DK170534B1 - 7-Aminophenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidiner og deres fremstilling samt præparater indeholdende disse - Google Patents
7-Aminophenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidiner og deres fremstilling samt præparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK170534B1 DK170534B1 DK218286A DK218286A DK170534B1 DK 170534 B1 DK170534 B1 DK 170534B1 DK 218286 A DK218286 A DK 218286A DK 218286 A DK218286 A DK 218286A DK 170534 B1 DK170534 B1 DK 170534B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- pyrimidin
- cyanopyrazolo
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- G—PHYSICS
- G11—INFORMATION STORAGE
- G11B—INFORMATION STORAGE BASED ON RELATIVE MOVEMENT BETWEEN RECORD CARRIER AND TRANSDUCER
- G11B5/00—Recording by magnetisation or demagnetisation of a record carrier; Reproducing by magnetic means; Record carriers therefor
- G11B5/48—Disposition or mounting of heads or head supports relative to record carriers ; arrangements of heads, e.g. for scanning the record carrier to increase the relative speed
- G11B5/58—Disposition or mounting of heads or head supports relative to record carriers ; arrangements of heads, e.g. for scanning the record carrier to increase the relative speed with provision for moving the head for the purpose of maintaining alignment of the head relative to the record carrier during transducing operation, e.g. to compensate for surface irregularities of the latter or for track following
- G11B5/584—Disposition or mounting of heads or head supports relative to record carriers ; arrangements of heads, e.g. for scanning the record carrier to increase the relative speed with provision for moving the head for the purpose of maintaining alignment of the head relative to the record carrier during transducing operation, e.g. to compensate for surface irregularities of the latter or for track following for track following on tapes
- G11B5/588—Disposition or mounting of heads or head supports relative to record carriers ; arrangements of heads, e.g. for scanning the record carrier to increase the relative speed with provision for moving the head for the purpose of maintaining alignment of the head relative to the record carrier during transducing operation, e.g. to compensate for surface irregularities of the latter or for track following for track following on tapes by controlling the position of the rotating heads
-
- G—PHYSICS
- G11—INFORMATION STORAGE
- G11B—INFORMATION STORAGE BASED ON RELATIVE MOVEMENT BETWEEN RECORD CARRIER AND TRANSDUCER
- G11B15/00—Driving, starting or stopping record carriers of filamentary or web form; Driving both such record carriers and heads; Guiding such record carriers or containers therefor; Control thereof; Control of operating function
- G11B15/18—Driving; Starting; Stopping; Arrangements for control or regulation thereof
- G11B15/1808—Driving of both record carrier and head
- G11B15/1816—Programmed access in sequence to indexed parts of operating tapes cooperating with rotating heads
-
- G—PHYSICS
- G11—INFORMATION STORAGE
- G11B—INFORMATION STORAGE BASED ON RELATIVE MOVEMENT BETWEEN RECORD CARRIER AND TRANSDUCER
- G11B15/00—Driving, starting or stopping record carriers of filamentary or web form; Driving both such record carriers and heads; Guiding such record carriers or containers therefor; Control thereof; Control of operating function
- G11B15/18—Driving; Starting; Stopping; Arrangements for control or regulation thereof
- G11B15/1808—Driving of both record carrier and head
- G11B15/1825—Driving of both record carrier and head driving or moving the head in a direction which cuts across the direction of travel of the tape, e.g. for helicoïdal scanning
- G11B15/1833—Driving of both record carrier and head driving or moving the head in a direction which cuts across the direction of travel of the tape, e.g. for helicoïdal scanning with head driven in a plane, cyclically around an axis, e.g. on headwheel
-
- G—PHYSICS
- G11—INFORMATION STORAGE
- G11B—INFORMATION STORAGE BASED ON RELATIVE MOVEMENT BETWEEN RECORD CARRIER AND TRANSDUCER
- G11B15/00—Driving, starting or stopping record carriers of filamentary or web form; Driving both such record carriers and heads; Guiding such record carriers or containers therefor; Control thereof; Control of operating function
- G11B15/18—Driving; Starting; Stopping; Arrangements for control or regulation thereof
- G11B15/1808—Driving of both record carrier and head
- G11B15/1875—Driving of both record carrier and head adaptations for special effects or editing
-
- G—PHYSICS
- G11—INFORMATION STORAGE
- G11B—INFORMATION STORAGE BASED ON RELATIVE MOVEMENT BETWEEN RECORD CARRIER AND TRANSDUCER
- G11B5/00—Recording by magnetisation or demagnetisation of a record carrier; Reproducing by magnetic means; Record carriers therefor
- G11B5/008—Recording on, or reproducing or erasing from, magnetic tapes, sheets, e.g. cards, or wires
- G11B5/00813—Recording on, or reproducing or erasing from, magnetic tapes, sheets, e.g. cards, or wires magnetic tapes
- G11B5/00817—Recording on, or reproducing or erasing from, magnetic tapes, sheets, e.g. cards, or wires magnetic tapes on longitudinal tracks only, e.g. for serpentine format recording
- G11B5/00839—Recording on, or reproducing or erasing from, magnetic tapes, sheets, e.g. cards, or wires magnetic tapes on longitudinal tracks only, e.g. for serpentine format recording using cyclically driven heads providing segmented tracks
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i DK 170534 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte organiske forbindelser, [7-(3-disubstitueret amino)--phenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidiner, som er værdifulde som anxiolytiske og antiepileptiske midler samt som 5 sedativt-hypnotiske og skeletmuskelafslappende midler. Den foreliggende opfindelse angår også præparater i dosisenhedsform, der indeholder disse som aktiv bestanddel, samt fremgangsmåder til fremstilling heraf.
De her omhandlede hidtil ukendte forbindelser 10 har nedenstående strukturformel: l3 -R2 15 Is 1--*-Ri 20 hvori R1 er valgt blandt gruppen bestående af hydrogen, halogen, cyano og ? , R~ er valgt blandt -or4 gruppen bestående af hydrogen og C.,-C^-alkyl, r^ er "O« R5-N-C-Ré R4 er valgt blandt gruppen bestående af hydrogen, C-^-Cg--alkyl og C^-Cg-alkoxy, R^ er valgt blandt gruppen 3Q bestående af hydrogen, C^-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl, -CH2C=CH, C3-Cg-cycloalkylmethyl, -CH2OCH3 og -CH2CH2-OCH3, og Rg er valgt blandt gruppen bestående af C^-Cg- -alkyl, C3-Cg-cycloalkyl, -0-C.^-Cg-alkyl, -NH-C^-C^-alkyl, -N-C1-C3-dialkyl, -(CH2)n-0-C1-C3-alkyl, -(CH2)n-NH-C1-C3-35 -alkyl og -(CH2)n~N-C^-C3-dialkyl, hvor n er et helt tal fra 1 til 3.
DK 170534 B1 2
De mest foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er de forbindelser med ovennævnte formel,
hvori Ri er cyano eller 0 5 II
-c-r4, R2 er hydrogen, R3 er en gruppe med den ovenfor anførte formel, R4 er C^-Cg-alkyl, R5 er C^-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl eller -CH2CsCH, og Rg er Ci-Cg-alkyl, C3-Cg-cycloalkyl eller 10 -0-Ci~Cg-alkyl.
Den foreliggende opfindelse angår desuden et præparat i dosisenhedsform som er ejendommeligt ved, at det indeholder fra 2 til 750 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen sammen med et farmaceutisk bæremateriale. Opfindelsen angår endelig 15 også en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 5's kendetegnende del angivne.
X US patentskrift nr. 4.178.449 beskrives nært beslægtede pyrazolo[l,5-a]pyrimidiner med anxiolytisk virkning. 20 Disse forbindelser har imidlertid ikke fundet praktisk anvendelse, da de bevirker nekrose og forstørrelse af leveren.
I EP patentskrift nr. 129.847 beskrives nært beslægtede pyrazolo[l,5-a]pyrimidiner, som udviser anxiolytisk, antikonvulsiv, sedativ og muskelrelakserende virkning. I 25 forhold til disse kendte forbindelser udviser forbindelserne ifølge opfindelsen imidlertid overraskende forbedringer af disse virkninger.
De hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse kan let fremstilles som angivet i nedenstående 30 reaktionsskema: 3 0 DK 170534 B1 || // \ (1) DMF-acetal CH3* \ /o (2) NaH; Rs'x \=Y|j (X = Br, I) H-N-C-R* (1) 10 0 / "·\ (CH3)2NCH=CHC-/^ y ^={\ r5-n-c-r4 15 (2) + r5 o /v i II /N\ 20 f NV-N—C-R* Η-h». 'nS—r2 k y} h2n —Ri /Nv (3) 25 L J " ^ 1 XN ^ (4) 30 Ifølge ovenstående reaktionsskema omsættes et l-acetylphenyl-3-amid (1), hvor Rg har ovennævnte betydning, med dimethylformamid-dimethylacetal ved tilbagesvaling til opnåelse af N-[3-[3-(dimethylamino)--l-oxo-2-propenyl]-phenyl]-alkanamid, som derpå omsættes 35 med natriumhydrid, og den frembragte anion omsættes med et alkylhalogenid, hvor Rj. har ovennævnte betydning, hvilket giver N-[3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]- 4 0 DK 170534 B1 -phenyl]-N-alkylalkanamid (2). Denne forbindelse omsættes derpå med en 3-aminopyrazol (3), hvor og R2 har ovennævnte betydninger, i iseddikesyre ved tilbagesvaling, hvilket giver produktet (4).
5 Alternativt omsættes N-[3-[3-(dialkyl- * amino)-l-oxo-2-propenyl]-phenyl]-alkanamid (5) med 3-aminopyrazol (3) til opnåelse af et mellemprodukt (6), som omsættes med en base, f.eks. natriumhydrid, natriumalkoxid o.lign. og et R,.-halogenid til til-10 vejebringelse af produkterne (4) .
N / \ u
15 (CH3)2NCH=CHC—r Λ + H'N
\=/° H2^-=r=r.J-Ri HN-C-R* (3) (5) 20 R5 0 ^ 8
jj B" L
25 R^-halogenid 'Ν'' N (4) (6) 30 35 0 DK 170534 B1 5
Den effektive virkning af de her omhandlede hidtil ukendte forbindelser i standardforsøg med laboratoriedyr, som er kendte for at korrelere godt med afhjælpning af anxietas hos mennesker angiver, 5 at de er i besiddelse af virkning på centralnerve systemet ved ikke-toksiske doser og således er værdifulde som anxiolytiske midler. Desuden har man ved hjælp af biologiske data påvist, at disse forbindelser er værdifulde som antiepileptiske midler, 10 især ved behandling af meget alvorlige epileptiske an fald, samt som sedativt-hypnotiske og skeletmuskelaf-slappende midler.
De anti-anxiolytiske og anti-konvulserende egenskaber af de hidtil ukendte forbindelser ifølge den 15 foreliggende opfindelse er blevet påvist i et forsøg, som angiver anxiolytisk og anti-epileptisk virkning ved at måle den beskyttelse, de tilvejebringer ud fra konvulsioner, der opstår ved indgift af pentylente-trazol. Enkelte eller regulerede dosismængder af for-20 søgsforbindelserne indgives oralt eller intraperi- tonealt i en 2%'s stivelsesgrundmasse, der indeholder 0,5% v/v polyethylenglycol og én dråbe "Polysorbate 80" til grupper på mindst 4 rotter. Efter 30 eller 60 minutter behandles rotterne intravenøst med pentylentetrazol i 25 en dosis på 23 mg/kg legemsvægt. Denne dosis anslås at medføre kloniske kramper i 99% af de ubeskyttede rotter.
Det er angivet [R.T. Hill and D. H. Tedeschi, "Animal Testing and Screening Procedures in Evaluating Psychotropic Drugs" i "An Introduction to Psychopharmacology" 30 Eds. R.R. Rech og K. E. Moore, Raven Press, New York, side 237-288 (1971)], at der er stor korrelation mellem forbindelsernes evne til at inhibere den anfalds-inducerende virkning af pentylentetrazol hos rotter og disse forbindelsers effektivitet som anxiolytiske og antikon-35 vulsive midler i højere varmblodede dyr. Resultaterne af dette forsøg med repræsentative forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er vist i tabel I.
6 0 DK 170534 B1
Tabel I
Beskyttelse over for kloniske kramper fremkaldt af pentylentetrazol ftos rotter * 5 — " “ * I Dosis % Beskyttede
Forbindelse J(mg/kg) rotter N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-10 -7-yl)-phenyl]-N-ethylpropanamid | 25,0 100 N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin- j -7-yl)-phenyl]-N-ethylacetamid 25,0 100 N-[3-(3-chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin- j -7-yl)-phenyl]-N-ethylacetamid j 25,0 100 15 N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin- j -7-yl)-phenyl]-N-propylacetamid j 6,25 100 j [3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- 1 !—yl) -phenyl]-methylcarbamidsyre, methyl- ester 3,1 25 i i 2Q [3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- -yl)-phenyl]-ethylcarbamidsyre, me- 'thylester 12,6 75 ί i IN-butyl-N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]- ipyrimidin-7-yl) -phenyl] -acetamid '25,0 50 ! i[3-(3-cyanopyrazolo [1,5-a]pyrimidin-25 |— 7—y 1) -phenyl] -ethylcarbamidsyre, lethylester 25,0 25 ! [3-(3-chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-j-7-yl)-phenyl]-ethylcarbamidsyre, ethylester 25,0 25 3Q N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-7-yl)-phenyl]-N-2-propenylacet- amid 25,0 100 tf-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-7-yl)-phenyl]-N-2-propynylacetamid 6,25 100 35 1-*-1—I-1 7 DK 170534 B1 0
Tabel I (fortsat)
Beskyttelse over for kloniske kramper fremkaldt af pentylentetrazol hos rotter 5
Forbindelse Dosis % Beskyttede (mg/kg) rotter | N—[3—(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyri-midin-7-yl)-phenyl]-N-methylcyclo-10 butancarboxamid 25,0 50 N—[3—(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimi-din-7-yl)-phenyl]-N-methylcyclopro-pancarboxamid 25,0 75 N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]-pyrimi-15 din-7-yl)-phenyl]-N-methylacetamid 25,0 75 N-[3-(3-chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-7-yl)-phenyl]-N-methylacetamid 12,5 50 7-[3-(acetylmethylamino)-phenyl]- -pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-carbo- xylsyre, ethylester 25,0 100 20 N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-7-yl)-phenyl]-N-methylpropanamid 12,5 50 N-[3-(3-cyano-2-methylpyrazolo[1,5- -a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-N-methyl- propanamid 25,0 100 25 _^__
Et andet forsøg, som har været anvendt til at vurdere anti-anxiolytiske virkninger, er en ikke-be-30 tinget passiv undgåelsesmetode beskrevet af J. R. Vogel, B. Beer og D. E. Clody, "A Single and Reliable Conflict Procedure for Testing Anti-Anxiety Agents", Psychophar-macologia, 21_, 1-7 (1971) . En konfliktsituation induceres i rotter ved modificering af denne metode.
35 Grupper på 6 rotter, der hører til stammen
Wistar, og som hver vejer 200-240 g, fratages vand i 48 timer og føde i 24 timer. Forsøgsforbindelserne 8 0 DK 170534 B1 indgives i enkelte eller regulerede, orale eller intra-peritoneale doser, suspenderet i en 2%'s stivelsesgrundmasse indeholdende 0,5% v/v polyethylenglycol og én dråbe "Polysorbate 80". Kontroldyr modtager 5 grundmassen alene. Efter 30-60 minutter anbringes hver rotte i et individuelt plexiglaskammer. Vand er tilgængeligt ad libitum fra en hane anbragt bag kammeret. En 0,7 milliampere stødgivende jævnstrømsforbindelse etableres mellem den rustfri stålgitterbund 10 og hanen. Efter at have drukket vand 20 gange uden stød, får rotterne stød i 2 sekunder, og derpå gives yderligere stød i forholdet 1 stød i 2 sekunder for hver gang, rotterne har drukket 20 gange. Dette gentages i alt i 3 minutter. Det antal stød, som hver 15 rotte får i et 3 minutters interval, registreres og sammenlignes med en kontrolgruppe. Forsøgsforbindelserne anses for at være aktive, hvis det antal stød, der modtages af forsøgsgruppen, er signifikant højere end kontrolgruppen ved Mann-Witney U-forsøget.
20 Resultater af dette forsøg med repræsentative for bindelser ifølge den foreliggende opfindelse fremgår af tabel II.
Tabel II
25 Ikke-betinget passivt undqåelsesforsøg hos rotter
Dosis
Forbindelse (mg/kg) Resultat N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyri-30 midin-7-yl)-phenyl]-N-ethylpropan- amid 0,4 j Aktivt N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyri-midin-7-yl)-phenyl]-N-ethylacet- amid 0,8 Aktivt 35 N-ethyl-N-(3-pyrazolo[1,5-a]pyri- midin-7-yl-phenyl)-acetamid 25,0 Aktivt 9 0 DK 170534 B1
Tabel II (fortsat)
Ikke-betinqet passivt undgåelsesforsøg hos rotter i ' i ' 5 Dosis ! j j Forbindelse (mg/kg) j Resultat j N- [3-(3-chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimi- jdin-7-yl)-phenyl]-N-ethylacetamid 3,1 Aktivt 10 U-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-7-yl)-phenyl]-N-propylacetamid 1,5 , Aktivt i [3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin- j | j-7-yl)-phenyl]-methylcarbamid syre, j |methy lester I 3,1 Aktivt i i [3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin- i 15 -7-yl)-phenyl]-ethylcarbamidsyre, ; methylester ! 12,5 j Aktivt
i I
[3-(3-chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimi- j din-7-yl)-phenyl]-ethylcarbamidsyre, \ ethylester i 25,0 Aktivt 20 N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimi- j jdin-7-yl) -phenyl] -N-2-propenylacet- i amid ! 3,1 Aktivt N- [3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimi-din-7-yl)-phenyl]-N-2-propynylacet- amid 1,5 Aktivt 25 N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-7-yl)-phenyl]-N-methylpropanamid 6,2 Aktivt N-[3-(3-cyano-2-methylpyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl)-phenyl]-N-methylpro- panamid 25,0 Aktivt 30 7-[3-(acetylmethylamino)-phenyl] - | -pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbo- xylsyre, ethylester 25,0 Aktivt ti- [3- (3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimi- din-7-yl)-phenyl]-N-methylacetamid 1,5 Aktivt N-[3-(3-chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimi-35 3in-7-yl)-phenyl]-N-methylacetamid 3,1 Aktivt [3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimi-din-7-yl)-phenyl]-N-methylcyclobu- tancarboxamid 25,0 Aktivt 1___ DK 170534 B1 10 o
Et andet forsøg, der anvendes til bestemmelse af den anxiolytiske aktivitet, er målingen af forsøgsforbindelsernes evne til at inhibere bindingen af tri-tierede benzodiazepiner til hjerne-specifikke receptorer 5 i varmblodede dyr. En modificering af den af R. F.
Squires, et al., Nature, 266, nr. 21, side 732 (april 1977)yog H. Mohler et al., Science, 198, side 849 (1977)^ beskrevne metode anvendes.
Albinorotter, hanner, af stammen Wistar, hver med 3 10 en vægt på 150-200 g, er købt hos Royalhart Farms. H-Me- . 3 thyldxazepam (79,9 Ci/mmol) og H-methylflunitrazepam (84,3 Ci/mmol) er købt hos New England Nuclear. Forsøgsforbindelserne opløses i enten dimethylformamid, eddikesyre, ethanol eller saltsyre.
15 Hel rottecortex homogeniseres forsigtigt i 20 volumener iskoldt 0,32 M saccharose, centrifugeres to gange ved 1000 G i 10 minutter og recentrifugeres derpå ved 30.000 G i 20 minutter til frembringelse af en rå P2-synaptosomal-fraktion. Enten (1) resuspenderer man 20 P2~fraktionen i to gange det oprindelige volumen i hypotonisk 50 mM tris.HCl (pH 7,4), eller (2) man resuspenderer den i halvdelen af det oprindelige volumen i hypotonisk 10 mM tris.HCl (pH 7,4), og derpå nedfryses P2~fraktionen (-20°C), indtil den skal anvendes.
25 Frosne P2~præparater optøs og resuspenderes i fire gange det oprindelige homogeniserende volumen på forsøgstidspunktet.
Bindingsanalysen består af 300 Mliter af p2~fraktionssuspensionen (0,2-0,4 mg protein), 100 μΐϊ-30 ter af det pharmaceutiske forsøgspræparat og 100 μΐΐ- 3 ter H-diazepam (1,5 nM, slutkoncentration) eller 3H-flunitrazepam (1,0 nM, slutkoncentration), som sættes til 1,5 ml 50 mM tris.HCl (pH 7,4). Ikke-specifikke bindingskontroller og totale bindingskontroller modtager 35 henholdsvis 100 μϋΐβΓ diazepam (3 mM, slutkoncentration) og 100 /Jliter deioniseret vand i stedet for forsøgsforbindelsen. In-kubering i 30 minutter gennemføres i is og afsluttes ved filtrering under vakuum gennem DK 170534 B1 11 o "Whatman GF/C"-glasfiberfiltre. Filtrene vaskes to gange med 5 ml iskold 50 mM tris.HCl (pH 7,4) og anbringes i scintillationshætteglas. Efter tørring ved 50-60°C i 30 minutter tilsætter man 10 ml "Beckman Ready-Solv HP" 5 (en præblandingsscintillationscocktail, indregistreret varemærke fra Beckman Instruments, Inc., Irvine, CA 92713), og radioaktiviteten bestemmes ved hjælp af en scintillationstæller.
Bindingsinhibering beregnes ved hjælp af for-10 skellene mellem den totale binding og bindingen ved tilstedeværelsen af forsøgsforbindelsen, divideret med den totale binding x 100.
Resultaterne af dette forsøg med repræsentative forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse 15 er angivet i tabel III.
Tabel III
3
Inhibermq af bindingen af H-benzodiazepm til hjerne-specifikke receptorer 1 rotter 20
Forbindelse % Inhibering N-[3-(3-cyanopyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7- -yl)-phenyl]-N-ethylpropanamid 83 25 N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- -yl)-phenyl]-N-ethylacetamid 79 N-(3-(3-chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- i -yl)-phenyl]-N-ethylacetamid ! 97 N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- i 30 -yl)-phenyl]-N-propylacetamid 64 7-[3-[ethyl-(1-oxopropyl)-amino]-phenyl]- j -pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, , ethylester j 100 i [3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)- 1 35 -phenyl]-methylcarbamidsyre, methylester 87 7-[3-[(methoxycarbonyl)-methylamino]-phe-nyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxyl-syre, ethylester 98 12 0 DK 170534 B1
Tabel III (fortsat) 3
Inhibermg af bindingen af H-benzodiazepm til hjerne-specifikke receptorer .i rotter 5 Γ
Forbindelse % Inhibering j ;[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-:-phenyl]-ethylcarbamidsyre, methylester 55 i 10 |7- [3- [ethyl- (methoxycarbonyl) -amino] - ‘-phenyl] -pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-3-j-carboxylsyre, ethylester 99 i [3 - (3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- -yl)-phenyl]-methylcarbamidsyre, ethylester 41 5 Ethyl-(3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl- -phenyl)-carbamidsyre, ethylester 61 ! [3—(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- j-yl)-phenyl]-ethylcarbamidsyre, ethylester 63 ! [3-(3-chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-|-phenyl]-ethylcarbamidsyre, ethylester 78
20 I
IN- [3 - (3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7- -yl)-phenyl]-N-2-propenylacetamid 78 N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-—yl)-phenyl]-N-2-propynylacetamid 91 25 N-[3-(3-cyano-2-methylpyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-7-yl)-phenyl]-propanamid 42 N— [3— (3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-—yl)-phenyl]-N-methylpropanamid 79 N-[3-(3-cyano-2-methylpyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl)-phenyl]-N-methylpropanamid 95 30 N-methyl-N-(3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- -7-y1-phenyl)-acetamid 54 7-[3-(acetylmethylamino)-phenyl]-pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, ethylester 100 35 N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- -y.1)-phenyl]-N-methylacetamid 7 3 13 0 DK 170534 B1
Tabel III (fortsat) 3
Inhibenng af bindingen af H-benzodiazepin til hjerne-specifikke receptorer i. rotter 5 Γ
Forbindelse % Inhibering N-[3-(3-chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- -y1)-phenyl]-N-methylacetamid 71 10 N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- -yl)-phenyl]-N-methylcyclobutancarboxamid 81 N- [3- (3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- -yl)-phenyl]-N-methylcyclopropancarboxamid 83 15 7-[3-[(cyclopropylcarbonyl)-methylamino]- -phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbo-xylsyre, ethylester 95 7-[3-(acetylethylamino)-phenyl]-pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, ethylester 97 7-[3-(acetylamino)-phenyl]-pyrazolo[1,5-a]-20 pyrimidin-3-carboxylsyre, ethylester 85 7-[3-[(methoxycarbonyl)-amino]-phenyl]- -pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxyl- syre, ethylester 76
Methyl- (3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl-25 -phenyl)-carbami’dsyre, methylester 45 7-[3-(acetylpropylamino)-phenyl]-pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, ethylester 97 [3-(3-chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)--phenyl]-methylcarbamidsyre, methylester 92 30 7-[3-[(cyclobutylcarbonyl)-amino]-phenyl]- -pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, ethylester 82
De her omhandlede hidtil ukendte forbindelser 35 har også vist sig at være i besiddelse af muskelafslap- pende virkning under gennemførelse af to forsøg. Det første forsøg måler virkningen af repræsentative forbin- 14 0 DK 170534 B1 delser på rotters evne til at forblive på et skråt trådnet. Grupper på mindst 6 rotter behandles oralt med graduerede doser af forsøgsbindeiser eller grundmasse og anbringes på et trådnet (der hælder i en vin-5 kel på 60° fra horisontalt niveau) 65 minutter senere.
Antallet af rotter, der falder ned fra trådnettet inden for 30 minutter, registreres. ED^q (den dosis, der er nødvendig for at få 50% af de undersøgte dyr til at falde ned) beregnes ifølge den af Finney D.J., i "Sta-10 tistical Methods in Biological Assay", 2. udg. Hafner, N.Y., 1964, side 454χ beskrevne lineære arcsintrans-formationsmetode. Forbindelserne opløses eller suspenderes i en 2%'s vandig stivelsessuspension indeholdende 5% polyethylenglycol 400 og en dråbe "Polysorbate 80" 15 og indgives i et konstant volumen på 5 ml/kg. Resulta terne af de her omhandlede repræsentative forbindelser fremgår af tabel IV.
Tabel IV
20 Virkning på rotters evne til at forblive på et skråtstillet trådnet
Forbindelse EDCrt 25 50 (mg/kg) N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin- -7-yl)-phenyl]-N-ethylpropanamid 4,6 30 N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin- -7-yl)-phenyl]-N-ethylacetamid 3,9
Det andet forsøg, der skal illustrere, at de hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende op-35 findelse er i besiddelse af muskelafslappende egenska ber, viser virkningen af repræsentative forbindelser på den lokomotoriske aktivitet hos rotter. Grupper på 6 15 0 DK 170534 B1 rotter behandles oralt med grundmasse (5 ml/kg) eller graduerede doser af forsøgsforbindelserne. 60 minutter senere anbringes individuelle rotter i Actophotometre, og den lokomotoriske aktivitet måles i 5 minutter efter 5 en kort (30 sek.) tilvænningsperiode. Optællinger af mo torisk aktivitet (antal krydsninger af fotoceller) registreres for hver rotte, og de gennemsnitlige aktivitetsoptællinger beregnes for hver behandlingsgruppe. Den dosis, der medfører en 50%'s nedsættelse i de gen-10 nemsnitlige aktivitetsoptællinger i sammenligning med grundmassegruppen (MDD5q) beregnes ud fra en lineær regressionsligning. Forsøgsresultaterne af repræsentative forbindelser fremgår af tabel V.
15 Tabel V
Virkninger på lokomotorisk aktivitet hos rotter
Forbindelse Μ00ςη 20 (mg/kg p.O.) N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin- -7-yl)-phenyl]-N-ethylpropanamid 2,0 N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-25 -yl)-phenyl]-N-ethylacetamid 1,4
De hidtil ukendte forbindelser ifølge den fore liggende opfindelse har vist sig at være meget værdifulde 30 til farmaceutisk behandling i pattedyr, når de indgives i mængder fra ca. 0,1 mg til ca. 20,0 mg/kg legemsvægt pr. dag. En foretrukken dosiskur til optimale resultater vil være fra ca. 0,5 mg til ca. 10,0 mg/kg legemsvægt pr. dag. Dosisenheder anvendes på en sådan måde, 35 at der i alt indgives fra ca. 10 til ca. 700 mg aktiv forbindelse til et individ, der vejer ca. 70 kg, i en periode på 24 timer. Denne dosis kan reguleres til til- 16 0 DK 170534 B1 vejebringelse af en optimal terapeutisk reaktion. Man kan f.eks. indgive flere opdelte doser dagligt, eller dosen kan reduceres proportionalt med kravene fra den terapeutiske situation. De her omhandlede forbindelser indgives 5 fortrinsvis oralt, men kan indgives på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde, f.eks. intravenøst, intramu-skulært eller subkutant.
Præparater ifølge den foreliggende opfindelse med den ønskede klarhed, stabilitet og evne til paren-10 teral anvendelse opnås ved at opløse fra 0,10 vægtprocent til 10,0 vægtprocent aktiv forbindelse i en grundmasse, der består af en polyvalent aliphatisk alkohol eller blandinger deraf. Især foretrækkes glycerol, propylengly-col og polyethylenglycoler. Polyethylenglycolerne be-15 står af en blanding af ikke-flygtige, normalt flydende polyethylenglycoler, som er opløselige både i vand og organiske væsker, og som har molekylvægte på fra. ca. 200 til 1500. Selv om mængden af aktiv forbindelse opløst i ovennævnte grundmasse kan variere fra 0,10 til 10,0 vægt-20 procent, foretrækkes det, at mængden af den anvendte aktive forbindelse er fra ca. 3,0 til ca. 9,0 vægtprocent. Selv om forskellige blandinger af ovennævnte ikke-flygtige polyethylenglycoler kan anvendes, foretrækkes det at anvende en blanding med en gennemsnitlig molekyl-25 vægt på fra ca. 200 til ca. 400.
Foruden den aktive forbindelse kan de parenterale opløsninger også indeholde forskellige konserveringsmidler, som kan anvendes til forhindring af bakterie- og svampeforurening. De konserveringsmidler, der kan an-30 vendes til disse formå^ er f.eks. myristyl-y-picolinium- chlorid, benzalkoniumchlorid, phenethylalkohol, p--chlorphenyl-a-glycerolether, methyl- og propylparabener og thimerosal. Som en praktisk foranstaltning er det også hensigtsmæssigt at anvende antioxidanter. Egnede anti-35 oxidanter omfatter f.eks. natriumbisulfit, natriummeta- bisulfit og natriumformaldehydsulfoxylat. Almindeligvis anvendes fra ca. 0,05% til ca. 0,2%'s koncentrationer af antioxidanter.
17 0 DK 170534 B1
Til intramuskulær injicering er den foretrukne koncentration af aktiv forbindelse 0,25 til 0,50 mg/ml i slutpræparaterne. De her omhandlede hidtil ukendte forbindelser er lige godt egnet til intravenøs indgift, hvad enten 5 de er fortyndet med vand eller fortyndingsmidler anvendt ved intravenøs behandling, f.eks. isotonisk glucose, i passende mængder. Til intravenøs anvendelse er begyndelseskoncentrationer ned til ca. 0,05 til 0,25 mg/ml aktiv bestanddel tilfredsstillende.
10 De aktive forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse kan indgives oralt, f.eks. med et indifferent fortyndingsmiddel eller med et assimilerbart, spiseligt bæremateriale, eller de kan være indeholdt i hårde eller bløde gelatinekapsler eller sammenpresset til tabletter 15 eller inkorporeret direkte i foderet. Til oral terapeu tisk indgift kan de aktive forbindelser inkorporeres med ekscipienter og anvendes i form af tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensioner, sirupper, vafler o.lign. Den aktive bestanddel kan yderligere 20 inkorporeres med et hensigtsmæssigt farmaceutisk bæremateriale eller bærematerialer, der er kendte inden for område·^til tilvejebringelse af en tablet eller kapsel med forsinket frigivelse. Sådanne præparater og formuleringer skal indeholde mindst 0,1% aktiv forbin-25 delse. Den procentvise andel af præparaterne og formu leringerne kan naturligvis varieres og kan hensigtsmæssigt være mellem ca. 2 og ca. 60 vægtprocent af enhedsdosen. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne terapeutisk anvendelige præparater er en sådan, at 30 man vil opnå en hensigtsmæssig dosering.
Tabletterne, pastillerne, pillerne, kapslerne o.lign. kan også indeholde en eller flere af følgende bestanddele: et bindemiddel, såsom tragantgummi, acacia, majsstivelse eller gelatine; ekscipiente^ såsom dical-35 ciumphosphat? et disintegreringsmiddel, f.eks. majssti velse, kartoffelstivelse, alginsyre o.lign; et smøremiddel, f.eks. magnesiumstearat; et fugtemiddel, f.eks.
DK 170534 B1 18 0 natriumlaurylsulfat, og et sødemiddel, f.eks. saccharose, lactose eller saccharin,, eller et smagsstof, f.eks. pebermynte, vintergrøntolie eller kirsebærsmag. Når dosisenhedsformen er en kapsel, kan den foruden ma-5 terialerne af ovennævnte type indeholde et flydende bæremateriale, f.eks. fedtolie. Forskellige andre materialer kan være til stede som overtræk eller for på anden måde at modificere den fysiske form af dosisenheden. F.eks. kan tabletter, piller eller kapsler over-10 trækkes med schellak, sukker eller begge. En sirup eller eliksir kan indeholde den aktive forbindelse, saccharose som sødemiddel, methyl- og propylparabener som konserveringsmidler, et farvestof og smagsstof, f.eks. kirsebær-eller orangesmag. Alle materialer, der anvendes ved 15 fremstillingen af en hvilken som helst dosisenhedsform,, skal naturligvis være farmaceutisk rene og praktisk taget ikke-toksiske i de anvendte mængder.
Nedenstående, eksempler illustrerer fremstillingen af repræsentative forbindelser ifølge den fore-20 liggende opfindelse.
Eksempel 1 N-[3-[3-(Dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]-phenyl] - -propanamid 25 20 g N-(3-acetylphenyl)-propanamid i 50 ml dimethylformamid-dimethylacetal tilbagesvales i 8 timer og inddampes derpå. Remanensen optages i 200 ml dichlormethan, ledes gennem vandholdigt magnesiumsilicat, 30 fortyndes med hexan og koncentreres, hvilket giver 21,17 g af den ønskede forbindelse.
Idet der gås frem som angivet i eksempel 1 og under anvendelse af de angivne udgangsmaterialer, frem- ? stilles amiderne ifølge eksempel 2-5, angivet i tabel VI.
35 19 0 DK 170534 B1
Tabel VI
5 Eks. Udgangsmateriale Amid 2 N-(3-acetylphenyl)-ethan- N-[3-(3-dimethyl- amid amino)-l-oxo-2- -propenyl)-phenyl]--acetamid 10 3 (3-acetylphenyl)-carb- [3-[3-(dimethyl- amidsyre, methylester amino)-l-oxo-2- -propenyl]-phenyl]--carbamidsyre, me-thylester 4 (3-acetylphenyl)-carb- [3-[3-(dimethylami- 15 amidsyre, butylester no)-l-oxo-2-prope- nyl]-phenyl]-carbamidsyre, butylester 5 N-(3-acetylphenyl)- N-[3-[3-(dimethyl- -butanamid amino)-l-oxo-2-pro- penyl]-phenyl]-bu- 2o tanamid
Eksempel 6 N-[3-[3-(Dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]-phenyl-N-25 -ethylpropanamid
En blanding af 3,47 g N-[3-[3-(dimethylamino)--l-oxo-2-propenyl]-phenyl]-propanamid og 0,68 g 60%'s natriumhydrid i olie i dimethylformamid omrøres i 1/2 30 time under argon, afkøles derpå i et isbad, og en op løsning af 2,4 g ethyliodid i 10 ml dimethylformamid tilsættes i små portioner. Blandingen omrøres derpå ved stuetemperatur i 1/2 time og ekstraheres tre gange med hexan. Ekstrakterne kasseres, vand tilsættes, og denne 35 blanding ekstraheres med dichlormethan. Denne ekstrakt inddampes, og remanensen krystalliseres fra hexan, hvilket giver den ønskede forbindelse, smp.: 105-107°C.
DK 170534 B1 20 o
Idet man går frem som beskrevet i eksempel 6 under anvendelse af de i eksempel 1-5 angivne forbindelser og hensigtsmæssige alkylhalogenider, fremstilles de alkylerede amider ifølge eksempel 7-12, 5 angivet i tabel VII.
Tabel VII
10 Udgangs-
Eks. materiale
iflg. eks. Alkyleret amid Smp. C
7 2 N-[3-[3-(dimethylamino)- 110-113 -l-oxo-2-propenyl]-phenyl]- -N-ethylacetamid 15 8 1 N-[3-[3-(dimethylamino)-1- 148-149 -oxo-2-propenyl]-phenyl]-N--methylpropanamid 9 2 N-[3-[3-(dimethylamino)-1- 110-112 -oxo-2-propenyl]-phenyl]-20 -N-propylacetamid 10 3 [3-[3-(dimethylamino)-1-oxo- 93-95 -2-propenyl]-phenyl]-methyl-carbamidsyre, methylester 11 3 [3-[3-(dimethylamino)-1-oxo- 95-97 -2-propenyl]-phenyl]-ethyl-carbamidsyre, methylester 12 2 N-[3-[3-(dimethylamino)-1- 146-148 -oxo-2-propenyl]-phenyl]-N--methylacetamid 30
Eksempel 13 N-[3-(3-Cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-N--ethylpropanamid 35
En blanding af 0,54 g 3-amino-4-pyrazolcarbonitril og 1,37 g N-[3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]-phenyl] -N-ethylpropanamid i 50 ml iseddikesyre tilbagesvales DK 170534 B1 21 0 i 8 timer, og derpå fjernes opløsningsmidlet. Remanensen deles mellem rrættet vandigt natriumbicarbonat og dichlor-methan. Det organiske lag fraskilles, tørres, ledes gennem et lag vandholdigt magnesiumsilicat, og hexan sættes til 5' det tilbagesvalende filtrat. Blandingen afkøles derpå, og faststoffet opsamles, hvilket giver 1,3 g af det ønskede produkt, smp.: 161-162°C.
Idet man går frem som beskrevet i eksempel 13 og under anvendelse af hensigtsmæssigt substituerede 10 3-amino-pyrazoler sammen med de angivne mellemprodukter, fremstilles produkterne ifølge eksempel 14-37, angivet i tabel VIII.
15 20 25 30 35 DK 170534 B1 22 ro vd o U r- r·* m cn r-*
O 00 iH (N I—1 iH iH
rH rH Cl I I I
• I I I i-H "vT CO
α cd in o in cn co g oo rH oc rH —i <—i * CO rH Γ-1
-- I
Ό I
Ό -H IH 0 I
l-H I I I S >ifH XI
1 Λ g i Λ οι i to α o m i OH fl 0Ή HH 0 '—I +* 0 N id -< i—I >,+J rH o >t Ή >, O M (0 O M I l>.
010 01 NI 010 α Μ I O οιήχ:
N > U Nt' cc t" NMd 0 >icn 4-1 i—I P— to-U
ro i to to ι Ό m i Ό id i h xaim o i .c o 11 C H Ih CH >1 C Ή M G to 0 I C 0 N G 4-> £
tn-H to to-H £ Oh-H £ kH-H Q-( I i—i-H ι-H (0 -H O
4J ατο x: α,Ό to i ό cd αο o ή .η ό to ιιό E -
X 0 -H 4J I -H 4J m -H 4J o -H M >ι·Η £ >ι·Η 1 O
3 CEO <n £ o '-'SO CEO I C £ -U a £ — M
Ό ro -Η I —·Ηϋ I -Η O (0 -Η I iH Q) -H O O -H r-f >, 0 >H 5h S I 5h rd 2 M (0 to Μ Z >,£14 C Ih >i d) S-l O to I 2 >1 I I M O >i I £ a>( ' to >Ci3 a i a—« i α^ γη a— i a^ u i om toao-n ro r—i i-ι i—i i—i rH to i—11—I ro —· Ή O 1—1>—1 S-ι O <— Λ £ - id >, to to to a to > ’—· to >i —1 o to >i i to a to
lie £ I C OIC lie I C I Ud ro I I .Q M
ro in O -Pino Ih in (!) ro in j) ro -H in iH — in — Ih 0 i—* «»£ o-x: a -.c “-x — s - to ι -ή co jj I Η Qi I Η Qi I i—i Qi li—i di I (0 i-ι X ro H U II) 2 — I S I 2 “ I Z-'l r-~ I — O 1—"—1 I 10 H ...........
i—i I I
H rH rH i—I rH iH rH I
> I O -H O 0 O -H o
0 1—I N Ih N N NSh c II
rH GOtO-P to to to-u -H4-J (00 o -Η N Ih-H Ih Ih Ih-H El<0 )h Λ
X) EC >iC >i >i >iC CO^fiH to M
to < m a o Oh a ao i i to ato
Eh I to O λ 0 o ΟΛ HH K 00
roa CM C C C Ih 100 C I H
•H (0 *H -Η -Η Γ0 i—I N £ -H -H
SO S S SO to (C M SIM
ral to to (01 ÆMtO (0 >H nJ
i t i i l-a· HJtoO ίο -η
roi ro ro rol oai ro N G
1 —— 3 Ό ·
O Ud Μ X
a o E r^· r- σι en co o
Q) · rH
H Φ
rH rH Q) MH S-H
Ud X in CO [" 00 (Tv
P3 i—I i—l rH rH iH rH
DK 170534 B1 23 i_-1
U LO ro (TO CO •tf CO
O ih in n r- o Γ" i cm γη ih ro i—i
. i I I I i I
0, LO ID ro Γ- CN Γ' g r-ι in ro i— o t— CO I—i CNJ t—I 1—I C^j ’—1 i ' i i—I 0 i—·
115-1 Π3 0) Π3 S-ι I
I >ι<η 0 I I 4-> I I CD I c _ øj i 4-> m —.in mi— -u >t i i 0 ιΗ I C tn -i-) 0) * H LO Dj I I —· >H I Qj
>,-π·Γ< ø .-1 >^t i—! H >,0) '—' 1—1 O Ή >f£* P
Øi—! Ό H ' C >1 ' 0 ιΗ 0 Ή |H>1 -G 6 0 O >rø >i O Q) £ O Ο >ι I >1 0113 a
Λ fi ΕΛ HXI ·υ ro Æ .u LO 0 N Γ» -rj I
μ di'Hjj o Dj o o a d -o ø i E 6 Sø—’ 0 ,C ø O N I £ N I Λ ro Æ 0 G ø i 0---) UDj>-i 0 0 — 1—‘Dj >i‘ø G CN —1 >1 >, I Øj «. øi—I ^ øi—i »· OI DjO <C løø +J X —. ø >1 >1 <U tø >! 0 1-)^- O-HDj 21¾ ^ 0005-) DjI5-i Øj I ø O'—) CEO øm,ø ø £ C I >1 O r- >i O i- Sø N >iT5 ø -ø 0 ø'Dj 00 4)0 10 10 010 010 øl-Ø >i 5-1 Dj Søro 1 O O E “ i—I ø C T! ø G Ό ø Γ- E U>iI U1—' —
0 E ØH >1 >ι·0 ·Η >1-H ·π >ι I 0 I Dj'—’ I 0 '“I
pj —-1—i —' x OØJE O 0 E Dj G C ro γη ro ro >, —'>ιΟΟ 1-0 0 l-øø -'•øø —' ø 5ø ^"Ol _ I £ΗΛ η E -Q ro E -O IøJDj IIC I Nt' +j n -P O 5) —* -ø ø — -øø ro-øO romø roøiøj ø ·—'ønø lOø løø - £ ø u-ikx; —1 ø G -ø
ø lEøoro>iOro>i0l-ø0jiroOjl >i-ø E
jj r— i ø i *—1 Dh I ·—1 D< I !Z 0 1 S'—'I Z DjøJ ø ø 0-- Lø 1
wø I
ø +-> iø I
h >i <o i i _L ^ S
H Qj i—H rH i—1 Η Η «Η t—ii—i *ø Λ η I O >1 O-ø O-ø O O-ø -Dø > 00 S X N 0 NØ N NØ 00 CO -ø 0 fd-O ø -P ø 0-0 60
0 -0 N s Λ 5-1 -ø 0-0 0 0-0 II
O Eø 00 >iC >i C Sø >i C tn-f
n <!ø lø DjO DjO Dj DjO II
ø I >i roO O-Q O -D Ο O -D Oro E-j roDj II C ø Cø C Cø GOø i—i -øø -øø -ø -øø -ø n -ø iø I EO EO E EO 6 0 5-j c ø øl øl ø øl øø-p £ o I Ν' I N I I Ν' I >i-ø
on roi roi ro ro i roDjC
P
-X
C
Ό ·
O O ø M
Dj O
E
φ . o ro n ro ro ro ro tJi ro
rH rH <D MH
S -0 tn o ro ro ro n ro
X CN] CN CN CN CN (N
H
DK 170534 B1 24 vd o r·' cn o
U os C* LD CN
O *—! i—1 r—i CN !—I
I I I I I
. ^ oo m r- c©
Qa co ro σ\ in .h £ t—i rH t—i CN T—i * CO__
I II II
. r-ι Q) r-, JJ
i ι ι ό ro i roe ro o i i >— ro ·—· ·Η 13 II ιυ m i in η }-i .—i S m Æ m 2 in ro ->1 >ί >1 ro *·ι - i - i η h rH C Qj I 3 rH r—t rH »—i rH i—t >1
l—1 0) r-l n- (TJ l—1 rH '—'—I r—I OG
o æ >< ι α o >1 o >< o >1 h o r-ία ÆGO Ή G Ή G Ή C 0 Æ Ο 1 Ό -3 ·Η Vi ΟΦ O 0) O Θ N Q, N —. -Η ΦΌ a NÆ NÆ NÆ roi roi E £ ή i—i ro cu ro o- ro Qu vi ή 5-c >H ro I £ >t Vi I Vel Vil >, >,
>i I G Μ ·Η Æ >1— >,-* >1-^ O, I
at" ro i v jj α,^-ι ο^ή i n-
OlOeO>itD O >i o >i o >< mi
G G O ca£ GI CIO GI '-'G
ro ή vi ro *—1 i ro r- ro r·- -h ror-- i-h +> >ιΌ De >i (C 2 >1 NI E N I 2 T3 M U-HH 011 OG uero UG Ι-ΗΌ
^ 3 I £ >1 I m r-, ι-H I -H +J l-H Ή £ -H
μ Ό m-HÆ m » iH m Ό Ό m Ό tu m Ό >ί·η £ (¾ ο —' Vi +> ·— t—i >ι ·~· ·Η ·Η — ·Η U '—’ ·Η Æ Vi ro
tn Vi I >, (1) I 1—' C I £ £ I £ (0 I £ 4J>i-P
+J CV mOi£ mOQ) m -h ro η·ΗΗ ro -H ro ΟΛΟ
Vi 1 1—’ri Æ 1—'ViC — Vi >i *—'Vi-rH £ — U
o i ro z i o a i >i ro i >.æ i >ι ε i ro ro ή s i i 2 N I 2 Q.-P 2 a+J 2 a ro 2 i i M ---- —
Μ 1 I
M "C ^
> I III
iH I rH i—l i—{ i—I rH f—{
rH O I^rO o ·η O ·Η O
O N Η ϋ I '—I tC Η NJh N
-Q I fC ·Η ΕΠΗ ίΰ·Η tC 4J f04J fO
(C O Ή ViVi I O Vi Vi Vi Vi-H Vi-H Vi E-i GO >1-3 in N4J N+> NC NC >i •h n Oi-h i ro -h ou-h a o Qj o a
Ero OG O Vi C OG OÆ ΟΛ O
<Vi CO C NO CO C Vi G V G
i >i -h æ -h cvæ -h æ ή ro -h ro -h m a £ Vi Eh V £Vi £U £U £ roro ro >i ro roro roi roi ro
IU IÆU IU I •c 1 ΊΤ I
__m i_m 4-) i m.j_ca_l_ca_J_ca- u
X
3 Ό · O tn Vi x a o £
0) · 00 00 LD CN CN CN
H tjl r—I r—I
iH iH
ø m
2-H
tnvor^oocriOiH Æ cn cn cn cn m m
W
DK 170534 B1 25 u O v£) CO CO Οϊ Γ"·
Li-1 "5f O OO O LO
o ή 1—I <N rH 1—1 1—1
p I I I I I I
Jr ιλ r- cm r- m vo UJ LO O CO O ΙΛ") iH rH <N i—I I—i <—1 ” I - II II- I —‘ 05 10 0 —— <1) I .—. rO i-ι II- .—- >—I _Q 0 (C 5-i rH 0I>1 1) >i(l) iH 0 5-1 I- c I >1 i >1 c m to ,G a Sh >iN id ή Q) -Ηίησι I C rC -H -rH Qjt > c (C ϋ >1 5h ε -ή i UH jj ε ή > i ro tn oshish i i > id h >1 H hi II G “ X rr I H J2 >tM J) OM« -H^x > >-H rHOO 0 ΙΛ >1 5-1 a, I 4J Η I r^' >(00 £ αε ‘ >rHX! Π - X (0 I C Ud O G -H a>H X)
4-1 I -Ή 0 -G 0 5-1 -Hr^O 0 . 1 -rH OJ N Ή g 00SH
<D m Sh 4-JNto ε —XI >4 4 (OOrO Sh N G
E 4 > > Qjrou BOM X >-H > HH Λ <X ro Ό ή > a ud η h i HH rj o c ε æ > £ sh η h i > G —- rH > >ro >0U .C 03 4 4> a-H ro 5h > > ro 4J 4> 0) ro > 4> a I !h 4JNIH 4) Xd SH 05 1 Sh U 03 -H a I Sh χ CDXIX φ l G 05 Φ ro π φ 0) a > m > I 4 Q) I C 05 3 ua m o u i—i ή 4-) u 5-r i -Η g i a - —- a— ω u —. -h +j Ό3 rOl-X G 4 33 Ud G > G Ud -- —r r—.03 | .—, 4 03 (0 H 3 dl o rH SH ' >-H 0) '—' a-H 0) —11 0 rO in rH (0 > iH —' >-H 0) !H I O ‘—1 t0 5-1 I C EH I I Ό 4 1CI> >IC> I C E 4 CH ro G O 03 03 roa)-H> ro r—. -h > ro -H m Ud XI lD 0) -C rO05-H>
—' 4 4 I 4> — XI Sh X! “H g£ — £ ^ r-H 4) - XI 4 —' -C >H .C
i ε o m ud i a >4 i >-h 4 ιγο<η> πιο aoj i a >4 r-rONlO) r-iao) M G Sh 03 Ml1—1 X £ —' I é Miao) 4 -—-'-—-
ro I
Ud rH
41 O I i I i Ή N O O o 2
O ro -C -C ££ -G
41 !h 4> 4>' 4J 4 — I > 0) 05 05 2 o rH a XI xi xi 1-1 xi H CO 0 4) 5h Sh 5h O 5h η -Η N G Π3 ro «3 ro N <0 m S ro -HH U U O C ϋ > < sh ε > i i i |h i | >, G X H* rH 4 4 4 4 > 4 4 rH roa io io io io a ιο
Od ro X2 ON ON ON O ON
XI I Hi Gro cro C ro G Gro r0 rHG -Η Sh -H Sh -H Sh -Η 4 5h eh >ϋ ε > £> ε > ε ε > jgi g a roa roa ro roa 4J 4 i > i > i > i i > 0)1 ro X n x ro X ro rox 4>
rX
G
Ό · O Ud Sh M a 05 ε 05 · CM Μ CM ro Ο CTi
(Η rH rH
»—! «Η 05 4 S Ή
Ud X tN ro 4 lo X> ΓΗ ro ro ro ro ro ro 26 0 DK 170534 B1
Eksempel 38 N-[3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]--N-ethylacetamid 5 En blanding af 1,0 g N-ethyl-N-(3-pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-7-yl-phenyl)-acetamid og 4,57 g 1-chlorbenzotriazol i 50 ml dichlormethan tilbagesvales i 25 minutter, afkøles derpå og hældes i 50 ml iskold 2,5 N vandigt natriumhydroxid. Blandingen fil-10 treres gennem vandholdigt magnesiumsilicat, udfældes med hexan, og faststoffet opsamles, hvilket giver 0,7 g af det ønskede produkt, smp.: 157-159°C.
Eksempel 39 15 7-[3-[Ethyl-(methoxycarbonyl)-amino]-phenyl]-pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, ethylester 12,41 g [3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2--propenyl]-phenyl]-carbamidsyre, methylester omsæt-20 tes som beskrevet i eksempel 6 under anvendelse af 9,36 g ethyliodid, hvilket giver 13,4 g [3—[3—(dime thy1amino)-l-oxo-2-propenyl]-phenyl]-ethylcarb-amidsyre, methylester, smp.: 95-97°C.
2.76 g af ovennævnte ester omsættes med 1,55 g 25 ethyl-3-aminopyrazol-4-carboxylat som beskrevet i ek sempel 13, hvilket giver 2,87 g af det ønskede produkt, smp.: 117-119°C.
Eksempel 40 30 [3-(3-Cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]- * -ethylcarbamidsyre, methylester 2.76 g [3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-pro-penyl]-phenyl]-ethylcarbamidsyre, methylester omsæt- 35 tes med 1,08 g 3-aminopyraozl-4-carbonitril som be skrevet i eksempel 13, hvilket giver 2,6 g af det ønskede produkt, smp.: 162-164°C.
27 0 DK 170534 B1
Eksempel 41 [3-(3-Cyanopyrazolo[1,5-aj pyrimidin-7-yl)-phenyl]--methylcarbamidsyre, ethylester 5 l-Acetylphenyl-3-carbamidsyre, ethylester om dannes til [3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]--phenyl]-carbamidsyre, ethylester på den i eksempel 1 beskrevne måde, og denne ester omsættes derpå med me-thyliodid på den i eksempel 6 beskrevne måde, hvilket 10 giver [3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]-phenyl]- -methylcarbamidsyre, ethylester.
2,6 g af ovennævnte ester omsættes med 1,08 g 3-aminopyrazol-4-carbonitril på den i eksempel 13 angivne måde, hvilket giver 2,09 g af det ønskede pro-15 dukt, smp.: 140-142°C.
Eksempel 42
Ethyl- (3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl-phenyl)--carbami dsyre, ethylester 20 [3-[3-(Dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]-phenyl] -carbami dsyre omsættes med ethyliodid på den i eksempel 6 beskrevne måde, hvilket giver [3-[3-(dimethylamino) -l-oxo-2-propenyl]-phenyl]-ethylcarbami dsyre, 25 ethylester.
2,9 g af ovennævnte ester omsættes med 0,83 g 3-aminopyrazol på den i eksempel 13 beskrevne måde, hvilket giver 2,27 g af det ønskede produkt, smp.: 79-81°C.
30
Eksempel 43 [3-(3-Cyanopyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]--ethyIcarbamidsyre, ethylester 35 2,0 g [3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-prope- nyl]-phenyl]-ethylcarbamidsyre, ethylester omsættes med 1,08 g 3-aminopyrazol-4-carbonitril som beskrevet 28 0 DK 170534 B1 i eksempel 13, hvilket giver 2,52 g af det ønskede produkt, smp.: 133-135°C.
Eksempel 44 5 [3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]- -ethylcarbamidsyre, ethylester I, 55 g ethyl-(3-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin--7-yl-phenyl)-carbamidsyre, ethylester i 50 ml 10 dichlormethan omsættes med 1-chlorbenzotriazol i 30 minutter, hvilket giver 1,29 g af det ønskede produkt, smp.: 100-102°C.
Eksempel 45 15 N-[3-(3-Cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]- -N-2-propenylacetamid II, 61 g N-[3-(3-(dimethylamino)-l-oxo-2-pro-penyl]-phenyl]-acetamid omsættes med 7,26 g allylbro- 20 mid som beskrevet i eksempel 6, hvilket giver 13,34 g N-[3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl)-phenyl]-N--2-propenylacetamid, smp.: 91-94°C.
I, 36 g af ovennævnte mellemprodukt omsættes med 0,54 g 3-aminopyrazol-4-carbonitril som beskrevet 25 i eksempel 13, hvilket giver 1,0 g af det ønskede pro dukt, smp.: 135-137°C.
Eksempel 46 N-[3-(3-Cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-N-2-30 -propynylacetamid , II, 61 g N-[3-(3-(dimethylamino)-l-oxo-2--propenyl]-phenyl]-acetamid omsættes med propynylbromid som beskrevet i eksempel 6, hvilket giver N—[3—[3— 35 -(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-2-pro- pynylacetamid, smp.: 98-101°C.
29 0 DK 170534 B1 2,7 g af ovennævnte mellemprodukt omsættes med 1.08 g 3-aminopyrazol-4-carbonitril som beskrevet i eksempel 13, hvilket giver 1,90 g af det ønskede produkt, smp.: 193-195°C.
5
Eksempel 47 N-Butyl-N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)--phenyl]-acetamid 10 11,61 g [3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-pro- penyl]-phenyl]-carbamidsyre, methylester omsættes med 11,0 g butyliodid på den i eksempel 6 beskrevne måde, hvilket giver 16,3 g N-butyl-N-[3-[3-(dimethylamino)--l-oxo-2-propenyl]-phenyl]-acetamid.
15 2,88 g af ovennævnte mellemprodukt omsættes med 1.08 g 3-aminopyrazol-4-carbonitril på den i eksempel 13 beskrevne måde, hvilket giver 1,61 g af det ønskede produkt, smp.: 146-148°C.
20 Eksempel 48 N-[3-(3-Cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]--N-methylcarbamidsyre, butylester 11,61 g [3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]-25 -phenyl]-carbamidsyre, butylester omsættes med 6,82 g me- thyliodid på den i eksempel 6 beskrevne måde, hvilket giver 11,67 g [3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]--phenyl]-methylcarbamidsyre, butylester.
3,04 g af ovennævnte ester omsættes med 1,08 g 3-30 -aminopyrazol-4-carbonitril som beskrevet i eksempel 13, hvilket giver 2,3 g af det ønskede produkt, smp.: 96-97°C.
Eksempel 49 N-[3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-N-35 -methylacetamid 1,0 g N-methyl-N-(3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- DK 170534 B1 30 0 -yl-phenyl)-acetamid omsættes som beskrevet i eksempel 38, hvilket giver 1,0 g af det ønskede produkt, smp.: 163-165°C.
Eksempel 50 5 [3-(3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]- - -methylcarbamidsyre, methylester 1,4 g methyl-(3-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl--phenyl)-carbamidsyre, methylester omsættes som beskre-10 vet i eksempel 38, hvilket giver 1,42 g af det ønskede produkt, smp.: 132-134°C.
Eksempel 51 7-[3-[(Cyclopropylcarbonyl)-methylamino]-phenylpyrazolo-15 [1,5- a] pyrimidin-3-carboxylsyre, ethylester N-(3-Acetylphenyl)-cyclopropancarboxamid fremstilles ved omsætning af m-aminoacetophenon, diisopro-pylethylamin og cyclopropancarboxylsyrechlorid i dichlor-20 methan.
Denne forbindelse omdannes derpå til N-[3-[3-(di-methylamino)-l-oxo-2-propenyl]-phenyl]-cyclopropancarboxamid på den i eksempel 1 beskrevne måde og alkyleres derpå som beskrevet i eksempel 6 under anvendelse af methyliodid, 25 hvilket giver 10,17 g N-[3-(3-dimethylamino)-l-oxo-2-prope- nyl)-phenyl]-N-methylcyclopropancarboxamid, smp.: 120-122°C.
0,54 g af denne forbindelse omsættes som beskrevet i eksempel 13 med 3-aminopyrazol-4-carbonitril, hvilket giver 1,08 g af det ønskede produkt, smp.: 178-30 -180°C.
Eksempel 52 $ 7-[3-[(Cyclopropylcarbonyl)-methylamino]-phenylpyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, ethylester 0,73 g ethyl-3-aminopyrazol-4-carboxylat og 1,36 g N-[3-[(3-(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]- 35 0 DK 170534 B1 31 -phenyl]-N-methylcyclopropancarboxamid omsættes som beskrevet i eksempel 13, hvilket giver 0,52 g af det ønskede produkt, smp.: 122-124°C.
5 Eksempel 53 N-[3-(3-Cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]--N-methylcyclobutancarboxamid m-Aminoacetophenon, cyclobutancarboxylsyrechlo-10 rid og diisopropylethylamin i dichlormethan omsættes, hvilket giver N-(3-acetylphenyl)-cyclobutancarboxamid.
Denne forbindelse omdannes derpå til N-[3-[3--(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]-phenyl]-cyclobutancarboxamid, smp.: 155-157°C, på samme måde som beskrevet 15 i eksempel 1 og alkyleres yderligere som beskrevet i eksempel 6 ved anvendelse af methyliodid til tilvejebringelse af 8,32 g N-[3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-prope-nyl]-phenyl]-N-methylcyclobutancarboxamid, smp.: 117--119°C.
20 0,54 g 3-aminopyrazol-4-carbonitril omsættes med 1,43 g af ovennævnte produkt på samme måde som beskrevet i eksempel 13, hvilket giver 1,3 g af det ønskede produkt, smp.: 157-158°C.
25 Eksempel 54 7-[3-[(Cyclobutylcarbonyl)-amino]-phenyl]-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, ethylester 0,78 g 3-amino-4-carboethoxypyrazol og 1,36 g 30 N-[3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]-phenyl]- -cyclobutancarboxamid omsættes som beskrevet i eksempel 13, hvilket giver 1,52 g af det Ønskede produkt, smp.: 123-125°C.
35
Claims (11)
- 0 DK 170534 B1 Patentkrav.
- 1. Forbindelse, kendetegnet ved, at den har formlen XN x 10 hvori R.. er valgt blandt gruppen bestående af hydrogen, *· o halogen, cyano og n , R~ er valgt blandt gruppen -c-r4 bestående af hydrogen og C^-C^-alkyl, R^ er r5-N-C-R6
- 20 R^ er valgt blandt gruppen bestående af hydrogen, C^-Cg- -alkyl og C^-Cg-alkoxy, Rg er valgt blandt gruppen bestående af hydrogen, C^-Cg-alkyl, C2~Cg-alkenyl, -CH2-C=CH, C3-Cg-cycloalkylmethyl, -CH2OCH3 og -CH2CH2OCH3, og Rg er valgt blandt gruppen bestående af C-^-Cg- 25 -alkyl, C3-Cg-cycloalkyl, -0-C.^-Cg-alkyl, -NH-C1-C3-alkyl, -N-C1-C3-dialkyl, -(CH2)n-0-C1-C3-alkyl, -(CH2)-NH-C^-C^--alkyl og -(CH2)n~N-C^-C3-dialkyl, hvor n er et helt tal fra 1 til 3.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kende- 30 tegnet ved, at R. er cyano eller 0 ,
- 1 II -c-r4 R2 er hydrogen, R3 er en gruppe med den i krav 1 anførte « formel, R^ er C^-Cg-alkyl, C2“Cg-alkenyl eller -CH2C=CH, 3g R^ har den i krav 1 anførte betydning, og Rg er C-^-Cg- -alkyl, C3-Cg-cycloalkyl eller -O-C^-Cg-alkyl. 0 DK 170534 B1
- 3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er valgt blandt gruppen bestående af N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl)-phenyl]-5 -N-ethylpropanamid, N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]--N-ethylacetamid, N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl)-phenyl]--N-propylacetamid, 10 [3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]- -methyl-carbamidsyre, methylester, 7-[3-[(methoxycarbonyl)-methylamino]-phenyl]-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, ethylester, [3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-15 -ethylcarbamidsyre, methylester, ethyl-(3-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl-phenyl)-carb-amidsyre, ethylester, [3-(3-chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl] -ethyl-carbamidsyre, ethylester,
- 20 N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]- -N-2-propenylacetamid, N-[3-(3-cyanopyrazolo [1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]--N-2-propynylacetamid og N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl)-phenyl]-25 -N-methylacetamid.
- 4. Præparat i dosisenhedsform, kendetegnet ved, at det indeholder fra 2 til 750 mg af en forbindelse ifølge krav 1 sammen med et farmaceutisk acceptabelt bæremateriale.
- 5. Fremgangsmåde til fremstilling af en for bindelse med formlen l3 · 35 0 DK 170534 B1 hvori R. er valgt blandt gruppen bestående af hydro-1 0 gen, halogen, cyano og „ , er valgt blandt -or4 gruppen bestående af hydrogen og C^-C^-alkyl, R^ er R5-N-C-Ré R^ er valgt blandt gruppen bestående af hydrogen,
- 10 C^-Cg-alky4 C^-Cg-alkoxy, Rg er valgt blandt grup pen bestående af hydrogen, C^-Cg-alkyl, C2-Cg-al-kenyl, -CH2C=CH, Cg-Cg-cycloalkylmethyl, -Cl^OCHg og -Ci^CI^OCHg, og Rg er valgt blandt gruppen bestående af C^-Cg-alkyl, Cg-Cg-cycloalkyl, -O-C^-Cg-alkyl, -NH-15 -C1-C3-alkyl, -N-C1-C3-dialkyl, -(CH2)n-0-C1-C3-alkyl, (CH2)n"NH"Cl"C3"alkyl °g hvor n er et helt tal fra 1 til 3, kendetegnet ved, at man (a) omsætter l-acetylphenyl-3-amid med formlen UQ med dimethylformamid, dimethylacetal ved tilbagesvaling til tilvejebringelse af N-[3-[3-(dimethylamino)-1-oxo-30 -2-propenyl]-phenyl]-alkanamid, (b) omsætter N-[3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]- -phenyl]-alkanamid med natriumhydrid til tilvejebringelse i af en anion, 35 0
- 35 DK 170534 B1 (c) omsætter den frembragte anion med et alkylhalogenid med formlen R..-X, hvori X er Br eller I, til tilvejebringelse af N-[3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N--alkyl-alkanamid med formlen 5 (ch3)2nch=chc-/' Λ S ,o r5-n-c-r4 (d) omsætter N-[3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]--phenyl]-N-alkylalkanamidet med en 3-aminopyrazol med formlen 15 kl H-N V2 h2nL=^1_Ri 20. iseddikesyre ved tilbagesvaling, hvilken omsætning giver de ønskede produkter. 25 30
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/732,986 US4626538A (en) | 1983-06-23 | 1985-05-13 | [7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
US73298685 | 1985-05-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK218286D0 DK218286D0 (da) | 1986-05-12 |
DK218286A DK218286A (da) | 1986-11-14 |
DK170534B1 true DK170534B1 (da) | 1995-10-16 |
Family
ID=24945743
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK218286A DK170534B1 (da) | 1985-05-13 | 1986-05-12 | 7-Aminophenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidiner og deres fremstilling samt præparater indeholdende disse |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0784468B2 (da) |
KR (1) | KR900001887B1 (da) |
AT (1) | ATE97414T1 (da) |
AU (1) | AU587617B2 (da) |
CA (1) | CA1270825A (da) |
DE (2) | DE3689294T2 (da) |
DK (1) | DK170534B1 (da) |
ES (1) | ES8900165A1 (da) |
FI (1) | FI83324C (da) |
HK (1) | HK127795A (da) |
IE (1) | IE61755B1 (da) |
IL (1) | IL78700A (da) |
NZ (1) | NZ216052A (da) |
PH (1) | PH24037A (da) |
SG (1) | SG30590G (da) |
ZA (1) | ZA863499B (da) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL148242A0 (en) * | 1999-09-02 | 2002-09-12 | Neurocrine Biosciences Inc | Polymorphs of n-methyl-n(3-(3-[2 thienylcarbonyl] pyrazol-[1, 5-a]-pyrimidin-7-yl} phenyl) acetamide, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
DE10004790B4 (de) * | 2000-02-01 | 2004-09-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Zaleplon, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
ES2222813B1 (es) * | 2003-07-24 | 2005-12-16 | Ferrer Internacional, S.A. | N-(3-(3-sustituidas-pirazolo(1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados. |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4178449A (en) * | 1978-04-17 | 1979-12-11 | American Cyanamid Company | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and imidazo-[1,5-a]pyrimidines |
NZ208554A (en) * | 1983-06-23 | 1987-06-30 | American Cyanamid Co | (aryl and heteroaryl)-(7-(aryl and heteroaryl)-pyrazolo (1,5-a) pyrimidin-3-yl)-methanone derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1986
- 1986-04-21 DE DE3689294T patent/DE3689294T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-21 DE DE1999175048 patent/DE19975048I2/de active Active
- 1986-04-21 AT AT86105477T patent/ATE97414T1/de active
- 1986-04-21 SG SG1995905097A patent/SG30590G/en unknown
- 1986-05-05 NZ NZ216052A patent/NZ216052A/xx unknown
- 1986-05-06 IL IL78700A patent/IL78700A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-07 PH PH33742A patent/PH24037A/en unknown
- 1986-05-09 CA CA000508783A patent/CA1270825A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-12 DK DK218286A patent/DK170534B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-12 JP JP61106883A patent/JPH0784468B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-12 ZA ZA863499A patent/ZA863499B/xx unknown
- 1986-05-12 IE IE124786A patent/IE61755B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-12 KR KR1019860003674A patent/KR900001887B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-05-12 FI FI861973A patent/FI83324C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-12 AU AU57360/86A patent/AU587617B2/en not_active Expired
- 1986-05-12 ES ES554887A patent/ES8900165A1/es not_active Expired
-
1995
- 1995-08-10 HK HK127795A patent/HK127795A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES554887A0 (es) | 1989-03-01 |
FI83324C (fi) | 1991-06-25 |
CA1270825A (en) | 1990-06-26 |
FI861973A0 (fi) | 1986-05-12 |
HK127795A (en) | 1995-08-18 |
ATE97414T1 (de) | 1993-12-15 |
DE3689294T2 (de) | 1994-06-09 |
KR860009017A (ko) | 1986-12-19 |
PH24037A (en) | 1990-02-09 |
DK218286A (da) | 1986-11-14 |
IE61755B1 (en) | 1994-11-30 |
AU5736086A (en) | 1986-11-20 |
DE3689294D1 (de) | 1993-12-23 |
NZ216052A (en) | 1989-04-26 |
AU587617B2 (en) | 1989-08-24 |
IL78700A0 (en) | 1986-08-31 |
IL78700A (en) | 1989-06-30 |
FI83324B (fi) | 1991-03-15 |
DE19975048I2 (de) | 2001-06-13 |
IE861247L (en) | 1986-11-13 |
FI861973A (fi) | 1986-11-14 |
DK218286D0 (da) | 1986-05-12 |
SG30590G (en) | 1995-09-18 |
ES8900165A1 (es) | 1989-03-01 |
JPS61260083A (ja) | 1986-11-18 |
KR900001887B1 (ko) | 1990-03-26 |
JPH0784468B2 (ja) | 1995-09-13 |
ZA863499B (da) | 1987-11-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0208846B1 (en) | [7-(3-Disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines | |
US4654343A (en) | N-substituted-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas | |
Hadidian et al. | Tests for chemical carcinogens. Report on the activity of derivatives of aromatic amines, nitrosamines, quinolines, nitroalkanes, amides, epoxides, aziridines, and purine antimetabolites | |
DE69723680T9 (de) | Antidiabetische mittel | |
DE69728267T2 (de) | Antidiabetisches mittel | |
US4758597A (en) | Carenadiol and derivatives | |
CN106420745A (zh) | 核受体结合剂在制备用于治疗肥胖症、纤维化和心血管疾病的药物中的应用 | |
UA123002C2 (uk) | Похідні індолу як інгібітори реплікації вірусів денге | |
Dimmock et al. | Anticonvulsant properties of some Mannich bases of conjugated arylidene ketones | |
DK170534B1 (da) | 7-Aminophenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidiner og deres fremstilling samt præparater indeholdende disse | |
FI67214B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla taurinderivat | |
EP0539329A1 (de) | Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten | |
AT394191B (de) | Verfahren zur herstellung neuer n-alkyl-n-benzyl-n'-arylharnstoffe | |
US4575514A (en) | Anxiety alleviating compositions containing loweralkyl-N-[amino(arylaminocarbonyl)-iminomethyl]-N-methylglycinates | |
FI62281B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antidepressivt verksamma 4-minoamfetaminderivat | |
US5317018A (en) | Benzodiazepines and compositions for treating anxiety and panic disorders, and idiopathic and psychomotor epilepsy | |
US4764617A (en) | Quinaldinamide derivatives | |
US6797711B2 (en) | Benzofuran derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
CS207400B2 (en) | Method of making the derivates of the benzodiazepine | |
IE43706B1 (en) | Substituted haloacetophenone oximes | |
CS234003B2 (en) | Method of aryl-phenylindenes and aryl-phenylnaphalenes preparation | |
Yamashita et al. | Amino-methyl-α-carboline-induced DNA modification in rat salivary glands and pancreas detected by 32P-postlabeling method | |
US4393217A (en) | Substituted phenyl-5-aminopyrazoles | |
Benezet et al. | N'-(4-Chloro-o-tolyl)-N-methylformamidine (demethylchlordimeform) metabolism in the rat | |
US4056525A (en) | 2,3-dialkoxy-3h-1,4-benzodiazepines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1999 00016, 19990604, EXPIRES: 20110512 |
|
PUP | Patent expired |