FI83324C

FI83324C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara /7-(3-disubstituerad amino)fenyl/pyrazolo/1,5-a /pyrimidiner.

Info

Publication number: FI83324C
Application number: FI861973A
Authority: FI
Inventors: Andrew Stephen Tomcufcik; John Paul Dusza; Jay Donald Albright
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1985-05-13
Filing date: 1986-05-12
Publication date: 1991-06-25
Also published as: ATE97414T1; AU587617B2; IL78700A; SG30590G; IE861247L; DE3689294D1; KR900001887B1; KR860009017A; DE19975048I2; NZ216052A; JPH0784468B2; JPS61260083A; FI861973A; IL78700A0; DK218286A; DK170534B1; IE61755B1; DE3689294T2; AU5736086A; ES554887A0

Description

1 83324

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten [7-(3-disubsti-tuoitu amino)fenyyli]pyratsolo[l, 5-a]pyrimidiinien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien orgaanisten yhdisteiden val mistusta, jotka ovat [7—(3-disubstituoitu amino)fenyyli]-pyratsolo[l,5-a]pyrimidiinejä ja jotka ovat käyttökelpoisia anksiolyyttisinä ja antiepileptisinä aineina samoin kuin rauhoituslääkkeinä ja unilääkkeinä sekä luurankoli-10 haksia rentouttavina aineina.

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (Ia) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten [7-(3-disubstituoitu amino)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiinien valmistami seksi , 15 0 _ Il J ^ 6 6 Vl^j-R2 (Ia) 20 5x I -3 yS—---Rl N 1

O

1« jossa Rj on vety, halogeeni, syano tai -C-R4; R4 on (Cj-^J-alkoksi; R2 on vety tai (C1-C3 )-alkyyli; R5 on vety, 25 (C1-C6)-alkyyli, (C2-C6)-alkenyyli tai -CH2CsCH; ja R6 on (C3-C3) -alkyyli, (C3-C6) -sykloalkyyli tai -0- () -alkyyli.

EP-patenttijulkaisusta 129 847 tunnetaan samantyyppisiä yhdisteitä, joissa on N-metyyliasetamidiryhmä fenyy-lirenkaan meta-asemassa ja bentseeniryhmä pyratsoloren-30 kaan 3-asemassa. US-patenttijulkaisussa 4 178 449 on kuvattu yhdisteitä, joissa on CF3-ryhmä fenyylirenkaan meta-asemassa ja karboksyylihappoetyyliesteri-, syano-, halogeeni- ja vastaavia ryhmiä pyratsolorenkaan 3-asemassa.

Edellä mainitusta US-patentti julkaisusta tunnetuil-35 la yhdisteillä on hyvä anksiolyyttinen aktiivisuus. Näillä yhdisteillä on kuitenkin havaittu haitallisia sivuvaiku- 2 83324 tuksia (nekroosia ja maksalaajentumaa). Myös mainitusta EP-julkaisusta tunnetut yhdisteet olivat toksisia. Yllättäen havaittiin, että esillä olevan hakemuksen mukaiset yhdisteet, erikoisesti 7-asemassa fenyyli-N-etyyliasetami-5 dilla ja 3-asemassa syanoryhmällä substituoidut pyratsolo-(1,5-aJpyridiinit eivät ole maksalle myrkyllisiä.

Kaavan (Ia) mukaisia edullisimpia yhdisteitä ovat 0

II

ne, joissa Rx on syano tai -C-R4; R2 on vety, R4 on alkyyli-10 (Cj-C6); ja R5 on alkyyli(C1-C6), alkenyyli(C2-C6) tai -CH2C=CH.

Kaavan (Ia) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää nisäkkäillä tuskatilan tai kaatumatautikohtauksen hoitamiseen tai rauhoittavan tai unettavan vaikutuksen aikaansaa-15 miseksi tai luurankolihasten rentouttamiseksi.

Kaavan (Ia) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) kaavan (I) mukaisen l-asetyylifenyyli-3-amidin 20 0 /-v il /T\

CH3-C—V__V

0

II

H-N- C-Rg 25 annetaan reagoida dimetyyliformamididimetyyliasetaalin kanssa kuumentamalla palautusjäähdyttäen, jolloin saadaan N- [3- [3-(dimetyyliamino )-l-okso-2-propenyyli] fenyyli]ai-kaaniamidi; 30 b) N-[3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso-2-propenyyli]- fenyyli]alkaaniamidin annetaan reagoida natriumhydridin kanssa, jolloin saadaan anioni; c) syntyneen anionin annetaan reagoida alkyylihalo-genidin kanssa, jolla on kaava R5-X, jossa X on Br tai I, 35 jolloin saadaan kaavan (II) mukainen N-[3-[3-dimetyyliami-no)-l-okso-2-propenyyli]fenyyli]-N-alkyylialkaaniamidi

II

3 83324 H /T\ ,n, (CH3) 2NCH=CHC·-< ) li 5 R5-N-C-R6 d) N-[3-[3-dimetyyliamino)-l-okso-2-propenyyli]fe-nyyli]-N-alkyylialkaaniamidin annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen 3-aminopyratsolin kanssa, 10

/N

Η-ΓΤ Vi- R, J (III) H2N_L=_L_R1 15 kuumentamalla jääetikassa palautusjäähdyttäen, jolloin saadaan haluttu lopputuote.

Kaavan (Ia) mukaisia uusia yhdisteitä voidaan valmistaa helposti seuraavassa esitetyn reaktiokaavion mukaisesti : 20 ® ^ (1) DMF-a setää li

CfI3_C \ / (2) NaH; R -X

\_r^/ (X=Br, I) I 0

' IV

H-N-C-R, 6 \! m r~\ (CH ) NCH=CHC // \\ \=/o I « r5-n-c-r6 R O (II) 30 O VJ J11 r^VN-c-R_6__ H-r v_r2 ^ H2N_I -J-Ri -R2 (IM) 35 J-I —Ri ^ NT 1 (Ia) 4 83324

Edellä esitetyn reaktiokaavion mukaan saatetaan l-asetyylifenyyli-3-amidi (I), jossa R6 on sama kuin edellä, reagoimaan dimetyyliformamididimetyyliasetaalin kanssa kuumentamalla palautusjäähdyttäjää käyttäen, jolloin saa-5 daan N-[3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso-2-propenyyli]fenyy-lijalkaaniamidi, joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan natriumhydridin kansa, ja syntynyt anioni saatetaan reagoimaan alkyylihalogenidin kanssa, jossa R5 on sama kuin edellä, jolloin saadaan N-[3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso-10 2-propenyyli]fenyyli]-N-alkyylialkaaniamidi (II). Tämä yhdiste saatetaan reagoimaan sen jälkeen 3-aminopyratsolin (III) kanssa, jossa R: ja R2 ovat samoja kuin edellä, kuumentamalla jääetikassa palautusjäähdyttäjää käyttäen, jolloin saadaan tuote (la).

15 Vaihtoehtoisesti saatetaan N-[3-[3-(dialkyyliami- no)-l-okso-2-propenyyli]fenyyli]alkaaniamidi (V) reagoimaan 3-aminopyratsolin (III) kanssa, jolloin saadaan välituotteet (VI), jotka saatetaan reagoimaan emäksen, kuten natriumhydridin, natriumalkoksidin ja niiden kaltaisen 20 kanssa ja R5-halogenidin kanssa, jolloin saadaan tuotteet (ia).

.N n t-y H-n/ CN—R2 25 (CH3)2NCH=CHC_y/ \) h,H-1 ~ I ^ \=J (III) o

II

, , HN-C-R, (V) 6 ' f H ° 30 ·5 f^>,-N-C-R6

fjp-c-Rs- (CJJ

R^-haloqeeni I 35 (Ia) (VI)

II

5 83324

Esillä olevan keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden teho standardikokeissa käyttäen laboratorioeläimiä, joiden tiedetään saavan helpotusta tuskatHaan ihmisiä vastaavalla tavalla, osoittaa, että niillä on keskusher-5 mostojärjestelmään kohdistuvaa aktiviteettia ei-myrkylli- sinä annoksina annettuna ja sen vuoksi ne ovat käyttökelpoisia anksiolyyttisinä aineina. Biologisten tulosten perusteella on lisäksi osoitettu, että nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia antiepileptisinä aineina, erityisesti hoi-10 dettaessa kaatumatautikohtauksia, sekä rauhoittavina, unettavina ja luurankolihaksia rentouttavina aineina.

Esillä olevan keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden tuskatiloja ja kouristusta lievittävät ominaisuudet on todettu kokeessa, joka osoittaa anksiolyyttistä ja an-15 tiepileptistä aktiviteettia, mittaamalla suojavaikutus, jonka ne aikaansaavat kouristuksia vastaan, jotka on aiheutettu antamalla pentyleenitetratsolia. Koeyhdisteitä annettiin yksinkertaisina tai porrastettuina annoksina oraalisesti tai intraperitoneaalisesti 2-%:isessa tärk-20 kelyksen vesisuspensiossa, joka sisälsi 0,5 % (til./til) polyetyleeniglykolia sekä yhden tipan polysorbaatti 80, ryhmille, joissa oli ainakin 4 rottaa. 30 tai 60 minuutin kuluttua rotille annettiin suonensisäisesti pentyleenitetratsolia annoksen ollessa 23 mg/kg kehon painoa. Tämän 25 annoksen arvioitiin aiheuttavan nykiviä kohtauksia 99 %:lla ei-suojatuista rotista. On esitetty [R.T. Hill ja D. H. Tedeschi, "Animal Testing and Screening Procedures in Ecaluating Psychotropic Drungs" teoksessa "An Introduction to Psychopharmacology", toimittajat: R.R. Rech ja 30 K.E. Moore, Raven Press, New York, s. 237-288 (19719)], että on olemassa korkea-asteinen vastaavuussuhde yhdisteiden kyvyn välillä ehkäistä pentyleenitetratsolin sairaskohtauksen indusoiva vaikutus rotilla ja mainittujen yhdisteiden anksiolyyttisen ja antikonvulsiivisen tehon 35 välillä korkeammilla lämminverisillä eläimillä. Esillä olevan keksinnön tyypillisille yhdisteille suoritetun tämän kokeen tulokset on esitetty taulukossa I.

β 83324

Taulukko I

Suojaus pentyleenitetratsolilla aiheutettuja nykimiskohtauksia vastaan rotilla il , j g Yhdiste l Annos j % rotistasai ir.g/kg suojan _ !i"Z" 3-(i-syanopvratsolo/’ 1,5-a 7PVrimidin-7-yy 1 i)- 25,0 100 fenyyl ι 7-N-etyyI lpropaaniamdi N-/- 3-(3-syanopyratsclo/’ 1,5-a 7pyrimidin-7-yyli)- 25,0 100 10 r fenyyli V-Jl-etyyliasetanidi j : l

N.-7 3-(3-klccripyratsoloZ"1,5-a 7pyrimidin-7-yyli)- ,25,0 100 I

ι I

fenyyl i J-N-etyyl lasetamidi ] i N-Z" 3-(3-syanopyratsolo/" 1,5-i. 7pyrinidin-7-yyl i)- 6,25 100 15 fenyvli j-N-propwl iasetamidi ' . ,1 [ 3-(3-syanopvratsolo/1,5-a ypyrimidin-7-yyli) fenyyl.*/3,1 25 metyylikarbamiinihapon metyy1iesteri / 3-(3-syanopyratsolo/ 1,5-a ypyrimidin-7-yyli)- 12,6 75 20 fenyyli Jetyylikarbamiinihapon metyyliesteri N-butyyli-N-/" S-O-syanopyratsolo/" 1 ,-a 7-pyrimidin-7- ' -yyli}fenyyli 7asetamidi 25,0 50 /~3-(3-syanopyratsolo/' 1,5-a 7pyrimidin-7-yyli)- ! 25 fenyyliJetyylikarbaniinihapon etyyliesteri 25,0 25 /"S-P-klooripyratsolo/- 1,5-a _7pyrimidin-7-yyl i)- fenyyliJetyylikarbamiinihapon etyyliesteri 25,0 j 25 N-Τ’ 3-(3-syanopyratsolo/" 1,5-a Jpyrimidin-7-yyl i)- 30 fenyyli 7-N-2-propenyyliasetamidi 25,0 100 i N-/ 3-(3-syanopvratsolo/ 1,5-a ’pyrinidin-7-yyl i)- ] - fenyyl ι propynyyiiasetainidi 6>25 100 ιu-[ 3-(3-syanopvratsolo/l,5-a/pyrimidin-7-yyli) j 9C A 50 fenvyli J-N-netyy1isyklobutaanikarboksiamidi ~3’ 35 M - f 3 - ( 3 - r, y <i nopy r n t no 1 o /1,5 - a/py r i mi cl i n - 7 -yy 1, i) Ö 75 • fenyyl i _7-N-metyyl isyklopropaamkarboks iamidi

II

7 83324 ϋ-Ζ" 3- (3-syanopyratsolo/l,5-a/pyrimidin-7-yyli ) 25,0 75 fenyyli J-N-metyyliasetamidi N-f 3-{3-klooripyratsolo/" 1 .S-a.Jpyrimidin^-yyli)- 12,5 50 5 fonyyli 7-N-metyy1iasetamidi 7-L 3-(a-.ptyyl imotyyl iamino)fenyyl i Jpyratsolo/" 1,5-a 7 pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 25,0 100 N-/‘3-(3“syanopyratsolo/l,5-aJ/pyrirnidin-7-yyli) 12,5 50 fenyyli J-N-metyylipropaaniamidi N-Z" 3-(3-syanometyylipyratsolo/l,5-a^/pyrimidir. 25,0 100

-7-yyli)fenyyli_7-N-metyylipropaaniamidi I

Erään toisen kokeen, jota on käytetty tuskatilojen 15 lievitysvaikutusten arvioimiseen ei-ehdollisten passiivi seen välttämiseen perustuvassa menetelmässä, ovat esittäneet J.R. Vogel, B. Beer ja D.E. Clody, artikkelissa "A Simple and reliable Conflict Procedure for Testing Anti-Anxiety Agents", Psychopharmacologia, 21, 1-7 (1971). 20 Konfliktitilanne aiheutetaan rotilla tämän menetelmän muunnoksen avulla.

Ryhmät, jotka käsittivät 6 natiivia, Wistar-kantaa olevaa rottaa, joista jokainen painoi 200-240 g, jätettiin ilman vettä 48 tunniksi ja ilman ravintoa 24 tunniksi. 25 Koeyhdisteitä annettiin yksinkertaisena tai porrastettui na, oraalisina tai intraperitonaalisina annoksina, sus-pendoituna 2-%:iseen tärkkelyksen vesisuspensioon, joka sisälsi 0,5 % (til./til) polyetyleeniglykolia ja yhden tipan polysorbaatti 80. Vertailueläimet saivat yksistään 30 kantaja-ainetta. 30-60 minuutin kuluttua jokainen rotta pantiin erilliseen, pleksilasia olevaan kammioon. Vettä oli saatavissa mielinmäärin vesihanasta, joka sijaitsi kammion takaosassa. 0,7 milliamperin tasavirtaa olevaa Sokkivirta synnytettiin ruostumatonta terästä olevan riti-35 lälattian ja vesihanan väliin. 20 nuolaisua käsittäneen juomisen jälkeen, jolloin sokkia ei annettu, annettiin 2 sekuntia kestävä Sokki ja sen jälkeen Sokkeja aiheutettiin 8 83324 siten, että 2 sekuntia kestävä £okki annettiin jokaista 20 nuolaisua kohti. Tätä jatkettiin kaikenkaikkiaan 3 minuuttia. Jokaisen rotan 3 minuutin kuluessa samaa sokkien lukumäärä merkittiin muistiin ja tätä verrattiin ver-5 tailuryhmään. Koeyhdisteet katsottiin aktiivisiksi, jos koeryhmän saaminen sokkien lukumäärä on huomattavasti suurempi kuin vertailuryhmän Mann-Witney U-kokeessa. Tämän kokeen tulokset tämän keksinnön mukaisilla tyypillisillä yhdisteillä käyvät ilmi taulukosta II.

10 Taulukko II

Ei-ehdolliseen passiiviseen välttämiseen perustuva koe rotilla

Yhdiste Annos Tulos (ng/kg) N-/' 3-(3-syanopyrat.solo/ 1,5-a^ 7pyrimidin-7-yy] i)- aktiivinen fenyyl i J-N-etyyl i propaani amidi j i 20 N-Z~3-(3-syanopyratsolor1,5-a 7pyrimidin-7-yy1i)- aktiivinen 0 8 fenyyli 7-N-etyyliasetamidi ' ! N-etyyli-N-(3-pvratsoloZ" 1,5-<a ypyrimidin-7-yyl i- aktiivinen · 25,0

fenyyli)asetamidi I

! N-^3-(3-klooripyratsolo/" 1,5-a _7pyrimidin-7-yyli)- aktiivinen j 25 1

o -I

fenyyli _/-_N-etyy 1 iasetamidi 'χ ;

ϋ-/-3-(3-Syanopyrats°l0Z: 1,5-a_Jpyrimidin-7-yyli)- aktiivinen J

fenyyli _7-Ji-propyyl iasetamidi ^'5 30 L 3-{3-syanopyratsoloZ" 1,5-jJpyrimidin-7-yyl i)- aktiivinen fenyyli Jmetyylikarbamiinihapon metyyliesteri 3,1 [ 3-(3-y.mopyr.itr.o 1 o/~ 1,5-a 7pyrimifJin-7-yyl i)- aktiivinen i o c

fenyyl i _7etyyl ikarbami inihapon metyyliesteri ' J

2^ £ 3-(3-klooripyratsolo f 1,^pyrimidin-7-yy 1 i)- fenyyl i Jetyylikarbami inihappo etyyl iesteri 25,0 aktiivinen N-Γ3-(3-syanopyratsolo/~ 1,5-a 7pyrimidin-7-yyli)- aktiivinen

” I

j fenyyli_7-N-2-propenyyliasetamidi ! 3,1 j j 9 83324 J4-r3-(3-syanopyratsolo/1,5-a/pyrimidin-7-yyli)- 1.5 aktiivinen fenyyl i _7-_N-2-propy nyy 1 iasetamidi N.-/- 3-(3-syanopyratsolor 1,5-j _7pyriinidin-7-yyl i)- 5,2 aktiivinen fenyyli J-N-metyylipropaaniamidi :

5 J

N-/- 3-(3-syano-2-metyylipyratsoloZ~1,5-.a _7pyrimidin-7- i 25,0 aktiivinen i yy1i)fenyy1i 7-N-metyy1i propaani amidi 7-£ 3-{asetyylimetyyliamino)fenyyli Jpyratsolo/T1,5-a 7- j 25,0 aktiivinen pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 10 H-f 3-(3-syanopyratsoloZ" 1,5-a _7pyrimidin-7-yyli)- 1,5 aktiivinen f enyy li J-ji-metyy 1 iasetamidi N[-Z'3-(3-klooripyratsoloAl,5-a7pyrimidin-7-yyli)- 3,1 aktiivinen fenyyli 7-N-metyyliasetamidi 15 N-/ 3-(3-$y,mopyratsolo7 1,5-a 7pyrimidin-7-yyli)fonyyli ]- N-metyylisyklobutaanikarboksiamidi .25,0 aktiivinen j _I___ί--'

Eräs toinen anksiolyyttisen aktiviteetin määrittä-20 miseen käytetty koe on koeyhdisteiden sen kyvyn mittaaminen, jolla ne ehkäisevät tritiumilla käsiteltyjen bentso-diatsepiinien sitoutumista lämminveristen eläinten aivo-spesifisiin reseptoreihin. Tällöin käytettiin sen menetelmän muunnosta, jonka ovat esittäneet R.F. Squires, et ai., 25 julkaisussa Nature,. 266, No. 21 s. 732 (huhtikuu 1977) ja H. Mohler et ai. julkaisussa Science 198, s. 849 (1977).

Urospuolisia albinorottia (Wistar-kanta, jokainen painoi 150-200 g) saatiin Royalhart Frams-nimiseltä laitokselta. 3H-metyylidiatsepaami (79,9 Ci/mmol) ja 3H-me-30 tyyliflunitratsepaami (84,3 Ci/mmol) saatiin New England

Nuclear-nimiseltä laitokselta. Koeyhdisteet saatettiin liukenemaan joko dimetyyliformamidiin, etikkahappoon, etanoliin tai kloorivetyhappoon.

Rottien koko aivokuori homogenoitiin varovaisesti 35 20 tilavuuteen jääkylmää 0,32 M sakkaroosiliuosta, sentri- fugoitiin kahdesti keskipakoisvoimalla 1000 g 10 minuuttia 10 83324 ja sen jälkeen sentrifugoitiin jälleen keskipakoisvoimalla 30 000 g 20 minuuttia raa'an P2-synaptosomaalifraktion saamiseksi. P2-fraktio joko: (1) suspendoitiin uudelleen alkuperäisen tilavuuden kaksinkertaiseen määrään hypotonista 5 50 mM Tris.HCl (pH 7,4), tai (2) suspendoitiin uudelleen puoleen alkuperäisestä tilavuudesta hypotonista 10 mM Tris.HCl (pH 7,4) ja sen jälkeen jäähdytettiin (-20°C) käyttöajankohtaan asti. Jäähdytetyt P2-valmisteet sulatettiin ja suspendoitiin uudelleen alkuperäisen homogenoimis-10 tilavuuden nelinkertaiseen määrään koeajankohtana.

Sitoutumisnäyte käsitti 300 μΐ P2-fraktion suspensiota (0,2 - 0,4 mg proteiinia), 100 μΐ tutkittavaa lääkeainetta ja 100 μΐ 3H-diatsepaamia (1,5 nM, lopullinen kon-sentraatio) tai 3H-flunitratsepaamia (1,0 nM, lopullinen 15 konsentraatio), joka näyte lisättiin 1,5 ml:aan 50 mM

Tris.HCl (pH 7,4). Epäspesifisiin sitoutumisvertailunäyt-teisiin ja kokonaissitoutumista osoittaviin vertailunäyt-teisiin pantiin tutkittavan yhdisteen sijasta vastaavasti 100 μΐ diatsepaamia (3M, lopullinen konsentraatio) ja 100 20 μΐ deionisoitua vettä. 30 minuuttia kestänyt inkubointi suoritettiin jäissä ja se lopetettiin suodattamalla tyhjön alaisena Whatman GF/C-lasikuitusuodattimien läpi. Suodattimet pestiin kahdesti 5 ml:11a jääkylmää 50 mM Tris.HCl (pH 7,4) ja pantiin tuikepulloihin. Välillä 50-60°C 30 25 minuutin ajan suoritetun kuivatuksen jälkeen lisättiin 10 ml Beckman Readv-Solv™HP (erittäin tehokas ennakolta valmistettu tuikecoktail-sekoitus, tavaramerkki rekisteröity toiminimelle Beckman Instruments, Inc., Irvine, CA 92713), ja radioaktiivisuus määritettiin tuikelaskimessa.

30 Sitoutumisen ehkäisy laskettiin siten, että koko- naissitoutumisen ja koeyhdisteen läsnäollessa tapahtuvan sitoutumisen erotus jaettiin kokonaissitoutumisella kerrottuna sadalla.

Esillä olevan keksinnön mukaisilla tyypillisillä 35 yhdisteillä suoritetun tämän kokeen tulokset on esitetty taulukossa III.

Il il 83324

Taulukko III

3H-bentsodiatsepiinin aivo-spesifisiin reseptoreihin sitoutumisen ehkäisy rotilla 5

Yhdiste | Ehkäisy %:teina ---------- H-f 3-(3-syanopyratsolo7 1,5-a 7pyrimidin-7-yy1i)- 83 fenyyli 7-N-etyylipropaaniamidi 10 N-f 3-(3-syanopyratsolo7 1,5-_a 7pyrimid in-7-yy 1 i)fenyy 1 i ]- 79 N-etyy1iasetamidi N-Γ 3-(3-klooripyratsolo/~ 1,5-a _7pyr in i d i n-7-yy 1 i) f enyy 1 i 7- 97 N-etyy1iasetamidi j I5 i N-/'3-(3-syanopyratsolo7 1-5-a 7pyi"imidin-7-yy 1 i )fenyy 1 i ]- 64 N-propyyliasetamidi 7-7 3-[ etyyli(1-oksopropyyli)amino Jfenyyli Jpyfatsolo- 100 [ 1,5-a 7pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 20 7 3-(3-syanopyratsolo7 1,5-a _7py r i m i d i n-7-yy 1 i) f enyy 1 i J- 87 metyylikarbamiinihapon metyyliesteri 7-7 3-7 (metoksikarbonyyli)metyyliamino Jfenyyli Jpyratsolo- 98

C 1,5-a 7pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri I

25 i Γ 3-(3-syanopyratsolo/~ 1,5-a _7pyrimidin-7-yy 1 i Jfenyyl i J- 55 j - . i etyylikarbamiinihapon metyyliesteri | j ^"7 3-7 etyy1i(metoksikarbonyyli)amino 7fenyy1i 7pyratsolo- 99 71,5-a _7pyrimidiini-3-karboksyy1ihapon etyyliesteri 30 I 7 3-(3-syanopyratsolo7 1,5-i 7pyrimidin-7-yyli)fenyyli 7- 41 i metyylikarbamiinihapon etyyliesteri 1 ; etyyli(3-pyratsolo7 1,5-a 7pyrimidin-7-yyli-fenyyliJkarbamiini 61 hapon etyyliesteri ! 35 7 3-(3-syanopyratsolo71,5^a _7pyrimidin-7-yyli)fenyyli 7- 63 etyylikarbamiinihapon etyyliesteri 1 i 12 83324 f 3-(3-k loonpyratsolo/" 1,5-a 7pyrimidin-7-yyl i )fenyyl i J- 78 etyyl ikarbami inihapon etyyl iesteri N-7 3-(3-syanopyratsolo71,5-a Jpyrimidin-7-yyli)fenyyli J- 78 N-2-propenyyliasetamidi _N-7 3-(3-syanopyratsoloT" 1,5-a 7pyrimidin-7-yyl i )fenyyl i J- 91 U-2-propynyy1iasetamidi N-7 3-(3-syano-2-metyylipyratsolo7 1,5-a 7pyrirnidin-7-yyl i)- 42 fenyyl i Jpropa ani N-7 3-(3-syanopyratsolo/~ 1,5-a 7pyrimidin-7-yyl i )fenyy 1 i J- 79 ^-metyylipropaaniamidi N-7 3-(3-syano-2-metyylipyratsolo7 1,5-a _7pyrimidin- 95 - 7-yy 1 i )fenyy 11 J-N-metyyl ipropaamamidi N-metyyli-N-(3-pyratsolo/~ 1,5-a _7pyrimidin-7-yylifenyy]i)- 54 asetamidi l-[ 3-(asetyylimetyyliamino)fenyyli Jpyratsolo/T1,5-a J- 100 pyri mi di ini-3-karboksyylihapon etyyliesteri H-[~3-(3-syanopyratsolo/71,5-a 7pyrimidin-7-yy1i)fenyyliJ- 73 N-metyyliasetamidi

NrC 3-(3-klocripyratsolo/~1,5-a 7pyrimidin-7-yyli)fenyyli J- 71 _N-metyyliasetamidi N-7 3-(3-syanopyratsoloZ” 1,5-a 7pyrimidin-7-yyl i )fenyyl i ]- 81 hl-metyyl isyklobutaanikarboksiamidi N-/-3-(3-syanopyratsolo7 1,5-a 7pyimidin-7-yy 1 i Jfenyyli J- 83 Ν,-metyylisykiopropaanikarboksiamidi 7-73-Γ (syklopropyylikarbonyyli)metyyliamino_7fenyyli- 95 pyratsolo7 1,5-a 7pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 7-/7 3-(asetyylietyyliamino)fenyyli 7pyratsolo/" 1,5-j 7- 97 pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 7-7 3-(asetyy1iaminoIfenyy1i 7pyratsolo7 1,5-a 7pyrimidi ini- 85 3-karboksyylihapon etyyliesteri 7-7 3-7 (metoksikarbonyyl i )amino_7fenyyl i Jpyratsolo7 1,5-_a _7- 76 pyrimidi ini-3-karboksyylihapon etyyliesteri

II

13 83324 metyyli(3-pyratsolo/"1,5-a Jpyrimidin-7-yyli- ί 45 fenyyl i Jkarbamiir.ihapon metyyl iesteri 7-/~3-(asetyylipropyyliamino)fenyyli /pyratsolo/" 1,5-a/- 97 ^ pyri midi ini-3-karboksyylihapon etyyliesteri [ 3-(3-klooripyratsoloZl 1,5-a 7pyrimidin-7-yyli )fenyy 1 i 7- 92

metyylikarbamiinihapon metyyliesteri I

Ί-L 3-C (syklobutyylikarbonyyli)amino/fenyyli Jpyratsolo- 82

10 fl.S-a /pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri I

I____ Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös osoittautunut olevan luurankolihaksia rentouttavaa akti-15 viteettia kahden kokeen perusteella. Toinen koe mittaa tyypillisten yhdisteiden vaikutusta rottien kykyyn pysytellä kaltevalla seulalla. Ainakin 6 rottaa käsittäville ryhmille annettiin oraalisesti porrastettuja annoksia koe-yhdisteitä tai kantaja-ainetta ja pantiin 65 minuuttia 20 myöhemmin metallilankaverkkoseulalle ( 60°:n kaltevuuskulma vaakatasoon nähden). Merkittiin muistiin niiden rottien lukumäärä, jotka putosivat seulalta 30 minuutin kuluessa. ED50 (annos, joka tarvittiin aiheuttamaan sen, että 50 % testatuista eläimistä putosi seulalta) laskettiin D.J.

— 25 Finney*n lineaarisen arsini-muuntomenetelmän mukaan "Sta tistical Methods in Biological Assay" 2. painos, Hafner N.Y., 1964, s. 454. Yhdisteet liuotettiin tai suspendoi-tiin 2-%:iseen tärkkelyksen vesisuspensioon, joka sisälsi 5 % polyetyleeniglykoli 400 ja tipan polysorbaatti 80, ja 30 niitä annettiin vakiotilavuus, joka vastasi 5 ml/kg. Tämän keksinnön mukaisten tyypillisten yhdisteiden tulokset käyvät ilmi taulukosta IV.

35 14 83324

Taulukko IV

Vaikutus rottien kykyyn pysytellä kaltevalla seulalla 5

Yhdiste ED50 __(mg/kg) N-[3—(syanopyratsolo[l,5-a]pyrimidin-7-yyli)fenyyli]-N-etyylipropaaniamidi 4,6 10 N-[3-(3-syanopyratsolo[l,5-a]pyrimidin- 7-yyli)-fenyyli]-N-etyyliasetamidi 3,9

Toinen koe sen seikan valaisemiseksi, että esillä 15 olevan keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on luu-rankolihaksia rentouttavia ominaisuuksia, osoittaa tyypillisten yhdisteiden vaikutusta rottien liikunta-aktiviteettiin. 6 rottaa käsittävää ryhmää käsiteltiin oraalisesti kantaja-aineella tai porrastetuilla annoksilla koe-20 yhdisteitä. 60 minuuttia myöhemmin yksityiset rotat pan tiin aktofotometreihin ja liikunta-aktiviteetti mitattiin 5 minuutin ajalta lyhyen (30 sekuntia) kestäneen toteutus-jakson jälkeen. Jokaisesta rotasta merkittiin muistiin liikunta-aktiviteettiluku (valokennojen säteen poikkikul-25 kujen lukumäärä) ja keskimääräiset aktiviteettiluvut laskettiin jokaiselle käsittelyryhmälle. Annos, joka aiheutti 50 %:n vähenemisen keskimääräisistä aktiviteetti-luvuista verrattuna kantaja-ainetta saaneeseen ryhmään (MDD50) laskettiin lineaarisesta regressioyhtälöstä. Tyy-30 pillisten yhdisteiden koetulokset käyvät ilmi taulukosta V.

35 15 83324

Taulukko V

Vaikutukset liikunta-aktiviteettiin rotilla

Yhdiste MDD50 5__(mg/kg p.o. ) N-[3-(3-syanopyratsolo[1,5-a]pyrimidin- 7-yyli)-fenyyli]-N-etyylipropaaniamidi 2,0 N-[3-(3-syanopyratsolo[1,5-a]pyrimidin- 7-yyli ) fenyyli ] -N-etyyliasetamidi__1,4 10

Esillä olevan keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden on todettu olevan erittäin käyttökelpoisia nisäkkäiden lääkehoidossa annettaessa niitä määriä, jotka ovat välillä noin 0,1 mg - noin 20,0 mg/kg kehon painoa kohti 15 päivässä. Suositeltu annostusohje optimituloksia silmällä pitäen olisi välillä noin 0,5 mg - noin 10,0 mg/kg kehon painoa kohti päivässä. Annostusyksiköitä käytetään siten, että aktiivista yhdistettä annetaan noin 10 - noin 700 mg kehonpainoltaan noin 70 kiloiselle henkilölle 24 tunnin 20 kuluessa. Tätä annostusohjetta voidaan muuttaa optimaalisen terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseksi. Esimerkiksi useita osa-annoksia voidaan antaa päivittäin tai annosta voidaan vähentää suhteellisesti sen mukaan kuin hoitotilanteen edellyttämä tarve vaatii. Tämän keksinnön mukai-25 siä yhdisteitä annetaan edullisesti oraalisesti, mutta niitä voidaan antaa millä sopivalla tavalla tahansa, kuten suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti.

Esillä olevan keksinnön mukaisia ainekoostumuksia, joilla on toivottu kirkkaus, stabiliteetti ja soveltuvuus 30 parenteraaliseen käyttöön, saadaan liuottamalla 0,10 - 10,0 paino-% aktiivista yhdistettä kantaja-aineeseen, joka on moniarvoista alifaattista alkoholia tai niiden seosta. Erityisen tyydyttäviä ovat glyseroli, propyleeniglykoli, ja polyetyleeniglykolit. Polyetyleeniglykolit koostuvat 35 sellaisten ei-haihtuvien, normaalisti nestemäisten poly-etyleeniglykolien seoksesta, jotka ovat liukoisia sekä veteen että orgaanisiin nesteisiin ja joiden molekyylipainot ie 83324 ovat välillä noin 200 - 1500. Vaikkakin edellämainittuun kantaja-aineeseen liuotetun aktiivisen aineen määrä voi vaihdella välillä 0,10 - 10,0 paino-%, on edullista, että käytetyn aktiivisen yhdisteen määrä on välillä noin 3,9 -5 noin 9,0 paino-%. Joskin voidaan käyttää edellämainittujen ei-haihtuvien polyetyleeniglykolien seoksia, on edullista käyttää seosta, jonka keskimääräinen molekyylipaino on välillä noin 200 - noin 400.

Aktiivisen yhdisteen lisäksi voivat parenteraaliset 10 liuokset sisältää myös erilaisia säilöntäaineita, joita voidaan käyttää bakteerien ja sienien aiheuttaman kontami-noitumisen estämiseksi. Näihin tarkoituksiin käytettyjä säilöntäaineita ovat esimerkiksi myristyyli-gamma-pikoli-niumkloridi, bentsalkoniumkloridi, fenetyylialkoholi, 15 p-kloorifenyyli-alfa-glyserolieetteri, metyyli- ja pro- pyyliparabeenit ja timerosali. Käytännöllisistä syistä on myös sopivaa käyttää hapetuksenestoaineita. Sopivia hape-tuksenestoaineita ovat esimerkiksi natriumbisulfiitti, natriummetabisulfiitti ja natriumformaldehydisulfoksylaat-20 ti. Yleensä käytetään hapetuksenestoaineen konsentraatioi- ta, jotka ovat välillä noin 0,05 % - noin 0,2 %.

Lihaksensisäistä ruisketta varten on aktiivisen yhdisteen edullinen konsentraatio 0,25 - 0,50 mg/ml lopullisista ainekoostumuksista. Esillä olevan keksinnön mukai-25 set uudet yhdisteet soveltuvat yhtä hyvin annettaviksi suonensisäisesti laimennettuna vedellä tai laimennusai-neilla, joita on käytetty suonensisäisesti annettavaan hoitoon, kuten isotonisella glukoosilla sopivissa määrissä käytettyinä. Suonensisäistä käyttöä varten ovat tyydyttä-30 viä aktiivisen aineen alkukonsentraatiot, jotka ovat alle noin 0,05-0,25 mg/ml.

Esillä olevan keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti, esimerkiksi inertin lai-mennusaineen tai assimiloituvan, syötävän kantaja-aineen 35 kanssa, tai ne voidaan sulkea kova- tai pehmeäkuorisiin gelatiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi, tai sisällyttää suoraan syötävään ravintoon. Annettaessa lääkettä i7 83324 oraalisesti voidaan aktiiviset yhdisteet sekoittaa eksi-pienttien kanssa ja käyttää tablettien, lääkenappien, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, öylättien ja niiden kaltaisten muodossa. Lisäksi voidaan aktiivinen 5 aines sekoittaa sopivan farmaseuttisen kantaja-aineen tai kantaja-aineiden kanssa, joiden tiedetään aikaansaavan lääkeainetta viivytetysti liuottavan tabletin tai kapselin. Tällaisten ainekoostumusten ja valmisteiden tulee sisältää vähintään 0,1 % aktiivista yhdistettä. Ainekoos-10 tumusten ja valmisteiden prosentuaalinen koostumus voi luonnollisestikin vaihdella ja olla sopivasti välillä noin 2 % - noin 60 paino-% yksikköannoksesta. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa terapeuttisesti käyttökelpoisissa ainekoostumuksissa on sellainen, että sopiva annostus saa-15 vutetaan.

Tabletit, lääkenapit, pillerit, kapselit ja niiden kaltaiset voivat myös sisältää yhtä tai useampaa seuraa-vista aineista: sideainetta, kuten traganttikumia, arabi-kumia, maissitärkkelystä tai gelatiinia; eksipienttejä, 20 kuten dikaliumfosfaattia; hajoamista helpottavaa ainetta, kuten maissitärkkelystä, perunatärkkelystä, algiinihappoa ja niiden kaltaisia; voiteluainetta, kuten magnesiumstea-raattia; kostutusainetta, kuten sakkaroosia, laktoosia tai sakkariinia voidaan käyttää tai maustavia aineita, kuten 25 piparminttua, gaulteriaöljyä tai kirsikkamaustetta. Jos annostusyksikkömuoto on kapseli, voi se sisältää edellä esitetyn tyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantaja-ainetta, kuten rasvaöljyä. Erilaisia muita aineita voi olla läsnä päällysteinä tai muuten annostusyksikön fysi-30 kaalisen muodon muuttamiseksi. Esimerkiksi tabletit, pillerit tai kapselit voidaan päällystää sellakalla, sokerilla tai molemmilla. Siirappi tai eliksiiri voi sisältää aktiivista yhdistettä, sakkaroosia makeutusaineena, metyyli- ja propyyliparabeenejä säilöntäaineina, väriainetta ja 35 maustetta, kuten kirsikka- tai appelsiinimaustetta. Jokai sen annostusyksikkömuodon valmistukseen käytetyn aineen tulee luonnollisesti olla farmaseuttisesti puhdasta sekä ie 83324 oleellisesti ei-myrkyllistä käytetyissä määrissä.

Seuraavat, ei-rajoittaviksi tarkoitetut esimerkit valaisevat esillä olevan keksinnön tyypillisten yhdisteiden valmistusta.

5 Esimerkki 1 N-[3-[3-dimetyyliamino)-l-okso-2-propenyyll]fenyy- li]propaaniamidi

Seosta, joka sisälsi 20 g N-(3-asetyylifenyyli)pro-paaniamidia 50 ml:ssa dimetyyliformamididimetyyliasetaa- 10 lia, kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 8 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin. Jäännös otettiin 200 ml:aan dikloorimetaania, johdettiin vesipitoisen magnesiumsili-kaatin läpi, laimennettiin heksaanilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 21,17 g toivottua yhdistettä.

15 Noudattaen esimerkin 1 menetelmää ja käyttäen esi tettyjä lähtöaineita valmistettiin taulukossa VI esitettyjä esimerkkien 2-5 amideja.

Taulukko VI

20__

Esim ._Lähtöaine__Amidi_ 2 N-(3-asetyylifenyyli)- N-[3-(3-dimetyyliamino)-l-etaaniamidi okso-2-propenyyli)fenyyli]- asetamidi 25 3 (3-asetyylifenyyli)kar- [3-[3-(dimetyyliamino)-l- bamiinihapon metyyli- okso-2-propenyyli]fenyyli]- esteri karbamiinihapon metyyli- esteri 4 (4-asetyylifenyyli)kar- [3-[3-(dimetyyliamino)-l- 30 bamiinihapon butyyli- okso-2-propenyyli]fenyyli]- esteri karbamiinihapon butyyli- esteri 5 N-(3-asetyylifenyyli)- N-[3-[3-(3-dimetyyliamino)- butaaniamidi l-okso-2-propenyyli]fenyy- 35 li]-butaaniamidi

II

i9 83324

Esimerkki 6 N-[3-[3-(dlmetyyliamlno)-l-okso-2-propenyyli]fe-nyyli-N]-etyylipropaaniamidi

Seosta, joka sisälsi 3,47 g N-[3-[3[3-(dimetyyli-5 amino)-l-okso-2-propenyyli]fenyyli]propaaniamidia ja 0,68 g 60-%:ista natriumhydridin öljydispersiota dimetyy-liformamidissa, sekoitettiin 0,5 tuntia argonkaasun alaisena, sen jälkeen jäähdytettiin jäähauteessa ja joukkoon lisättiin pieninä annoksina liuos, joka sisälsi 2,4 g 10 etyylijodidia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin sen jälkeen huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia ja uutettiin 3 kertaa heksaanilla. Uutteet heitettiin pois, lisättiin vettä ja tämä seos uutettiin dikloorimetaanilla. Tämä uute haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin heksaanis-15 ta, jolloin saatiin toivottu yhdiste, sp. 105-107°C.

Noudattamalla esimerkin 6 menetelmää käyttäen esimerkkien 1-5 yhdisteitä ja sopivia alkyylihalogenideja valmistettiin taulukossa VII esitetyt, esimerkin 7-12 mukaiset alkyloidut amidit.

20

Taulukko VII

Esim. Lähtöaine Alkyloitu amidi sp.°C

esimer- 25 _keistä____________ 7 2 N-[3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso- 110-113 2-propenyyli]fenyyli]-N-etyyli-asetamidi 8 1 N-[3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso- 148-149 30 2-propenyyli]fenyyli]-N-metyyli- propaaniamidi 9 2 N-[3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso- 110-112 2-propenyyli]fenyyli]-N-propyyli-asetamidi 35 20 83324 10 3 [3-[3-( dimetyyliami.no )-l-okso-2- 93-95 propenyyli]fenyyli]metyylikarba-miinihapon metyyliesteri 11 3 [3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso-2- 95-97 5 propenyyli]fenyyli]etyylikarba- miinihapon metyyliesteri 12 2 N-[3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso- 146-148 2-propenyyli]fenyyli]-N-metyyli-___asetamidi_|_ 10

Esimerkki 13 N- [3- (3-syanopyratsolo[ 1,5-a] pyrimidin-7-yyli) fe-nyyli]-N-etyylipropaaniamldi

Seosta, joka sisälsi 0,54 g 3-amino-4-pyratsoli-15 karbonitriiliä ja 1,37 g N-[3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso- 2-propenyyli]fenyyli]-N-etyylipropaaniamidia 50 ml:ssa jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 8 tuntia ja sen jälkeen liuotin poistettiin. Jäännös jaettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyn vesiliuoksen ja di-20 kloorimetaanin kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, johdettiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman kerroksen läpi ja heksaania lisättiin refluk-soituvaan suodokseen. Seos jäähdytettiin sen jälkeen ja kiinteä aine koottiin, jolloin saatiin 1,3 g toivottua 25 tuotetta, sp. 161-162°C.

Noudattamalla esimerkin 13 menetelmää ja käyttämällä sopivasti substituoituja 3-aminopyratsoleja yhdessä mainittujen välituotteiden kanssa valmistettiin taulukossa VIII esitetyt, esimerkkien 14-37 tuotteet.

30 li i 21 83324 I - - - -j- I r^. r-s. ro to o i o co — <\j lo c\j r-.

I * I I I t I , 1 o. vo ir> o — co

j · co *— cr, lo cnj to I

i ~ ' ' -----

' j. = . I

I I -H Cl —i I

I I ' ,—I Ό — 1 I-* I i"- T x: >-> s- ! I I I c I >, Φ

C r^. — C >i ~-i I 4_J I

— I xd — c >> rs. *si (

Ό C — Ό cj >*> I Φ I

•»-I — E u_i LO C — E ό — E ^ — — — — i- — ^ O TO >> S- E >> t- o -O — >. 1

— Cl >> r u E +-* I

o. i- r-v. o. —« .Il ro — οι

>> ' I T3 ? ^ S-E

1 — d n3 j 1’—<1 Q · >ϊ

*σ » E (¾ CO Cl C

<Ό I LO *Oj ns -—- I O

» E <0 - I +-> — — CL

Lf) ns I — LO O) —· C ¢( 4J

« +-> LT) I * LO >> «—« I .C

— Φ ^ — ro >> --H LO — \ ° g- to - c j 0 —0 Ο Ο >ΐ i- e , — ί — — — LO — >^ CL — *^je; Ο >i O — +-> — OCLOU o^jj ι/i >~, on ΤΟ <o Ό </> O oo >·, — jO.

4~> 4-> 4-> — L- — 4->S_ j*: Cl OS-i Φ ns φ <OE >, E «ο d O to ra * -*-» L_ I i_ Ό Cl ro L- I I +-»^' 0 >. Z| >, +J I +J >s Z| *- fll <0—1

13 Cl I 1 d Φ co Φ Cl I -—«· l u — I

h- ΟΓ> I LO "— LO Ο Γ->, — LO >>>>!

C 1 CO Π3 I <0 C 1 — d >% I

<0 — --- — zt —- ns — >, — — O 4-> >> — I — I — >, — >>i s- ca> LO φ <T3 E ! I >1 I >Ϊ — >> Ι^.ΦΟ+J >>,^1 COC — >, CO C —< to 00 1 -—- Φ — C C —·φ ΟΦ I —

I U— >%Φ CL Φ I *+- loo — ΓΟ —< I

ro >, o u- ro-— ro — ^*>>i +J — i- — L . I , ns >, I >> 1 — *^i— <y ~ cl — <Ji_>>mc *— l>> I >·> I. >> l>s I >» 4-* . , Φ ·— z; Zi >> z| >> zj >> rs d φ 14- t :------! || t

=3 0 O — I

— d d — I

3 — U ί- Ο I

Ό ~-i ro CD (/) I

•— o j* 4->

. . LO I I ro I

+3 ^ U

n3 I I >> I

U — —· — — d — — , >> — —. . ^ I +-> — d o o o o o +j o O to to to to cz as to 1 c: -f-> 4-» +-> 4-* — ns +-> — t — <Ό {Ό ns m E — ro — i

E Ufc.lLU<o>»U — I

Ό >, >, ICO >,U, 1 d — d d d — ro ^ d+->, ΓΟ 0—0 O O — I O o — C — C C c — — -Q c c ! — — — — — — c — o

E i- E E E >> ns E-Q

«Ό4->ίΟ »Ο <Ό+->>>_* roi-' 1—1 I I — -4—> I I ro : co c co ro ro c a> m [

------L---!—L

! Q) w [ 4J -H j n r-*. cr\ ct» lo o 3 u — P a> ; •r4 £ -r4 ^ tn >0) • ε ; — LD to GO CTi ______fJ_:_:_:_:_:_^_.ί 22 83324 μ ! m οο ro co co ' cj m m r·*. o in.

jo *- cm *- cm i · I I I II i j Cl in id *— r^. cm r-v • *— mm r». o r*s i </> cm »— *- cm *— 4 i i c - ^ Λ ^ >·> C I I —.

^ O — ^ >ϊ —· E

CO. —< ·— >*, -H

φ fo —< —« C S-

*+- JZ >» >> Φ 1 >> J

'— -—· >> >·> rv cl I

— i i — i r—-. [ o >·, i\ — c 1 \ C >1 I I <—I <^t , — KA c C TO i 1 s E -* —· —· —« :>> ·— lf> , «Ό o Ό L- Ό -*-· l E - « ( .ο —« a; -< s- i\ .— s- E *-> n <υ » s- , t •o —· to — 4-> c ν, '—j .

>> -* u φ s- io —. Ct o 1 >- » >» —· >> Φ Ό Γ\ » 4-> m CL —* CL ·—· — o \ O) I — E ro j LO j i —' c: Π3Ι 4-> Of >·, L_ LO 03*0 ! , — —· i at i -m :>·, - t- ·<—< « i — —' LO E LO C3 CL -- >, e i >-> Ό - - .O , CLfO· •4-J CE OiCro O —· C ] , i o O ·« CL ^4 O l —> —< >-, ra 1 --3 -Q s- o <T3 o cl m o to >,03 : <O H- L- ->> —t _£T —> ra CO +j Q.

O T3 CL o —' O -C *— +-> E φ O S

-* -*: oocoo.-[ no 03 E S- « +-> i ·— +J —< 4-> .E E —< Id !

Of O0/Of <Q <U —* o ^CCM

-li ^ I i- E U E —i CL <o I ' · ^—' i O m fO 03 o o 03 o ·—' ! *-> CLX3O.JD00-WCCLC—' *—'m a> os- os- *-> *σ «rs o ' 1 I E | t- CfT3 C Π3 >,>^ *—· I l φ fO_^ to S- E oo cl lo cz > ! >s,r> γό i r-> ιφ I I , —1 00 to ' LO ' Cl — m r ro «♦- O ; : ^ O φ I l — C —- -~H - ^ .

i lo .-. ro —' m i ra i i ( ro4->—->>'-'>>m<Om>>m—· =>j , <0>, !>, I>,, Q. >1 , =)' i >i +j . , ai . , aj i , s— < aj il Ό, I^CLOlMH-^li- Z: CL 2:, I*. ζ'ι^· *“ ----- - i il » ·—-.

f ^ — — » O O ID ”3 rt "o — ^ "S — ί; l LO C Jki uO ._ </) oo 10 ·« ^_> .rt«

+-> ·-· I ·»-> —· 4-> 4-» +j Φ I —H I

fO E^--h fO^ <T3 S— Π3 03 t_ E i S- <T3I4-1L.4-1S-.I-1S- S-4-1 | I — +-> >» ·—· >·, >> >-, ·-< tn O S- ί 9» K ro —· fT3 CLC Q.C CL CL C I LO 4-1 ! O J I O ra OO OO O OO 04-1—*

C I ·— LO — C JD d -Q C Cd) C <T3 C

·— 4 — 4-> >, —. i_ s_ -H i- - S- o ε f >^<T3lO ΕΠ3 E 03 E E 03 E >Ϊ -Ω T3 1 >^S-^ <T3 T3 Π3 raCLS-1 » j4->>>0 II II I il 1 — fOi m - Φ cl m^r m^t ro co «3- ro —< -^ | : ' ii! =, I j O W 4J Ή O Λί D U o m -et ^- u a) · — H Γ

. 4 -H

••aj tn > <v E · ! — o cm m ^j· tn 1

LO : (NJ (\J CM cm CM CM I

^ I j :-1_ J.

23 83324 -- - or-» σ'. o

CO «a· CT> IT) CSJ

CJ> *- *- — CsJ *— O I till • co m r-. co cl oo co crt ld I «- -- — csj *- I 00 3----- >ί

£ —' III

,ω r *> » ^ Έ: - - - ~ *^i >»>»>>>-> r-H Γ-*. >,>-»>·»>->

>i » C C C C

sJ C 0) <U φ QJ

4-4- 4- 4-

7 E ^ ^ >» I

c: — >>>»>>>> J s- >n >% >> I \

Jj >·, I 1 · r-* j *ϋ o. r>» γν. ι Ί -1-1 r^. Il I C j p c c c — .5 IOI — — Ό , ί in 2 2 2 e ί I fc 2 2 2 r j I »x ι fc- S- 4- 5s -ί*! 4—I >> >s >s Q. ,, I O Cl CL CL ^ j I —· — T-- *^-s r-^ LO O *o *frt| , ^ *31

„ 1/) —· w 1 fO| 03 J I

_ι -4-1 E « I I tf*> , Ο) ι* 03 (u u*> in 4-> "-4 i- ·-. ir> - - «— )| 0 0 >»c -- -- , i 13 Jj CL fO *— . , \ h- . ^ O ‘r g — Q. o O — ? 03 ^ ·— >1 o o —« o;· o +J -σ =o 4. —4 o o toi· frt -4-JO. O OO uo -4-* +J LjEOJ·— on 4-> +J 03 i

03 Γ1 03 E 4-> 03 ·—· 03 i_J

·—) ^ · I >> 03 i- Ό 5- — Cl C CSJ 30 $- >>·-*>* 0-5 O <V 4-> 5-» Q. £ CL I j ·—« rH ro O a> O. o 03 o CO \

—' 2Q.CE O C 4-) C «— J

*—< o 03 I C ·<-* 03 (D <0 I I

> >1 S- >>, Z| 03 Ό 3s OO >, Z| 8 ¢) Q (Λ I >, -4 (Λ (O 00 » ! o I — 1 on ε ι — ι *—« ·—* g ^ CO —· CO I 03 CO I—· COO —' Ό — >, ^ — CO — —' >1 — — 1 *'· 3 I >-> I ·—· —'CI5S IE >nE< ^ CO +j CO >S I 03 CO 4-J CO 03 -*-J 03 i 3 »Φ,>η ,CO 03 ,α; , 4-> 03 I E^c ‘—I +j ^-4 E <1<υ E φ i I— II ι , 0> ι , 3 ι . ι , ion itn^ _ Z‘ Zl Z| 4- Zf JD Z| Z| Z( 03 Z| 03 i I I -Λ I j 1 0^>?l O ·—« S O ·—· O ! >» to ·—. 4_> to ·.—· 4-> « un lo i ct +j -h a> ι ^ ^-> fo —< +-> — +j j

O —' 03 S- E M-* —^ 03 t- t-fc- 03 ί- fO

C ·—> S-4-ί I ^ -P^ i- -H> i- -♦-> U

O >, -H LO O t- >, Q. -PH >, —- >-, ε<Λ clc lon+J Cl c ic clc cl T3 4-> OO 0 4-»— OO OO oo o , 103 CJD C03C Cj3 C £) C^> C 1 CO t- L- —« i- o ··-< S- ί- —· S-

E 03 E >> -C3 E 03 E<TJ E 03 E

03 03 CL i- 03 03^ 03 JjC 03

II I -•-I 03 ·! II II

co «3· co —+ j* ro <f ro«i co co

I_ ' ' » I

«0 j 4-) i

ω w I

4-) -H 5 Ο Λί » 3 ^

4-' <U 00 GO tn OsJ C\J CSJ

- a *“ - ι r-' -r4 :flj W j > 0) '

B

-**£) r** ao cn o .

LO (\J CXI CNJ CSJ CO CO

UJ i

-------J

I------------ 24 83324 u

1 O lo co «3- co cn rv I

. un «o- o co o ld * — — CO — — —

CL I I I ii I

, . lo rv. cvj rv rv to m ** o co o u-> _CO — cnj -- -- -- I ^ ! ! !

s- 401 o —* un I

οι I i- ·> i

+J LT) O <1> —· «—I

</> ·» 1 to >*, , ! OJ -— hv. +->(/>>* ‘vj

<Ό 0) C O

O — ^-vi <0 j S- —· Φ — -— — o I — o- 05-:

O ID CL >, ·-« to QJ

«Λ >, O —· ·* *-· h»^ >> ·—· +J+J' -M +-> tO 1- 4-> >-> <0 tO j «ο <υ φ I φ ·—« φ >> u φ i- I >0

>>C L- to OLO >, C hv CL —I

Cl O >, φ —* Φ >*, O i K, >·> !

hv CL Cl -« o—* C CL C 1 >» I

1 ro hv «* to —< a* 40 ·—· .^+J

— -C 1 ^ 4-> 4- -C X? —« Φ j —· — ro >-> hv ·<- >, — — +-> J-4-» 1 — E >,C,

^Ξθ>·>Φ>ιΦΟ>**-· CO

C >» >» CL C >> S- Φ CL i

Φ to C C ^ν. c .« tO U- Ό I

o- ^ φο lo e _*: a.—«^.cl —*· O U- CL ·-< CL ra o hv, l_ O —1 i O-Q "*v «O —· ro — .O φ C — Φ c s- ojc >> .c --· i- 40! -*-> ··— >~> | -t_> •«ro C ~ >> —«—*40 I tO E>*>l O £ JxC —~ C —* >·,_*: LOOJ roto; O 401 E >> Φ >ϊ 5h i— .«co <ο>«,*4-:>·, ero « '— o —· i -«to >—» l/) oi | >·> >>, -O j o ^ jd —- <J>, >^i_ iv C >v o CO S-e O +-> O. fO j -M —· -Q jQ ro —« — φ OL^ Φ —. 4-> S- Ei- . O E i- i } E Ό φ ro ro 40 — Ό to CL CO | ·« —· ^ ^ tri ·« +-> C .« i j —I E —· I —< i j*: £ ro o —, .« * >> ·« >, co >» co o —· i- cl >t e ro >-)L- >^l >·>Ι 4—> i- >^40 >, —·

Oi -MV, 4_» -« +_!.« Φ>> CLJC +_> —

_v; QJCLCDC Ote £ CL |.« CU TD

4—> tO tO « CO ·« --- ΓΠ C tO —

fO ro ro —* ro ·—' - >— ·« ro E

•i—) ----- ro' —- "O >—· Ό ^vj <o! ·« .« '—' —< v-' i i i — i —* i i »—I E I i- m to γόε γοε coin ro co>-, ^ ^vl «— *v«J iT *~vj *^vj -P !^v. rSj ·—· i , . i >, i >i i i a> <o » > hv rv. CL hv CL hv ^Vj E Jki hv <0| o ^ ^—-—- - - --------- - -- ....

O I

O «.III I

40 -—· , O --h « h— ^ i, 00 to to to to O +-> ^ ^

to 40 o O O O

4-> S- 4-> -h» -h» +J

ro >, ·« φ φ φ ·—i φ i- cl +j o o o —· o

>> o +-> X2 JD .O O JC

CL C ro i~ S- S- to O -«ro ro ro ro «M ro

C E~--* fO

fO >·> I 1 » t_ I

E i to ^ ^t —· .« 40 ro ^ I *—* 1 »— I ·—· CL I—*

i IOOOOOOOO OO

ro -^_q cto e lo clo e clo

—-· S- .« +J ·« 4_> .« 4_) -« ·— 4-J

>-, «O Ero EfO E O E E <O

>>^iOS-fOi-rOi-ro rOt- 4-J I I >, I >> I >, I I >-,

QJ^O- rOCLCOCLCOCLrO CO CL

t i I :r0 ! v | a) ω 4-1 i0^i <nj v csj ro o en I 3 t ^ ; 4J a) I rl t= 1 rH ·.<

j :(tJ W

ί > 0) !-----

ί I

Γ; j I

— <\j ro lo lo hv to 1 <ύ~, co ro ro co ro uj ! >- - -t--- -- — - - i . .-...-1 25 8 3 324

Esimerkki 38 N-[3-(3-klooripyratsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)-fenyyli]-N-etyyliasetamidi

Seosta, joka sisälsi 1,0 g N-etyyli-N-(3-pyratso-5 lo[l,5-a]pyrimidin-7-yylifenyyli)asetamidia ja 4,57 g 1-klooribentsotriatsolia 50 ml:ssa dikloorimetaania, kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 25 minuuttia, sen jälkeen jäähdytettiin ja kaadettiin 50 ml:aan jääkylmää natriumhydroksidin 2,5-normaalista vesiliuosta. Seos suo-10 datettiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi, seostet tiin heksaanilla ja kiinteä aine koottiin, jolloin saatiin 0,7 g toivottua tuotetta, sp. 107-159°C.

Esimerkki 39 7-[3-[etyyli(metoksikarbonyyli)amino]fenyyli]py-15 ratsolo[l,5-a]pyrimldllni-3-karboksyylihapon etyyliesteri 12,41 g:n suuruinen erä [3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso-2-propenyyli]fenyyli]karbamiinihapon metyyliesteriä reagoitettiin esimerkissä 6 kuvatulla tavalla käyttäen 9,36 g etyylijodidia, jolloin saatiin 13,4 g [3-[3-(dime-20 tyyliamino)-l-okso-2-propenyyli]fenyyli]etyylikarbamiini- hapon metyyliesteriä, s.p. 95-97°C.

2.76 g:n suuruinen erä edellä mainittua esteriä reagoitettiin 1,55 g:n kanssa etyyli-3-aminopyratsoli-4-karboksylaattia, esimerkissä 13 kuvatulla tavalla, jolloin 25 saatiin 2,87 g toivottua tuotetta, sp. 117-119eC.

Esimerkki 40 [3-(3-syanopyratsolo[l,5-a]pyrimidin-7-yyli)fenyyli ]etyyllkarbamllnihapon metyyllesteri 2.76 g:n suuruinen erä [3-[3-(dimetyyliamino)-l- 30 okso-2-propenyyli]fenyyli]etyylikarbamiinihaponmetyylies- teriä reagoitettiin 1,08 g:n kanssa 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä esimerkissä 13 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,6 g toivottua tuotetta, sp. 162-164°C.

35 26 83324

Esimerkki 41 [3-(3-syanopyratsolo[l,5-a]pyrimidin-7-yyli)fenyy-li]metyylikarbamiinihapon etyyliesteri l-asetyylifenyyli-3-karbamiinihapon etyyliesteri 5 muutettiin [3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso-2-propenyyli]fe- nyyli]karbamiinihapon etyyliesteriksi esimerkin 1 menetelmän avulla ja tämä esteri reagoitettiin sen jälkeen metyylijodidin kanssa, tällöin esimerkin 6 menetelmän avulla, jolloin saatiin [3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso-2-10 propenyyli]fenyyli]metyylikarbamiinihapon etyyliesteriä.

2,6 g:n suuruinen erä edellä mainittua esteriä rea-goitettiin 1,08 g:n kanssa 3-aminopyratsoli-4-karbonitrii-liä esimerkin 13 menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin 2,09 g toivottua yhdistettä, sp. 140-142°C.

15 Esimerkki 42

Etyyli-(3-pyratsolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yylifenyyli )-karbamiinihapon etyyliesteri [3- [3-(dimetyyliamino )-l-okso-2-propenyyli] f enyyli ]karbamiinihappo reagoitettiin etyylijodidin kanssa esi-20 merkin 6 menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin [3-[3-(di- metyyliamino)-l-okso-2-propenyyli]fenyyli]etyylikarbamii-nihapon etyyliesteriä.

2,9 g:n suuruinen erä edellä mainittua esteriä rea-goitettiin 0,83 g:n kanssa 3-aminopyratsolia esimerkin 13 25 menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin 2,27 g toivottua ttuotetta, sp. 79-81eC.

Esimerkki 43 [3-(3-syanopyratsolo[l,5-a]pyrimidin-7-yyli)fenyyli ]etyyllkarbamiinihapon etyyliesteri 30 2,0 g:n suuruinen erä [3-[3-(dimetyyliamino)-l- okso-2-propenyyli]fenyylijetyylikarbamiinihapon etyyliesteriä reagoitettiin 1,08 g:n kanssa 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä esimerkissä 13 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,52 g toivottua tuotetta, sp. 133-135°C.

li 35 27 83324

Esimerkki 44 [3-( 3-klooripyratsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)fe-nyyli]etyylikarbamiinihapon etyyliesteri I, 55 g:n suuruinen erä etyyli-(3-pyratsolo[l,5-a]- 5 pyrimidin-7-yylifenyyli)karbamiinihapon etyyliesteriä reagoitettiin 50 ml:ssa dikloorimetaania 1-klooribentso-triatsolin kanssa 30 minuuttia, jolloin saatiin 1,29 g toivottua tuotetta, sp. 100-102°C.

Esimerkki 45 10 N-[3-(3-syanopyratsolo[l,5-a]pyrimidin-7-yyli)- fenyyli]-N-2-propenyyliasetamidi II, 61 g:n suuruinen erä N-[3-[3-(dimetyyliamino)- 1- okso-2-propenyyli]fenyylijasetamidia reagoitettiin 7,26 g:n kanssa allyylibromidia esimerkissä 6 esitetyllä taval- 15 la, jolloin saatiin 13,34 g N-[3-[3-(dimetyyliamino)okso- 2- propenyyli]fenyyli]-N-2-propenyyliasetamidia, sp. 91-94°C.

1,36 g:n suuruinen erä on edellä mainittua välituotetta reagoitettiin 0,54 g:n kanssa 3-aminopyratsoli-20 4-karbonitriiliä esimerkissä 13 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,0 g toivottua tuotetta, sp. 135-137eC.

Esimerkki 46 N-[3-(3-syanopyratsolo[l,5-a]pyrimidin-7-yyli)-fenyyli]-N-2-propynyyliasetamidi 25 11,61 g:n suuruinen erä N-[3-[3-(dimetyyliamino- l-okso-2-propenyyli]fenyyli]asetamidia reagoitettiin pro-pynyylibromidin kanssa esimerkissä 6 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin N-[3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso-2-prope-nyyli]fenyyli]-N-2-propynyyliasetamidia, sp. 98-101°C.

30 2,7 g:n suuruinen erä edellä mainittua välituotetta reagoitettiin 1,08 g:n kanssa 3-aminopyratsoli-4-karbonit-riiliä esimerkissä 13 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,90 g toivottua tuotetta, s.p. 193-195eC.

35 28 83324

Esimerkki 47 N-butyyll-N-[3-( 3-syanopyratsolo [1„ 5-a]pyrimidln- 7-yyll)fenyyli]asetamidi 11.61 g:n suuruinen erä [3-[3-(dimetyyliamino)-l-5 okso-2-propenyyli]fenyyli]karbamiinihapon metyyliesteriä reagoitettiin 11,0 g:n kanssa butyylijodidia esimerkin 6 mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin 16,3 g N-butyy-li-N-[3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso-2-propenyyli]fenyyli]-asetamidia.

10 2,88 g:n suuruinen erä edellä mainittua välituotet ta reagoitettiin 1,08 g:n kanssa 3-aminopyratsoli-4-karbo-nitriiliä esimerkin 13 mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin 1,61 g toivottua tuotetta, s.p. 146-148°C.

Esimerkki 48 15 N-[3-(3-syanopyratsolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yyli )fe- nyyli]-N-metyylikarbamiinihapon butyyliesteri 11.61 g:n suuruinen erä [3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso-2-propenyyli]fenyyli]karbamiinihaponbutyyliesteriä reagoitettiin 6,82 g:n kanssa metyylijodidia esimerkin 20 6 mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin 11,67 g [3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso-2-propenyyli]fenyyli]me-tyylikarbamiinihapon bytyyliesteriä.

3,04 g:n suuruinen erä edellä mainittua esteriä reagoitettiin 1,08 g:n kanssa 3-aminopyratsoli-4-karbonit- 25 riiliä esimerkissä 13 selostetulla menetelmällä, jolloin saatiin 2,3 g toivottua tuotetta, sp. 96-97eC.

Esimerkki 49 N-[3-(3-klooripyratsolo[l,5-a]pyrimidin-7-yyli)fenyyli] -N-metyyliasetamidi 30 1,0 g:n suuruinen erä N-metyyli-N-(3-pyratsolo- [1,5-a]pyrimidin-7-yylifenyyli)asetamidia reagoitettiin esimerkissä 38 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,0 g toivottua tuotetta, sp. 163-165°C.

35 29 83324

Esimerkki 50 [3-(3-klooripyratsolo[l,5-a]pyrimidin-7-yyli)fe-nyyli]metyyllkarbamllnihapon metyyllesteri 1,4 g:n suuruinen erä metyyli-(3-pyratsolo[l,5-a]-5 pyrimidin-7-yylifenyyli)karbamiinihapon metyyliesteriä reagoitettiin esimerkissä 38 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,42 g toivottua tuotetta, sp. 132-134°C. Esimerkki 51 7-[3-[(syklopropyylikarbonyyli)metyyliamino]fe-10 nyyli]pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karboksyyliha- pon etyyliesteri N-(3-asetyyli fenyyli)syklopropaanikarboksiamidi valmistettiin saattamalla m-aminoasetofenoni, di-isopro-pyylietyyliamiini ja syklopropaanikarboksyylihappokloridi 15 reagoimaan dikloorimetaanissa.

Tämä yhdiste muutettiin sen jälkeen N-[3-[3-(dime-tyyliamino)-l-okso-2-propenyyli]fenyyli]syklopropaanikar-boksiamidiksi esimerkin 1 mukaisella menetelmällä ja sen jälkeen alkyloitiin esimerkin 6 mukaisella menetelmällä 20 käyttäen metyylijodidia, jolloin saatiin 10,17 g N-[3-(3-dimetyyliamino)-okso-2-propenyyli )fenyyli] -N-me-tyylisyklopropaanikarboksiamidia, sp. 120-122°C.

0,54 g:n suuruinen erä tätä yhdistettä reagoitettiin esimerkissä 13 kuvatulla tavalla 3-aminopyratsoli-4-25 karbonitriilin kanssa, jolloin saatiin 1,08 g toivottua tuotetta, sp. 178-180°C.

Esimerkki 52 7-[3-[(syklopropyylikarbonyyli)metyyliamino]fenyyli] pyratsolo[l,5-a]pyrlmidllnl-3-karboksyylihapon 30 etyyliesteri 0,73 g:n suuruinen erä etyyli-3-aminopyratsoli-4-karboksylaattia ja 1,36 g N-[3-[(3-dimetyyli)-l-okso-2-propenyyli] fenyyli] -N-metyylisyklopropaanikarboksiamidia reagoitettiin esimerkissä 13 kuvatulla tavalla, jolloin 35 saa tiin 0,52 g toivottua tuotetta, sp. 122-124°C.

30 83324

Esimerkki 53 N-[3-(3-syanopyratsolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yyli )fe-nyyli]-N-metyylisyklobutaanikarboksiamidi m-aminoasetofenoni, syklobutaanikarboksyylihappo-5 kloridia ja di-isopropyylietyyliamiini saatettiin reagoimaan dikloorimetaanissa, jolloin saatiin N-(3-asetyylife-nyyli)syklobutaanikarboksiamidia.

Tämä yhdiste muutettiin sen jälkeen N-[3-[3-(dime-tyyliamino )-l-okso-2-propenyyli] fenyyli]syklobutaanikar-10 boksiamidiksi, sp. 155-157°C, esimerkin 1 menetelmän mukaisesti ja tämä alkyloitiin edelleen esimerkin 6 mukaisella menetelmällä käyttäen metyylijodidia, jolloin saatiin 8,32 g N-[3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso-2-propenyyli]-fenyyli]-N-metyylisyklobutaanikarboksiamidia, sp.

15 117-119 °C.

0,54 g:n suuruinen erä 3-aminopyratsoli-4-karbo-nitriiliä reagoitettiin 1,43 g:n kanssa edellä mainittua tuotetta esimerkin 13 menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin 1,3 g toivottua tuotetta, sp. 157-158°C.

20 Esimerkki 54 7-[3-[(syklobutyylikarbonyyli)amino]fenyyliJpyrat-solo[l,5-a]pyrimidiini-3-karboksyylihapon metyyli-esteri 0,78 g:n suuruinen erä 3-amino-4-karboetoksipyrat-25 solia ja 1,36 g N-[3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso-2-prope- nyyli]fenyyli]syklobutaanikarboksiamidia reagoitettiin esimerkissä 13 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,52 g toivottua tuotetta, sp. 123-125°C.

Il

Claims

31 83324

1. Menetelmä kaavan (Ia) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten [ 7— (3-disubstituoitu amino)fenyyli]pyrat-5 solo[l,5-a]pyrimidiinien valmistamiseksi, O II c-R/r r | 1 6 o ff 15 jossa I*! on vety, halogeeni, syano tai -C-R4; R4 on (C1-C6)-alkoksi; R2 on vety tai (C^-C^-alkyyli; R5 on vety, (Ci-C6)-alkyyli, (C2-C6)-alkenyyli tai -CH2CsCH; ja R6 on (C1-C3)-alkyyli, (C3-C6)-sykloalkyyli tai -O-iC^-C^-alkyyli; tunnettu siitä, että 20 a) kaavan (I) mukaisen l-asetyylifenyyli-3-amidin cH3-i-^T) (i) 25 0 II H-N-C-R6 annetaan reagoida dimetyylformamididimetyyliasetaalin kanssa kuumentamalla palautusjäähdyttäen, jolloin saadaan

30 N- [3- [3-(dimetyyliamino) -l-okso-2-propenyyli] fenyyli] al- kaaniamidi; b) N-[3-[3 — (dimetyyliamino)-1-okso-2-propenyyli]-fenyyli]-alkaaniamidin annetaan reagoida natriumhydridin kanssa, jolloin saadaan anioni; 35 c) syntyneen anionin annetaan reagoida alkyylihalo- 32 83324 genidin kanssa, jolla on kaava R5-X, jossa X on Br tai I, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen N-[3-[3-dimetyyliami-no)-l-okso-2-propenyyli]fenyyli]-N-alkyylialkaaniamidi 5 " M (CH3) 2NCH=CHC-< y (II) li r5-n-c-r6 10 d) N-[3-[3dimetyyliamino)-l-okso-2-propenyyli]fe nyyli] -N-alkyylialkanaiamidin annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen 3-aminopyratsolin kanssa, H-ftT NS- r9 15

2 (III) H2nJ-:--Rx kuumentamalla jääetikassa palautusjäähdyttäen, jolloin saadaan haluttu lopputuote. . 20 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-[3-(3-syanopyratso-lo[l,5-a]pyrimidin-7-yyli)fenyyli-N-etyylipropaaniamidi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-3-(3-syanopyratsolo- 25 [1,5-a]pyrimidin-7-yyli)fenyyli-N-etyyliasetamidi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[3—(3-syanopyratso-lo[l,5-a]pyrimidin-7-yyli)fenyyli]-N-propyyliasetamidi.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että valmistetaan [3-(3-syanopyratsolo- [ 1,5-a]pyrimidin-7-yyli)fenyyli]metyylikarbamiinihapon metyyliesteri.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-[3-[(metoksikarbo- 35 nyyli)metyyliamino]fenyyli]pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3- li 33 83324 karboksyylihapon etyyliesteri.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [3—(3-syanopyratsolo-[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)fenyyli]etyylikarbamiinihapon me- 5 tyyliesteri.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-(3-pyratsolo-[1,5-a]pyrimidin-7-yylifenyyli)karbamiinihapon etyyliesteri .

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan [3-(3-klooripyratso-lo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yyli)fenyyli]etyylikarbamiinihapon etyyliesteri.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan N-[3-(3-syanopy- ratsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)fenyyli]-N-2-propenyyli-asetamidi.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[3-(3-syanopy- 20 ratsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)fenyyli]-N-2-propynyyli- asetamidi.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[3-(3-syanopy-ratsolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yyli] fenyyli-N-metyyliasetamidi. 25 34 8 3 3 2 4