KR900004833B1 - N-치환-N-[3-(1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐]알칸아미드, 카바메이트 및 우레아 화합물과 그 제조 방법 및 조성물 - Google Patents

N-치환-N-[3-(1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐]알칸아미드, 카바메이트 및 우레아 화합물과 그 제조 방법 및 조성물 Download PDF

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Abstract

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Description

N-치환-N-[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐] 알칸아미드, 카바메이트 및 우레아 화합물과 그 제조 방법 및 조성물
본 발명은 진정-최면제 및 골격근 이완제 뿐 아니라 불안증 또는 항간질로서 유용한 신규 유기화합물, N-치환-N-[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐] 알칸아미드, 카바메이트 및 우레아에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 신규화합물의 사용방법, 그것을 활성성분으로서 함유하는 물질의 조성물 및 그들의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 신규화합물은 다음 구조식으로 나타내어질 수 있다.
Figure kpo00001
상기식으로 R1은 수소, 알킬(C1-C3), 아미노, 모노 알킬(C1-C3)아미노, 디알킬(C1-C3)아미노, -NHCO 알킬(C1-C3) 및 N-알킬(C1-C3)-CO-알킬(C1-C3)로 구성되는 군으로부터 선택되며, R2는 수소, 알킬(C1-C6), 시클로알킬(C3-C6), -O-알킬(C1-C6), -HN- 알킬(C1-C3), -N-디알킬(C1-C3), -(CH2)n-O-알킬(C1-C3), -(CH2)n-NH- 알킬(C1-C3) 및 -(CH2)n-N-디알킬(C1-C3)으로 구성되는 군으로부터 선택되고, (n은 1-3의 정수임), R3는 알킬(C1-C6), 알케닐-(C2-C6), -CH2C CH, 시클로알킬(C1-C6)메틸, -CO2OCH3및 -CH2CH2OCH3로 구성되는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R1은 알킬(C1-C3), R2는 알킬-(C1-C6)이고 R3는 알킬(C1-C6)이다. 더욱 바람직하게, R1은 메틸, R2는 알킬(C1-C3)이고, R3는 알킬(C1-C2)이다.
R2와 R3가 앞에서 정의된 바와 같고 R1은 수소 또는 알킬(C1-C3)인 식 Ⅰ의 신규화합물은 도식 Ⅰ에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
바람직한 제조방법인 도식 Ⅰ에 따라서, 3-클로로-6-(3-니트로페닐) 피리다진 2를 환류 N-부탄올내의 포르밀히드라지드(R1=H) 또는 알카노일히드라진[R1=알킬(C1-C3)]과 반응시켜 6-(3-니트로페닐)-1, 2, 4 트리아졸로 [4, 3-B]피리다진 3을 얻으며, 이는 J.D. Albright, et. al., J.Med.Chem., 24, 592(1981)에 설명되어 있는 바와 같다.
테트라헤드론 레터스, 25, 839(1984) 또는 25, 3415(1984)에 설명되어 있는 니트로기의 아미노기로의 전환을 위한 표준조건이나, 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 용매내 10~40Ibs의 수소기압하에 10%팔라듐/카본을 사용하는 표준 촉매환원하에서 니트로기를 환원시킬 수 있다.
얻어지는 6-(3-니트로페닐)-1, 2, 4-트리아졸로-[4, 3-b] 피리디진 4를 R2카보닐 클로라이드, 알칸산무수물 또는 디알킬디카보네이트와 반응시켜 중간물 5를 얻고 이것을 다음에 소디움 하이드라이드와 같은 염기 존재하에 R3할라이드와 반응시켜 본 발명의 화합물 1(R1은 수소 또는 알킬(C1-C3)이고 R2및 R3는 앞에서 정의된 바와 같다)을 얻는다.
택일적으로, 그러나 덜 바람직하게, 식 1의 화합물(R1, R2및 R3는 앞에서 정의된 바와 같음)은 식 6의 중간물 N-[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]알칸아미드를 에탄올, n-부탄올 등과 같은 적절한 용매내에서 포르밀히드라지드, 알카노일 히드라진, 티오세미카아바지드, 4-알킬-3-티오세미카아바지드 또는 4-디알킬-3-티오세미카아바지드와 반응시켜 제조할 수 있다. 식 6의 중간물의 제조는 하기 도식 Ⅱ에 설명된 바와 같다.
에탄올과 같은 저비등용매내에서, 개방쇄 유도체 7가 일반적으로 제조된다. 이들 유도체는 다음에 고비등 용매내에서의 가열 또는 아세트산내에서의 가열, 또는 불활성용매내 루이스산 존재하에 가열에 의해 고리화된다. 3-클로로 피리다진 중간물 6이 3-티오세미타아바지드와 반응하는 경우에, 바람직한 방법은 에탄올과 같은 저비등용매내에서의 반응, 중간물 7(X=S, R1=NH2)의 분리 및 빙초산내에서의 고리화로 R1이 아미노인 식 1화합물을 얻는 것이다.
중간물 N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)-페닐]알칸아미드 6을 반응도식 Ⅱ에 따라 제조된다.
Figure kpo00003
도식 Ⅱ에 따라서 6-(3-니트로페닐)-3(2H)-피라다지논 8을 화학적 환원조건이나 촉매적 환원조건(10% 팔라듐/카본)하에 환원시켜 6-(3-아미노페닐)-3(2H)-피리다지논9을 얻는다. 9와 저급알킬(C1-C6)산염화물 또는 바람직하게는 저급알킬(C1-C6)산무수물과의 반응으로 R2가 0-알킬(C1-C6)인 N-알카노일 유도체를 얻는다. 9와 알킬(C1-C6)클로로포르메이트와의 반응으로 R2가 0-알킬(C1-C6)인 유도체 10을 얻는다. 중간물 6-클로로피리다진 11은 10을 산화염화인과 반응시켜 제조한다. 유도체 11내의 HNCOR2기의 질소에의 R3치환기의 도입은 먼저 소디움 하이드라이드로 HNCOR2기 음이온의 형성, 따라서 형성된 음이온과 R3-할라이드와의 반응(R3는 앞에서 정의된 바와 같음)에 의해 수행될 수 있다.
R1이 수소 또는 알킬(C1-C3)인 식 1의 유도체를 도식 Ⅲ에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
도식 Ⅲ에 따라서 중간물 6-[3-(N-알칼아미노페닐)]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-B]피리다진 12을 알킬이소시아네이트, 알칸산염화물, 알킬클로로포르메이트, 디알킬카바모일클로라이드, 알칸산무수물 또는 디알킬디카보네이트와 반응시켜 R1이 수소 또는 알킬(C1-C3)인 생성물 1을 얻는다.
택일적으로 3-클로로-6-(3-니트로페닐) 피리다진 2내 니트로기를 환원시켜 3-클로로-6-(3-아미노페닐)피리다진 13을 얻고 이것을 도식 Ⅳ에 나타내진 바와 같이 본 발명의 생성물(R1=H, 알킬)로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00005
도식 Ⅳ에 따라서, 13과 알칸산염화물, 알칸산무수물, 디알킬디카보네이트, 알킬클로로포르메이트, 알킬이소시아네이트 또는 디알킬카바모일클로라이드와의 반응으로 알칸아미드카바메이트 및 우레아 유도체 5를 얻는다. 다음에 R3치환기의 도입을 소디움하이드라이드와 같은 염기 존재시 N-알킬화 조건하에 수행한다.
본 발명의 신규화합물은 불안증제로서 유용한 것과 같은 비독성 투여량으로 중심신경계 활성을 갖는다. 즉, 그것들은 사람에서 불안해소와 상호 연관성이 있는 것으로 알려진 실험실동물을 가지고 한 표준시험에서 특정한 반응을 야기한다. 더욱더, 이들 화합물은 생물학적 자료에 의해 진정-최면제 및 골격근 이완제 뿐 아니라 항간질제(특히 대발작 급발작의 처치예)로서 유용한 것이 밝혀졌다.
본 발명 신규화합물의 항불안 및 항경련성은 펜틸렌-테트라졸의 투여로부터 초래되는 경련으로부터의 방지의 측정에 의해 불안증 및 항간질환성을 나타내는 시험으로 입증되었다.
단일 또는 등급지워진 투여량 수준의 시험화합물을 0.5% v/v 폴리에틸렌글리콜과 1방울의 폴리소르베이트 80을 함유하는 2%스타아치 부형제내에서 적어도 4마리쥐의 군에 경구적 또는 복강내로 투여하였다. 30~60분 뒤, 몸체 ㎏당 23㎎의 투여량의 펜틸렌테트라졸로 쥐를 정맥내 처치하였다. 이 투여량은 99%의 보호되지 않은 쥐에게 간대성 급간질을 야기시키도록 계산된 것이다. 쥐에서의 펜틸렌 테트라졸급간질의 길항작용과 고등온혈 동물에서의 항불안 및 항경련 효과 사이에는 높은 정도의 상호 관련성이 있는 것으로 보고되었다[R.T. Hill and D.H. Tedeschi, "Animal Testing and Screening Procedures in Evaluating Psychotropic Drugs" in An Introduction to Psychopharmacology, Eds. R. R. Rech and K.E. Moore, Raven Press, New York, pp 237~288(1971)].
본 발명의 대표적 화합물에 대한 이 시험의 결과가 표 I에 나와 있다.
[표 I]
Figure kpo00006
항불안 효과를 평가하기 위해 사용되는 또다른 시험은 J.R. 보겔, B. 비어 및 D.E. 클로디의 "항불안제 시험을 위한 한 간단하고 신뢰할 만한 상충방법", 사이코파마콜로지카, 21, 1-7(1971)에 설명되어 있는 비조건화 수동기 피법이다. 상층 상황은 이 방법을 조절하여 쥐에 도입할 수 있다.
무게 200~240g의 위스타(Wistar)계 쥐 6마리의 군들을 물을 48시간, 먹이를 24시간 박탈하였다. 0.5% v/v 폴리에틸렌글리콜과 1방울의 폴리소르베이트 80을 함유하는 2%스타아치 부형제내에 현탁된 시험 화합물을 단일 또는 등급지워진, 경구 또는 복강내 투여량으로 투여하였다. 대조동물에게는 부형제만이 주어졌다. 30 또는 60분후, 각 쥐를 개별적인 수지 유리실내에 배치하였다. 물은 방후면에 위치한 수도로부터 무제한 공급된다. 스테인레스강 창살 바닥과 수소 사이에 0.7밀리 암페어 DC 충격전류를 설치하였다. 쇼크가 없이 20번 마신 후, 2초간 쇼크를 전달한 다음 20번의 물 섭취량 2초간의 쇼크 1번의 비율로 쇼크를 주었다. 이것을 총 3분간 계속하였다. 3분 간격 동안에 각 쥐가 받은 쇼크의 수를 기록하고 대조군과 비교하였다. Mann-Witney U 시험에 의해 대조군이 받은 쇼크의 수보다 시험군이 받은 쇼크의 수가 상당히 높으면 시험 화합물은 활성인 것으로 간주한다. 본 발명의 대표적 화합물에 대한 이 시험의 결과가 표 II에 나와 있다.
[표 II]
Figure kpo00007
불안증제 활성의 측정에 사용되는 또 다른 시험은 온혈동물의 뇌-특정 수용기에 대한 벤조디아제핀의 결합을 방지하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 것이다. R.F. 스콰이어즈 등의 자연(Nature), 266, 21호, 732페이지(1977년 4월)과 H. 모흘러등의 사이언스, 198, 849페이지(1977)에 설명되어 있는 변형된 방법을 사용하였다.
숫알비노(위스타게, 각각 150-200g) 쥐를 로얄하트농장으로부터 입수하였다. 3H-메틸-디아제팜(79.9Ci/mmol)과3H-메틸-플루니트라제팜(84.3 Ci/mmol)을 뉴잉글랜드 뉴클리어로부터 입수하였다. 시험화합물을 디메틸포름아미드, 아세트산, 에탄올 또는 염산에 각각 용해시켰다.
쥐들의 피질전체를 얼음-냉각 0.32M 슈크로오스 20배 부피에 부드럽게 균질화하고 1000g으로 10분간 2번 원심분리한 다음 30,000g으로 20분간 재원심분리하여 조악한 P2-스냅토소말 분액을 생성하였다. P2-분액은 둘중의 하나이다-(1) 저장 50mM 트리스, HCl(pH 7.4)내에 원래 부피의 2배로 재현탁되거나 (2) 저장 10mM 트리스. HCl(pH 7.4)내에 원래 부피의
Figure kpo00008
로 재현탁되어 사용시간까지 냉동(-20℃)되었다. 분석 평가시에 냉동 P2제제를 녹이고 원래 균질화 부피의 4배로 재현탁시킨다.
결합 분석물은 1.5ml의 50mM 트리스·HCl(pH 7.4)에 첨가된 300㎕의 P2-분액 현탁액(0.2-0.4㎎ 단백질), 100㎕의 시험 약제 및 100㎕의3H-디아제팜(1.5nM, 최종농도 또는3H-플루니트라제팜(1.0nM, 최종농도)으로 구성되었다. 비특정 결합 대조용과 전체 결합 대조용에는 시험 화합물 대신에 각각 10㎕의 디아제팜(최종농도 3μM)과 100㎕의 탈이온수가 주어졌다. 30분간 배양을 얼음속에서 진행하고 와트만 GF/C 유리섬유 필터를 통해 진공 여과하는 것으로 끝맺었다. 5ml의 얼음-냉각 50mM 트리스·HCl(pH 7.4)로 필터를 2번 씻고 섬광 바이알내에 두었다. 50~60℃에서 30분간 건조시킨 후, 10ml의 백크만 레디 솔브·HP를 가하고 백크만 섬광 계수기로 방사능을 측정하였다.
시험 화합물 존재시의 결합과 전체 결합 사이의 차이 나누기 전체 결합 ×100으로서 결합 방지 정도를 계산하였다.
본 발명의 대표적 화합물에 대한 이 시험의 결과과 표 III에 나와 있다.
[표 III]
Figure kpo00009
본 발명의 신규 화합물은 1일에 약 0.1㎎-약 20.0㎎/몸체 중량 kg의 양으로 투여되었을 때 포유류에 있어서의 약제 요법에 대해 매우 유용한 것으로 발견되었다. 최적 결과를 얻기 위해 바람직한 투여량 요법은 1일에 몸체중량 kg당 약 0.5㎎-약 10.0㎎이다. 몸체중량 약 70kg의 피검자에 대해 총 약 10~약 700㎎의 활성화합물이 24시간내에 투여되는 투여량 단위를 사용한다. 이 투여량 요법은 최적 치료학적 반응을 제공하기 위해 조정할 수 있다. 예를들어, 여러번으로 나누어진 투여량을 매일 투여하거나 치료학적 상황의 긴급성이 지시하는 데 따라 부분적으로 감축할 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 경구적으로 투여되나 정맥내, 근육내 또는 피하경로와 같은 임의의 용이한 방법으로 투여할 수 있다.
비경구적 사용에 대해 바람직한 만족도, 선명도, 안정도를 갖는 본 발명에 따르는 조성물은 중량 0.10%~10.0%의 활성 화합물을 다가지방족 알코올 또는 그 혼합물로 구성되는 부형제에 녹이는 것으로써 얻는다. 특히 만족스러운 것은 글리세린, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜이다. 폴리에틸렌글리콜은 물과 유기용매에 다 녹고 약 200~1500의 분자량을 갖는 비휘발성의 보통 액체인 폴리에틸렌글리콜의 혼합물로 구성된다. 상기 부형제내에 용해된 활성화합물의 양은 중량 0.10%~10.0%로 다양할 수 있으나, 사용되는 활성화합물의 양은 중량 약 3.0%~약 9.0%가 바람직하다. 상기 비-휘발성 폴리에틸렌 글리콜의 다양한 혼합물을 사용할 수 있지만, 약 200~약 400의 평균 분자량을 갖는 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
활성 화합물에 추가하여, 비경구적 용액은 세균 및 곰팡이 오염을 방지하기 위한 다양한 방부제를 함유할 수 있다. 이 목적을 위해 사용할 수 있는 방부제는 예컨대, 미리스틸-감마-피콜리늄클로라이드, 벤즈알코늄클로라이드, 펜에틸알코올, p-클로로페닐-알파-글리세롤에테르, 메틸 및 프로필 파라벤스 및 티메로살이다. 실제적 물질로서, 항산화제를 사용하는 것이 편리하다. 적당한 항산화제로는 예컨대, 소디움 바이설파이트, 소디움메타 바이설파이트 및 소디움 포름알데히드 설폭실레이트가 포함된다. 일반적으로 약 0.05%~약 0.2%농도의 항산화제를 사용한다.
근육내 주사를 위해 바람직한 활성 화합물 농도는 완성된 조성물 ml당 0.25~0.50㎎이다. 본 발명의 신규 화합물은 적당한 양의 저장 포도당과 같은 정맥내 치료에 사용되는 희석제 또는 물로 희석될 때 정맥내 투여에 똑같이 적용된다. 정맥내 사용을 위해서는, 약 0.05~0.25㎎/ml의 낮은 활성성분 농도가 바람직하다.
본 발명의 활성 화합물은 예컨대, 불활성 희석제 또는 동화성 식용담체와 함께 경구투여되거나 경질 또는 연질 외피젤라틴 캡슐내에 봉해질 수 있고, 또는 정제로 압축될 수 있으며, 또는 규정식속에 직접 혼합할 수 있다. 경구치료학적 투여를 위하여 활성 화합물은 부형제와 혼합되어 정제, 소정제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 오블라토 등의 형태로 사용될 수 있다. 덧붙여, 활성성분을 이 분야에 공지된 적당한 약제학적 담체 또는 담체들과 혼합되어 서방출정제 또는 캡슐을 제조할 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론, 다양하며 용이하게는 단위 중량의 약 2%~약 60%사이이다. 이러한 약제학적으로 유용한 조성물내의 활성 화합물의 양은 적당한 투여량을 얻을 수 있는 정도이다.
정제, 소정제, 알약, 캡슐 등은 또한 다음 중 하나 또는 그 이상을 함유할 수 있다: 트리가칸트고무, 아카시아, 코온스타아치 또는 젤라틴과 결합체; 인산이칼슘과 같은 부형제; 코온스타아치, 포테이토 스타아치, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 라우릴황산나트륨과 같은 습윤제 및 자당, 젖당 또는 사카린과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 윈터그린유 또는 체리향과 같은 향미제를 첨가할 수 있다. 투여량 단위 형태가 캡슐일 경우, 상기 유형의 물질들에 덧붙여 지방오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질들이 코우팅으로서 또는 그렇지 않으면 투여량 단위의 물리적 형태를 변형하는데 쓰일 수 있다. 예를들어, 정제, 알약 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 그 둘다로 코우팅될 수 있다. 시럽이나 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 자당, 방부제로서 메틸 및 프로필 파라벤스, 체리 또는 오렌지향과 같은 염료 및 향미제를 함유할 수 있다. 물론, 모든 투여량 단위를 제조하는데 사용되는 모든 물질들은 약제학적으로 순수해야 하며 사용되는 양으로 실질적으로 무독성이어야 한다.
다음의 비제한적 실시예는 본 발명의 대표적 화합물의 제조를 예시한다.
[실시예 1]
N-에틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
아르곤하의 디메틸포름아미드 500ml내 12.5g의 N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드(미합중국 특허 제4,112,095호)에 2.47g의 소디움 하이드라이드(50% 오일용액)를 가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반한 다음, 4.1ml의 에틸아이오다이드를 가하였다. 혼합물을 2.5일간 교반한 다음, 1.5l의 물속에 붓고 150ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 합치고, 말리고 진공증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄:메탄올(97:3)으로 용출하는 워터스 프레프(Waters Prep) 500실리카겔 컬럼상에 크로마토그래피한다.
분액 8-13을 합치고, 진공증발시키고 고체를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 6.54g의 바람직한 소요의 생성물(융점 180-185℃)을 얻었다.
[실시예 2]
N-메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
12.5g분량의 N-[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드를 아르곤하의 디메틸포름아미드 500ml에 가했다. 2.47g분량의 소디움 하이드라이드(50% 오일용액)를 가하고, 이 혼합물을 한 시간동안 교반한 다음, 3.2ml의 메틸 아이오다이드를 가했다. 이 혼합물을 2.5일간 교반한 다음, 1.5l의 물속에 붓고 150ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고 말리고 진공농축하였다. 잔사를 실시예 1에 기술된 바와같이 크로마토그래피하였다. 분액 8-15를 합치고, 농축하고 고체를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 8.5g의 소요의 생성물(융점 200-203℃)을 얻었다.
[실시예 3]
N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드
7.38g의 3-메틸-6-[3-(아미노)페닐-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진과 500ml의 프로피온산 무수물의 화합물을 증기욕에서 한 시간동안 가열한 다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다음에 50ml의 에테르로 희석하고, 고체를 회수하고, 에테르로 씻고 결정이 나타날 때까지 가열하고 헥산을 가하면서 100ml에탄올을 함유하는 디클로로메탄 150ml에 녹여 재결정하였다. 냉각하여 생긴 결정을 회수한 결과, 소요의 생성물 8.42g(융점이 265-268℃, 황갈색 결정)을 얻었다.
[실시예 4]
N-메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드
2.52g의 N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드, 100ml의 디메틸포름아미드 및 0.43g의 소디움 하이드라이드(60% 오일용액)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 디메틸 포름아미드 100ml내 1.53g분량의 메틸 아이오다이드를 가하고 실시예 1의 방법을 따라, 1.15g의 소요의 생성물(융점 150-152℃)을 얻었다.
[실시예 5]
N-에틸-N-[3-(3-에틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드
아르곤하의 건조 디메틸포름아미드 200ml내 6.1g의 N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드에 1.1g의 소디움 하이드라이드(50% 오일용액)를 가하였다. 혼합물을 한 시간 동안 교반한 다음, 1.86ml의 에틸 아이오다이드를 가했다. 이 혼합물을 밤새 교반한 다음 실시예 1에 기술된 바와 같이 처리하였다. 생성물을 함유하는 크로마토그래피 분액들을 합치고 고체를 실시예 1에 기술된 바와같이 재결정하여 4.37g의 소요의 생성물(융점 145-148℃)을 얻었다.
[실시예 6]
N-[3-(3-에틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로필 아세트아미드
아르곤하의 건조 디메틸포름아미드 500ml내 10.0g의 N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드에 2.0g의 소디움 하이드라이드(50% 오일용액)를 가했다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 3.75ml의 3-브로모프로판을 가했다. 이 혼합물을 2.5일간 교반한 다음 1l의 물속에 붓고 150ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고, 말리고 진공증발시켰다. 잔사를 실시예 1에 기술된 바와 같이 크로마토그래피하여 3.60g의 소요의 생성물(황색결정, 융점 145-149℃)을 얻었다.
[실시예 7]
N-[3-(3-에틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]-N-2-프로페닐아세트아미드
아르곤하의 디메틸포름아미드 250ml내 3.0g의 N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드에 0.6g의 소디움 하이드라이드(50% 오일용액)를 가했다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 1.07ml의 알릴브로마이드를 가했다. 혼합물을 밤새 교반한 다음 200ml의 물속에 붓고 150ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고, 말리고 진공증발시켰다. 잔사를 실시예 1에 기술된 바와 같이 크로마토그래피하였다. 활성분액들을 합치고 증발시키고 고체를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 1.46g의 소요의 생성물(황갈색 결정, 융점 114-115℃)을 얻었다.
[실시예 8]
N-(시클로프로필메틸)-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
3.0g의 N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드 0.6g의 소디움 하이드라이드(50% 오일용액) 및 250ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 아르곤하에 1시간 동안 교반한 다음, 1.2ml의 (브로모메틸)시클로프로판을 가했다. 이 혼합물을 밤새 교반한 다음, 200ml의 물속에 붓고 150ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고, 말리고 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄: 메탄올(95:5)로 용출시키는 실리카겔 칼럼상에 크로마토그래피한다. 활성 분액들을 합치고, 증발시키고 고체를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 1.5g의 소요의 생성물(분홍색 결정, 융점 118-121℃)을 얻었다.
[실시예 9]
N-메틸-N-[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
건조 디메틸포름아미드 100ml내 2.53g의 N-[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드에 0.6g의 소디움 하이드라이드(50% 오일용액)를 가했다. 이 혼합물을 아르곤하에 1시간 동안 교반시키고 0.78ml의 메틸아이오다이드를 가한다. 이 혼합물을 밤새 교반한 다음 300ml의 물속에 붓고 50ml 분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고, 말리고 진공증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄: 메탄올(98:2)로 용출하는 실리카겔 컬럼상에 크로마토그래피한다. 활성 분액들을 합치고, 증발시키고 고체를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 1.39g의 소요의 생성물(밝은 오렌지색 결정, 융점 166-169℃)을 얻었다.
[실시예 10]
N-에틸-N-[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
1.82g의 N-[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드, 0.43g의 소디움 하이드라이드(50% 오일용액), 100ml의 디메틸포름아미드 및 0.7ml의 에틸아이오다이드의 혼합물을 실시예 9에서와 같이 반응시켜 1.20g의 소요의 생성물(황갈색 고체, 융점 122-127℃)을 얻었다.
[실시예 11]
N-메틸-N-[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드
3.58g의 N-[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드, 0.71g의 소디움 하이드라이드(50% 오일용액) 및 200ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 아르곤하에 1시간동안 교반하였다. 0.92ml분량의 메틸아이오다이드를 가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 0.355g분량의 소디움 하이드라이드(50% 오일용액)와 0.46ml의 메틸아이오다이드를 가하고 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 200ml물속에 붓고 150ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고, 말리고 진공증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 1.60g의 소요의 생성물(밝은 오렌지색 결정, 융점 146-150℃)을 얻었다.
[실시예 12]
N-에틸-N-[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드
메틸아이오다이드 대신에 1.17ml의 에틸아이오다이드를 사용하고 0.585ml의 에틸아이오다이드를 보충 추가하여 실시예 11의 방법을 반복하였다. 디클로로메탄 추출로부터 얻은 잔사를 실시예 1에 기술된 대로 크로마토그래피하고, 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 1.84g의 소요의 생성물(황색결정, 융점 127-130℃)을 얻었다.
[실시예 13]
N-2-프로피닐-N-[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
3.0g의 N-[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드, 0.6g의 소디움 하이드라이드(50% 오일용액), 250ml의 디메틸포름아미드 및 1.38ml의 프로파르길 브로마이드의 혼합물을 실시예 5에 기술된 바와같이 반응시켜, 1.77g의 소요의 생성물(오렌지색 결정, 융점 195-198℃)을 얻었다.
[실시예 14]
N-2-프로페닐-N-[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
프로파르길 브로마이드 대신에 1.07ml의 알릴브로마이드를 사용하여 실시예 13의 방법을 반복한 결과, 1.96g의 소요의 생성물(노란 오렌지색 결정, 139-142℃)을 얻었다.
[실시예 15]
[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일0페닐]카르바민산, 에틸에스테르
1ℓ의 디클로로메탄 및 120ml의 메탄올내 5.0g의 6-[3-(아미노페닐)]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진의 용액에 N, N 디이소프로필 에틸아민 4.5ml를 가하고 이어서 2ml의 메틸클로로포르메이트를 가하였다. 이 혼합물을 2.5시간동안 교반한 다음, 중탄산나트륨 포화수용액 200ml속에 붓고 150ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고 실시예 1에 기술된 바와 같이 처리하였다. 잔사를 디클로로메탄-메탄올-헥산으로 재결정하여 4.5g의 소요의 생성물(황갈색 결정, 융점 210-212ℓ)을 얻었다.
[실시예 16]
메틸-[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 메틸에스테르
2.25g의 [3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 메틸에스테르, 0.42g의 소디움 하이드라이드(50% 오일용액) 및 200mll의 디메틸포름아미드의 혼합물을 아르곤하에 1시간동안 교반한 다음, 0.55ml의 메틸아이오다이드를 가했다. 이 혼합물을 밤새 교반한 다음, 실시예 1에 기술된 바와 같이 처리하여 1.3g의 소요의 생성물(황갈색 고체, 융점 195-199℃)을 얻었다.
[실시예 17]
에틸[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 메틸에스테르
메틸아이오다이드 대신에, 0.7ml의 에틸아이오다이드를 사용하여 실시예 16의 방법을 반복한 결과, 1.68g의 소요의 생성물(황갈색 결정, 융점 131-135℃)을 얻었다.
[실시예 18]
에틸[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 메틸에스테르
디클로로메탄 200ml내 1.0g의 3-메틸-6-[3-(아미노)페닐]-1, 2, 4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 용액에 0.36ml의 메틸클로로포르메이트와 0.81ml의 디이소프로필 에틸아민을 가했다. 혼합물을 3시간동안 교반하고 고체를 회수하여 0.8g분량의 이 화합물을 소디움 하이드라이드(50% 오일용액)으로 씻은 0.15gdml 헥산과 함께 디메틸포름아미드 100ml에 현탁시켰다. 30분후, 0.22ml의 에틸아이오다이드를 가했다. 이 혼합물을 2시간 교반한 다음, 중탄산나트륨 포화수 용액속에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고, 말리고 진공건조시켰다. 디클로로메탄 : 메탄올(95:5)내 잔사를 실리카겔의 짧은 패드를 통과시켜 여과하고 여액을 농축시켰다. 얻어진 고체를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 0.32g의 소요의 생성물(회백색 결정, 융점 176-178℃)을 얻었다.
[실시예 19]
N, N-디메틸-N'-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]우레아
1.9g의 3-메틸-6-[3-(아미노)페닐]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진과 1.6ml의 디이소프로필에틸아민의 디클로로메탄내 용액에 1.67g의 트리클로로메틸클로로포르메이트를 가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 2당량의 디메틸아민 히드로클로라이드를 가하였다. 용액이 완결될 때까지 디이소프로필에틸아민을 가한 다음, 혼합물을 1시간동안 교반하고 중탄산나트륨 포화수용액속에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고, 말리고 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 : 메탄올(95:5)을 용출제로 사용하여 200g실리카겔 칼럼상에 크로마토그래피하였다. 활성 분액들을 합치고, 증발시키고 고체를 디클로로메탄-메탄올-헥산으로 재결정하여 1.33g의 소요의 생성물(미황색 결정, 융점 237-239℃)을 얻었다.
[실시예 20]
[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 메틸에스테르
디클로로메탄 1.5ℓ내 9.24g의 3-메틸-6-[3-(아미노)페닐]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진의 용액에 N, N-디이소프로필에틸아민 7.9ml에 이어 3.5ml의 메틸클로로포르메이트를 가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 고체를 회수하고 100ml의 디클로로메탄으로 씻었다. 고체를 디클로로메탄-헥산으로 가열하고 여과하여 8.25g의 소요의 생성물(결정, 융점 150-153℃(분해))을 얻었다.
[실시예 21]
N, N, N'-트리메틸-N'-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]우레아
건조 디메틸포름아미드 100ml내 1.0g의 N, N-디메틸-N'-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐]우레아 및 0.09g의 소디움 하이드라이드의 현탁액을 30분간 교반한 다음, 0.23ml의 메틸아이오다이드를 가하였다. 이 용액을 밤새 교반한 다음, 중탄산나트륨 포화수용액속에 붓고 4×100ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고 실시예 19에 기술된 바와같이 처리하여, 0.8g의 소요의 생성물(회백색 결정, 융점 159-161℃)을 얻었다.
[실시예 22]
N-에틸-N, N'-디메틸-N-[3-메틸-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]우레아
건조 디메틸포름아미드 100ml내 1.0g의 N, N-디메틸-N'-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]우레아 및 0.08g의 소디움 하이드라이드의 현탁액을 30분간 교반한 다음, 0.26ml의 에틸아이오다이드를 가했다. 이 용액을 밤새 교반한 다음, 중탄산나트륨 포화수용액 속에 붓고 100ml분량의 디클로로메탄으로 추출시켰다. 추출액을 합치고 실시예 19에 기술된 바와같이 처리하여, 1.1g의 소요의 생성물(회백색 결정, 융점 138-140℃)을 얻었다.
[실시예 23]
메틸[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 메틸에스테르
1.27g의 [3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 메틸에스테르, 100ml의 건조 디메틸포름아미드 및 0.129g의 소디움 하이드라이드의 혼합물을 아르곤하에 30분간 교반한 다음 0.31ml의 메틸아이오다이드를 가했다. 이 혼합물을 2시간동안 교반한 다음, 중탄산나트륨 포화수용액속에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고, 말리고 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 : 메탄올(95:5)에 녹이고 실리카겔의 짧은 플럭(plug)을 통해 여과시켰다. 여액을 농축하고 얻어진 고체를 디클로로메탄 : 메탄올(97:3)로 용출하는 500g 실리카겔의 컬럼상에 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분액들을 합치고, 증발시키고, 고체를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 0.92g의 소요의 생성물(회백색 결정, 융점 164-166℃)을 얻었다.
[실시예 24]
N-[3-(1, 6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드
100ml의 트리플루오로 아세트산내의 20.0g의 6-(3-니트로페닐)-3(2H)-피리다지논의 용액에 0.1g의 10%팔라듐/탄소를 가한다. 혼합물은 20-40lbs수소 압력하에 5시간동안 파르 진탕기 내에서 수소화시킨다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 여과물을 진공농축시킨다. 잔사에 수성 포화 중탄산나트륨을 가하고 고체를 수집하여 물로 씻어 14.8g의 6-(3-아미노페닐)-3(2H)-피리다지논을 얻었다.
아세트산 무수물 250ml내 13.5g분량의 상기 화합물을 100℃에서 6시간동안 가열한 다음, 냉각하고 여과하여 4.02g의 고체를 얻었다. 여액을 진공농축하였다. 남은 적색 오일에 40ml의 디클로로메탄 : 메탄올(9:1)을 가했다. 모(mother)액을 여과 및 농축하여 12.2g의 고체를 얻었다. 고체를 합쳤다(16.22g). 8.0g분량을 수산화칼륨 0.8g을 함유하는 메탄올내에 녹였다. 2.5일간 정치한 후, 농축 염산으로 용액을 중화하고 분리되는 고체를 회수하였다. 이 고체를 디클로로메탄-메탄올로 재결정하여 소요의 생성물(결정, 융점 250-252℃(분해))을 얻었다.
[실시예 25]
N-[3-(1, 6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드
37g의 6-(3-아미노페닐)-3(2H)피리다지논과 500ml의 아세트산무수물의 혼합물을 85-90℃에서 8시간 동안 가열하였다. 용매를 진공제거하고 잔사를 메탄올 500ml에 녹였다. 이 용액에 수산화칼륨 40g을 부분씩 가하였다. 용액을 3시간동안 환류시키고 용매를 진공제거하였다. 잔사를 물에 녹이고 용액을 염산으로 중화하였다. 얻어진 고체를 회수하고 디클로로메탄-메탄올로 재결정하여 10.8g의 소요의 화합물(결정, 융점 250-252℃(분해))을 얻었다.
[실시예 26]
N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드
산염화인 100ml내 4.0g의 N-[3-(1, 6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드의 용액을 55-65℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음 과량의 산염화인을 진공 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 녹이고 용액을 200g의 으깬 얼음에 부었다. 30분간 교반후 산성혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 중화하였다. 혼합물을 여과하여 0.8g의 고체를 얻었다. 여액의 디클로로메탄층을 제거하고, 말리고 증발시켜 2.93g의 고체를 얻었다. 두 고체를 합치고(3.73g) 2.9g 분량을 실리카겔상에 크로마토그래피하고 디클로로메탄-메탄올(95:5)로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분액들을 합치고, 증발시키고 고체(1.5g)를 디클로로메탄-아세톤으로 재결정하여 소요의 생성물(황갈색 결정, 융점 302-205℃(분해))을 얻었다.
[실시예 27]
N-메틸-N-[3-(1, 6-클로로-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드
2.25g의 N-[3-(1, 6-클로로-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드, 0.48g의 소디움하이드라이드(50% 오일용액) 및 100ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 아르곤하에 1시간동안 교반하였다. 혼합물에 06ml의 메틸아이오다이드를 가하고 5시간 동안 교반한 후, 0.6ml의 메틸아이오다이드를 추가하였다. 밤새 교반한 다음, 0.3g의 소디움하이드라이드(50% 오일용액)과 다음에 0.6ml의 메틸아이오다이드를 가하고 2시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물속에 붓고, 여과하고 여액을 60ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고, 진공증발시키고 잔사를 헥산으로 배산시켰다. 얻어진 고체를 실시예 26에 기술된 바와 같이 크로마토그래피하여 1.45g의 생성물을 얻고 이것을 디클로로메탄-에테르로 재결정하여 소요의 화합물(결정, 융점 118-120℃)을 얻었다.
[실시예 28]
N-[3-(1, 6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]프로판아미드
7.8g의 6-(3-아미노페닐)-3(2H)피리다지논과 45ml의 프로피온산 무수물의 혼합물을 105-110℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 밤새 정치한 후 과량의 프로피온산 무수물을 진공제거하였다. 잔사를 50ml메탄올에 녹이고 12g의 수산화칼륨을 부분씩 가하였다. 이 용액을 1.5시간동안 환류시킨 후, 용매를 진공제거하였다. 잔사를 찬 물에 녹이고 용액을 농축염산으로 중화시켰다. 고체를 회수하고 물과 에테르로 씻었다. 1.5g분량을 디클로로메탄 : 메탄올(95:5)로 결정화시킨 다음 디클로로메탄 : 메탄올(95:5)로 용출하는 실리카겔 칼럼상에 크로마토그래피하면 소요의 화합물(백색 결정, 융점 229-230℃)이 얻어진다.
[실시예 29]
N-[3-(1, 6-클로로-3-피리다지닐)페닐]프로판아미드
건조 테트라히드로푸란 100ml내 0.63g의 N-[3-(1, 6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]프로판아미드의 환류용액에 0.5ml의 산화염화인을 가했다. 1.5시간후, 0.5ml의 산화염화인을 가하고 2시간 환류시킨 후, 0.25ml의 산화염화인을 가했다. 용액을 1시간동안 더 환류시킨 다음, 용매를 제거하고, 디클로로메탄을 가하고 용액을 얼음물속에 부었다. 혼합물을 중탄산나트륨으로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고, 물로 씻고, 말리고 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 이 오일을 두꺼운 층 실리카겔 제제 플레이트상에 디클로로메탄 : 메탄올(95:5)용매로 크로마토그래피하여 0.33g의 고체를 얻었다. 0.15g을 디클로로메탄-아세톤-헥산으로 재결정하여 소요의 화합물(백색결정, 융점 188-189℃)을 얻었다.
[실시예 30]
N-메틸-N-[3-(3-아미노-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
100ml의 에탄올내 2.2g의 N-메틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드와 1.5g의 티오세미카아바지드의 용액을 5시간동안 환류시킨 다음, 용매를 진공제거하였다. 잔사에 100ml의 빙초산을 가하고, 이 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다음, 초산을 진공제거하였다.
중탄산나트륨 포화수용액을 가하여 혼합물을 중화하고 다음에 디클로로메탄 : 메탄올(9:1)로 추출하였다. 추출액을 물로 씻고, 말리고 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 : 메탄올(9:1)로 용출되는 실리카겔 칼럼에 크로마토그래피시켰다. 생성물을 디클로로메탄-헥산으로 결정화하여 0.6g의 소요의 화합물(황색결정, 융점 196-197℃)을 얻었다.
[실시예 31]
N-에틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드
아르곤하의 N-에틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드 4.0g, 소디움하이드라이드(50% 오일용액) 0.85g 및 건조 디메틸포름아미드 300ml의 혼합물을 1시간동안 교반한 다음 에틸아이오다이드 1.42ml를 가했다. 2.5시간 동안 교반후, 0.5당량의 소디움하이드라이드 및 1.1당량의 에틸아이오다이드를 가했다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, 1ℓ의 물에 붓고 5×100ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고, 말리고 진공증발시켜 3.6g의 소요의 화합물(황갈색 결정, 융점 105-110℃)을 얻었다.
[실시예 32]
N-에틸-N-[3-(3-아미노-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
100ml의 에탄올내 N-에틸-N-[3-(3-아미노-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드 2.0g 및 티오세미카아바지드 1.32g의 용액을 8시간 동안 환류시킨 다음, 진공증발시켰다. 잔사에 빙초산 100ml를 가했다. 이 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 용매를 진공제거하고, 150ml의 물을 가하고, 중탄산나트륨 수용액을 가해 용액을 중화시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄 : 메탄올(9:1)로 추출하였다. 추출액을 말리고 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 : 메탄올(9:1)로 용출되는 실리카겔 칼럼에 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분액들을 합치고 증발시켰다. 잔사를 두꺼운 층 실리카겔 제제 플레이트에 디클로로메탄 : 에탄올(95:5)로 크로마토그래피하여 황색 결정을 얻었다. 디클로로메탄-에테르-헥산으로 재결정하여 0.3g의 소요의 화합물(황색결정, 융점 192-193℃)을 얻었다.
[실시예 33]
N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]시클로부탄 카르복스아미드
1.5ℓ의 디클로로메탄내 7.0g의 3-메틸-6-(3-아미노페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 용액에 6ml의 N,N-디이소프로필에틸아민과 4.0g의 시클로부탄카르복실산 염화물을 가하였다. 이 용액을 4시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨 포화수용액 200ml로 씻고, 말리고 진공증발시켰다. 소량의 디클로로메탄을 가하고 혼합물을 가온하여 2.45g의 결정을 얻었다. 모액으로부터 2번째 수득물(3.5g)을 회수하였다. 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 소요의 생성물(백색결정, 융점 242-25℃)을 얻었다.
[실시예 34]
N-에틸-N-[3-(3-아미노-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]시클로부탄 카르복스아미드
아르곤하의 200ml의 건조디메틸포름아미드내 N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]시클로부탄 카르복스아미드 2.0g과 소디움하이드라이드(50% 오일용액) 0.36g의 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 0.6ml의 에틸아이오다이드를 가했다. 이 혼합물을 밤새 교반한 다음 200ml의 물속에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다.
추출액을 합치고, 말리고 진공증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 : 메탄올(97:3)로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 시켰다. 생성물을 함유하는 분액을 합치고 증발시켜 0.81g의 소요의 화합물(황색결정, 융점 157-159℃)을 얻었다.
[실시예 35]
N-메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]시클로부탄 카르복스아미드
에틸아이오다이드 대신에 0.47ml의 메틸아이오다이드를 사용하여 실시예 34의 방법을 되풀이하고 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 0.25g의 소요의 화합물(백색결정, 융점 171-173℃)을 얻었다.
[실시예 36]
N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]시클로프로판 카르복스아미드
1.5ℓ의 디클로로메탄내 7.6g의 3-메틸-6-(3-아미노페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 용액에 N,N-디이소프로필 에틸아민 6ml와 시클로프로판카르복실산 염화물 3.1ml를 가했다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 포화수용액 200ml로 씻고, 말리고 용액을 진공제거하였다. 잔사를 디클로로메탄-헥산으로 결정화하여 2.24g의 황갈색결정(융점 255-258℃)을 얻었다. 디클로로메탄-헥산으로 샘플을 재결정하여 백색결정(융점 259-262℃)을 얻었다.
[실시예 37]
N-에틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]시클로프로판 카르복스아미드
아르곤하의 N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]시클로프로판 카르복스아미드 1.57g, 소디움하이드라이드 0.36g(50% 오일용액)과 건조디메틸포름아미드 200ml의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 0.6ml의 에틸아이오다이를 가했다. 밤새 교반한후, 혼합물을 200ml의 물속에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출액을 말리고, 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼에 디클로로메탄-메탄올(97:3)용매로 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분액들을 합치고, 용매를 제거하고 고체를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 0.80g의 미황색 결정(융점 149-151℃)을 얻었다.
[실시예 38]
N-메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]시클로프로판 카르복스아미드
에틸아이오다이드 대신에 0.47ml의 메틸아이오다이드를 사용하여 실시예 37의 방법을 반복하여 1.12g의 소요의 화합물(백색결정, 융점 169-172℃)을 얻었다.
[실시예 39]
6-(3-아미노페닐)-3-메틸-1,2,4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진
11.0g분량의 3-메틸-6-(3-니트로페닐)-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진과 41.0g분량의 무수염화 제1주석을 500ml의 무수에탄올에 녹이고 3시간 동안 환류로 가열하였다. 용액을 20℃로 냉각하고 200g의 으깬 얼음과 500ml의 디클로로메탄에 부었다. 중탄산나트륨의 포화수용액을 pH=7이 될 때까지 가했다. 혼합물을 여과하고 염을 5×100ml의 뜨거운 에틸아세테이트로 씻었다. 유기층을 합치고, 황산마그네슘에 말리고 휘발성 물질을 진공제거하였다. 잔사를 수화규산 마그네슘의 얕은 칼럼(50g0에 디클로로메탄-메탄올(95:5)을 용출제로 통과시켰다. 생성물을 함유하는 분액들을 회수하고, 증발시키고 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 8g의 소요의 화합물(황색 바늘형, 융점 206-208℃)을 얻었다.
[실시예 40]
6-(3-아미노페닐)-3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진
103.0g분량의 3-메틸-6-(3-니트로페닐-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진과 1.0g의 10%팔라듐/탄소를 2ℓ의 에탄올에 현탁시켰다. 혼합물을 환류로 가열하고 140ml의 무수히드라진을 24시간에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 가했다. 용액을 20℃로 냉각시키고, 여과하고 여액을 진공농축시켰다. 잔사를 3ℓ의 고온 디클로로메탄에 녹이고 무수규산 마그네슘의 얕은 칼럼(200g)에 디클로로메탄 용출제로 통과시켰다. 생성물을 함유하는 분액들을 합치고 증발시켜 83g의 소요의 화합물(황색 바늘형, 융점 206-208℃)을 얻었다.
[실시예 41]
N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]-N-2-프로피닐아세트아미드
아르곤하의 디메틸포름아미드 250ml내 N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드 3.0g에 0.6g의 소디움하이드라이드(50% 오일용액)를 가했다. 혼합물을 한시간 동안 교반한 다음, 1.38ml의 프로파르길 브로마이드를 가했다. 이 혼합물을 12시간동안 교반한 다음 200ml의 물속에 붓고 150ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고, 말리고 진공증발시켰다. 잔사를 300g의 실리카겔에 디클로로메탄-메탄올(97:3)용출제로 크로마토그래피하였다. 소요의 생성물을 함유하는 분액들을 회수하고, 진공증발시키고 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 2.5g의 오렌지색 결정(융점 195-198℃)을 얻었다.
[실시예 42]
2, 2-디메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드
1.5ℓ의 디클로로메탄 3-메틸-6-[3-(아미노)페닐]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진 8.0g의 용액에 4.6ml의 트리메틸아세틸 클로라이드와 6.8ml의 디이소프로필에틸아민을 가했다. 혼합물을 3시간동안 교반한 다음 200ml의 중탄산나트륨 포화수용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 말리고 용매를 진공제거하였다. 잔사를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 9.2g의 백색결정(융점 256-258℃)을 얻었다.
[실시예 43]
N-2, 2-트리메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드
4.0g분량의 2,2-디메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드를 아르곤하의 디메틸포름아미드 500ml에 가했다. 6.74g 분량의 소디움하이드라이드(50% 오일용액)를 가하고, 이 혼합물을 1시간동안 교반한 다음, 1.0ml의 메틸아이오다이를 가했다.
이 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음 물 500ml에 붓고 150ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고, 말리고 진공농축하였다. 잔사를 300g의 실리카겔 칼럼상에서 디클로로메탄-에탄올(97:3)로 크로마토그래피하였다. 소요의 생성물을 함유하는 분액들을 합치고, 진공증발시키고 고체를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 2.5g의 백색결정(융점 178-181℃)을 얻었다.
[실시예 44]
N-에틸-2, 2-트리메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드
메틸아이오다이드 대신에 1.2ml의 에틸아이오다이드를 사용하여 실시예 43의 방법을 반복하였다. 디클로로메탄 추출로 얻은 잔사를 실시예 43에 기술된 바와같이 크로마토그래피한 다음, 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 1.85g의 소요의 생성물(백색결정, 융점 168-170℃)을 얻었다.
[실시예 45]
[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 에틸에스테르
1.5ℓ의 디클로로메탄내 10.0g의 3-메틸-6-[3-(아미노)페닐]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진의 용액에 4.7ml의 에틸클로로포르메이트와 8.9ml의 디이소프로필에틸아민을 가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 500ml부피가 되게 진공농축하고, 여과하고, 고체를 200ml의 디클로로메탄으로 씻어 황갈색분말(11.4g, 융점 232-235℃)을 얻었다.
[실시예 46]
메틸-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 에틸에스테르
1.5g의 [3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 에틸에스테르, 0.29g의 소디움하이드라이드(50% 오일용액) 및 150ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 아르곤하에 1시간동안 교반한 다음, 0.38ml의 메틸아이오다이드를 가했다. 이 혼합물을 밤새 교반한 다음 500ml의 물에 붓고 150ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고, 말리고 진공농축하였다. 잔사를 물에 붓고 150ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고, 말리고 진공농축하였다. 잔사를 실리카겔 300g에 디클로로메탄-메탄올(97:3)로 추출하였다. 생성물을 함유하는 분액들을 합치고, 용매를 진공증발시키고 고체를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 1.25g의 빛깔이 나쁜 백색분말(융점 146-149℃)을 얻었다.
[실시예 47]
에틸-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 에틸에스테르
메틸아이오다이드 대신에 0.48ml의 에틸아이오다이드를 사용하여 실시예 46의 방법을 반복하였다. 디클로로메탄 추출로 얻은 잔사를 실시예 46에 기술된 바와 같이 크로마토그래피한 다음, 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 백색결정(융점 132-135℃)을 얻었다.
[실시예 48]
N-메틸-3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)벤젠아민
500ml의 에탄올내 13.5g의 N-메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드와 10g의 수산화칼륨의 혼합물을 12시간동안 환류로 가열하였다. 용액을 진공농축하고 잔사를 200ml의 염수와 300ml의 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 수성층을 150ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층과 추출액을 말리고, 진공농축하고 잔사를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 11.66g의 황색 결정(융점 223-226℃)을 얻었다.
[실시예 49]
N-메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]-3-옥소-부탄아미드
250ml의 건조 톨루엔내 2.0g의 N-메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]벤젠아민과 2.14ml의 디케텐을 2일간 환류로 가열하였다. 용액을 진공농축하고 잔사를 300ml의 디클로로메탄과 200ml의 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 150ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층과 추출액을 합치고, 말리고 진공농축시켰다. 잔사를 300g의 실리카겔에 디클로로메탄-메탄올(97:3)로 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분액들을 합치고 진공증발시키고 고체를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 1.15g의 황갈색결정(융점 138-141℃)을 얻었다.
[실시예 50]
N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]포름아미드
5.53ml의 아세트산-포름산무수물에 250ml의 디클로로메탄에 있어서 10g의 3-메틸-6-[3-(아미노)-페닐]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진을 가했다. 용액을 12시간 동안 교반한 다음, 1ℓ의 디클로로메탄-메탄올(9:1)로 희석하였다. 이 용액을 중탄산나트륨 포화수용액으로 씻고, 말리고 진공농축하였다. 잔사를 디클로로메탄-메탄올로 재결정하여 6.7g의 빛깔이 나쁜 백색분말(융점 265-268℃)을 얻었다.
[실시예 51]
N-메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]포름아미드
2.5g의 N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]포름아미드, 0.56g의 소디움하이드라이드(50% 오일용액) 및 250ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 실시예 2에서와 같이 반응시켜 1.72g의 소요의 생성물(백색분말, 융점 207-210℃)을 얻었다.
[실시예 52]
N-에틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]포름아미드
메틸아이오다이드 대신에 0.92ml의 에틸아이오다이드를 사용하여 실시예 51의 방법을 되풀이하였다. 소요의 생성물을 황색결정(1.76g, 융점 156-161℃)으로 얻었다.
[실시예 53]
1-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]-2-피롤리디논
400ml의 디클로로메탄내 2g의 3-메틸-6-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진의 용액에 1.7ml의 디이소프로필아민과 1ml의 4-클로로부터릴클로라이드를 가했다. 이 용액을 12시간동안 교반한 다음, 200ml의 중탄산나트륨 포화수용액에 붓고 150ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출액을 말리고 진공농축시켰다. 잔사를 200ml의 디메틸포름아미드내에 녹이고 탄산칼륨 2.0g을 가했다. 이 용액을 80℃로 12시간 동안 가열한 다음, 200ml의 물에 붓고 150ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합한 추출액을 말리고 진공농축하고 300g의 실리카겔에 디클로로메탄-메탄올(97:3)로 크로마토그래피하였다. 소요의 생성물을 함유하는 분액들을 합치고, 진공농축하고, 고체를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 1.67g의 백색결정(융점 235-237℃)을 얻었다.
[실시예 54]
1-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐-2-피페리돈
4-클로로부티릴 대신에 1.26ml의 5-클로로발레릴 클로라이드를 사용하여 실시예 53의 방법을 반복하였다. 소요의 생성물을 백색결정(1.26g, 융점 204-207℃)으로 얻었다.
[실시예 55]
N-(1-메틸에틸)-2-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)벤젠아민
메탄올 250ml내 5g의 3-메틸-6-[3-(아미노)페닐]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진과 2.5ml의 아세톤에 충분한 염산기체를 가하여 pH를 6으로 만들었다. 이 용액에 2.5g의 소디움시아노보로하이드라이드를 가했다. 용액을 염산의 단계적 첨가로 pH를 6으로 유지하면서 12시간동안 교반하였다. 용액을 진공농축하고, 잔사를 중탄산나트륨 포화수용액에 붓고 용액을 150ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출액을 진공농축하고 500g의 실리카겔에 디클로로메탄-메탄올(97:3)로 크로마토그래피하였다. 소요의 생성물을 함유하는 분액들을 합치고, 진공농축하고 고체를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 5.1g의 황색결정(융점 157-159℃)을 얻었다.
[실시예 56]
N-(1-메틸에틸)-3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
200ml의 디클로로메탄내 2g의 N-(1-메틸에틸)-3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)벤젠아민 및 1.43ml의 디이소프로필에틸아민의 용액에 0.6ml의 아세틸클로라이드를 가했다. 이 용액을 12시간동안 교반한 다음, 200ml의 물에 붓고 150ml 분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출액을 말리고, 진공농축시키고 고체를 300g의 실리카겔에 디클로로메탄-메탄올(97:3)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 소요의 생성물을 함유하는 분액들을 합치고, 진공농축하고 고체를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 0.72g의 황색결정(융점 197-200℃)을 얻었다.
[실시예 57]
N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]부탄아미드
500ml의 디클로로메탄내-3-메틸-6-[3-(아미노)-페닐]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진 6g과 5.1ml 디이소프로필에틸아민의 용액에 3.1ml의 부티릴클로라이드를 가했다. 이 용액을 12시간 교반한 다음 200ml의 물에 붓고 150ml의 분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출액을 말리고, 진공농축하고 고체를 실리카겔 500g에 디클로로메탄-메탄올(95:5)로 크로마토그래피하였다. 소요의 생성물을 함유하는 분액들을 합치고, 진공농축하고 고체를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 5.58g의 백색결정(융점 195-198℃)을 얻었다.
[실시예 58]
N-메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]부탄아미드
2g의 N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]부탄아미드, 0.32g의 소디움하이드라이드(50% 오일용액), 0.41ml의 메틸아이오다이드 및 200ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 실시예 2에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 소요의 생성물을 백색결정(1.45g, 융점 140-143℃)으로 얻었다.
[실시예 59]
N-에틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]부탄아미드
메틸아이오다이드 대신에 0.53ml의 에틸 아이오다이드를 사용하여 실시예 58의 방법을 반복하였다. 소요의 생성물을 백색결정(1.2g, 융점 127-129℃)으로 얻었다.
[실시예 60]
3-(6-클로로-3-피지다지닐)벤젠아민
50.0g의 3-클로로-6-(3-니트로페닐)피리다진, 160.8g의 주석이염화물 및 1000ml의 에탄올의 혼합물을 1.0시간 동안 환류시킨 다음, 냉각하고 감압증발로써 약
Figure kpo00010
의 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 2.5ℓ의 중탄산나트륨 포화수용액에 가했다. 추가 중탄산나트륨으로 pH를 약 8로 맞추고, 1.2ℓ의 염화메틸렌을 가하고 교반을 계속하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고 염을 염화메틸렌과 에틸 아세테이트로 반복해서 씻었다. 모든 유기 분액들을 합치고, 말리고(MgSO4)용매를 진공제거하여 22g의 고체 생성물(융점 118-121℃)을 얻었다.
고체를 염화메틸렌(400ml)에 현탁시키고, 30분간 교반하고, 여과하여 불용성 부생성물을 제거하였다. 용매를 증발시켜 20.1g의 생성물(황색결정, 융점 120-123℃)을 얻었다.
[실시예 61]
N-[3-(6-클로로-3-피리다진)페닐]아세트아미드
34.0g의 3-(6-클로로-3-피리다지닐)벤젠아민, 18.8ml의 아세트산 무수물, 28.7ml의 디이소프로필에틸아민 및 750ml의 디클로로메탄의 혼합물을 2.5시간동안 교반하였다. 용액을 진공농축하여 원래 부피의
Figure kpo00011
로 만들고 200ml의 헥산을 가했다. 용액을 여과하여 26.4g의 황갈색 고체를 얻었다. 여액을 중탄산나트륨 포화수용액으로 씻고, 말리고(Na2SO4)진공농축하였다. 잔사와 앞에서 회수한 고체를 합치고 디클로로메탄-아세톤-헥산으로 재결정하여 35g의 황갈색결정(융점 203-205℃)을 얻었다.
[실시예 62]
N-[3-(3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]프로피온아미드
750ml의 디클로로메탄내 33.0g의 3-(6-클로로-3-피리다지닐)벤젠아민, 25.0g이 프로피온산 무수물 및 20.7ml의 디이소프로필에틸아민의 용액을 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 실시예 61에 기술한 바와같이 처리하여 37.3g의 황갈색 고체(융점 184-187℃)을 얻었다.
소량의 샘플(1.5g)을 디클로로메탄-메탄올-헥산으로 재결정하여 1.1g의 무색결정(융점 188-189℃)을 얻었다.
[실시예 63]
N-메틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드
아르곤하의 300ml의 무수테트라히드로푸란내 3.0g의 소디움하이드라이드(50% 오일용액)의 용액에 14.0g의 N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드를 가했다. 용액을 0.5시간 동안 교반한 다음 3.9ml의 메틸아이오다이드를 가했다. 2시간 동안 교반한후, 용액을 400ml의 물에 붓고 100ml분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출액을 말리고, 진공농축하고 수화규산마그네슘상에 디클로로메탄-메탄올(98:2)용출제로 크로마토그래피하였다. 소요의 생성물을 함유하는 분액들을 합치고, 진공농축하고 아세톤-헥산으로 재결정하여 14.1g의 크림색 결정(융점 109-112℃)을 얻었다.
[실시예 64]
N-에틸-N-[3-(3-클로로-피리다지닐)페닐]아세트아미드
400ml의 무수테트라히드로푸란내 4.0g의 소디움하이드라이드(오일내 50% 분산액)의 용액에 18.0g의 N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드를 가했다. 용액을 0.5시간동안 교반한 다음, 6.4ml의 에틸아이오다이드를 가했다. 18시간동안 교반한 다음, 반응혼합물을 실시예 63에 기술된 바와같이 처리하여 19.8g의 무색결정(융점 116-119℃)을 얻었다. 아세톤-헥산으로 재결정하여 융점이 120-121℃인 무색결정을 얻었다.
[실시예 65]
N-메틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]프로판아미드
무수테트라히드로푸란 800ml중의 소디움하이드라이드 3.6g(오일내 50% 분산액)의 용액에 18.0g의 N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐]프로판아미드를 가했다. 용액을 0.5시간 동안 교반한 다음, 메틸아이오다이드 4.7ml를 가했다. 교반을 2시간 동안 계속하고 반응혼합물을 물 800ml에 부었다. 실시예 63에서와 같이 조작을 수행하였으며 크로마토그래피는 하지 않았다. 암색오일 생성물을 헥산내에서 환류시키고 여과하여 16.8g의 크림색 고체(융점 104-106℃)를 얻었다. 1.5g을 재결정하여 1.10g의 무색 박편(융점 106-107℃)을 얻었다.
[실시예 66]
N-에틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]프로판아미드
무수테트라히드로푸란 800ml내 5.0g의 소디움하이드라이드(오일내 50% 분산액)의 용액에 17.0g의 N-[3-(6-클로로 -3-피리다지닐]프로판아미드를 가했다. 용액을 0.5시간동안 교반한 다음, 에틸아이오다이드 5.7ml를 가했다. 반응혼합물을 18시간동안 교반한 다음, 물 800ml에 붓고 실시예 61에 기술된 바와같이 처리하여 18.7g의 황갈색고체(융점 116-118℃)를 얻었다. 1.0g의 조악한 생성물을 실리카겔에 디클로로메탄-메탄올 용매로 크로마토그래피하여 얻은 생성물을 아세톤-헥산으로 재결정하여 무색결정(융점 118-119℃)을 얻었다.
[실시예 67]
N-메틸-N-[3-(3-아미노-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
100ml의 에탄올내 N-메틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드 3.0g과 티오세미카아바지드 2.0g의 용액을 환류에 5.5시간동안 가열하였다. 에탄올을 진공제거하고, 빙초산 100ml를 가하고 혼합물을 18시간동안 환류시켰다. 아세트산을 진공제거하고 황색잔사를 물 300ml에 가했다. 이 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 pH 약 7로 만들고 100ml분량의 디클로로메탄과 디클로로메탄-에틸아세테이트로 추출하였다. 합친 추출액을 말리고, 용매를 진공제거하고 생성물혼합물을 디클로로메탄-메탄올(95:5)용매를 사용하여 실리카겔에 크로마토그래피하였다. 순수한 분액들을 합치고 에테르-메탄올-헥산으로 재결정하여 1.10g의 황색결정(융점 206-207℃)을 얻었다.
[실시예 68]
N-메틸-N-[3-(3-(메틸아미노)-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
에탄올 200ml내 N-메틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드 6.0g과 4-메틸 티오세미카아바지드 4.8g의 용액을 5시간동안 환류시키고 실시예 67과 비슷한 방식으로 처리하였다. 디클로로메탄-에탄올(96:4)로 실리카겔에 크로마토그래피하고 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 2.1g의 황색결정(융점 213-215℃)을 얻었다.
[실시예 69]
N-메틸-N-[3-[3-(에틸아미노)-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일]페닐]아세트아미드
에탄올 200ml내 N-메틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드 6.0g과 4-에틸-3-티오세미카아바지드 5.5g의 용액을 18시간동안 환류시키고 실시예 67과 유사한 방식으로 처리하였다. 실리카겔에 크로마토그래피하고 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 1.2g의 황색결정(융점 225-227℃)을 얻었다.
[실시예 70]
N-에틸-N-[3-아미노-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
에탄올 200ml내의 N-에틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드 6.0g과 티오세미카아바지드 4.0g의 용액을 18시간동안 환류시켰다. 그런다음, 이 혼합물을 실시예 67에 기재된 바와 같이 더 처리하였다. 워터즈-500분취 장치상에서의 고압 액체 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄-메탄올 95:5)에 의해 크로마토그래피하고, 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화시킴으로써, 융점이 207-208℃인 황색의 결정 2.5g을 얻었다.
[실시예 71]
N-에틸-N-[3-(3-(메틸아미노)-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
에탄올 200ml내의 N-에틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐)아세트아미드 7.0g과 4-메틸티오세미카아바지드 5.3g의 용액을 18시간동안 환류시켰다. 실시예 70에 기재된 바와같이 이 혼합물을 조작하고 생성물을 크로마토그래피하였다. 생성물 분액들을 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화시킴으로써, 융점이 193-195℃인 황색결정 2.1g을 얻었다.
[실시예 72]
N-에틸-N-[3-(3-(에틸아미노)-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
에탄올 200ml내의 N-에틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드 7.0g과 4-에틸-3-티오세미카아바지드 6.0g의 용액을 18시간동안 환류시켰다. 그런다음 실시예 70에 기재된 바와같이 이 혼합물을 조작하고 생성물을 크로마토그래피하였다. 생성물을 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화시킴으로써, 융점이 171-172℃인 황색 박편 2.1g을 얻었다.
[실시예 73]
N-메틸-N-[3-(3-아미노-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드
에탄올 200ml내의 N-메틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)]프로판아미드 6.0g과 티오세미카아바지드 4.0g의 용액을 18시간동안 환류시켰다. 실시예 70에 기재된 바와같이 이 혼합물을 처리하고 생성물을 크로마토그래피하였다. 생성물을 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화시킴으로써, 융점이 190-191℃인 황색 분말 2.4g을 얻었다.
[실시예 74]
N-메틸-N-[3-(3-(메틸아미노)-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일]페닐]프로판아미드
에탄올 200ml내의 N-메틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]프로판아미드 5.0g과 4-메틸티오세미카아바지드 3.8g의 용액을 18시간동안 환류시켰다. 그런다음 실시예 70에 기재된 바와같이 이 혼합물을 처리하고 생성물을 크로마토그래피하였다. 생성물을 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화시킴으로써, 융점이 212-213℃인 황색 분말 0.9g을 얻었다.
[실시예 75]
N-메틸-N-[3-[3-(에틸아미노)-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일]페닐]프로판아미드
에탄올 200ml내의 N-메틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]프로판아미드 5.0g과 4-에틸-3-티오세미카아바지드 4.3g의 용액을 18시간동안 환류시켰다. 그런다음, 실시예 70에 기재된 바와같이 이 혼합물을 처리하고 생성물을 크로마토그래피하였다. 생성물을 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화시킴으로써, 융점이 198-199℃인 황색 결정 1.2g을 얻었다.
[실시예 76]
N-에틸-N-[3-(3-아미노-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드
에탄올 200ml내의 N-에틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]프로판아미드 5.0g과 티오세미카아바지드 3.2g의 용액을 18시간동안 환류시켰다. 실시예 70에 기재된 바와같이 이 혼합물을 처리하고 생성물을 크로마토그래피하였다. 생성물을 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화시킴으로써, 융점이 199-200℃인 황색 결정 2.4g을 얻었다.
[실시예 77]
N-에틸-N-[3-(3-(메틸아미노)-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드
에탄올 200ml내의 N-에틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]프로판아미드 5.0g과 4-메틸-티오세미카아바지드 3.8g의 용액을 18시간동안 환류시켰다. 그런다음, 실시예 70에 기재된 바와같이 이 혼합물을 처리하고 생성물을 크로마토그래피하였다. 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시킴으로써, 융점이 172-173℃인 오렌지색 결정 0.5g을 얻었다.
[실시예 78]
N-에틸-N-[3-(3-(에틸아미노)-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일]페닐]프로판아미드
에탄올 200ml내의 N-에틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]프로판아미드 5.5g과 4-에틸-3-티오세미카아바지드 4.5g의 용액을 18시간동안 환류시켰다. 실시예 70에 기재된 바와같이 이 혼합물을 처리하고 생성물을 크로마토그래피하였다. 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시킴으로써, 융점이 164-166℃인 황색-오렌지색 결정 0.8g을 얻었다.
[실시예 79]
N-메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]-N-메틸아세트아미드 1.75g과 아세틸히드라지드 1.05g과 n-부탄올 40ml과의 혼합물을 18시간동안 환류시켰다. 생성된 용액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 30ml속에 용해시킨후, 수화 규산마그네슘의 패드를 통해 크로마토그래피하였다. 원하는 분액들을 수거하고 합한 후, 용매를 진공하에 증발시킨 결과, 유상 크림 고형분 2.25g이 남았다. 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화시킴으로써, 융점이 188-190℃인 황색결정 1.25g(66%)을 얻었다.
[실시예 80]
프로필[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로-[4, 3-b]-피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 에틸에스테르
건조 디메틸포름아미드 250ml내의 [3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 에틸에스테르 2.0g의 용액에다 소디움하이드라이드(50% 오일용액) 0.35g을 아르곤하에 첨가하였다. 30분간 교반한 후 프로필아이오다이드, 0.72ml을 첨가하고, 이 혼합물을 2일간 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 디클로로메탄-메탄올(97:3)을 용출제로 사용하여 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물이 들어있는 분액들을 합하고 용매를 제거한 후, 고체를 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화시킴으로써, 융점이 147-150℃인 빛깔 나쁜 흰색 결정이 1.64g을 얻었다.
[실시예 81]
N-(1-메틸에틸)-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]포름아미드
디클로로메탄 50ml내의 무수 초산-포름산 10.1ml속에 N-(1-메틸에틸)-3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)벤젠아민 1.86g을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고 중탄산나트륨 용액 100ml속에 쏟아부은 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 제거한 후, 잔사를 디클로로메탄-헥산으로부터 결정화시킴으로써, 융점이 153-155℃인 백색 결정 2.15g을 얻었다.
[실시예 82]
N-프로필-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]포름아미드
디메틸포름아미드 200ml내의 N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]포름아미드 2.0g과 소디움하이드라이드(오일중 50%) 0.42g의 혼합물을 아르곤하에 1.5시간동안 교반하였다. 그런다음 아이오도프로판 0.85ml을 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을물 200ml속에 쏟아붓고, 탄산나트륨 200ml로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 제거한 후, 디클로로메탄-메탄올(98:2)을 용출제로 사용하여 잔사를 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하였다. 생성물이 함유된 분액들을 합하고, 용매를 제거한 후, 고체를 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화시킴으로써, 융점이 142-145℃인 회백색 결정 0.95g을 얻었다.
[실시예 83]
메틸-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 2-메틸프로필에스테르
디클로로메탄 100ml에 용해된 N-디아소프로필에틸아민 0.65g 및 N-메틸-3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)벤젠아민 1.20g 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 0.68g을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하고 물로 희석하고 유기층을 분리시킨다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고 수화 규산마그네슘의 패드(pad)를 통과시킨다. 여과물을 농축하고 헥산을 첨가한다. 헥산을 첨가하고 증기 욕상에서 농축하면 결정 0.60g을 얻었고 이를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 0.42g의 결정(융점 121-123℃)을 얻었다.
[실시예 84]
N-에틸-3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)벤젠아민
에탄올 500ml에 용해된 수산화칼륨 10g 및 N-에틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드 2.0g의 혼합물을 교반하고 12시간동안 증기욕에서 환류시킨다. 디클로로메탄 및 포화된 염화나트륨 용액을 첨가하고 유기층을 분리한다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층 및 추출물을 합치고 건조시키고 용매를 제거한다. 잔사를 용출제로 디클로로메탄-메탄올(98:2)을 갖는 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분액들을 합치고, 용매를 제거하고 고체를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 0.76g의 황색 결정(융점 179-182℃)을 얻었다.
[실시예 85]
N-에틸-3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)벤젠아민
아세톤 대신에 아세트알데히드를 사용하여 실시예 55의 공정을 반복한다. 소요의 생성물은 황색 결정(융점 179-182℃)으로 얻는다.
[실시예 86]
메틸[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 메틸 에스테르
이소부틸 클로로포르메이트대신에 메틸클로로포르메이트를 사용하여 실시예 83의 공정을 반복한다. 소요의 생성물은 빛깔이 나쁜 백색 결정(융점 164-166℃)으로 얻는다.
[실시예 87]
메틸[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 에틸 에스테르
이소부틸 클로로포르메이트대신에 에틸클로로포르메이트를 사용하여 실시예 83의 공정을 반복한다. 소요의 생성물은 빛깔이 나쁜 백색 결정(융점 146-149℃)으로 얻는다.
[실시예 88]
에틸[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 에틸 에스테르
N-메틸-3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)벤젠아민 1.12g, 디클로로메탄 150ml, 디이소프로필에틸아민 1.0ml 및 에틸 클로로포르메이트 0.53ml를 사용하여 실시예 83의 공정을 반복한다. 생성물 백색 결정(융점 132-135℃)으로 얻는다.
[실시예 89]
N-메틸-3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)벤젠아민
메탄올 22ml에 용해된 소디움메톡사이드 54g의 용액에 6-(3-아미노페닐)-3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진 225g을 첨가하고 이 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 40℃까지 냉각시킨 이 혼합물(고형물 포함)에 파라포름알데히드 70g을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물(두꺼운 침전물 포함)에 붕수소화나트륨(발열 및 기포발생)77g을 조금씩 첨가한다. 혼합물을 3시간 교반하고 1N 수산화나트륨 11를 첨가한다. 교반하고 여과하여 159g의 황색 결정(융점 223-226℃)을 얻는다.
[실시예 90]
N-메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
디클로로메탄 2l에 용해된 N-메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]벤젠아민 158g의 혼합물에 초산 무수물 85ml 및 4-디메틸아미노 피리딘 0.2g을 첨가한다. 혼합물을 2시간동안 환류시키고, 냉각하고 포화된 중탄산나트륨 용액 1l로 교반한다. 유기층을 분리하고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 씻고 황산마그슘상에서 건조하고 수화 규산마그네슘의 패드(pad)를 통과시켜 여과한다. 여과물을 진공하에서 소량으로 농축시키고 에테르 400ml로 희석한다. 고형물을 여과하고 에테르로 씻어서 160g의 연황색 결정(융점 200-203℃)을 얻는다.
[실시예 91]
N-에틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
N-에틸-3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)벤젠아민 10g 디클로로메탄 200ml 및 초산무수물 100ml를 사용하여 실시예 90의 공정을 반복한다. 소요의 생성물은 결정(융점 180-185℃)으로 얻는다.
[실시예 92]
N-에틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드
N-에틸-N-3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)벤젠아미드 5g, 디클로로메탄 100ml 및 프로피온산 무수물 5ml를 사용하여 실시예 90의 공정을 반복한다. 소요의 생성물은 황갈색 결정(융점 145-148℃)으로 얻는다.
[실시예 93]
N-에틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
N-에틸-N-[3-(3-클로로-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드 2.76g, 아세틸히드라지드 1.65g 및 n-부탄올 25ml을 사용하여 실시예 79의 공정을 반복한다. 생성물을 결정(융점 180-185℃)으로 얻는다.
[실시예 94]
N-메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드
N-메틸-N-[3-(3-클로로-3-피리다지닐)페닐]프로판아미드 2.76g, 아세틸히드라지드 1.65g 및 n-부탄올 25ml를 사용하여, 실시예 79의 공정을 반복한다. 생성물을 결정(융점 150-152℃)으로 얻는다.
[실시예 95]
N-메틸-N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드
수화나트륨(기름내의 50%) 샘플 3.0g을 아르곤하에 헥산으로 씻고, 무수 테트라히드로푸란 150ml를 첨가한다. 교반된 혼합물에 무수 테트라히드로푸란 150ml에 용해된 N-[3-(6-클로로-3-피리다지닐)페닐]아세트아미드 14.0g의 현택액을 첨가한다. 실온에서 25분간 교반한 후, 메틸 아이오다이드 3.9ml를 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 1시간 후, CH2Cl2-MeOH(95:5)용매로 실리카겔상에서 TLC하여 출발물질이 남아 있지 않다는 것을 증명했다. 혼합물을 물 400ml에 붓고 디클로로메탄 200ml 및 디클로로메탄 4×100ml로 추출한다. 합쳐진 추출물을 건조하고(MgSO4 n) 용매를 제거한다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 수화규산 마그네슘의 짧은 패드를 통과시킨다. 패드를 디클로로메탄-메탄올(98:2)로 씻고 여과물을 농축하여 14.1g(96%)의 크림색 결정(융점 109-112℃)을 얻는다. 디클로로메탄-에테르로 재결정하여 결정(융점 118-120℃)을 얻는다.
[실시예 96]
N'-에틸-N-메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]우레아
N-메틸-3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)벤젠아민 2.0g 및 에틸 이소시아네이트 0.7ml의 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 에틸 이소시아네이트 2.7ml를 더 첨가하고 용액을 밤새 환류시킨다. 에틸 이소시아네이트 5ml를 더 첨가하고 용액을 5시간동안 환류시킨다. 에틸 이소시아네이트(2ml)를 첨가하고 용액을 밤새 환류시키고 냉각시킨다. 디클로로메탄(300ml)을 첨가하고 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액 250ml 및 물로 씻는다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 진공하에서 농축시켜 황색 기름(4.6g)을 얻는다. 기름을 디클로로메탄-초산에틸-메탄올(9:9:1)로 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 포함하는 분액들을 합치고 용매를 제거하고 잔사를 한번은 초산에틸-헥산으로, 한번은 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 1.49g의 결정(융점 155-156℃)을 얻는다.

Claims (7)

  1. 하기식을 가지는 것들 중에서 선택되는 화합물 :
    Figure kpo00012
    상기식에서 R1은 수소, 알킬(C1-C3), 아미노, 모노알킬(C1-C3)아미노, 디알킬(C1-C3)아미노, -NHCO 알킬(C1-C3) 및 N-알킬(C1-C3) -CO-알킬(C1-C3)로 구성되는 군으로부터 선택되며 ; R2는 수소, 알킬(C1-C6), 시클로알킬(C3-C6), -O-알킬(C1-C6), -NH-알킬(C1-C3), -N-디알킬(C1-C3), -(CH2)n-O-알킬(C1-C3), -(CH2)n-NH-알킬(C1-C3) 및 -(CH2)n-N-디알킬(C1-C3)로 구성되는 군으로부터 선택되고(n은 1-3의 정수) ; R3는 알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), -CH2C≡CH, 시클로알킬(C3-C6)메틸, -CH2OCH3및 -CH2CH2OCH3로 구성되는 군으로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, N-에틸-N-[3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드, N-메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드, N-메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드 및 N-에틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 에틸-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 메틸에스테르, 메틸-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 메틸에스테르, N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]-N-2-프로피닐아세트아미드, N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]-N-2-프로페닐아세트아미드, N-에틸-N', N'-디메틸-N-[3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]우레아, N-에틸-N-[3-메틸-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드, N-메틸-N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]시클로프로판카르복스아미드, N-[3-(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]시클로프로판카르복스아미드, N-(시클로프로필메틸)-N-[3-(3-(메틸-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드 및 에틸-[3-(1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피리다진-6-일)페닐]카르바민산, 메틸에스테르로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 약제학적으로 허용가능한 담체와 연합하여 2-750㎎의 제1항의 화합물로 구성되는, 진정-최면제 및 골격근 이완제 뿐 아니라 불안증 또는 항간질제로서 유용한 투여량단위의 물질 조성물.
  5. a) 3-클로로-6-(3-니트로페닐)피리다진을 환류하는 n-부탄올내에서 알카노일(C1-C3) 히드라진 또는 포르밀-히드라지드와 반응시켜 하기 식의 6-(3-니트로페닐)-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-b]피라디진을 제조하고
    Figure kpo00013
    (상기식에서 R1은 아래에서 기술되는 바와같음) : b) 표준 조건하에서 a) 단계의 생성물을 상응되는 3-아미노페닐 유도체로 환원시키고 ; c) 3-아미노페닐 유도체를 식 R2COCl 또는 (R2CO)2O의 화합물(R2는 아래에서 기술되는 바와같음)과 반응시킨 다음 염기존재하에 R3할라이드(R3는 아래에서 기술되는 바와같음)와 반응시키고 ; d) c) 단계의 반응 혼합물로부터 소요의 화합물을 회수하는 : 단계들로 구성되는, 하기식의 화합물을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00014
    (상기식에서 R1은 수소 또는 알킬(C1-C3)이며 : R2는 수소, 알킬(C1-C6), 시클로알킬(C3-C6), -O-알킬(C1-C6), -NH-알킬(C1-C3), -N-디알킬(C1-C3), -(CH2)n-O-알킬(C1-C3), -(CH2)n-NH-알킬(C1-C3) 및 -(CH2)n-N-디알킬(C1-C3)이고 (n은 1-3의 정수) : R3는 알킬(C1-C6), 알케닐(C2-C6), -CH2-C≡CH, 시클로알킬(C3-C6)메틸, -CH2OCH3및 -CH2CH2OCH3로 구성되는 군으로부터 선택됨.
  6. a) 하기식의 화합물을 티오세미카아바지드, 4-알킬(C1-C3)티오세미카아바지드, 4-디알킬(C1-C3) 티오세미카아바지드, 포르밀히드라지드 또는 알킬노일(C1-C3)히드라진과 반응시키고
    Figure kpo00015
    (상기식에서 R3와 R2는 아래에서 정의되는 바와같고 X는 브로모, 클로로, 아이오도 또는 플루오로임) : b) 형성된 중간물을 회수하고 ; c) 중간물을 아세트산내에서 약 1-약 12시간 동안 가열하고 ; d) 반응 혼합물로부터 소요의 화합물을 회수하는 : 단계들로 구성되는, 하기식의 화합물을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00016
    상기식에서 R1은 수소, 알킬(C1-C3), 아미노, 모노알킬(C1-C3)아미노, 디알킬(C1-C3)아미노, -NHCO알킬(C1-C3) 및 N-알킬(C1-C3)-CO-알킬(C1-C3)로 구성되는 군으로부터 선택되며 : R2는 수소, 알킬(C1-C6), 시클로알킬(C3-C6), -O-알킬(C1-C6), -NH-알킬(C1-C3), -N-디알킬(C1-C3), -(CH2)n-O-알킬(C1-C3) 및 -(CH2)n-N-디알킬(C1-C3)로 구성되는 군으로부터 선택되고(n은 1-3의 정수) ; R3는 알킬(C1-C6), 알케닐(C2-C6), -CH2C≡CH, 시클로알킬(C3-C6)메틸, -CH2OCH3및 -CH2CH2OCH3로 구성되는 군으로부터 선택됨.
  7. a) 하기식의 화합물을 (1) 아세트산-포름산무수물, 포름산 및 N-포르밀모르폴린으로 구성되는 배합시약, (2) R2COCl 또는 (R2CO)2O(R2는 아래에서 기술되는 바와 같음), (3) 알킬(C1-C6) N=C=O 또는 디알킬(C1-C3)
    Figure kpo00017
    및 (4) 트리클로로메틸클로로포르메이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 한 화합물과 트리알킬아민 존재하에 반응시키고
    Figure kpo00018
    (상기식에서 R1은 저급 알킬(C1-C3)이고, R3는 아래에서 정의되는 바와같음) : b) a) 단계 반응의 생성물을 알킬(C1-C6) 아민 또는 디알킬(C1-C3)아민과 그 자리에서 반응시키고 : c) 소요의 생성물을 회수하는 : 단계들로 구성되는 하기식의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    상기식에서 R1은 수소, 알킬(C1-C3), 아미노, 모노알킬(C1-C3)아미노, 디알킬(C1-C3)아미노, -NHCO알킬(C1-C3) 및 N-알킬(C1-C3)-CO-알킬(C1-C3)로 구성되는 군으로부터 선택되며 ; R2는 수소, 알킬(C1-C6), 시클로알킬(C3-C6), -O-알킬(C1-C6), -NH-알킬(C1-C3), -N-디알킬(C1-C3), -(CH2)n-O-알킬(C1-C3), -(CH2)n-NH-알킬(C1-C3) 및 -(CH2)n-N-디알킬(C1-C3)로 구성되는 군으로부터 선택되고(n은 1-3의 정수) : R3는 알킬(C1-C6), 알케닐(C2-C6), -CH2C≡CH, 시클로알킬(C3-C6)메틸, -CH2OCH3및 -CH2CH2OCH3로 구성되는 군으로부터 선택됨.
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