DE3689294T2

DE3689294T2 - [7-(3-Disubstituierte Amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidine.

Info

Publication number: DE3689294T2
Application number: DE3689294T
Authority: DE
Inventors: Jay Donald Albright; John Paul Dusza; Andrew Stephen Tomcufcik
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1985-05-13
Filing date: 1986-04-21
Publication date: 1994-06-09
Anticipated expiration: 2006-04-22
Also published as: PH24037A; NZ216052A; SG30590G; FI83324B; IL78700A; DE19975048I2; JPS61260083A; IE61755B1; CA1270825A; FI83324C; JPH0784468B2; IL78700A0; KR860009017A; ES8900165A1; AU587617B2; ES554887A0; DK170534B1; KR900001887B1; FI861973A; DK218286D0

Description

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung bezieht sich auf neue organische Verbindungen, die [7-(3-disubstituierte Amino)phenyl]pyrazolo-[1,5-a]pyrimidine sind, die brauchbar sind als Anxiolytika und Antiepileptika sowie als sedativhypnotische Mittel und Relaxanzien für die Skelettmuskeln. Diese Erfindung bezieht sich auch auf die Verfahren zum Benutzen der neuen Verbindungen, die sie als den aktiven Bestandteil enthaltenden Zusammensetzungen und auf Verfahren zu ihrer Herstellung.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die neuen Verbindungen dieser Erfindung sind durch die folgende Strukturformel repräsentiert:
worin R&sub1; ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Cyan und -CO-R&sub4;; R&sub2; ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl; R&sub3;
ist; R&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl und (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy; R&sub5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1; -C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, -CH&sub2;C CH, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkylmethyl, -CH&sub2;OCH&sub3; und -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; und R&sub6; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub6;) Cycloalkyl, -O-(C&sub1; -C&sub6;)Alkyl, -NH-(C&sub1;-C&sub3;)Alkyl, -N-(C&sub1;-C&sub3;)Dialkyl, -(CH&sub2;)n-O-(C&sub1;-C&sub3;)Alkyl, (CH&sub2;)n-NH- (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl und -(CH&sub2;)n-N-(C&sub1;-C&sub3;)Dialkyl, worin n eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 ist.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung sind die Verbindungen der obigen Formel, worin R&sub1; Cyan oder -CO-R&sub4; ist, R&sub2; Wasserstoff ist, R&sub4; (C&sub1;- C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl oder -CH&sub2;C CH ist und R&sub6; (C&sub1;- C&sub6;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl oder -O-(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren, die die oben beschriebenen Verbindungen bei Säugetieren benutzen, um Angst oder Epilepsie zu behandeln, oder um eine sedativ-hypnotische Wirkung zu induzieren oder Skelettmuskeln zu entspannen, Zusammensetzungen, die die oben beschriebenen Verbindungen enthalten und Verfahren zum Herstellen der Verbindungen.
EP-0 129 847 und US-A-4,178,449 beschreiben unter anderem an der 2-, 3- und 7-Position substituierte Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine, die eine anxiolytische oder antiepileptische Aktivität zeigen.
Die neuen Verbindungen dieser Erfindung können leicht hergestellt werden, wie im folgenden Reaktionsschema ausgeführt: DMF-acetal
Gemäß dem obigen Reaktionsschema wird ein 1- Acetylphenyl-3-amid (1), worin R&sub6; die oben angegebene Bedeutung hat, mit Dimethylformamid-dimethylacetal am Rückfluß umgesetzt, was ein N-[3-[3-(Dimethylamino)-1- oxo-2-propenyl]phenyl]-alkanamid ergibt, das dann mit Natriumhydrid umgesetzt wird, und das erzeugte Anion wird mit einem Alkylhalogenid umgesetzt, worin R&sub5; die oben angegebene Bedeutung hat, was das N-[3-[3-(Dimethylamino)- 1-oxo-2-propenyl]phenyl]-N-alkylalkanamid (2) ergibt. Diese Verbindung wird dann mit einem 3-Aminopyrazol (3), worin R&sub1; und R&sub2; die oben genannte Bedeutung haben, in Eisessig am Rückfluß umgesetzt, was das Produkt (4) ergibt.
Alternativ wird N-[3-[3-(Dialkylamino)-1-oxo-2- propenyl]phenyl]alkanamid (5) mit einem 3-Aminopyrazol (3) umgesetzt, um Zwischenprodukte (6) zu ergeben, die mit einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumalkoxid und ähnlichen, sowie einem R&sub5;-Halogenid umgesetzt werden, um die Produkte (4) zu ergeben. R&sub5;-Halogenid
Die Leistungsfähigkeit der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Standardtests mit Labortieren, von denen bekannt ist, daß sie gut bei der Linderung der Angst mit dem Menschen korrelieren, zeigt, daß sie in nicht toxischen Dosen Wirkungen auf das zentrale Nervensystem haben und somit als Anxiolytika brauchbar sind. Weiter wurde anhand biologischer Daten gezeigt, daß diese Verbindungen brauchbar als Antiepileptika sind, insbesondere bei der Behandlung generalisierter Epilepsieanfälle und als sedativ-hypnotische Mittel und Relaxanzien für die Skelettmuskeln.
Die Angst und Krämpfen entgegenwirkenden Eigenschaften der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in einem Test bestätigt, der die angstlösende und antiepileptische Wirkung durch das Maß des Schutzes angibt, das sie vor Krämpfen geben, die aus der Verabreichung von Pentylentetrazol resultieren. Einzelne oder abgestufte Dosismengen der Testverbindungen wurden an Gruppen von mindestens 4 Ratten oral oder intraperitoneal in einem 2%-igen Stärke-Bindemittel verabreicht, das 0,5% Vol/Vol Polyethylenglykol und einen Tropfen Polysorbat 80 enthielt. Bei 30 oder 60 Minuten wurden die Ratten intravenös mit Pentylentetrazol in einer Dosis von 23 mg/kg Körpergewicht behandelt. Von dieser Dosis wird angenommen, daß sie klonische Krämpfe in 99% der nichtgeschützten Ratten verursacht. Es wurde berichtet [R.T. Hill und D.H. Tedeschi "Animal Testing and Screening Procedures in Evaluating Psychotropic Drugs" in "An Introduction to Psychopharmacology", Herausgeber R. R. Rech und R.E. Moore, Raven Press, New York, Seiten 237-288 (1971)], daß es einen hohen Grad der Korrelation zwischen der Fähigkeit von Verbindungen gibt, die krampfinduzierende Wirkung von Pentylentetrazol in Ratten zu hemmen und der Wirksamkeit solcher Verbindungen als angstlösende und Krämpfen entgegenwirkende Mittel in höheren warmblütigen Tieren. Die Ergebnisse dieses Tests an repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle I gezeigt. Tabelle I Schutz gegen klonische Krämpfe, die durch Pentylentetrazol in Ratten verursacht sind Verbindung Dosis % von Ratten geschützt
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethylpropanamid
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethylacetamid
N-[3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethylacetamid
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-propylacetamid
[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]methylcarbaminsäureme-thylester
[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]ethylcarbaminsäuremet-hylester
N-Butyl-N-[3-(3-cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-acetamid
[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]ethylcarbaminsäureeth-ylester
[3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]ethylcarbaminsäureet-hylester
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-2-propenylacetam-id
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-2-propinylacetam-id
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-methylcyclobutan-carboxamid
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-methylcyclopropa-ncarboxamid
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-methylacetamid
N-[3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-methylacetamid
7-[3-(Acetylmethylamino)phenyl]pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsäureethylester
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-methylpropanamid
N-[3-(3-Cyan-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-methylpropanamid
Ein anderer Test, der zum Bestimmen von Wirkungen gegen Angst benutzt worden ist, ist ein unkonditioniertes passives Vermeidungsverfahren, das von J.R. Vogel, B. Beer und D.E. Clody "A Simple and Reliable Conflict Procedure for Testing Anti-Anxiety Agents", Psychopharmacologia, 21, 1-7 (1971) beschrieben ist. Es wurde eine Konfliktsituation durch eine Modifikation dieses Verfahrens in Ratten induziert.
Gruppen von 6 heimischen Ratten des Wistarstammes, die jeweils 200 bis 240 g wogen, wurden 48 Stunden ohne Wasser und 24 Stunden ohne Futter gelassen. Die Testverbindungen wurden in einzelnen oder abgestuften oralen oder intraperitonealen Dosen, suspendiert in einem 2%-igen Stärke-Bindemittel, das 0,5% Vol/Vol Polyethylenglykol und einen Tropfen Polysorbat 80 enthielt, verabreicht. Kontrolltiere erhielten nur das Bindemittel. Bei 30 bis 60 Minuten wurde jede Ratte in eine individuelle Plexiglaskammer gesetzt. Wasser war nach Belieben von einer im rückwärtigen Teil der Kammer angeordneten Zapfstelle erhältlich. Ein 0,7 mA starker Gleichstrom wurde zur Verabreichung von Schocks zwischen dem aus korrosionsbeständigem Stahl bestehenden Bodengitter und der Zapfstelle eingerichtet. Nach 20-maligem Trinken ohne Schock wurde ein 2 Sekunden dauernder Schock verabreicht, und dann wurden weitere Schocks in einem Verhältnis von einem 2 Sekunden dauernden Schock für jeweils 20 Mal Trinken verabreicht. Dies wurde für eine Gesamtdauer von 3 Minuten fortgesetzt. Die Anzahl der Schocks, die jede Ratte während des dreiminütigen Intervalls erhielt, wurde aufgezeichnet und mit einer Kontrollgruppe verglichen. Die Testverbindungen wurden als aktiv angesehen, wenn die Anzahl der Schocks, die von der Testgruppe empfangen wurde, merklich größer war als die der Kontrollgruppe nach dem Mann-Witney U-Test. Die Ergebnisse dieses Tests mit repräsentativen Verbindungen erscheinen in Tabelle II. Tabelle II Unkonditionierter passiver Vermeidungstest in Ratten Verbindung Dosis Ergebnis
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethylpropanamid Aktiv
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethylacetamid
N-Ethyl-N-(3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylphenyl)acetamid
N-[3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethylacetamid
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-propylacetamid
[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]methylcarbaminsäureme-thylester
[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]ethylcarbaminsäuremet-hylester
[3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]ethylcarbaminsäureet-hylester
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-2-propenylacetam-id
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-2-propinylacetam-id
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-methylpropanamid
N-[3-(3-Cyan-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-methylp-ropanamid
7-[3-(Acetylmethylamino)phenyl]pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-carboxyls-äureethylester
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-methylacetamid
N-[3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-methylacetamid
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-methylcyclobutan-carboxamid
Ein anderer Test, der zur Bestimmung der angstlösenden Wirkung benutzt wurde, ist die Messung der Fähigkeit von Testverbindungen, das Binden von tritiierten Benzodiazepinen an gehirnspezifische Rezeptoren von warmblütigen Tieren zu hemmen. Eine Modifikation dieses Verfahrens, das durch R.F. Squires et al., "Nature", 266, Nr. 21, Seite 732 (April 1977) und H. Mohler et al., "Science", 198, Seite 849 (1977), beschrieben ist, wurde benutzt.
Männliche Albinoratten (Wistarstamm, die jeweils 150-200 g wogen) wurden von der Royalhartfarm erworben. ³H-Methyldiazepam (79,9 Ci/mmol) und ³H-Methylflunitrazepam (84,3 Ci/mmol) wurden von New England Nuclear erworben. Die Testverbindungen wurden entweder in Dimethylformamid, Essigsäure, Ethanol oder Chlorwasserstoffsäure gelöst.
Die ganze Kortex von Ratten wurde sanft im 20- fachen Volumen von eiskalter 0,32 M Saccharose homogenisiert, zweimal bei 1000 g 10 Minuten lang zentrifugiert und dann 20 Minuten lang bei 30.000 g zentrifugiert, um eine rohe Fraktion von P&sub2;-Synaptosomen herzustellen. Die P&sub2;-Fraktion wurde entweder: (1) im 2-fachen des ursprünglichen Volumens von hypotonischer 50 mM Tris-HCl (pH 7,4) oder (2) in der Hälfte des ursprünglichen Volumens von hypotonischer 10 mM Tris-HCL (pH 7,4) resuspendiert und dann bis zum Einsatz eingefroren (-20ºC). Zur Zeit des Tests wurden eingefrorene P&sub2;-Zubereitungen aufgetaut und im 4-fachen des ursprünglichen Homogenisierungsvolumens wieder suspendiert.
Der Bindetest bestand aus 300 ul der Suspension (0,2-0,4 mg Protein) der P&sub2;-Fraktion, 100 ul des Test- Arzneimittels und 100 ul von ³H-Diazepam (Endkonzentration 1,5 nM) oder ³H-Flunitrazepam (Endkonzentration 1,0 nM), was zu 1,5 ml von 50 mM Tris-HCL (pH 7,4) hinzugegeben wurde. Nicht spezifische Kontroll-Bindestellen und Gesamt-Bindestellen erhielten 100 ul Diazepam (Endkonzentration 3 M) bzw. 100 ul entionisiertes Wasser statt der Testverbindung. Es wurde eine 30-minütige Inkubation in Eis ausgeführt und durch Filtration unter Vakuum durch Whatman GF/C-Glasfaserfilter beendet. Die Filter wurden zweimal mit 5 ml eiskalter 50 mM Tris-HCL (pH 7,4) gewaschen und in Scintillationsfläschchen angeordnet. Nach 30-minütigem Trocknen bei 50 bis 60ºC wurden 10 ml von Beckman Ready-SolvTM HP (ein vorgemischter Scintillationscocktail hoher Leistungsfähigkeit, eingetragenes Warenzeichen der Beckman Instruments, Inc., Irvine, CA 92713) hinzugegeben und die Radioaktivität in einem Scintillations-Zähler bestimmt.
Die Bindehemmung wurde errechnet durch den Unterschied zwischen der Gesamtbindung und dem Binden in Gegenwart der Testverbindung, dividiert durch die Gesamtbindung · 100.
Die Ergebnisse dieses Tests an repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle III angegeben.

Tabelle III

Hemmung der Bindung von ³H-Benzodiazepin an gehirnspezifische Rezeptoren von Ratten

Verbindung % Hemmung
N-[3-(3-Cyaripyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)phenyl]-N-ethylpropanamid 83
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)phenyl]-N-ethylacetamid 79
N-[3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)phenyl]-N-ethylacetamid 97
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)phenyl]-N-propylacetamid 64
7-[3-[Ethyl(1-oxopropyl)amino]phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsäureethylester 100
[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)phenyl]methylcarbainsäuremethylester 87

Tabelle III (Fortsetzung)

Verbindung % Hemmung 7-[3-[(Methoxycarbonyl)methylamino]phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsäureethylester 98
[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)phenyl]ethylcarbaminsäuremethylester 55
7-[3-[Ethyl(methoxycarbonyl)amino]phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsäureethylester 99
[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)phenyl]methylcarbaminsaäureethylester 41
Ethyl(3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl-phenyl) carbaminsäureethylester 61
[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)phenyl]ethylcarbaminsäureethylester 63
[3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)phenyl]ethylcarbaminsäureethylester 78
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 7-yl)phenyl]-N-2-propenylacetamid 78
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 7-yl)phenyl]-N-2-propinylacetamid 91
N-[3-(3-Cyan-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]propanamid 42
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 7-yl)phenyl]-N-methylpropanamid 79
N-[3-(3-Cyan-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 7-yl)phenyl]-N-methylpropanamid 95
N-Methyl-N-(3-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-7- ylphenyl)acetamid 54
7-[3-(Acetylmethylamino)phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsäureethylester 100
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)phenyl]-N-methylacetamid 73
N-[3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 7-yl)phenyl]-N-methylacetamid 71
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl) phenyl]-N-methylcyclcbutancarboxamid 81
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl) phenyl]-N-methylcyclopropancarboxamid 83
7-[3-(Cyclopropylcarbonyl)methylamino]phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsäureethylester 95
7-[3-(Acetylethylamino)phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsaureethylester 97

Tabelle III (Fortsetzung)

Verbindung % Hemmung 7-[3-(Acetylamino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsäureethylester 85
7-[3-[(Methoxycarbonyl)amino]phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsäureethylester 76
Methyl(3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl-phenyl) carbaminsäuremethylester 45
7-[3-(Acetylpropylamino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsäureethylester 97
[3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)phenyl]methylcarbaminsäuremethylester 92
7-[3-[(Cyclobutylcarbonyl)amino]phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsäureethylester 82
Die neuen Verbindungen dieser Erfindung haben auch eine entspannende Aktivität auf Skelettmuskeln, wie durch zwei Tests gezeigt wurde. Der erste Test mißt die Wirkung repräsentativer Verbindungen auf die Fähigkeit von Ratten, auf einem geneigten Sieb zu bleiben. Gruppen von mindestens 6 Ratten wurden oral mit abgestuften Dosen der Testverbindungen oder eines Bindemittels behandelt und 65 Minuten danach auf ein Drahtsieb gesetzt (das in einem Winkel von 60º aus der Horizontalen geneigt war). Die Anzahl der Ratten, die innerhalb von 30 Minuten von dem Sieb fielen, wurde aufgezeichnet. Die ED&sub5;&sub0; (die erforderliche Dosis, um 50% der getesteten Tiere herabfallen zu lassen) wurde gemäß dem linearen Arcussinus-Transformationsverfahren von D.J. Finney, "Statistical Methods in Biological Assay", 2. Auflage, Hafner N.Y., 1964, Seite 454, errechnet. Die Verbindungen wurden in einer 2%-igen wässerigen Stärkesuspension, die 5% Polyethylenglykol 400 und einen Tropfen Polysorbat 80 enthielt, gelöst oder suspendiert und in einem konstanten Volumen von 5 ml/kg verabreicht. Die Ergebnisse repräsentativer Verbindungen dieser Erfindung erscheinen in Tabelle IV.

Tabelle IV

Wirkung auf die Fähigkeit von Ratten auf einem geneigten Sieb zu bleiben

Verbindung ED&sub5;&sub0; (mg/kg) N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 7-yl)phenyl]-N-ethylpropanamid 4,6
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 7-yl)phenyl]-N-ethylacetamid 3,9
Der zweite Test zur Veranschaulichung, daß die neuen Verbindung der vorliegenden Erfindung Eignschaften aufweisen, die Skelettmuskulatur zu entspannen, zeigt die Wirkung repräsentativer Verbindungen auf die Bewegungsaktivität in Ratten. Gruppen von 6 Raten wurden oral mit Bindemittel (5 ml/kg) oder abgestuften Dosen der Testverbindungen behandelt. 60 Minuten später wurden einzelne Ratten in Actophotometer gesetzt und nach einer kurzen (30 Sekunden) Eingewöhnungsperiode 5 Minuten lang die Bewegungsaktivität gemessen. Die Zählungen der motorischen Aktivität (Anzahl der Kreuzungen der Photozellen) wurden für jede Rate aufgezeichnet, und es wurden für jede Behandlungsgruppe mittlere Aktivitätszählungen errechnet. Die Dosis, die eine 50%ige Abnahme in den mittleren Aktivitätszählungen verursacht, verglichen mit der Bindemittel-Gruppe (MDD&sub5;&sub0;) wurde nach einer linearen Regressionsgleichung errechnet. Die Testergebnisse repräsentativer Verbindungen erscheinen in Tabelle V.

Tabelle V

Wirkungen auf die Bewegungsaktivität in Ratten

Verbindung MDD&sub5;&sub0; (mg/kg P.O.) N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 7-yl)phenyl]-N-ethylpropanamid 2,0
N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 7-yl)phenyl]-N-ethylacetamid 1,4
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben sich als sehr brauchbar für die Arzneimitteltherapie in Säugetieren erwiesen, wenn sie in Mengen im Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 20,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Ein bevorzugter Dosisbereich für optimale Ergebnisse wäre von etwa 0,5 mg bis etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Dosierungseinheiten werden derart benutzt, daß eine Gesamtmenge von etwa 10 bis etwa 700 mg der aktiven Verbindung für ein Subjekt von etwa 70 kg Körpergewicht in einer 24-stündigen Periode verabreicht werden. Dieser Dosierungsbereich kann eingestellt werden, um optimale therapeutische Ergebnisse zu ergeben. So können zum Beispiel täglich mehrere Teildosen verabreicht werden oder die Dosis kann proportional vermindert werden, wie durch die Erfordernisse der therapeutischen Situation angezeigt. Die Verbindungen dieser Erfindung werden bevorzugt oral verabreicht, doch können sie in irgendeiner geeigneten Weise verabreicht werden, wie intravenös, intramuskulär oder subcutan.
Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die die gewünschte Reinheit, Stabilität und Anpaßbarkeit für parenteralen Gebrauch aufweisen, werden erhalten durch Auflösen von 0,10 bis 10,0 Gew.-% der aktiven Verbindung in einem Träger, der aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol oder Mischungen daraus besteht. Besonders befriedigend sind Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykole. Die Polyethylenglykole bestehen aus einer Mischung nichtflüchtiger, normalerweise flüssiger Polyethylenglykole, die sowohl in Wasser als auch organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht von etwa 200 bis 1.500 aufweisen. Obwohl die in dem obigen Träger gelöste Menge der aktiven Verbindung von 0,10 bis 10,0 Gew.-% variieren kann, ist es bevorzugt, daß die eingesetzte Menge der aktiven Verbindung im Bereich von etwa 3,0 bis etwa 9,0 Gew.-% liegt. Obwohl verschiedene Mischungen der vorerwähnten nichtflüchtigen Polyethylenglykole benutzt werden können, ist es bevorzugt, eine Mischung zu verwenden, die ein mittleres Molekulargewicht von etwa 200 bis 400 hat.
Zusätzlich zu der aktiven Verbindung können die parenteralen Lösungen auch verschiedene Konservierungsmittel enthalten, die zur Verhinderung bakterieller und Pilz-Verunreinigung benutzt werden. Die für diese Zwecke eingesetzten Konservierungsmittel können zum Beispiel Myristyl-γ-picoliniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Phenethylalkohol, p-Chlorphenyl-α-glycerinether, Methyl- und Propylparabene und Thimerosal sein. Praktisch ist es auch geeignet, Antioxidantien einzusetzen. Geeignete Antioxidantien schließen zum Beispiel Natriumbisulfid, Natriummetabisulfid und Natriumformaldehyd-sulfoxylat ein. Im allgemeinen werden von etwa 0,05%-ige bis etwa 0,2%-ige Konzentrationen des Antioxidationsmittels benutzt.
Für die intramuskuläre Injektion beträgt die bevorzugte Konzentration der aktiven Verbindung 0,25 bis 0,50 mg/ml der -Endzusammensetzungen. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind gleichermaßen geeignet für intravenöse Verabreichung, wenn sie mit Wasser oder Verdünnungsmitteln verdünnt sind, die in der intravenösen Therapie benutzt werden, wie isotone Glucose in geeigneten Mengen. Zum intravenösen Gebrauch sind anfängliche Konzentrationen bis hinab zu etwa 0,05 bis 0,25 mg/ml des aktiven Bestandteiles geeignet.
Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral verabreicht werden, zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger, oder sie können in Gelatinekapseln mit harter oder weicher Hülle eingeschlossen oder zu Tabletten gepreßt oder direkt in die Nahrungsmittel eingebracht werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die aktiven Verbindungen zusammen mit Bindemitteln eingesetzt und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Scheiben und ähnlichem benutzt werden. Zusätzlich kann der aktive Bestandteil zusammen mit dem richtigen pharmazeutischen Träger oder Trägern, die im Stande der Technik bekannt sind, verarbeitet werden, um eine Depot-Tablette oder -Kapsel herzustellen. Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten mindestens 0,1% der aktiven Verbindungen enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Zubereitungen kann natürlich variiert werden, und er kann geeigneterweise zwischen etwa 2% bis etwa 60% des Gewichtes der Einheitsdosis ausmachen. Die Menge von 2-750 mg der aktiven Verbindung in solchen therapeutisch brauchbaren Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und ähnliche können auch ein oder mehrere der folgenden enthalten: einen Binder, wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Bindemittel, wie Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und ähnliche; ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat; ein Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat und ein Süßmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin oder ein Aroma, wie Pfefferminz, Öl der Gaultherie oder Kirscharoma. Ist die Form der Dosierungseinheit eine Kapsel, dann kann sie zusätzlich zu Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger, wie Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können vorhanden sein, wie Überzüge, oder um die physikalische Form der Dosierungseinheit in anderer Weise zu modifizieren. So können zum Beispiel Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose als ein Süßmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und Aroma, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Natürlich sollte jegliches Material, das zur Zubereitung irgendeiner Dosierungseinheit benutzt wird, pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen im wesentlichen nicht toxisch sein.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2- propenyl]phenyl]propanamid

Ein Anteil von 20 g von N-(3-Acetylphenyl)propanamid in 50 ml Dimethylformamid-dimethylacetal wurde 8 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann verdampft. Der Rest wurde in 200 ml Dichlormethan aufgenommen, durch wasserhaltiges Magnesiumsilikat geleitet, mit Hexan verdünnt und konzentriert und ergab 21,17 g der erwünschten Verbindung.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 und unter Einsatz der angegebenen Ausgangsmaterialien wurden die Amide der Beispiele 2 bis 5, wie sie in Tabelle VI angegeben sind, hergestellt. Tabelle VI Bsp. Ausgangsmaterial Amid
N-(3-Acetylphenyl)ethanamid N-[3-(3-Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl)phenyl]-acetamid
(3-Acetylphenyl)carbaminsäuremethylester [3-(3-Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl)phenyl]-carbaminsäuremethylester
(3-Acetylphenyl)carbaminsäurebutylester [3-(3-Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl)phenyl]-carbaminsäurebutylester
N-(3-Acetylphenylbutanamid N-[3-(3-Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl)phenyl]-butanamid

Beispiel 6

Herstellung von N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2- propenyl]phenyl]-N-propanamid

Eine Mischung von 3,47 g von N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]propanamid und 0,68 g von 60%igem Natriumhydrid in Öl in Dimethylformamid wurde 0,5 Stunden unter Argon gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt, und eine Lösung von 2,4 g Ethyliodid in 10 ml Dimethylformamid wurde in kleinen Protionen hinzugegeben. Die Mischung wurde dann 1/2 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dreimal mit Hexan extrahiert. Die Extrakte wurden verworfen, Wasser wurde hinzugegeben und diese Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Dieser Extrakt wurde verdampft und der Rest aus Hexan kristallisiert, was die erwünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt (F) von 105-107ºC ergab.
Nach dem Verfahren des Beispiels 6 wurden unter Einsatz der Verbindungen der Beispiele 1-5 und geeigneter Alkylhalogenide die alkylierten Amide der Beispiele 7-12 hergestellt, die sich in Tabelle VII finden. Tabelle VII Bsp. Ausgangsmaterial von Bsp. Alkyliertes Amid FºC
N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]-N-ethylacetamid
N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]-N-methylpropanamid
N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]-N-propylacetamid
[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]methylcarbaminsäuremet-hylester
[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]ethylcarbaminsäuremeth-ylester
N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]-N-methylacetamid

Beispiel 13

Herstellung von N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)phenyl]-N-ethylpropanamid

Eine Mischung von 0,54 g von 3-Amino-4-pyrazolcarbonitril und 1 ,37 g von N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo- 2-propenyl]phenyl]-N-ethylpropanamid in 50 ml Eisessig wurde 8 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann das Lösungsmittel entfernt. Der Rest wurde zwischen gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und Dichlormethan aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, durch ein Kissen von wässerigem Magnesiumsilicat geleitet und Hexan zu dem am Rückfluß erhitzten Filtrat hinzugegeben. Die Mischung wurde dann abgekühlt und der Feststoff gesammelt, was 1,3 g des erwünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt F von 161-162ºC ergab.
Nach dem Verfahren des Beispiels 13 und unter Einsatz geeignet substituierter 3-Aminopyrazole zusammen mit den angegebenen Zwischenprodukten wurden die Produkte der Beispiele 14-37, die sich in Tabelle VIII finden, hergestellt. Tabelle VIII Bsp. Zwischenprodukt von Bsp. 3-Aminopyrazol Produkt F ºC
3-Aminopyrazol-4-carbonitril N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethylacetamid
3-Aminopyrazol N-Ethyl-N-(3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylphenyl)acetamid
3-Aminopyrazol N-Propyl-N-(3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylphenyl)acetamid
3-Aminopyrazol-carbonitril N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-propylacetamid
Ethyl-3-aminopyrazol-4-carboxylat 7-[3-[Ethyl(1-oxopropyl)amino]phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimi-din-3-carboxylsäureethylester
3-Aminopyrazol-4-carbonitril [3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]methylcarbaminsäureme-thylester
Ethyl-3-aminopyrazol-4-carboxylat 7-[3-[(Methoxycarbonyl)methylamino]phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsäureethylester
3-Aminopyrazol-4-carbonitril [3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]carbaminsäuremethylester
3-Aminopyrazol-4-carbonitril [3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]carbaminsäurebutylester Tabelle VIII (Fortsetzung) Bsp. Zwischenprodukt von Bsp. 3-Aminopyrazol Produkt F ºC
3-Aminopyrazol N-[3-(Pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-propamid
3-Aminopyrazol-4-carbonitril N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]propanamid
3-Amino-5-methylpyrazol-4-carbonitril N-[3-(3-Cyan-2-methylpyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]propanamid
3-Aminopyrazol-4-carbonitril N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-methylpropanamid
3-Amino-5-methylpyrazol-4-carbonitril N-[3-(3-Cyan-2-methylpyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-methylpropanamid
3-Aminopyrazol-4-carbonitril N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]butanamid
3-Aminopyrazol-4-carbonitril N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-methylacetamid
3-Aminopyrazol-4-carbonitril N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]acetamid
3-Aminopyrazol N-Methyl-N-(3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylphenyl)acetamid
Ethyl-3-aminopyrazol-4-carboxylat 7-[3-(Acetylmethylamino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxylsäureethylester
3-Amino-4-carboethoxypyrazol 7-[3-(Acetylethylamino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxylsä-ureethylester Tabelle 8 (Fortsetzung) Bsp. Zwischenprodukt von Bsp. 3-Aminopyrazol Produkt F ºC
3-Amino-4-carboethoxypyrazol 7-[3-(Acetylamino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxylsäureet-hylester
3-Amino-4-carboethoxypyrazol 7-[3-[(Methoxycarbonyl)amino]phenyl]-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-car-boxylsäureethylester
3-Aminopyrazol Methyl(3-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-ylphenyl)carbaminsäuremethylest-er
3-Amino-4-carboethoxypyrazol 7-[3-(Acetylpropylamino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxylsäureethylester

Beispiel 38

Herstellung von N-[3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethylacetamid

Eine Mischung von 1,0 g von N-Ethyl-N-(3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylphenyl)-acetamid und 4,57 g 1-Chlorbenzotriazol in 50 ml Dichlormethan wurde 25 Minuten lang am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und in 50 ml eiskaltes wässeriges 2,5 N-Natriumhydroxid gegossen. Die Mischung wurde durch wässeriges Magnesiumsilicat filtriert, mit Hexan ausgefällt und der Feststoff gesammelt, was 0,7 g des erwünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt F von 157-159ºC ergab.

Beispiel 39

Herstellung von 7-[3-[Ethyl(ethoxycarbonyl)amino]phenyl] pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester

12,41 g von [3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]carbaminsäuremethylester wurden, wie in Beispiel 6 beschrieben, umgesetzt unter Einsatz von 9,36 g Ethyliodid, wobei man 13,4 g [3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo- 2-propenyl]phenyl]ethylcarbaminsäuremethylester mit dem Schmelzpunkt F 95-97ºC erhielt.
2,76 g des obigen Esters wurden mit 1,55 g Ethyl-3-aminopyrazol-4-carboxylat, in Beispiel 13 beschrieben, umgesetzt und ergaben 2,87 g des erwünschten Produktes, F 117-119ºC.

Beispiel 40

Herstellung von [3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-ethylcarbaminsäuremethylester

2,76 von [3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]ethylcarbaminsäuremethylester wurden mit 1 ,08 g 3-Aminopyrazol-4-carbonitril, wie in Beispiel 13 beschrieben, umgesetzt und ergaben 2,6 g des erwünschten Produktes, F 162-164ºC.

Beispiel 41

Herstellung von [3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-methylcarbaminsäureethylester

1-Acetylphenyl-3-carbaminsäureethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 in [3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]carbaminsäureethylester umgewandelt und dieser Ester dann nach dem Verfahren von Beispiel 6 mit Methyliodid umgesetzt, wobei man [3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]methylcarbaminsäureethylester erhielt.
2,6 g des obigen Esters wurden mit 1,08 g von 3-Aminopyrazol-4-carbonitril nach dem Verfahren des Beispiels 13 umgesetzt und ergaben 2,09 g der erwünschten Verbindung, F 140-142ºC.

Beispiel 42

Herstellung von Ethyl(3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl)-carbaminsäureethylester

[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]carbaminsäure wurde nach dem Verfahren des Beispiels 6 mit Methyliodid umgesetzt und ergab [3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]-ethylcarbaminsäureethylester.
2,9 g des obigen Esters wurden nach dem Verfahren des Beispiels 13 mit 0,83 g 3-Aminopyrazol umgesetzt und ergaben 2,27 g des erwünschten Produktes, F 79-81ºC.

Beispiel 43

Herstellung von [3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-ethylcarbaminsäureethylester

2,0 g von [3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]-ethylcarbaminsäureethylester wurden, wie in Beispiel 13 beschrieben, mit 1,08 g von 3-Aminopyrazol-4- carbonitril umgesetzt und ergaben 2,52 g des erwünschten Produktes, F 133-135ºC.

Beispiel 44

Herstellung von [3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-ethylcarbaminsäureethylester

1,55 g von Ethyl (3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- ylphenyl)carbaminsäureethylester in 50 ml Dichlormethan wurden 30 Minuten lang mit 1-Chlorbenzotriazol umgesetzt und ergaben 1,29 g des erwünschten Produktes, F 100- 102ºC.

Beispiel 45

Herstellung von N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)phenyl]-N-2-propenylacetamid

11,61 g von N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2- propenyl]phenyl]acetamid wurden, wie in Beispiel 6 beschrieben, mit 7,26 g Allylbromid umgesetzt und ergaben 13,34 g von N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]-N-2-propenylacetamid, F 91-94ºC.
1,36 g des obigen Zwischenproduktes wurden, wie in Beispiel 13 beschrieben, mit 0,54 g von 3-aminopyrazol-4-carbonitril umgesetzt und ergaben 1,0 g der erwünschten Verbindung, F 135-137ºC.

Herstellung von N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl-phenyl]-N-2-propinylacetamid

11,61 g von N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2- propenyl]phenyl]acetamid wurden, wie in Beispiel 6 beschrieben, mit Propinylbromid umgesetzt und ergaben N-[3- [3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]-N-2-propinylacetamid, F 98-101ºC.
2,7 g des obigen Zwischenproduktes wurden, wie in Beispiel 13 beschrieben, mit 1,08 von 3-Aminopyrazol- 4-carbonitril umgesetzt und ergaben 1,90 g des erwünschten Produktes, F 193-195ºC.

Beispiel 47

Herstellung von N-Butyl-N-[3-(3-cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]acetamid

11,61 g von [3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]carbaminsäuremethylester wurden nach dem Verfahren des Beispiels 6 mit 11,0 g Butyliodid umgesetzt und ergaben 16,3 g von N-Butyl-N-[3-[3-(dimethylamino)-1- oxo-2-propenyl]phenyl]acetamid.
2,88 g des obigen Zwischenproduktes wurden nach dem Verfahren von Beispiel 13 mit 1,08 g von 3-Aminopyrazol-4-carbonitril umgesetzt und ergaben 1,61 g des erwünschten Produktes, F 146-148ºC.

Beispiel 48

Herstellung von N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)-phenyl]-N-methylcarbaminsäurebutylester

11,61 g von [3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]carbaminsäurebutylester wurden nach dem Verfahren von Beispiel 6 mit 6,82 g Methyliodid umgesetzt und ergaben 11,67 g [3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]methylcarbaminsäurebutylester.
3,04 g des obigen Esters wurden, wie in Beispiel 13 beschrieben, mit 1,08 g von 3-Aminopyrazol-4- carbonitril umgesetzt und ergaben 2,3 g des erwünschten Produktes, F 96-97ºC.

Beispiel 49

Herstellung von N-[3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)-phenyl]-N-methylacetamid

1,0 g von N-Methyl-N-(3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylphenyl)acetamid wurde, wie in Beispiel 38 beschrieben, umgesetzt und ergab 1,0 g des erwünschten Produktes, F 163-165ºC.

Beispiel 50

Herstellung von [3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)-phenyl]-methylcarbaminsäuremethylester]

1,4 g von Methyl(3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- ylphenyl)carbaminsäuremethylester wurden, wie in Beispiel 38 beschrieben, umgesetzt und ergaben 1,42 g des erwünschten Produktes, F 132-134ºC.

Beispiel 51

Herstellung von 7-[3-(Cyclopropylcarbonyl)methylamino]phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester

N-(3-Acetylphenyl)cyclopropancarboxamid wurde durch die Umsetzung von m-Aminoacetophenon, Diisopropylethylamin und Cyclopropancarbonsäurechlorid in Dichlormethan hergestellt.
Diese Verbindung wurde dann nach dem Verfahren von Beispiel 1 in N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]cyclopropancarboxamid umgewandelt und dann nach dem Verfahren von Beispiel 6 unter Verwendung von Methyliodid alkyliert und ergab 10,17 g von N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]-N-methylcyclopropancarboxamid, F 120-122ºC.
0,54 g dieser Verbindung wurden, wie in Beispiel 13 beschrieben, mit 3-Aminopyrazol-4-carbonitril umgesetzt und ergaben 1,08 g des erwünschten Produktes, F 178-180ºC.

Beispiel 52

Herstellung von 7-[3-(Cyclopropylcarbonyl)methylamino]phenylpyrazolor[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester

0,73 g von 3-Aminopyrazol-4-ethylcarboxylat und 1 ,36 g N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]- N-methylcyclopropancarboxamid wurden, wie in Beispiel 13 beschrieben, umgesetzt und ergaben 0,52 g des erwünschten Produktes, F 122-124ºC.

Beispiel 53

Herstellung von N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl)-phenyl]-N-methylcyclobutancarboxamid

m-Aminoacetophenon, Cyclobutancarbonsäurechlorid und Diisopropylethylamin wurden in Dichlormethan umgesetzt und ergaben N-(3-Acetylphenyl)cyclobutancarboxamid.
Diese Verbindung wurde dann nach dem Verfahren von Beispiel 1 in N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]cyclobutancarboxamid, F 155-157ºC und weiter nach dem Verfahren des Beispiels 6 unter Einsatz von Methyliodid alkyliert und ergab 8,32 g N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]-N-methylcyclobutancarboxamid, F 117-119ºC.
0,54 g von 3-Aminopyrazol-4-carbonitril wurden mit 1,43 g des obigen Produktes nach dem Verfahren von Beispiel 13 umgesetzt und ergaben 1,3 g des erwünschten Produktes, F 157-158ºC.

Beispiel 54

Herstellung von 7-[3-[(Cyclobutylcarbonyl)amino]phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester

0,78 g von 3-Amino-4-carboethoxypyrazol und 1,36 g von N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]cyclobutancarboxamid wurden, wie in Beispiel 13 beschrieben, umgesetzt und ergaben 1,52 g des erwünschten Produktes, F 123-125ºC.

Claims

1. Eine Verbindung der Formel:

worin R&sub1; ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Cyan und -CO-R&sub4;; R&sub2; ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C&sub1;-C&sub3;-Alkyl; R&sub3;

ist; R&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy; R&sub5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -CH&sub2;C CH, (C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, -CH&sub2;OCH&sub3; und -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; und R&sub6; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, -O-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -NH-(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-N-(C&sub1;-C&sub3;-Dialkyl, -(CH&sub2;)n-O-(C&sub1;-C&sub3;)Alkyl, -(CH&sub2;)n-NH- (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl und -(CH&sub2;)n-N-(C&sub1;-C&sub3;)Dialkyl, worin n eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 ist.

2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Cyan oder CO-R&sub4; ist, R&sub2; Wasserstoff ist, R&sub4; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, R&sub5; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)- Alkenyl oder -CH&sub2;C CH ist und R&sub6; (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (C&sub3;-C&sub6;)- Cycloalkyl oder -O-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ist.

3. Die Verbindung nach Anspruch 2, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N- ethylpropanamid;

N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N- ethylacetamid;

N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N- propylacetamid;

[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]methylcarbaminsäuremethylester;

7-[3-[(Methoxycarbonyl)methylamino]phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester;

[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]ethylcarbaminsäuremethylester;

Ethyl(3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylphenyl)carbaminsäureethylester;

[3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]ethylcarbaminsäureethylester;

N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-2- propenylacetamid;

N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-2- propinylacetamid und

N-[3-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N- methylacetamid.

4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Besserung von Angstzuständen in einem Säugetier.

5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Epilepsie in einem Säugetier.

6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes, um Beruhigung oder Hypnose in einem Säugetier zu bewirken.

7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes, um eine Relaxation der Skelettmuskelatur bei einem Säugetier zu bewirken.

8. Eine Zusammensetzung in Form einer Dosierungseinheit, umfassend 2 bis 750 mg einer Verbindung nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.

9. Ein Verfahren zum Herstellen des Produktes nach Anspruch 1, umfassend die Stufen:

(a) Umsetzen eines 1-Acetylphenyl-3-amids der Formel:

mit Dimethylformamid, Dimethylacetal am Rückfluß, was ein N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]-alkanamid erzeugt;

(b) Umsetzen des N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]-alkanamids mit Natriumhydrid, was ein Anion erzeugt;

(c) Umsetzen des erzeugten Anions mit einem Alkylhalogenid der Formel R&sub5;-X, worin X Br oder J ist, was ein N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]-N-alkylalkanamid der Formel:

erzeugt;

(d) Umsetzen des N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]-N-alkyl-alkanamids mit einem 3-Aminopyrazol der Formel:

in Eisessig am Rückfluß, was die erwünschten Produkte ergibt.