドおよびジイソプロピルエ
チルアミンを反応させて、Ｎ−（３−アセチルフェニル
）シクロプロパンカルボキサミドを与えた。
この化合物を次に実施例１の工程によりＮ−（３−（３
−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル）フ
ェニル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドに
転化させ、そしてさらに実施例６の工程によりヨウ化メ
チルを使用してアルキル化して、８．３２ｇのＮ−（３
−（３−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニ
ル）フエニル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサ
ミド与えた、融点１１７−１１９℃。
−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル）フ
ェニル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドに
転化させ、そしてさらに実施例６の工程によりヨウ化メ
チルを使用してアルキル化して、８．３２ｇのＮ−（３
−（３−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニ
ル）フエニル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサ
ミド与えた、融点１１７−１１９℃。
０．５４ｇ部分の３−７ミノピラゾールー４−カルボニ
トリルを１．４３ｇの上記生成物と実施例１３の工程に
より反応させて、１．３ｇの希望する生成物を与えた。
トリルを１．４３ｇの上記生成物と実施例１３の工程に
より反応させて、１．３ｇの希望する生成物を与えた。
融点１５７−１５８℃。
０．７８ｇ部分の３−７ミノビラゾールー４−カルボニ
トリルおよび１．３６ｇのＮ−［３−（３−ジメチルア
ミノ）−１−オキソ−２−プロペニル）フェニル］シク
ロブタンカルボキサミドを実施例１３中に記されている
如くして反応させて、１．５２ｇの希望する生成物を与
えた、融点１２３−１２５℃。
トリルおよび１．３６ｇのＮ−［３−（３−ジメチルア
ミノ）−１−オキソ−２−プロペニル）フェニル］シク
ロブタンカルボキサミドを実施例１３中に記されている
如くして反応させて、１．５２ｇの希望する生成物を与
えた、融点１２３−１２５℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＿１は水素、ハロゲン、シアノおよび ▲数式、化学式、表等があります▼からなる群から選択
され、 Ｒ＿２は水素およびアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）からな
る群から選択され、 Ｒ＿３は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＿４は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）およびアル
コキシ（Ｃ＿１−Ｃ６）からなる群から選択され、 Ｒ＿５は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）、アルケニ
ル（Ｃ＿２−Ｃ＿６）、−ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨ、シクロア
ルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）メチル、−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿
３および −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３からなる群から選択され
、そして Ｒ＿６はアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）、シクロアルキル
（Ｃ＿３−Ｃ＿６）、−Ｏ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６
）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、−Ｎ−ジア
ルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｏ−ア
ルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、−（ＣＨ＿２）ｎ−ＮＨ−
アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）および−（ＣＨ＿２）ｎ−
Ｎ−ジアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）からなる群から選択
され、ここでｎは整数１〜３である］ の化合物。 ２、 Ｒ＿１がシアノまたは▲数式、化学式、表等があります
▼であり、 Ｒ＿２が水素であり、 Ｒ＿４がアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）、アルケニル（Ｃ
＿２−Ｃ＿６）または−ＣＨ＿２≡ＣＨであり、そして Ｒ＿６がアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）、シクロアルキル
（Ｃ＿３−Ｃ＿６）または−Ｏ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ
＿６）である、 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］−
ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルプロパ
ンアミド、 Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］−ピリ
ミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミ
ド、 Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］−ピリ
ミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−プロピルアセトア
ミド、 ［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジ
ン−７−イル）フェニル］メチルカルバミン酸メチルエ
ステル、 ７−［３−（メトキシカルボニル）メチルアミノ］フェ
ニル］ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−カル
ボン酸エチルエステル、 ［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジ
ン−７−イル）フェニル］エチルカルバミン酸メチルエ
ステル、 エチル（３−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−７
−イル）フェニル］カルバミン酸エチルエステル、 ［３−（３−クロロピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジ
ン−７−イル）フェニル］エチルカルバミン酸エチルエ
ステル、 Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］−ピリ
ミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−２−プロペニルア
セトアミド、 Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］−ピリ
ミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−２−プロピニルア
セトアミド、および Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ〔１，５−ａ］−ピリ
ミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミ
ド からなる群から選択される、特許請求の範囲第２項記載
の化合物。 ４、哺乳類に不安を減少させるのに充分な量の特許請求
の範囲第１項記載の化合物を投与することからなる、哺
乳類の不安軽減方法。 ５、哺乳類に鎮痙量の特許請求の範囲第１項記載の化合
物を投与することからなる、哺乳類のてんかんの処置方
法。 ６、哺乳類に鎮静または催眠を起こすのに充分な量の特
許請求の範囲第１項記載の化合物を投与することからな
る、哺乳類の鎮静または催眠の誘導方法。 ７、哺乳動物に骨格筋を弛緩させるのに充分な量の特許
請求の範囲第１項記載の化合物を投与することからなる
、哺乳類の骨格筋弛緩誘導方法。 ８、製剤的に許容し得る担体と共に特許請求の範囲第１
項記載の化合物２−７５０ｍｇを含有してなる投与単位
形態の組成物。 ９、式； ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＿１は水素、ハロゲン、シアノおよび ▲数式、化学式、表等があります▼からなる群から選択
され、 Ｒ＿２は水素およびアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）からな
る群から選択され、 Ｒ＿３は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＿４は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）およびアル
コキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿６）からなる群から選択され、 Ｒ＿５は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）、アルケニ
ル（Ｃ＿２−Ｃ＿６）、−ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨ、シクロア
ルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）メチル、−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿
３および −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３からなる群から選択され
、そして Ｒ＿６はアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）、シクロアルキル
（Ｃ＿３−Ｃ＿６）、−Ｏ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６
）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、−Ｎ−ジア
ルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｏ−ア
ルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、−（ＣＨ＿２）ｎ−ＮＨ−
アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）および−（ＣＨ＿２）ｎ−
Ｎ−ジアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）からなる群から選択
され、ここでｎは整数１〜３である］ の化合物の製造方法において、 （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−アセチルフェニル−３−アミドを還流下でジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、Ｎ−
［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プ
ロペニル］フェニル］アルカンアミドを製造し、 （ｂ）Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキ
ソ−２−プロペニル］フェニル］アルカンアミドを水素
化ナトリウムと反応させて、アニオンを製造し、 （ｃ）発生した該アニオンを式Ｒ＿５−Ｘ（ここでＸは
ＢｒまたはＩである）のアルキルハライドと反応させて
、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−
２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−アルキル−アルカン
アミドを製造し、 （ｄ）Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキ
ソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−アルキル−アル
カンアミドを氷酢酸中で還流下で式； ▲数式、化学式、表等があります▼ の３−アミノピラゾールと反応させて、該反応により希
望する生成物を与える 段階からなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/732,986 US4626538A (en) | 1983-06-23 | 1985-05-13 | [7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
| US732986 | 1985-05-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61260083A true JPS61260083A (ja) | 1986-11-18 |
| JPH0784468B2 JPH0784468B2 (ja) | 1995-09-13 |
Family
ID=24945743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61106883A Expired - Lifetime JPH0784468B2 (ja) | 1985-05-13 | 1986-05-12 | 〔７−（３−二置換されたアミノ）−フエニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−ピリミジン類 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0784468B2 (ja) |
| KR (1) | KR900001887B1 (ja) |
| AT (1) | ATE97414T1 (ja) |
| AU (1) | AU587617B2 (ja) |
| CA (1) | CA1270825A (ja) |
| DE (2) | DE19975048I2 (ja) |
| DK (1) | DK170534B1 (ja) |
| ES (1) | ES8900165A1 (ja) |
| FI (1) | FI83324C (ja) |
| HK (1) | HK127795A (ja) |
| IE (1) | IE61755B1 (ja) |
| IL (1) | IL78700A (ja) |
| NZ (1) | NZ216052A (ja) |
| PH (1) | PH24037A (ja) |
| SG (1) | SG30590G (ja) |
| ZA (1) | ZA863499B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003508440A (ja) * | 1999-09-02 | 2003-03-04 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの多形相ならびにそれに関連する組成物および方法 |
| JP2003525224A (ja) * | 2000-02-01 | 2003-08-26 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | ザレプロンの投与のための経皮治療システム |
| JP2006528608A (ja) * | 2003-07-24 | 2006-12-21 | フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ | Ｎ−［３−（３−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−スルホンアミド、並びにそれに関連する組成物及び方法 |
Citations (1)
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Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4178449A (en) * | 1978-04-17 | 1979-12-11 | American Cyanamid Company | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and imidazo-[1,5-a]pyrimidines |
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1986
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- 1986-05-12 AU AU57360/86A patent/AU587617B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-08-10 HK HK127795A patent/HK127795A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019788A (ja) * | 1983-06-23 | 1985-01-31 | アメリカン・サイアナミド・カンパニ− | アリ−ル又はヘテロアリ−ル〔７−（アリ−ル又はヘテロアリ−ル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−３−イル〕メタノンおよびその製造法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP2003525224A (ja) * | 2000-02-01 | 2003-08-26 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | ザレプロンの投与のための経皮治療システム |
| JP2006528608A (ja) * | 2003-07-24 | 2006-12-21 | フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ | Ｎ−［３−（３−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−スルホンアミド、並びにそれに関連する組成物及び方法 |
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