CZ2002783A3

CZ2002783A3 - Polymorfy N-methyl-N-[3-[3-(2-Thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-alfa]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamid a prostředky a způsoby s tím související

Info

Publication number: CZ2002783A3
Application number: CZ2002783A
Authority: CZ
Inventors: William J. Thiele; Patrick B. O´Donnell
Original assignee: Neurocrine Biosciences, Inc.
Priority date: 1999-09-02
Filing date: 2000-09-01
Publication date: 2004-01-14
Also published as: DE60011638D1; OA12200A; EA004706B1; EP1214075B1; JP4592241B2; CN1331865C; EP1477169A1; CA2382588A1; HK1047407B; AP2002002428A0; AU769856B2; HUP0202698A3; CA2382588C; AU2004201356A1; ES2222920T3; EP1214075A1; AU6949100A; HUP0202698A2; NZ517298A; WO2001015700A9

Description

Tento vynález se týká polymorfů N-methyl-N-[3-[3a-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu, které mají aktivitu při široké škále indikací a jsou obzvláště užitečné při léčení nespavosti, a týká se souvisejících způsobů, prostředků a postupů.

Dosavadní stav techniky

Pojem nespavost se používá k popisu všech stavů souvisejících s pocitem pacienta nedostatečného spánku nebo spánku, který nevede k obnově sil (Dement, International Pharmacopsychiatry, 17, 3 až 38 (1982)). Nespavost je nejčastější stížností, která je uváděna 32 % sledované dospělé populace v oblasti Los Angeles (Bixler a kol., Amer. Journal of Psychiatry, 136, 1257 až 1262 (1979)) a 13 % sledované populace v San Marinu, Itálie (Lugaresi a kol., Psychiatrie Annals, 17, 446 až 453 (1987)). Plných 45 % sledované populace Alachua County, Florida, uvádí potíže s usínáním nebo přerušovaný spánek (Karacan a kol., Sociál Science and Medicine, 10., 239 až 244 (1976)). Bylo rovněž ukázáno, že prevalence nespavosti souvisí s věkem a pohlavím jednotlivců, přičemž je vyšší u starších jedinců a žen.

Nespavost, pokud není léčena, může vést k poruchám metabolismu a celkových tělesných funkcí. Snížené produktivitě a významným změnám nálady, chování a • ·

psychomotorických funkcí. Chronická nespavost je spjata s vyšší incidencí morbidity a mortality. Tradičně zvládání nespavosti zahrnuje léčení a/nebo ztišení etiologických faktorů, zlepšení spánkové hygieny a podávání hypnotických činidel. Původní hypnotická činidla, jako jsou barbituráty, jakkoli byla účinná vykazovala spektrum nežádoucích vedlejších účinků a dlouhotrvající komplikace. Barbituráty mají například potenciál k navození letargie, zmatenosti, deprese a četných dalších residuálních účinků mnoho hodin po podání, stejně jako mají potenciál být vysoce návykové.

Během 80-tých let se farmaceutické léčení nespavosti posunulo z barbiturátů a dalších látek utlumujících CNS směrem k benzodiazepinové třídě sedativních hypnotik. Tato třída sedativních hypnotických činidel vykazuje podstatnou účinnost pří navození zklidňujícího účinku, který u člověka a zvířat vede ke stavům podobným spánku (Gee a kol., Drugs in Central Nervous Systems, Horwell (redaktor), New York, Marcel Dekker, lne., 1985, str. 123 až 147) a mají vyšší bezpečnostní rozmezí než předchozí hypnotika, barbituráty nebo chloralhydrát (Cook a Sepinwall, Mechanisms of Action of Benzodiazepines, Costa a Greengard (redaktoři), New York, Raven Press, 1975, str. 1 až 28). U terapeutického působení benzodiazepinů se má za to, že je zprostředkováno vazbou na specifický receptor na benzodiazepinových GABA komplexech v mozku. Výsledkem této vazby se naruší synaptický přenos na neuronech obsahujících bénzodiazepinový GABA komplex (Clody a kol., Benzodiazepines II, Rechtschaffen a Kales (redaktoři), New York, SpringerVerlag, 1989, str. 341 až 354). Klinická užitečnost různých benzodiazepinových hypnotik se vztahuje hlavně k rozdílům v jejich farmakokinetice s ohledem na tuto vazbu a, • · • · obzvláště, na poločasy mateřské sloučeniny a jejích aktivních metabolitů (Finkle, Benzodiazepines II, Rechtschaffen a Kales (redaktoři), New York, SpringerVerlag, 1989, str. 619 až 628).

ko u barbiturátů však mnohé benzodiazepiny také mají vedlejší účinky, které omezují jejich použití u jistých populací pacientů, tyto problémy zahrnují synergii s jinými látkami tlumícími CNS (obzvláště alkoholem), rozvoj tolerance po opakovaném podávání, obnovená nespavost po vysazení dávek, kocovina příštího dne a zhoršení psychomotorického výkonu a paměti (Cook a Sepinwall, viz výše, Hartman, Benzodiazepines II, Rechtschaffen a Kales (redaktoři), New York, Sprínger-Verlag, 1989, str. 187 až 198, Linnoila a Ellinwood, Benzodiazepines II,

Rechtschaffen a Kales (redaktoři), New York, SpringerVerlag, 1989, str. 601 až 618). Zhoršení paměti, které může zahrnovat amnézii objevující se před a po podání léčiva, je obzvláště důležitá u seniorů, jejíchž kognitivní funkce mohou již být zhoršeny procesem stárnutí (Ayd, Benzodiazepines II, Rechtschaf fen a Kales (redaktoři) , New York, Springer-Verlag, 1989, str. 593 až 600, Finkle, viz výše, Linnoila a Ellinwood, viz výše).

V nedávné době byla vyvinuta nová třída sloučenin. Tato činidla jsou nebenzodiazepinovými sloučeninami, které se selektivně váží na specifický podtyp receptorů benzodiazepinového receptoru. Tato receptorová selektivita se považuje za mechanismus, jímž jsou tyto sloučeniny schopny vykazovat silný hypnotický účinek, přičemž také vykazují zlepšený bezpečnostní profil ve vztahu k neselektivní benzodiazepinové třídě činidel. První z těchto činidel, které bylo agenturou United States Food and Drug Administration (FDA) schváleno k obchodování ve Spojených státech amerických byl Ambien (zolpidem tartrat), které je založeno na imidazopyridinové kostře (viz US patenty čísel 4 382 938 a 4 460 592). Kromě Ambienu v současnosti byla FDA schválena sloučenina známá jako Sonata (zaleplon), což je sloučenina založená na pyrazolopyrimidinu (viz US patent č. 4 626 538). Existují zprávy o dalších nebenzodiazepinových sloučeninách a/nebo způsobech jejich výroby nebo použití (víz např. US patenty čísel 4 794 185, 4 808 594, 4 847 256, 5 714 607,

654 347 a 5 891 891) .

Zatímco na tomto poli bylo dosaženo významného pokroku, existuje v oboru stále potřeba sloučenin, které jsou obecně účinné jako sedativní nebo hypnotická činidla, obzvláště v kontextu léčby nespavosti. Jedna taková třída sloučenin je popsána v US patentech čísel 4 521 422 a 4 900 836. Tyto patenty, obzvláště US patent č. 4 521 422, popisují rod zahrnující jisté aryl- a heteroaryl[7-(aryl- a heteroaryl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl] methanony. Specifičtěji US patent č. 4 521 422 popisuje, že sloučeniny tohoto rodu se mohou připravit reakcí příslušně substituovaného pyrazolu (a) s příslušně substituovaným 3-dimethylamino-2-propen-l-onem (b) .

Jednou obzvláštní sloučeninou, která spadá do rozsahu US patentu č. 4 521 422 je N-methyl-N-[3-[3-(2-thi-

··· ··· · · · • * ··· ··· · · · · ···· enylkarbonyl)pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamid, který má následující strukturu 1 (zde označován jako

Sloučenina 1

Sloučenina 1 se může vyrobit podle způsobů popsaných v US patentu č. 4 521 422, kterýžto postup je specifičtěji popsán v příkladu 1. Ve zkratce - sloučenina 1 se vyrobí reakcí příslušně substituovaného pyrazolu (a) (tj. kde R₂ je atom vodíku a R3 je 2-thienyl) s příslušně substituovaným 3-dimethylamino-2-propen-l-onem (b) (tj. kde R₅ a R₆ jsou atom vodíku a R₇ je skupina 3-N(CH₃) (COCH3)fenyl), následovanou rekrystalizací ze směsi dichlormethan/hexan. Jak odborník v oboru zjistí, dichlormethan se použije k selektivnímu rozpuštění nebo extrakci sloučeniny 1 od nežádoucích nečistot, přičemž následné přidání hexanu navodí krystalizaci nebo „vypadnutí sloučeniny 1. Připraví-li se tímto způsobem, existuje sloučenina 1 jako směs polymorfů.

Zatímco sloučenina 1 se ukázala jako obzvláště slibná k léčení nespavosti, jsou žádoucí zlepšené formy této sloučeniny, obzvláště s ohledem na zvýšenou rozpustnost, orální biologickou dostupnost a/nebo fyzikální

-6·stabilitu. Předložený vynález tuto potřebu uspokojuje a poskytuje další související výhody.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká v podstatě čistých polymorfů sloučeniny 1 (zde označovaných jako „forma I a „forma II), které mají obzvláště výhodné vlastnosti.

V podstatě čistý polymorf formy I sloučeniny 1 vykazuje převážný endoterm při teplotě okolo 196 °C (192 až 197 °C podle měření přístrojem TA 2920 Modulated

Differential Scanning Calorimeter (DSC) při rychlostí skanování 10 °C za minutu) a obsahuje méně než okolo 6 % hmotnostních formy II. Specifická ztělesnění v podstatě čistého polymorfů formy I obsahují méně než okolo 2 % hmotnostních celkových nečistot, méně než okolo 1 % hmotnostního vody a/nebo méně než okolo 0,5 % hmotnostního zbytkového organického rozpouštědla. Další ztělesnění zahrnuje v podstatě čistý polymorf formy I obsahující méně než 1 % hmotnostní celkových nečistot, méně než okolo 0,75 % hmotnostního vody a méně než 0,4 % hmotnostního zbytkového organického rozpouštědla. Další ztělesnění polymorfů formy I jsou popsána dále.

V podstatě čistý polymorf formy II sloučeniny 1 vykazuje převážný endoterm při teplotě okolo 176 °C (173 až 177 °C podle měření přístrojem TA 2920 Modulated

Differential Scanning Calorimeter (DSC) při rychlosti skanování 10 °C za minutu) a obsahuje méně než okolo 20 % hmotnostních formy I. Specifická ztělesnění v podstatě čistého polymorfů formy II obsahují méně než okolo 2 % hmotnostních celkových nečistot, méně než okolo 1 % » »44 444 4 · 4« t “ 4 4 4 4 4 4« ·

44 «4444· ·

4 4 444 444

44· 44 4 44 ·· 444 4 hmotnostního vody a/nebo méně než okolo 0,5 % hmotnostního zbytkového organického rozpouštědla. Další ztělesnění zahrnuje v podstatě čistý polymorf formy II obsahující méně než 1 % hmotnostní celkových nečistot, méně než okolo 0,75 % hmotnostního vody a méně než 0,4 % hmotnostního zbytkového organického rozpouštědla. Další ztělesnění polymorfu formy I jsou popsána dále.

Polymorfy forem I a II jsou užitečné jako sedativní nebo hypnotická činidla obecně a, specifičtěji, jsou užitečné při léčení nespavosti. Předložený vynález se tedy týká způsobů léčení různých stavů podáváním účinného množství polymorfu formy I a/nebo formy II živočichovi nebo subjektu, který to potřebuje (zde označován jako „pacient), obvykle teplokrevnému živočichovi (včetně člověka). Před podáním se podávaný polymorf obecně formuluje jako farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné dávkové množství polymorfu v kombinaci s jedním (nebo více) farmaceutickým nosičem (farmaceutickými nosiči).

Stavy, které mohou být léčeny polymorfy podle tohoto vynálezu nebo farmaceutickým prostředkem obsahujícím polymorf podle tohoto vynálezu, zahrnují jakoukoli poruchu nebo chorobu, která může být zlepšena nebo ulehčena podáním polymorfu podle tohoto vynálezu, který má vlastnosti anxiolytické, anti-anoxické, spánek navozující, hypnotické, antikonvulzní a/nebo vlastnosti činidla relaxujícího kosterní svalstvo. Takové stavy zahrnují nespavost specificky, stejně jako poruchy spánku obecně a další neurologické a psychiatrické obtíže, stavy úzkosti, poruchy bdělosti, jako poruchy chování v boji přisouditelné poškození mozkových cév a mozkové skleróze u geriatrických pacientů, epileptická závrať přisouditelná poraněni lebky a metabolické encefalopatie.

Jsou popsány další aspekty tohoto vynálezu poskytující způsoby výroby polymorfů formy I a formy II.

V jednom ztělesnění se v podstatě čistá forma I sloučeniny 1 vyrobí vytvořením roztoku acetonu a sloučeniny 1, ochlazením roztoku k navození krystalizace a zachycením krystalické hmoty k získání v podstatě čisté formy I.

V dalším ztělesnění se v podstatě čistá forma II sloučeniny 1 vyrobí vytvořením roztoku methanolu a sloučeniny 1, ochlazením roztoku k navození krystalizace a zachycením krystalické hmoty k získání v podstatě čisté formy II. Specifická ztělesnění tohoto vynálezu zahrnují ta ztělesnění, kde roztok sloučeniny 1 dále zahrnuje jedno nebo více dalších organických rozpouštědel, čímž se vytvoří kombinační homogenní roztok.

Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje způsob konverze polymorfů formy II na polymorf formy I. Specifická ztělesnění tohoto aspektu zahrnují 1) vystavení polymorfů formy II působení procesu vysoké energie, jako je tepelná energie nebo mechanická energie. Takovéto procesy zahrnují:

1) vystavení polymorfů formy II zvýšené teplotě po dostatečnou dobu ke konverzi polymorfů formy II na polymorf formy I,

2) mletí nebo strouhání polymorfů formy II k vytvoření polymorfů formy I,

3) rozpuštění polymorfů formy II v acetonu (nebo kombinaci acetonu a jednoho nebo více dalších rozpouštědel) k vytvoření roztoku, ochlazení roztoku k vytvoření *« * · ·« * · ·♦ • ··· · · · · · · ·

».Q ι · ··· · · · · · · · · · ··· · · ··· · · · «·· ·· ··· ··♦ ·· ·· »··· krystalizované hmoty a zachycení krystalizované hmoty k získání v podstatě čisté formy I a/nebo

4) zahřívání polymorfu formy II na teplotu vyšší, než je teplota tání k vytvoření roztavené hmoty a ochlazení roztavené hmoty k vytvoření polymorfu formy I.

Tento aspekt vynálezu může rovněž být použit k vyčištění velkého množství polymorfu formy I, které obsahuje nepřijatelná množství polymorfu formy II vystavením nečistého polymorfu formy I jednomu nebo více specifických ztělesnění tohoto aspektu tohoto vynálezu.

Popsány jsou rovněž prostředky obsahující v podstatě čistou formu I nebo formu II v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Takové prostředky mohou zahrnovat četné formy, včetně pilulek, tablet a kapslí pro orální podání.

Tyto a další aspekty tohoto vynálezu budou zřejmé s odkazem na následující detailní popis a připojené obrázky. K tomu účelu jsou zde citovány jisté patentové a jiné dokumenty ke specifičtějšímu vyjasnění různých aspektů tohoto vynálezu, každý z těchto dokumentů je zde zahrnut formou odkazu ve své celistvostí.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 je termogram diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) sloučeniny 1 připravené obvyklými postupy.

Obr.2 je termogram diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) polymorfu sloučeniny 1 s „vysokou teplotou tání, zde označovaného jako forma I.

Obr.3 je termogram diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) polymorfu sloučeniny 1 s „nízkou teplotou tání, zde označovaného jako forma II.

Obr.4 je termogram diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) v podstatě čisté formy II polymorfu.

Obr.5 je termogram diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) nečistého vzorku polymorfu formy II obsahujícího vysokou hladinu formy I.

Obr.6 je termogram diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) potvrzující úplnou konverzí polymorfu formy II z obr. 4 na polymorf formy I zahříváním.

Obr.7 je termogram diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) potvrzující úplnou konverzi polymorfu formy II z obr. 5 na polymorf formy I zahříváním.

Obr.8 je termogram diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) polymorfu formy II před vystavením působení mletí s vysokou energií.

Obr.9 je termogram diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) sloučeniny 1 z obr. 8 poté, co byl polymorf formy II vystaven jednomu průchodu mletím s vysokou energií.

Detailní popis vynálezu

Tuhé látky existují buď amorfních nebo v krystalických formách. V případě krystalických forem jsou molekuly umístěny v trojrozměrných krystalických mřížkách.

-li« » «<· ··» »* • · > 9 9 9 9

9 9 9 9 *

9 9 9 9 9 9* » • ♦·♦··* ·· » « · *» 99 9*99

Pokud se sloučenina rekrystaluje z roztoku nebo suspenze, může krystalovat s různými uspořádáními krystalické mřížky, což je vlastnost označovaná jako „polymorfismus, přičemž různé krystalové formy jsou jednotlivě označovány jako „polymorf. Různé polymorfní formy dané látky se mohou od sebe lišit s ohledem na jednu nebo více fyzikálních vlastností, jako je rozpustnost a disociace, skutečná hustota, tvar krystalu, chování při stlačení, tokové vlastnosti a/nebo stabilita v tuhém stavu. V případě chemické látky, která existuje ve dvou (nebo více) polymorfních formách se nestabilní forma při dané teplotě za dostatečnou dobu obecně převede na termodynamicky stabilní formy. Pokud tato transformace není rychlá, označuje se termodynamicky nestabilní forma jako „metastabilní forma. Obecně stabilní forma vykazuje nejvyšší teplotu tání, nejnižší rozpustnost a maximální chemickou stabilitu. Metastabilní forma však může za normálních skladovacích podmínek vykazovat dostatečnou chemickou a fyzikální stabilitu k umožnění jejího použití v komerční podobě. V tomto případě může metastabilní forma, ačkoliv je méně stabilní, vykazovat vlastnosti žádanější, než jsou vlastnosti stabilní formy, jako je zvýšená rozpustnost nebo lepší biologická dostupnost.

Při provádění tohoto vynálezu byly nalezeny dva různé polymorfy sloučeniny 1 a byly vyvinuty způsoby jejich přípravy. Bylo překvapivě nalezeno, že v podstatě čisté polymorfní formy sloučeniny 1 jsou obzvláště výhodné s ohledem na její použití jako farmaceutického činidla.

Původci nalezli polymorf formy I, který má „vysokou teplotu tání okolo 196 °C a polymorf formy II, který má „nízkou teplotu tání okolo 176 °C, podle měření • · · ·

přístrojem TA 2920 Modulated Calorimeter (TA Instruments, rychlosti skanování 10 °C za

Differential Scanning New Castle, Delaware) při minutu.

Obr. 1 je termogram diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) (naměřený přístrojem uvedeným výše) sloučeniny 1 připravené podle dosavadního stavu techniky (viz příklad 1). Jak je ilustrováno na obr. 1, sloučenina 1 vykazuje endotermy při 175,41 °C a 195,08 °C a exotermu při 177,93 °C, čímž se odhaluje přítomnost jak vysoké teploty tání, polymorf formy I, tak nízké teploty tání, polymorf formy II.

Obr. 2 je termogram diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) v podstatě čistého polymorfu formy I připraveného podle způsobu podle tohoto vynálezu. Obr. 3 je termogram diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) v podstatě čisté polymorfní formy II. Jak je ilustrováno na obr. 2, vykazuje forma I hlavní endotermu při teplotě 195,98 °C, zatímco obr. 3 ukazuje, že forma II vykazuje hlavní endotermu při teplotě 175,93 °C (vedlejší endoterma při teplotě 194,6 °C na obr. 3 je důsledkem přítomnosti formy I v množství okolo 6 % hmotnostních).

V závislosti na rychlosti zahřívání, tj. rychlosti skanování, při níž se provádí DSC analýza, použitém kalibrační standardu, kalibraci přístroje, relativní vlhkosti a na chemické čistotě mohou se endotermy příslušných forem II a II pohybovat 0,01 až 10 °C nebo 0 až 5 °C nad nebo pod endotermami zobrazenými na obrázcích. Pro jakýkoli daný vzorek se pozorovaná endoterma může také lišit v závislosti na přístroji, avšak obecně bude

v rozmezích zde definovaných za předpokladu, že přístroje jsou kalibrovány podobně.

Polymorfy formy I a formy II se liší svou krystalovou strukturou, jak bylo stanoveno jednokrystalovou rentgenovou krystalografií. Údaje vztahující se k jednokrystalovému rentgenovému spektru pro formu I jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 až 6, jak byly získány na Pickerově čtyřkruhovém goniometru vybaveném Furnasovým monochromátorem (krystal HOG), modifikovaným přidáním krokových motorů (Slo-Syn) na každé ze 4 os, přičemž pátý motor pohání 20-polohové filtrové/atenuátorové kolo.

Tabulka 1

Krystalové parametry formy I

Rozměry krystalu: 0,12 x 0,05 x 0,015 mm

Prostorová skupina: PÍ bar

Rozměry buněk (při -160 °C, 630 píků):

a = 9,148 (12) b = 9,381 (19) c = 12,254 (26) alfa = 95,25 (2) beta = 97,56 (5) gama = 117,25 (3)

Z (molekuly/buňka): 2

Obj em: 912,8 9

Vypočtená hustota: 1,370

Vlnová délka: 0,71073

Molekulová hmotnost: 376,44

F(000): 392

Lineární absorpční koeficient: 2,005

-w

Tabulka 2

Frakční koordináty a isotropní teplotní parametry formy I

Atom	X	y	z	Biso
S(l)	4836(2)	921(2)	3413(2)	32
C(2)	5144(8)	1169(9)	2068(6)	32
C(3)	6077(8)	2759(10)	1966(6)	33
C(4)	6616(7)	3861(8)	3004(6)	21
C(5)	6063(7)	3036(7)	3886(6)	20
C(6)	6208(7)	3615(8)	5088(6)	18
0(7)	5357(5)	2619(6)	5672(4)	30
C(8)	7312(7)	5328(8)	5645(5)	19
C(9)	7089(7)	5950(8)	6673(6)	21
N(10)	8255(6)	7498(7)	7116(4)	20
N(ll)	9300(6)	7916(6)	6339(4)	16
C(12)	10768(7)	9407(8)	6460(6)	17
C(13)	11659(7)	9532(8)	5616(6)	20
C(14)	11104(8)	8186(9)	4734(6)	22
N(15)	9700(6)	6762(7)	4626(5)	22
C(16)	8790(8)	6629(8)	5438(6)	18
C(17)	11234(8)	10723(7)	7419(6)	18
C(18)	10044(8)	11010(9)	7893(6)	26

Tabulka 2 - pokračování

Atom	X	y	z	Biso
C(19)	10561(8)	12267(9)	8784(7)	37
C(20)	12266(8)	13287(9)	9266(6)	33
C(21)	13451(8)	13008(9)	8797(6)	26
C(22)	12967(7)	11748(8)	7883(6)	20
N(23)	9232(8)	12362(9)	9356(6)	51
C(24)	8642(9)	11274(9)	10235(6)	31
C(25)	8492(12)	13108(11)	9028(8)	57
0(26)	7218(6)	13030(6)	9441(4)	36
C(27)	9108(9)	14189(9)	8095(7)	31
H(l)	470*	31*	148*	45
H(2)	643*	313*	128*	44
H(3)	732*	500*	310*	34
H(4)	621*	532*	704*	41
H(5)	1265*	1051*	562*	32
H(6)	1174*	834*	415*	36
- H(7)	890*	1034*	758*	39
H(8)	1267*	1419*	986*	43
H(9)	1462*	1365*	908*	43
H(10)	1379*	1161*	757*	34
. HOD	873*	1190*	1091*	46
H(12)	754*	1044*	997*	46
H(13)	938*	1082*	1034*	46
H(14)	1005*	1416*	787*	40
H(15)	820*	1376*	748*	40
H(16)	938*	1525*	840*	40

Poznámky:

1) Frakční koordináty jsou X 10**4 pro nevodíkové atomy a X10**3 pro atomy vodíku. Hodnoty Biso jsou X 10.

2) Isotropní hodnoty pro atomy čištěné anisotropně se vypočtou za použití vzorce uvedeného v W. C. Hamilton, Acta Cryst., 12, 609 (1959).

3) Parametry označené hvězdičkou (*) nebyly změněny

Tabulka 3

Délky vazeb u formy I

A	B	Délka
S(l)	C(2)	1,728(9)
S(l)	C(5)	1,763(7)

-16Tabulka 3 - pokračování

A	B	Délka _:
0(7)	C(6)	1,263(8)
0(26)	C(25) .....	I',306(12)
N(10)	N(ll)	i;392(7)
N(10)	C(9)	1,352(8)
N(ll)	C(12)	1/404(7)
N(ll)	C(16)	lj415(8)
N(15)	C(14)	^343(8)
N(15)	C(16)	1,357(9)
N(23)	C(19)	1,534(10)
N(23)	C(24)	1.530(10)
N(23)	C(25)	1,234(9)
C(2)	C(3)	1,365(10)
C(3)	C(4)	1,434(9)
C(4)	C(5)	1,400(10)
C(5)	C(6)	1.490(10)
C(6)	C(8)	1,483(9)
C(8)	C(9)	1 (418(9)
C(8)	C(16)	Ť421(9)
. C(12)	C(13)	1,380(9)
C(12)	C(17)	1,486(9)
C(13)	C(14)	1,428(9)
C(17)	C(18)	1,415(10)
C(17)	C(22)	1,424(8)
C(18)	C(19)	1 387(10)
C(19)	C(20)	1,409(9)
C(20)	C(21)	11404(10)
C(21)	C(22)	M12(9)
C(25)	C(27)	1384(13)
C(2)	H(l)	. 0j921(7)
C(3)	H(2)	0,978(8)
C(4)	H(3)	d_f945(7)
C(9)	H(4)	£954(7)
C(13)	H(5)	0,949(6)
C(14)	H(6)	0,961(7)
C(18)	H(7)	0,940(6)
C(20)	H(8)	0,958(7)
C(21)	H(9)	0,952(6)
C(22)	H(10)	0,950(7)
C(24)	H(ll) .	0,943(8)
C(24)	H(I2)	. 0,939(7)
C(24)	H(13)	0,954(7)
C(27)	H(14)	t>.953(8)

• ·

-í7-:

Tabulka 3 - pokračování

A	B	Délka
C(27)	H(15) Ί	0 >942(7)
C(27)	H(16)	0 ,937(8)

Tabulka 4

Vazebné úhly u formy I

A	B	C	Úhel
0(2)	S(l)	C(5)	90,8(4)
N(ll)	N(10)	C(9)	102,8(5)
N(10)	N(ll)	0(12)	124,4(5)
N(10)	N(ll)	0(16)	H. 2,7(51,........
C(12)	N(ll)	0(16)	122,8(6)
0(14)	N(15)	C(16)	115,9(6)
0(19)	N(23)	0(24)	117,0(7)
0(19)	N(23)	0(25)	121,6(10)
C(24)	N(23)	C(25)	120,7(9)
SO)	0(2)	0(3)	113,1(5)
C(2)	0(3)	0(4)	113,0(7)
0(3)	0(4)	0(5)	111,7(6)
S(l)	0(5)	C(4)	......-Ilh3(5)
S(1)	0(5)	0(6)	116,1(5)
C(4)	0(5)	0(6)	132,4(6)
0(7)	0(6)	0(5)	119,4(6)
0(7)	0(6)	0(8) ....	117,5(7)
0(5)	0(6)	0(8)	123,1(6)
0(6)	0(8)	0(9)	121,6(6)
0(6)	C(8)	0(16)	134,1(6)
0(9)	0(8)	0(16)	1044(6)
N(10)	0(9)	0(8)	1149(6)
N(ll)	0(12)	0(13)	114,7(6)
N(ii)	0(12)	0(17)	1203(6)
0(13)	0(12)	0(17)	124,8(6)
0(12)	0(13)	0(14)	120,3(6)
N(15)	0(14)	0(13)	124,6(6)
N(ll)	0(16)	N(15)	121,7(6)
N(ll)	0(16)	0(8)	1053(6)
N(15)	0(16)	0(8)	132,7(6)
0(12)	0(17)	0(18)	123,3(6)
0(12)	0(17)	C(22)	118,3(6)

• ·

Tabulka 4 - pokračování

A	B	C	Úhel
C(18)	C(17)	C(22)	_
C(17)	C(18)	0(19)	120,5(6)
N(23)	0(19)	CQ8)	1.7,8(6)
N(23)	C(19)	C(20)	1193(7)
C(18)	C(19)	C(20)	122,3(7)
C(19)	C(20)	0(21)	117,4(7)
C(20)	C(21)	C(22)	121,8(6)
C(17)	C(22)	0(21)	119,7(6)
0(26)	C(25)	N(23)	121,1(11)
0(26)	C(25)	0(27)	119,4(8) .
N(23)	C(25) ...	0(27)	119,4(10)
S(l)	C(2)	H(l)	123,1(7)
C(3)	C(2)	H(l)	123,7(9)
C(2)	C(3)	H(2)	124,8(8)
C(4)	C(3)	H(2)	122,0(7)
C(3)	C(4)	H(3)	12<9(7)
C(5)	C(4)	H(3)	123,4(7)
N(10)	C(9)	H(4)	121,8(7)
C(8)	C(9) ...	H(4)	123,3(7)
C(12)	C(13)	H(S)	120,1(7)
C(14)	C(13)	H(5)	119,7(7)
N(15)	C(14)	H(6) .	117,7(7)
C(13)	0(14)	H(6)	H7_t6(?>
C(17)	0(18)	H(7)	iJM⁷)—
C(19)	0(18)	»(7)	121,1(7)
C(19)	C(20)	H(8)	124,3(7)
C(21)	C(20)	H(8)	118,2(7)
C(20)	0(21) .	H(9)	121,5(7)
C(22)	0(21)	H(9)	116j7(7)
C(17)	C(22)	H(10)	120,2(7)
C(21)	C(22)	H(10) .	120,1(6)
N(23)	0(24)	H(ll).	„11W
N(23)	0(24) .....	«(12)	1103(6)
N(23)	0(24)	«(13)	105,3(7)
H(ll)	0(24)	«(12)	111,0(8)
H(ll)	0(24) .	H(13)	109,7(7)
H(12)	0(24)	H(13)	110,0(7)
C(25)	C(27)	H(14)	111,7(7)
C(25)	C(27)	H(15).....	106,5(7)
C(25)	C(27)	HG-6L- .	1QW).,
H(14)	0(27) .	«(15)	109,9(8)
H(14)	0(27)	«(16)	1103(7)

-1?

Tabulka 4 - pokračování

A	B	C	Úhel
H(15)	C(27)	H(16)	1113(7)

Tabulka 5

Anisotropní tepelné parametry pro formu I (forma bij)

Atom	bil	b22	b33	bl2	bl3	b23
S(l)	79(3)	80(4)	77(2)	22(3)	-5(2)	-..-3(21,.
C(2)	73(12)	128(15)	60(7)	44(12)	-17(8)	-29(9)
C(3)	86(13)	143(16)	56(7)	32(12)	24(8)	7(9)
C(4)	39(10)	88(13)	34(6)	10(9)	-2(6)	---140......
C(5)	50(10)	37(11)	58(7)	19(9)	1(7)	2(7), ,
C(6)	46(11)	71(12)	46(7)	39(10)	1(7)	16(8)
0(7)	83(8)	96(9)	54(5)	6(7)	5(5)	30(6)
C(8)	63(11)	89(13)	33(6)	38(10)	12(7)	23(7)
C(9)	64(11)	87(13)	45(7)	35(10)	.....16(7)..,-	. 34(81 ,
N(10)	57(9)	91(11)	34(5)	30(8)		15(6)
N(ll)	53(9)	70(10)	29(5)	26(8)	1.1.(6)	4(6)
C(12)	44(10)	74(12)	40(6)	44(9)	.-3(7)-..,	-100-
C(13)	49(10)	77(12)	42(6)	25(10)	„70.....	12(7)
C(14)	56(10)	111(13)	35(6)	32(10)	...19(7),,,.	16(7)
N(15)	57(9)	85(10)	46(6)	.......31(9)„	12(6)	10(6)
C(16)	64(11)	73(12)	29(6)	31(10)	11(7)	2(71..
C(17)	69(11)	45(11)	34(6)	18(9)	-1(7)	0(7)
C(18)	42(10)	118(13)	49(7)	28(10)	-10(7)	-27(8)
C(19)	56(11)	151(16)	92(8)	62(11)	17(8)	-47(10)
C(20)	85(12)	108(14)	62(7)	32(U)	-4(8)	-38(8)
C(21)	63(11)	111(14)	54(7)	47(10)	4(7)	30
C(22)	65(11)	57(11)	48(7)	26(10)	-14(7),	150,.,,-
N(23)	158(14)	162(15)	100(8)	77(13)	1-24(2)-	-50(9)
C(24)	163(16)	118(15)	50(7)	79(13)	44(8)	43(8)
C(25)	230(23)	143(18)	94(11)	110(17)	-119(13)	-84(11)
0(26)	85(9)	191(12)	66(5)	88(9)	5(6)	-24(6)
Cg?)...	122(14)	138(15)	6O0	77(12)	28(8)	41(9)

Forma anisotropního tepelného parametru:

exp[-((h**2)bl l+(k**2)b22+(l**2)b33+2hkbl2+2hlbl 3+2klb23)]

Všechny hodnoty jsou X 10**4.

• · ·

-2Ď- j ·:

• · · • · · • · ♦ · ·

Tabulka 6

Anisotropní tepelné parametry pro formu I (forma Ui j )

Atom	Ull	U22	U33	U12	U13	U23
S(l)	25(1)	27(1)	56(2)	7(1)	-3(1)	-Id)
C(2)	23(4).	44(5)	44(5)	15,(4)	-8(4)	--15(4)
C(3)	28(4)	49(5)	40(5)	11(4)	-11(4).,..	3(4)
0(4)	13(3)	30(4)	25(4)	3(3)	-K3)	-7(4)
C(5)	16(3)	13(4)	42(5)	Φ)	-...1(3),..	1(4)
C(6)	15(4)	24(4)	33(5)	13(3}	1(3)	8(4)
0(7)	27(3)	33(3)	39(3)	2(2)	... 3(3L·-	,15(3).........
C(8)	20(4)	31(4)	24(4)	13(3)	6Q)	11(4)
C(9)	21(4)	30(4)	33(5)	12(3)	8(3)	17(4)
N(10)	18(3)	31(4)	25(4)	m.	.....4(3).,	8(3)
N(ll)	17(3)	24(3)	21(3)	9(3)	5(3)	,..-2(31.,
C(12)	14(3)	25(4)	29(5)	15(3)	-1(3) .	5(31
C(13)	16(3)	26(4)	30(5)	. 8(3) ..	.....1(3) „	6(4) .
C(14)	18(3)	38(5)	25£5L	11(3)	9(3)	8(4)
N(15)	18(3)	29(4)	33(4)	10(3)	6(3)	5(3) .
C(16)	21(3)	25(4)	21(4)	......1.9(3),	.. . A(3)	..-1(3)
C(17)	22(4)	15(4)	25(4)	6(3)	0(3)..........	0(3)
C(18)	13(3)	40(5)	35(5)	9(3)	-5(3)	-13(4)
C(19)	18(4)	52(5)	67(6)	21(4)	8(4)	-24(5)
C(20)	27(4)	37(5)	45(5)	11(4)	......-2(4),	.-2.1^(4),-
C(21)	20(4)	38(5)	39(5)	15(3)	2(3)	2(4)
C(22)	21(4)	20(4)	35(5)	,2(3).....	7(3)	8(4)
N(23)	51(5)	55(5)	73(6)	26(4)	-12(4)	-25(4)
C(24)	53(5)	40(5)	36(5)	26(4)	21(4)	21(4)
C(25)	74(7)	49(6)	68(8)	36(6)	-S?(6)	-42(6)
0(26)	27(3)	65(4)	48(4)	29(3)	3(3)	-12(3)
C(27)	. 39W	47(5)	43(5)	.25(4),.,	14(4)	21(4)

Analogicky jsou data týkající se spektra jednokrystalové rentgenové krystalografie pro formu II uvedena v následujících tabulkách 7 až 12.

IV ·· ········ · · · ··· • 9 · · · ··· ·· ·· ····

Tabulka 7

Krystalové parametry formy II

Rozměry krystalu: 0,35 x 0,20 x 0,12 mm

Prostorová skupina: P2 /al

Rozměry buněk (při -176 °C, 22 odrazů):

a = 6,807(5) b = 29,581 (19) c = 9,053 (6) beta = 99,62 (2)

Z (molekuly/buňka): 4

Obj em: 17 97, 18

Vypočtená hustota: 1,391

Vlnová délka: 0,71069

Molekulová hmotnost: 376,44

Lineární absorpční koeficient: 2,037

Tabulka 8 # · ♦ . ·:

i · · • · ·

Frakční koordináty a isotropní teplotní parametry formy II

Atom	X	y	z	Biso
S(l)	4378(3)	1289(1)	6595(2)	35
C(2)	5151(12)	794(2)	5925(8)	34
C(3)	6289(12)	869(3)	4840(8)	34
C(4)	6493(11)	1329(3)	4514(7)	26
C(5)	5536(11)	1608(2)	5382(7)	21
C(6)	5313(11)	2094(2)	5514(8)	23
0(7)	4801(8)	2253(2)	6651(5)	35
C(8)	5607(10)	2418(2)	4323(7)	20
C(9)	5589(10)	2878(2)	4557(7)	21
N(10)	5744(8)	3129(2)	3361(6)	21
N(ll)	5862(8)	2809(2)	2283(6)	19
C(12)	5963(10)	2903(2)	792(7)	19
C(13)	6030(10)	2539(2)	-105(7)	20
C(14)	5930(10)	2102(2)	485(7)	20
N(15)	5840(9)	2011(2)	1908(6)	20
C(16)	5765(11)	2369(2)	2798(7)	21
C(17)	6018(10)	3376(2)	253(7)	16
C(18)	7129(10)	3711(2)	1090(7)	23
C(19)	7262(11)	4142(2)	459(8)	25

Tabulka 8 - pokračování

Atom	X	y	z	Biso
C(20)	6298(11)	4232(2)	-961(8)	24
0(21)	5168(11)	3900(2)	-1767(7)	24
C(22)	5008(11)	3476(2)	-1159(7)	21
N(23)	8335(11)	4496(2)	1368(7)	33
C(24)	7149(12)	4796(3)	2197(9)	42
0(25)	10210(15)	4577(3)	1391(8)	36
0(26)	11062(8)	4913(2)	2093(5)	34
C(27)	11428(11)	4247(3)	569(8)	33
H(l)	484*	50*	626*	44
H(2)	688*	63*	435*	44
H(3)	722*	144*	377*	36
H(4)	548*	301*	550*	31
H(5)	614*	258*	-113*	29
H(6)	593*	185*	-18*	30
H(7)	779*	365*	208*	33
H(8)	641*	452*	-139*	34
H(9)	449*	396*	-275*	34
H(10)	420*	325*	-172*	31
H(ll)........	761*	477*	324*	52
H(12)	730*	510*	191*	52
H(13)	579*	471*	198*	52
H(14)	1144*	396*	101*	43
H(15)	1085*	423*	-46*	43
H(16)	1276*	435*	65*	43

Poznámka:

1) Frakem koordináty jsou X 10**4 pro nevodíkové atomy a X10**3 pro atomy vodíku. Hodnoty Biso jsouX 10.

3) Parametry označené hvězdičkou (*) nebyly změněny

Tabulka 9

Délky vazeb u formy II

A	B	Délka
S(l)	C(2)	1,703(8)
S(l)	C(5)	1,734(6)
20	C(6)	1,233(7)

-2?Tabulka 9 - pokračování

A	B	Délka
0(26)	C(25)	1,267(9)
N(10)	N(ll)	1373(6)
N(10)	C(9)	1,332(7)
N(ll)	C(12)	1391(7)
N(ll)	C(16)	1,389(7)
N(15)	C(14)	1,328(7)
N(15)	C(16)	1,336(8)
N(23)	C(19)	1,451(9)
N(23)	C(24)	1,486(8)
N(23)	C(25)	1,295(9)
C(2)	C(3)	1,366(9)
C(3)	C(4)	1,405(9)
C(4)	C(5)	1,377(9)
C(5)	C(6)	1,453(9)
C(6)	C(8)	1,480(8)
C(8)	C(9)	1,379(8)
C(8)	C(16)	1,410(8)
C(12)	C(13)	1,353(8)
C(12)	C(17)	1,484(8)
C(13)	C(14)	1,405(8)
C(17)	C(18)	1,392(8)
C(17)	C(22)	1,379(9)
C(18)	C(19)	1,406(9)
C(19)	C(20)	1,369(9)
C(20)	C(21)	1,379(9)
C(21)	C(22)	1,379(8)
C(25)	C(27)	1,548(10)
C(2)	H(l)	0,950(7)
C(3)	H(2)	£7,950(7)
C(4)	H(3)	0,949(6)
C(9)	H(4)	0,950(6)
~ C(13) .	H(5)	0,950(6)
C(14)	H(6)	0,950(6)
C(18)	H(7)	0,950(7)
C(20)	H(8)	0,950(6)
C(21)	H(9)	0,950(7)
C(22)	H(10)	0,949(7)
C(24)	H(ll)	0,952(8)
- C(24)	H(12)	0,949(8)
C(24)	H(13)	0,948(8)
0(27)	H(14)	0,952(8)

Tabulka 9 - pokračování

A	B	Délka -
C(27)	H(1S)	0,949(8)
C(27)	H(16)	0,952(7)

Tabulka 10

Vazebné úhly u formy II

A	B	C	Úhel
0(2)	S(l)	.0(5)	92,4(4)
N(ll)	N(10)	0(9)	102,4(4)
N(10)	N(ll)	0(12)	.. 124,7(5)
N(10)	N(ll)	0(16)	113,4(5)
C(12)	N(ll)	0(16)	121,8(6)
0(14)	N(15)	0(16)	116,0(5)
C(19)	N(23)	0(24)	116,9(7)
0(19)	N(23)	0(25)	123,0(7)
0(24)	N(23)	0(25)	119,9(8)
S(l)	0(2)	0(3)	Hlf3(6)
C(2)	0(3)	0(4)	113,3(7)
...... C(3)	0(4)	0(5)	112,9(6)
S(l)	C(5)	0(4)	110,1(5)
S(l)	0(5)	0(6)	114,9(5)
C(4)	0(5)	0(6)	135,0(6)
0(7)	0(6)	0(5)	119,6(6)
0(7)	0(6)	.... 0(8)	116,9(6)
0(5)	0(6)	0(8)	123,4(6)
0(6)	0(8)	0(9)	121,4(6)
C(6)	0(8)	0(16)	133,5(6)
0(9)	0(8)	0(16)	104,9(6)
N(10)	0(9)	0(8)	115,0(5)
N(ll)	0(12)	. 0(13)	115,8(6)
N(ll)	0(12)	0(17)	121,0(6)
0(13)	0(12)	0(17)	123,1(6)
0(12)	0(13)	0(14)	119,7(6)
N(15)	C(14)	0(13)	124,6(6)
N(ll)	0(16)	N(.15)	122,1(6)
N(ll)	C(16)	0(8)	104,4(6)
N(15)	0(16)	0(8)	133,5(6)
C(12)	0(17)	0(18)	122,3(6)
0(12)	0(17)	C(22)	118,2(6)

• · · · · ·· ··· »·· ··

Tabulka 10 - pokračování

A	B	C	Úhel
0(18)	0(17)	C(22)	119,4(6)
0(17}	0(18)	C(19)	119,4(7)
N(23)	0(19)	0(18)	119,0(7)
N(23)	0(19)	C(20)	120,6(7)
0(18)	0(19)	C(20)	120,3(7)
C(19)	C(20)	0(21)	119,7(6)
C(20)	0(21)	C(22)	120,6(7)
0(17)	C(22)	0(21)	120,4(7)
0(26)	0(25)	N(23)	121,4(8)
0(26)	C(25)	C(27)	119,9(8)
N(23)	0(25)	C(27)	118,7(8)
. S(l)	C(2)	H(l)	124,4(7)
0(3)	0(2)	H(l)	124,3(8)
0(2)	0(3)	H(2)	123,3(8)
0(4)	0(3)	H(2)	123,4(8)
0(3)	0(4)	H(3)	123,6(8)
0(5)	0(4)	H(3)	123,5(7)
N(10)	0(9)	H(4)	122,5(7)
0(8)	0(9)	H(4)	122,6(7)
0(12)	0(13)	H(5)	120,1(7)
0(14)	0(13) ........	H(5)	120,2(6)
N(15)	0(14)	H(6)	117,7(6)
0(13)	C(14)	H(6)	117,7(6)
0(17)	0(18)	H(7)	120,4(7)
C(19)	0(18)	H(7)	120,2(7)
0(19)	C(20)	H(8)	120,1(8)
C(21)	C(20)	H(8)	120,2(8)
C(20)	0(21)	H(9)	119,7(7)
C(22)	C(2D	H(9)	119,7(7)
0(17)	C(22)	H(10)	119,8(7)
0(21)	C(22)	H(10)	119,8(7)
N(23)	0(24)	H(1D	109,2(7)
N(23)	0(24)	H(12)	109,5(7)
N(23)	0(24)	H(13)	109,5(7)
H(ll)	C(24)	H(12)	109,4(7)
H(ll)	0(24)	H(13)	109,5(8)
H(12)	0(24)	H(13)	109,7(8)
0(25)	C(27)	H(14)	109,5(6)
0(25)	C(27)	H(15)	109,7(7)
C(25)	C(27)	H(16)	109,5(7)
HQ4)	C(27)	HQ5)	109,4(7)

Tabulka 10 - pokračování

A	B	C	Úhel
H(14)	C(27)	H(16)	109,2(8)
H(15)	C(27)	H(16) .	109,4(7)

Tabulka 11

Anisotropní tepelné parametry pro formu II (forma bij)

Atom	bil	b22	b33	bl2	bl3	b23
S(l)	215(6)	10.5(3)	100(3)	-7(1)	45(4)	.....J4(ll
C(2)	239(28)	7(1)	101(12)	-4(4)	-12(15)	-1Q.Í3),
C(3)	267(30)	7(1)	92(12)	4(5)	9(16)	4(3)
C(4)	192(23)	9(1)	38(91	-6(4)	-3(12).	6QL
C(5)	113(22)	7(1)	55(10)	-9(4)	-902)	221
C(6)	111(21)	7(1)	66(10)	-6(4)	5(12)	1Í3L
0(7)	292(18)	12(1)	54(7)	-7(3)	74(9)	.....^,(2).
C(8)	141(22)	6(11	47(9)	^4£	21(11)	-1(2)
C(9)	118(21)	9(1)	35(9)	-5(4)	19(11)	.........-4(3)
N(10)	149(18)	6(11	58(8)	0(3)	46(10)	-SQL
N(ll)	110(17)	7(1)	49(8)	-6(3)	34(9)	-5(2)
C(12)	103(21)	6(1)	59(10)	3(4)	23(12)	SQL
C(13)	145(22)	6(1)	50(9)	-4(4)	63(12)	-3(2)
C(14)	105(22)	7(1)	48(10)	1(4)	2Q1)	.........^4(3),,
N(15)	154(18)	4(1)	61(8)	6(3)	32(10)	%2L
C(16)	120(21)	7(1)	60(10)	1(4)	37(12)	4(3)
C(17)	79(20)	5(1)	54(10)	-4(3)1	25(12)	-4(2)
C(18)	163(22)	5(1)	78(10)	-1(4)	45(12)	-3(3)
C(19)	152(23)	6(1)	85(111	-3(4)	17(13)	ÍfíL
C(20)	182(24)	4(1)	92(11)	4(4)	79(14)	8£3X
C(21)	168(24)	7(1)	73(11)	. -7(4)	62(13)	Ifíh
C(22)	126(21)	7(1)	57(10)	.-.4(41	44(12)	. 4(3)
N(23)	185(21)	9(1)	112(11)	4(4)	50(12)	5(3)
C(24)	257(30)	9(1)	153(15)	14(5)	2707)	-2Q&1
C(25)	273(32)	11(1)	76(12)	0(5)	61(17)	17(3)
0(26)	297(19)	6(1)	90(8)	-18(3)	36(10)	-SQL
C(27)	160(24)	1301	89(11)	-11(4)	68(14)	-11(3)

Poznámka:

Forma anisotropního tepelného parametru:

exp[-((h**2)bl l+(k**2)b22+(l**2)b33+2hkb!2+2hlbl 3+2klb23)]

Všechny hodnoty jsou X 10**4.

·· ♦·

Tabulka 12 • · · tt 99 9

Anisotropní tepelné parametry pro formu II (forma Uij)

Atom	Ull	U22	U33	U12	U13	U23
S(l)	49(1)	47(1)	41(1)	-7(D	140)	19(1)
C(2)	55(6)	29(5)	41(5)	-4(4)	-4(5)	14(4)
C(3)	61(7)	29(5)	37(5)	4(5^	3^)	5(4)
C(4)	44(5)	39(5)	15(4).	-6(5)	... :1.(4),,	8(4)
C(5)	26(5)	31(4)	22(4)	-9(4)	-3(4)	12(3).......
C(6)	25(5)	33(5)	27(4) .	-6(4)	Z(4)	2£4)
0(7)	67(4)	51(3)	22(3)	-7(3)	22j31	£Z(3)
C(8)	32(5)	25(4)	19(4)	-5(4)	6(3)	-1(3)
0(9)	27(5)	38(5)	14(4)	-5(4)	6(3)	-5(4)
N(10)	34(4)	25(3)	23(3)	. P(3)	14(3)	-7(3)
N(ll)	25(4)	30(4)	20(3)	-6(3)	10(3),,.,	-7(3)
C(12)	23(5)	26(4)	24(4)	3(4)......	7(4)	6(4)
C(13)	33(5)	26(4)	20(4)	-4(4)	19(4),	-4(3)
C(14)	24(5)	31(5)	19(4)	1(4)	1(3)	-5(4)
N(15)	35(4)	19(3)	25(3)	6(3)	10(3)	3(3)
C(16)	27(5)	31(5)	24(4)	1(4)	11(4)	5(4)
0(17)	18(5)	24(4)	22(4)	-4(3)	7(4)	-6(3)
0(18)	37(5)	21(4)	32(4)	-1(4)	14(4)	-3(4)
0(19)	35(5)	26(5)	34(4)	-3(4)	5(4)	1(4)
C(20)	42(6)	19(4)	37(5)	4(4)	24(4)	11(3)
0(21)	38(5)	30(4)	29(4)	-7(4)	1?(4)	K4)
C(22)	29(5)	31(5)	23(4)	4(4)	13(4)	-K3)
N(23)	42(5)	41(5)	45(4)	4(4)	15(4)	7(4)
0(24)	59(7)	39(5)	62(6)	14(5)	8(5)	-26(4)
0(25)	62(7)	47(6)	31(5)	0(5)	18(5)	23(4)
0(26)	68(4)	27(3)	36(3)	-18(3)	HP)	-4(3)
C(27)	.... ..37(6)	58(6)	36(5)	-11(4)	21(4)	-15(4)

Poznámka:

Forma anisotropního tepelného parametru:

exp[-2(pi* *2)[(h**2)((a*)* *2)U 11 +(k* *2X(b*)**2)U22+(l* *2) ((c*)**2)U33+2hk(a*)(b*)U12+2hl(a*)(c*)U13+2kl(b*)(c*)U23]]

Všechny hodnoty jsou X 10**3.

• ·

Jak je dokázáno výše uvedenými daty, existuje sloučenina 1 jako směs nebo spojení polymorfních forem I a II, když se připraví podle postupů dosavadního stavu techniky. Bylo nalezeno, že výše popsaná forma I je stabilní polymorf s vyšší teplotou tání, zatímco forma II je metastabilní polymorf s nižší teplotou tání. V kontextu tohoto vynálezu se forma I považuje za „v podstatě čistou, když forma II tvoří méně než okolo 6 % (hmotnostně), méně než okolo 3 % nebo méně než okolo 1 % formy I. Forma II se považuje za „v podstatě čistou, když forma I tvoří méně než okolo 20 % (hmotnostně), méně než okolo 10 % nebo méně než okolo 5% formy II. Navíc bude v podstatě čistá forma buď formy I nebo formy II obecně obsahovat méně než okolo 2 % celkových nečistot, méně než 1 % vody a méně než okolo 0,5 % zbytkového organického rozpouštědla.

Polymorfní formy I a II podle tohoto vynálezu se mohou získat krystalizací, přičemž se vychází ze sloučeniny 1, kde každý polymorf se získá krystalizací z různého rozpouštědla. Specifičtěji se může sloučenina 1 získat postupem popsaným v US patentu č. 4 521 422. Sloučenina 1 se poté krystaluje z acetonu podle popisu v příkladu 2 k získání formy I. Forma II se také může získat ze sloučeniny 1 jak je uvedeno výše, ale krystalizací z methanolu podle popisu v příkladu 3.

V dalším ztělesnění tohoto vynálezu je tudíž popsán způsob přípravy v podstatě čisté formy I nebo formy II. Způsob zahrnuje krok vytvoření homogenního roztoku Nmethyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu v acetonu (k vytvoření formy I) nebo methanolu (k vytvoření formy II). Homogenní roztok se může vytvořit například smísením N-methyl-N-[3-

-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu s příhodným rozpouštědlem, následovaným zahříváním. Homogenní roztok se poté ochladí, což vede ke krystalizaci v podstatě čisté formy I (pokud je rozpouštědlem aceton) nebo v podstatě čisté formy II (pokud je rozpouštědlem methanol), kteréžto krystaly se poté zachytí a vysuší (např. při teplotě 40 °C po delší dobu, jako je 6 nebo více hodin). K navození přednostní krystalizace jedné formy před druhou, může se krystalizační rozpouštědlo naočkovat krystaly požadovaného polymorfu.

V závislosti na způsobu, kterým se krystalizace provádí, může se polymorf II získat krystalizaci z rozpouštědel, jako je methanol, acetonitril, 1-butanol, diethylether, N,N-dimethylformamid (DMF), toluen, tetrahydrofuran (THF) a jejich kombinaci. Analogicky se polymorf formy I může získat krystalizaci z rozpouštědel, jako je aceton, ethyl-acetát, toluen a jejich kombinace.

Způsoby výroby ve velkém obecně zahrnují přenesení koncentrovaného roztoku obsahujícího požadovanou sloučeninu. Sloučenina 1 se tudíž může přidat ke kryst.alizačnímu rozpouštědlu jako tuhá látka nebo jako roztok ve spolurozpouštědle, jako je methylenchlorid, methylenchlorid/hexan nebo jiné organické rozpouštědlo. Polymorf se poté krystaluje z acetonu nebo methanolu podle potřeby k vytvoření polymorfu formy I nebo II.

Koncentrace sloučeniny 1 přítomné ve spolurozpouštědle se může pohybovat od 0,1 % hmotnostního do nasycení, od 0,1 % hmotnostního do okolo 16 % hmotnostních. Koncentrace sloučeniny 1 ve spolurozpouštědle se bude lišit podle teploty, při níž se spolurozpouštědlo udržuje. Obecně

·· 4 3i : ·:	« ·· •» · · • « ·	• » · 9 · ·
	• « ·	• « r
·· * · ·	···	99 9 99 9

vyšší teploty poskytnou koncentrovanější roztoky sloučeniny

1.

Roztok obsahující spolurozpouštědlo a sloučeninu 1 se může přidat ke krystalizačnímu rozpouštědlu (například methanolu nebo acetonu) nebo se krystalizační rozpouštědlo může přidat k roztoku obsahujícímu spolurozpouštědlo a sloučeninu 1. V obou případech je roztok obsahující sloučeninu 1 obecně při teplotě místnosti nebo při teplotě vyšší, než je teplota místnosti a teplota krystalizačního rozpouštědla se na počátku nezávisle sníží (na teplotu nižší, než je teplota místnosti), při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě (teplota vyšší, než teplota místnosti). Alternativně může roztok obsahující sloučeninu 1 a spolurozpouštědlo podstoupit výměnu rozpouštědla k vytvoření roztoku nebo heterogenní směsi krystalizačního rozpouštědla a sloučeniny 1, podle popisu v příkladu 4.

Při provádění krystalizace se krystalizační rozpouštědlo může očkovat jedním nebo více krystaly příslušného polymorfu k navození tvorby příslušného krystalu v krystalizačním rozpouštědle. Očkování krystalizačního roztoku není nutné. V jednom ztělesnění se sloučenina 1 rozpustí v horkém acetonu. Po započetí ochlazování se krystalizační rozpouštědlo očkuje krystaly polymorfu formy I. Alternativně se mohou očkovací krystaly přidat jakmile je krystalizační rozpouštědlo nasyceno sloučeninou 1.

Jak je zde používáno, pojem „krystalizační rozpouštědlo znamená rozpouštědlo nebo kombinaci rozpouštědel použité ke krystalizaci polymorfu sloučeniny 1 k přednostnímu vytvoření požadovaného polymorfu formy I

• · ···

nebo formy II. V jednom ztělesnění obsahuje krystal!začni rozpouštědlo použité ke krystalizaci polymorfu formy I větší díl acetonu. V jiném ztělesnění krystalizační rozpouštědlo použité ke krystalizaci polymorfu formy II obsahuje větší díl methanolu. Krystalizační rozpouštědlo může také obsahovat jedno nebo více zde popsaných spolurozpouštědel. Spolurozpouštědlo může být přítomno v širokém rozmezí množství v závislosti na použitém kombinačním systému rozpouštědel a vyvářeném polymorfu.

Jako spolurozpouštědla k acetonu nebo methanolu může být při krystalizaci formy I nebo formy II použito několik organických rozpouštědel. Spolurozpouštědlo bude obecně přítomno v množstvích dostatečně malých, aby neinteragovala negativně s tvorbou požadovaného polymorfu. Vhodná spolurozpouštědla zahrnují polární rozpouštědlo, nepolární rozpouštědlo, protické rozpouštědlo, aprotické rozpouštědlo, aceton, methanol, ethanol, propanol, butanol, ethyl-acetát, THF, DMF, diethylether, acetonitril, toluen, dichlormethan, vodu a jejich kombinace.

Polymorf formy I se může vytvořit zahříváním polymorfu formy II po dostatečnou dobu a na teplotu dostatečnou k navození konverze. Obr. 4 ukazuje DSC termogram v podstatě čistého polymorfu formy II obsahující přibližně 92 % formy II a přibližně 8 % formy I. Obr. 5 ukazuje DSC termogram směsi sloučeniny 1 obsahující okolo 46 % polymorfu formy I a okolo 54 % polymorfu formy II.

Tato množství se stanoví kvantifikací plochy uvnitř endotermového píku pro každá jednotlivý polymorf, sečtením jednotlivých ploch a vypočtení relativního procenta každého píku vzhledem k celkové ploše. DSC termogramy z obr. 4 a obr. 5 se získají využitím následujícího postupu. Vzorek se zahřívá z teploty 15 °C na teplotu 300 °C při rychlosti skanování 10 °C za minutu v přístroji pro diferenční skanovací kalorimetrii a 1 minutu se udržuje při teplotě 300 °C. Vzorek se poté ochladí na teplotu 15 °C snižováním teploty rychlostí 50 °C za minutu. Data diferenční skanovací kalorimetrie se získají během zvyšování teploty.

Další alikvot vzorku (formy II) z obr. 4 se poté vyšetří diferenční skanovací kalorimetrií k získání termogramu zachyceného na obr. 6. Vzorek se zahřívá z teploty 15 °C na teplotu 185 °C při rychlosti skanování 10 °C za minutu a poté se udržuje při teplotě 185 °C po dubu 1 minuty. Po této 1 minutě se vzorek ochladí na teplotu 15 °C snižováním teploty rychlostí 50 °C za minutu, Po dokončení tohoto prvního cyklu se vzorek zahřívá z teploty 15 °C na teplotu 300 °C při rychlosti skanování 10 °C za minutu a poté se 1 minutu udržuje při teplotě 300 °C. Nakonec se vzorek ochladí na teplotu 15 °C snižováním teploty rychlostí 50 °C za minutu. Data diferenční skanovací kalorimetrie se získají během druhého cyklu zahřívání běhu diferenční skanovací kalorimetrie. Jako výsledek zahřívání vzorku na teplotu vyšší, než je teplota tání polymorfu formy II a následným ochlazením vzorku se nečistý polymorf formy II převede na v podstatě čistý polymorf formy I. Expozicí polymorfu formy II zvýšené teplotě, zde 185 °C, která je nad teplotou tání polymorfu formy II, po dostatečnou dobu, zde 1 minutu, se tudíž polymorf formy II může převést na polymorf formy I.

Podobným způsobem se směsný vzorek z obr. 5 ošetří podle popisu uvedeného bezprostředně výše. Jako výsledek se nečistý vzorek polymorfu formy II obsahující přibližně 46 % formy I a přibližně 54 % formy II převede na v podstatě čistý vzorek polymorfu formy I (viz obr. 7).

·· ··

V podstatě čistá forma I se také připraví mletím form II nebo sloučeniny 1 připravené podle známých postupů. Například mletí formy II v tekutinovém energetickém mlýně, tryskovém mlýně, válcovém nebo kulovém mlýně nebo v jiných mechanických zařízeních na střední velikost částic přibližně od 1 do 15 mikrometrů obecně převede část nebo veškerou formu II na formu I. Obr. 8 je diferenční skanovací kalorimetrický termogram v podstatě čistého polymorfu formy II před expozicí vysokoenergetickému mletí a neobsahující žádná detekovatelná množství polyrftorfu formy I. Protlačením polymorfu formy II Retschovým mlýnem s 24-zubým sítem o velikosti ok 1 mm se vytvoří nečistá směs obsahující významná množství formy II (přibližně 41 %) a formy I (okolo 59 %) , jak je zachyceno na obr. 9. Podobně se nečistý vzorek, várka nebo vsázka polymorfu formy I obsahující nepřijatelná množství polymorfu formy II převede na v podstatě čistý polymorf formy I mletím nečistého polymorfu formy I jednou, dvakrát, třikrát, čtyřikrát, pětkrát nebo vícekrát.

Výše popsaný způsob se může provést v kombinaci. Polymorf formy II se tudíž převede na polymorf formy I zahříváním polymorfu formy II, mletím polymorfu formy II a/nebo rozpuštěním polymorfu formy II v acetonu obsahujícím rozpouštědlo a krystalizací polymorfu formy I z něj.

V každém případě může být polymorf formy II před konverzí na formu I čistý, v podstatě čistý nebo nečistý.

Polymorf formy I se považuje za tepelně stabilní formu sloučeniny 1. Pojmy „tepelně stabilní nebo „fyzikálně stabilní se rozumí, že forma I je stabilní vůči *55

··· ··· ·· ·· ···· konverzi na polymorf formy II, ačkoliv může být labilní vůči degradaci na jiné sloučeniny.

Jako polymorf s vyšší teplotou tání má formy I významné výhody oproti polymorfní směsi sloučeniny 1 připravené podle známých postupů. Specificky vykazuje forma

I lepší fyzikální stabilitu, což tedy umožňuje zpracování a výrobu tuhých dávkových forem bez konverze na různé polymorfní formy. To naopak usnadňuje mletí a stlačování léčivé látky.

Kromě toho má polymorf s nižší teplotou tání, forma II, také významné výhody oproti polymorfní směsi sloučeniny 1 připravené podle známých postupů. Specificky vykazuje forma II vyšší rozpustnost ve vodě než forma I a obecně vyšší rozpustnost v celé řadě organických rozpouštědel ve srovnání s formou I (viz tabulka 13). Forma

II je obecně rozpustnější v polárních a protických rozpouštědlech než forma I. Zvýšená rozpustnost sloučeniny obecně zvýší biologickou dostupnost této sloučeniny. Když je absorpce léčiva omezena rychlostí rozpouštění, použití rozpustnější a rychleji se rozpouštějící formy zvyšuje rychlost a rozsah biologické dostupnosti.

Tabulka 13

Přibližná rozpustnost formy I a formy II v různých rozpouštědlech

Rozpouštědlo	Rozpustnost (gg/ml) forma I	Rozpustnost (Hg/ml) forma II
Deionizovaná voda	8,3	18,8
Hexan	41	50

Tabulka 13 - pokračování

Rozpouštědlo	Rozpustnost ^g/ml) forma I	Rozpustnost ^g/ml) forma II
Diethylether	80	51
Isopropanol	441	457
Toluen	997	645
Ethanol, absolutní (100%)	1426	1722
Methanol	1740	1915
Ethyl-acetát	1600	2160
Aceton	4842	6873
Acetonitril	6246	8928
Polyethylenglykol 400, NF	3259	10100
Tetrahydrofuran	9964	14740

Za účelem podání se může polymorf podle tohoto vynálezu formulovat jako farmaceutický prostředek. Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu obsahují polymorf a farmaceuticky přijatelný nosič, kde polymorf je přítomen v prostředku v množství, které je účinné k léčení příslušného stavu. Výhodně obsahují farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu polymorf v množství od 0,1 mg do 250 mg na dávku v závislosti na cestě podání a obvykleji od 1 do 60 mg. Příslušné koncentrace a dávky odborník v oboru snadno stanoví.

Farmaceuticky přijatelné nosiče jsou odborníkovi v oboru dobře známy. Pro prostředky formulované jak kapalné roztoky zahrnují přijatelné nosiče roztok chloridu sodného a sterilní vodu a mohou případně obsahovat antioxidanty, • · · ··· ··· ·· ··· ··· * · · · · · ·· pufry, bakteriostatické látky a další obvyklé přísady. Prostředky také mohou být formulovány jako pilule, kapsle, granule nebo tablety, které obsahují - kromě polymorfu ředidla, dispergační a povrchově aktivní činidla, pojivá a mazadla. Odborník v oboru může polymorf dále formulovat příhodným způsobem a v souladu s přijatelnými postupy, jako jsou postupy popsané v Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro (redaktor), Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.

V dalším ztělesnění poskytuje předložený vynález způsob léčení stavů, kde prospívá podávání činidel, která mají anxiolytické, anti-anoxické, spánek navozující, hypnotické, antikonvulzní a/nebo vlastnosti činidla relaxujícího kosterní svalstvo. Takové stavy zahrnují nespavost specificky, stejně jako poruchy spánku obecně a další neurologické a psychiatrické obtíže, stavy úzkosti, poruchy bdělosti, jako poruchy chování v boji přisouditelné poškození mozkových cév a mozkové skleróze u geriatrických pacientů, epileptická závrať přisouditelná poranění lebky a metabolické encefalopatie.

Způsoby podle tohoto vynálezu zahrnují systémové podání polymorfu jak je zde popsán, výhodně ve formě farmaceutického prostředku. Jak je zde používáno, zahrnuje systémové podání jak orální, tak parenterální způsoby podání. Pro orální podání zahrnují vhodné farmaceutické prostředky prášky, granule, pilule, tablety a kapsle stejně jako kapaliny, sirupy, suspenze a emulze. Tyto prostředky mohou také obsahovat příchutě, konzervancia, suspendační, zahuštovací a emulgační činidla a další farmaceuticky přijatelné přísady. Pro parenterální podání se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu připravit ve vodných roztocích pro injekci, které mohou obsahovat pufry,

-3$. .: .: .·’. .** • · · · · · · • · ·· ····· • · · · · · · ·· ·*· ··· »· ·· antioxidanty, bakteriostatické látky a další přísady obvykle používané v takových roztocích.

Následující příklady jsou poskytnuty k ilustraci nikoli k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Syntéza sloučeniny 1

Tento příklad ilustruje syntézu sloučeniny 1 známými postupy, které vedou k získání sloučeniny 1 jako směsi polymorfních forem I a formy II, jak je dokázáno diferenčním skanovacím kalorimetrickým termogramem z obr.

1.

o

DMFDMA

NH₂OH.HCI

MeOH

DMFDMA

Nitrát aminoguanidinu

EtOH/NaOH(10N)

β-Dimethylamino-l-(2-thienyl)-2-propen-l-on (3)

Směs 2-acetylthiofen 2 (20,0 g, 159 mmol) a dimethylacetal dimethylformamidu (39 g, 327 mmol) se 3 hodiny zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu zpětného toku. Reakční směs se ochladí a odpaří k získání tamvě oranžové tuhé látky, tuhá látka se zachytí filtrací, trituruje se roztokem dichlormethanu a etheru (1 : 10, 200 ml). Sloučenina 3 se získá jako oranžová tuhá látka (22,0 g, 121 mmo1, 76 %).

GC/MS, m/z = 181 při tR = 11,83 min (100 %). LC/MS, [M+H] = 182.

5-(2-Thienyl)isoxazol (4)

Směs sloučeniny 3 (18,1 g, 100 mmol) a hydrochloridu hydroxylaminu (7,0 g, 101 mmol) ve 100 ml bezvodého methanolu se pod atmosférou dusíku zahřívá na teplotu zpětného toku 2 hodiny. Reakční směs se ochladí, odpaří a rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Dichlormethanová vrstva se vysuší bezvodým síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří k získání sloučeniny 4 jako tmavě žlutého-oranžového oleje (14,1 g, 93,3 mmol, 93 %).

GC/MS, m/z = 151 při tR = 8,30 min (100 %). LC/MS, [M+H] = 152.

a-[(Dimethylamino)methylen]-β-οχο-2-thiofenpropannitril (5)

Směs sloučeniny 4 (13,0 g, 86 mmol) a dimethylacetalu dimethylformamidu (22,4 g, 188 mmol) se pod atmosférou dusíku zahřívá na teplotu zpětného toku 3

40hodiny. Z reakční směsi se vysráží tuhá látka. Reakční směs se ochladí, zředí dichlormethanem a etherem (1 : 10, 200 ml). Tuhá látka se zachytí filtrací a trituruje se roztokem dichlormethanu a etheru (1 : 20, 100 ml). Sloučenina 5 se získá jako oranžová tuhá látka (13,5 g, 65,4 mmol, 76 %) .

GC/MS, m/z = 206 při tR = 13,39 min (100 %).

LC/MS, [M+H]' = 207.

(3-Amino-lH-pyrazol-4-yl)-2-thienylmethanon (6)

Ke směsi nitrátu aminoguanidinu (17,1, 125 mmol) a sloučeniny 5 (20,6 g, 100 mmol) v absolutním ethanolu (120 ml) se přidá 10N hydroxid sodný. Reakční směs se 6 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku na rotační odparce. Přidá se voda (250 ml) a vytvoří se počáteční sraženina a ta se zfiltruje (13,3 g, 68,8 mmol, 69 %). Po dalším stání vodná vrstva vyloučí další množství požadované sloučeniny 6 (3,42 g,

17,7 mmol, 18 %). Sloučenina 6 se získá jako hnědá tuhá látka (celkem 16,72 g, 86,5 mmol, 87 %).

GC/MS, m/z = 193 při tR = 13,67 min (100 %) .

LC/MS, [M+H]' = 194.

N-[3-[3-(Dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]fenyl]acetamid (8)

Směs 3-acetamidoacetofenonu 7 (20 g, 112,9 mmol), dimethylacetalu dimethylformamidu (40,3 g, 338,6 mmol) se pod atmosférou dusíku zahřívá na teplotu zpětného toku 1 hodinu. Reakční směs se ochladí, zředí ethyl-acetátem (150 ml) a etherem (150 ml). Tuhá látka se zachytí filtrací, trituruje se roztokem ethyl-acetátu a hexanu (1 : 1, 200 • · • _4 1· * · ··· · · · • · · * · «· ♦ ·· ·· ······ · ··· ··· · · · • · *»· ··· ·· ·· ···· ml). Sloučenina 8 se získá jako červenooranžová tuhá látka (23,6 g, 101,6 mmol, 90 %).

GC/MS, m/z = 232 při tR = 15,11 min (100 %). LC/MS, [M+H]' = 233.

N-[3-[3-(Dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]fenyl]-N-methylacetamid (9)

K suspensi sloučeniny 8 (22,07 g, 95 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (114 ml) pod atmosférou dusíku v ledové lázni se přidá hydrid sodný (4,75 g, 119 mmol, 60 % v minerálním oleji) a, během 15 minut, ustane vývin plynu. K výše uvedené reakční směsi se přidá roztok methyljodidu (14,2 g, 99,8 mmol). Reakční směs přes noc míchá a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se trituruje hexanem (3 x 150 ml), který se dá stranou.

Reakční směs se vlije do směsi ledu s vodou, extrahuje se dichlormethanem (3 x 200 ml), který se vysuší bezvodým síranem sodným. Suchý dichlormethan se odpaří k získání tuhé látky, která se trituruje roztokem ethyl-acetátu a hexanu (1 : 1, 200 ml). Sloučenina 9 se získá jako oranžová tuhá látka (16,9 g, 68,6 mmol, 72 %).

GC/MS, m/z = 246 při tR = 14,63 min (100 %). LC/MS, [M+H]' = 247.

N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamid (sloučenina 1)

Směs sloučeniny 6 (11,0 g, 56,8 mmol) a sloučeniny 9 (14,0 g, 56,8 mmol) v ledové kyselině octové (200 ml) se 6 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku.

Odpařením všech těkavých látek na rotační odparce poskytne olejový odparek, který se zpracuje dichlormethanem (50 ml) a trituruje se hexanem (200 ml). Sraženina se zachytí filtrací a promyje se směsí dichlormethan/hexan v poměru 1 : 10 (100 ml). Produkt se vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá směs formy I a formy II sloučeniny 1 jako světle žlutá tuhá látka (16,28 g, 43,2 mmol, 76 %).

LC/MS, [M+H]' = 377.

*H NMR (CDC1₃, 300 MHz), δ (ppm) 2,01 (s, 3H), 3,36 (s,

3H), 7,17 (d, IH), 7,22 (dd, IH), 7,48 (d, IH), 7,67 (d, IH), 7,72 (dd, IH), 7,90-8,10 (m, 2H), 8,10 (dd, IH), 8,73 (s, IH), 8,85 (d, IH).

Příklad 2

Syntéza v podstatě čisté formy I

K 1,5 g sloučeniny 1 připravené podle příkladu 1 se přidá 100 ml acetonu. Roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku až je roztok homogenní. Roztok se rychle zfiltruje přes nálevku ze slinutého skla. Roztok se nechá postupně vychladnout na teplotu místnosti, přibližně za 1 hodinu. Směs se dále ochladí na teplotu 5 °C za použití ledové lázně. Vytvořená tuhá látka se zachytí filtrací a promyje se 10 ml studeného acetonu, čímž se získá 0,4 g formy I. Matečná kapalina se odpaří ve vakuu na objem přibližně 20 ml. Roztok se ochladí na teplotu 5 °C a tuhá látka se zachytí filtrací a promyje se 10 ml studeného acetonu, čímž se získá dalších 0,5 g formy I.

Příklad 3 • · · ·

Syntéza v podstatě čisté formy II

K 1,4 g sloučeniny 1 připravené podle příkladu 1 se přidá 75 ml methanolu. Roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku až je roztok homogenní. Roztok se rychle zfiltruje přes nálevku ze slinutého skla. Roztok se nechá postupně vychladnout na teplotu místnosti, přibližně za 1 hodinu. Směs se dále ochladí na teplotu 5 °C za použití ledové lázně. Vytvořená tuhá látka se zachytí filtrací a promyje se 10 ml studeného methanolu, čímž se získá 0,5 g formy II. Matečná kapalina se odpaří ve vakuu na objem přibližně 10 ml. Roztok se ochladí na teplotu 5 °C a tuhá látka se zachytí filtrací a promyje se 10 ml studeného methanolu, čímž se získá dalších 0,4 g formy II.

Příklad 4

Krystalizace v podstatě čisté formy ze směsi aceton/spolurozpouštědlo

Ke 38 g sloučeniny 1 připravené podle příkladu 1 se přidá 200 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě 25 °C až je roztok homogenní. Roztok se zfiltruje a k filtrátu se přidá 150 ml acetonu. Čirý žlutý roztok se zahřívá k odpaření dichlormethanového destilátu. Během destilace se pomalu přidá dalších 200 ml acetonu k nahrazení objemu dichlormethanu. Po odpaření dichlormethanu, což se prokáže destilační teplotou, se v destilaci pokračuje až se objem roztoku sníží na přibližně 200 ml. zahřívání se přeruší a teplý roztok se očkuje čistými krystaly polymorfní formy I. Roztok se postupně ochladí na teplotu 5 °C a v míchání se pokračuje několik hodin. Suspenze se zfiltruje a zachycené krystaly • · • · · · se promyjí acetonem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 36 g sloučeniny 1 jako polymorfní formy I.

Příklad 5

Konverze polymorfu formy II na formu I mletím

5,5 g sloučeniny 1 sestávající přibližně ze 100 % polymorfu formy II jak je ukázáno na obr. 8 se protlačí přes síto z nerezové oceli o velikosti ok 0,5 mm a poté přes Retschův mlýn se 24-zubým rotorem a sítem s velikostí ok 1 mm. Získají se 4,0 g (přibližně 73 %) sloučeniny 1. Získaný materiál tvoří přibližně 59 % formy I a 41 % formy II jak je ukázáno na obr. 9. Tento postup lze opakovat k úplnému převedení formy II na formu I.

Příklad 6

Konverze polymorfu formy II na formu I zahříváním

Alikvot v podstatě čistého polymorfu formy II (který má diferenční skanovací kalorimetrický termogram z obr. 4) se zpracuje v přístroji TA 2920 Modulated Differential Scanning Calorimeter (DSC) podle následujícího programu:

vyvážení při teplotě 15 °C ukládání dat vypnuto isotermální po dobu 1 minuty sklon 10 °C/min na 185 °C isotermální po dobu 1 minuty sklon 50 °C/min na teplotu 15 °C isotermální po dobu 1 minuty • · •4sukládání dat zapnuto sklon 10 °C/min na 300 °C isotermální po dobu 1 minuty

- ukládání dat vypnuto sklon 50 °C/min na 15 °C

Výsledný termogram (obr. 6) vykazuje v podstatě čistý polymorf formy I (jak je dokázáno endotermou při teplotě 193,77 °C).

Alikvot sloučeniny 1 sestávající ze směsi formy I a formy II, jak je ukázána na obr. 5, se zpracuje stejným způsobem, čímž se získá termogram na obr. 7, který ukazuje pouze formu I (endoterma pouze při teplotě 195,78 °C).

Výše uvedené je detailním popisem jednotlivých ztělesnění tohoto vynálezu. Zjistí se, že ačkoliv specifická ztělesnění tohoto vynálezu jsou zde popsána za účelem ilustrace, mohou být provedeny různé modifikace aniž by se opustil duch a rozsah tohoto vynálezu. Tento vynález tudíž není omezen ničím kromě připojených patentových nároků. Veškerá zde popsaná a nárokovaná ztělesnění se mohou ve světle předloženého popisu provést a uskutečnit bez přílišného experimentování.

Petr Kalenský advokát ^y

A PARTNEŘI

120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY • · · · · • · · ·· · · · ·

-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamid se poskytne jako koncentrát v organickém spolurozpouštědle.

1. V podstatě čistý polymorf formy I N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbony1)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu vykazující převažující endotermu při teplotě okolo 192 až 198 °C podle měření diferenčním skanovacím kalorimetrem.
2. V podstatě čistý polymorf formy I podle nároku 1, kde uvedený polymorf formy I obsahuje méně než 6 % hmotnostních polymorfu formy I.
3. V podstatě čistý polymorf formy I podle nároku 2, kde uvedený polymorf formy I obsahuje méně než okolo 2 % hmotnostních celkových nečistot, méně než okolo 1 % hmotnostního vody a/nebo méně než okolo 0,5 % hmotnostního zbytkového organického rozpouštědla.
:4?

4. V podstatě čistý polymorf formy I podle nároku 2, kde uvedený polymorf vykazuje převážnou endotermu při teplotě okolo 195 až 197 °C.
5. V podstatě čistý polymorf formy I podle nároku 2, kde uvedený polymorf má okolo 2 molekul na buňku a patří do prostorové skupiny PÍ bar, jak se stanoví pomocí jednokrystalové rentgenvé krystalografie.

β.
V podstatě čistý polymorf formy I podle nároku 2, kde uvedený polymorf má rozměry krystalu okolo 0,12 mm x 0,05 mm x 0,015 mm a objem okolo 913, jak se stanoví pomocí jednokrystalové rentgenové krystalografie.
7. V podstatě čistý polymorf formy I podle nároku 2, kde uvedený polymorf má vypočtenou hustotu okolo 1,37, jak se stanoví pomocí jednokrystalové rentgenové krystalografie.

8. V podstatě čistý polymorf formy I podle nároku 2, dále charakterizovaný tím, že má následující délky vazeb stanovené pomocí jednokrystalové rentgenové krystalografie

A B Délka S(l) C(2) 1,728(9) S(1) C(S) 1,763(7) 0(7) C(6) 1,263(8) 0(26) C(25) 1,306(12) N(10) N(ll) 1,392(7) N(10) C(9) 1,352(8) N(ll) C(12) 1,404(7) N(ll) C(16) 1,415(8) N(15) C(14) 1,343(8) N(15) C(16) 1,357(9) N(23) C(19) 1,514(10) N(23) C(24) 1,530(10) N(23) C(25) 1,234(9) C<2) C(3) 1,365(10) C(3) C(4) 1,434(9) C(4) C(5) 1,400(10) C(5) C(6) 1,490(10) C(6) C(8) 1,483(9) C(8) C(9) 1,418(9) C(8) C(16) 1,421(9) C(12) C(13) 1,380(9) C(12) C(17) 1,486(9) C(13) C(14) 1,428(9) C(17) C(18) 1,415(10) C(17) C(22) 1,424(8) C(18) C(19) 1,387(10) C(19) C(20) 1,409(9) C(20) C(21) 1,404(10) C(21) C(22) 1,412(9) C(25) C(27) 1,584(13) C(2) H(l) 0,921(7) C(3) H(2) 0,978(8) C(4) H(3) 0,945(7) C(9) H(4) 0,954(7) C(13) H(5) 0,949(6) C(14) H(6) 0,961(7) C(18) H(7) 0,940(6) C(20) H(8) 0,958(7) C(21) H(9) 0,952(6)

A B Délka _; C(22) H(10) 0,950(7) C(24) H(ll) 0,943(8) C(24) H(12) 0,939(7) — C(24) H(13) 0,954(7) C(27) H(14) 0,953(8) C(27) H(15) 0,942(7) C(27) H(16) 0,937(8)

9. V podstatě čistý polymorf formy II N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu vykazující převažující endotermu při teplotě okolo 192 až 198 °C podle měření diferenčním skanovacím kalorimetrem.
10. V podstatě čistý polymorf formy II podle nároku 9, kde uvedený polymorf formy II obsahuje méně než okolo 20 % hmotnostních polymorfů formy I.
11. V podstatě čistý polymorf formy II podle nároku 9, kde uvedený polymorf formy II obsahuje méně než okolo 2 % hmotnostních celkových nečistot, méně než okolo 1 % hmotnostního vody a/nebo méně než okolo 0,5 % hmotnostního zbytkového organického rozpouštědla.
12. V podstatě čistý polymorf formy II podle nároku 9, kde uvedený polymorf vykazuje převážnou endotermu při teplotě okolo 173 až 177 °C.
13. V podstatě čistý polymorf formy II podle nároku 9, kde uvedený polymorf má okolo 4 molekul na buňku a patří do prostorové skupiny P2/al, jak se stanoví pomocí jednokrystalové rentgenvé krystalografie.
14. V podstatě čistý polymorf formy II podle nároku 9, kde uvedený polymorf má rozměry krystalu okolo 0,35 mm x 0,20 mm x 0,12 mm a objem okolo 1797, jak se stanoví pomocí jednokrystalové rentgenové krystalografie.
15. V podstatě čistý polymorf formy II podle nároku 9, kde uvedený polymorf má vypočtenou hustotu okolo 1,39, jak se stanoví pomocí jednokrystalové rentgenové krystalografie.

16. V podstatě čistý polymorf formy II podle nároku 9, dál charakterizovaný tím, že má následující délky vazeb stanovené pomocí jednokrystalové rentgenové krystalografie

A B Délka S(l) C(2)....... 1,703(8) S(l) 0(5) 1,734(6) 0(7) C(6) 1,233(7) 0(26) C(25) 1167(9) N(10) N(ll) 1,373(6) N(10) 0(9) 1,332(7) N(ll) 0(12) 1,391(7) N(ll) 0(16) 1,389(7) N(15) 0(14)...... 1,328(7) N(15) C(16) 1,336(8) N(23) 0(19) 1351(9) N(23) C(24) 1,486(8) N(23) 0(25) 1,295(9) C(2) 0(3) . 1,366(9) C(3) C(4) 1,405(9) C(4) 0(5) 1.377(9) C(5) 0(6) 1,453(9)

:-5δ-

A B Délka . C(6) C(8) 1/480(8) C(8) C(9) 1,379(8) C(8) C(16) 1,410(8) C(12) C(13) 1353(8) . C(12) C(17) 1,484(8) C(13) C(14) 1,405(8) C(17) C(18) 1,392(8) . C(17) C(22) 1,379(9) . C(18) C(19) 1,406(9) C(19) C(20) 1369(9) C(20) C(21) 1379(9) . C(21) C(22) 1379(8) C(25) C(27) 1,548(10) .. C(2) H(l) 0,950(7) C(3) H(2) 0,950(7) C(4) H(3) 0>9(6) C(9) H(4) 0,950(6) C(13) H(5) 0,950(6) C(14) H(6) 0,950(6) C(18) H(7) 0,950(7) C(20) H(8) 0,950(6) C(21) H(9) 0,950(7) C(22) H(10) 0,949(7) C(24) H(ll) 0,952(8) C(24) H(12) 0,949(8) C(24) H(13) 0,948(8) C(27) H(14) 0,952(8) C(27) H(15) 0,949(8) C(27) ......H(16) 0)952(7)

17. Způsob přípravy v podstatě čisté formy I N-methyl-N-[3 -[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky vytvoření roztoku krystalizačního rozpouštědla zahrnujícího aceton a N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl] fenyl] acetamid a ochlazení roztoku k vytvoření krystalové hmoty a zachycení krystalů na formu I.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že dále zahrnuje kroky vysušení zachycených krystalů k získání v podstatě čisté formy I.
19. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že krok vytvoření roztoku zahrnuje kroky poskytnutí N-methyl-N- [3- [3- (2-thienylkarbonyl) pyrazol- [1,5-a] -pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu a uvedení N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl] acetamidu do kontaktu s krystalizačním rozpouštědlem.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamid se poskytne jako tuhá látka.
21. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamid se poskytne jako koncentrát v organickém spolurozpouštědle.
22. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že spolurozpouštědlo obsahuje methylenchlorid.
23. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok zahřívání krystalizačního rozpouštědla k navození rozpuštění N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl] fenyl] acetamidu.

·· • to * • to toto * · * • · · • to · <

• · * to· ··· ·
24. Polymorf formy I N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu vyrobený podle způsobu podle kteréhokoli z nároků 17 až 23.
25. Způsob přípravy v podstatě čisté formy II N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky vytvoření roztoku krystalizačního rozpouštědla zahrnujícího methanol a N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamid a ochlazení roztoku k vytvoření krystalové hmoty a zachycení krystalů na formu II.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že dále zahrnuje kroky vysušení zachycených krystalů k získání v podstatě čisté formy II.
27. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že krok vytvoření roztoku zahrnuje kroky poskytnutí N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu a uvedení N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu do kontaktu s krystalizačním rozpouštědlem.
28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamid se poskytne jako tuhá látka.
29. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol··· ··· ··· • Φ ··· ··· ·· ·· ····
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že spolurozpouštědlo obsahuje methylenchlorid.
31. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok zahřívání krystalizačního rozpouštědla k navození rozpuštění N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-α]-pyrimídin-7-yl]fenyl]acetamidu.
32. Způsob konverze polymorfu formy II N-methyl-N-[3-[3-(2 -thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu na polymorf formy I, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky poskytnutí přípravku obsahujícího polymorf formy II podle nároku 9, zahřívání přípravku na teplotu vyšší, než je teplota tání polymorfu formy II, a ochlazení přípravku k vytvoření polymorfu formy I podle nároku 1.
33. Polymorf formy I N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu vyrobený způsobem podle nároku 32.
34. Způsob konverze polymorfu formy II N-methyl-N-[3-[3-(2 -thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu na polymorf formy I, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky poskytnutí přípravku obsahujícího polymorf formy II podle nároku 9 a mletí přípravku jednou nebo vícekrát k vytvoření polymorfu formy I podle nároku 1
35. Polymorf formy I N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu vyrobený způsobem podle nároku 34.
36. Způsob konverze polymorfu formy II N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu na polymorf formy I,vyznačující se tím, že zahrnuje kroky poskytnutí přípravku obsahujícího polymorf formy II podle nároku 9, zahřívání přípravku na teplotu vyšší, než je teplota místnosti, ale nižší, než je teplota tání polymorfu formy II po dobu dostatečnou ke konverzi polymorfu formy II na polymorf formy I podle nároku 1 a ochlazení polymorfu formy I.
37. Polymorf formy I N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu vyrobený způsobem podle nároku 36.
38. Prostředek vyznačující se tím, že obsahuje formu I N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu podle nároku 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.
39. Prostředek podle nároku 38, vyznačující se tím, že je formulován k orálnímu podávání.
40. Prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že prostředek je ve formě pilule, kapsle nebo tablety.
41. Prostředek podle nároku 40, vyznačující se tím, že forma I je přítomna ve formě dávkové jednotky v množství od asi 0,1 do asi 250 mg.

-41- *:

• · · · · * · · · ·· ··· ··· ·· · · · ···
42. Prostředek vyznačující se tím, že obsahuje formu II N-methyl-N-[3-[3-(2-thienylkarbonyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamidu podle nároku 10 a farmaceuticky přijatelný nosič.
43. Prostředek podle nároku 42, vyznačující se tím, že je formulován k orálnímu podávání.
44. Prostředek podle nároku 43, vyznačující se tím, že prostředek je ve formě pilule, kapsle nebo tablety.
45. Prostředek podle nároku 44, vyznačující se tím, že forma II je přítomna ve formě dávkové jednotky v množství od asi 0,1 do asi 250 mg.
46. Způsob léčení nespavosti u pacienta, který to potřebuje, vyznačující se t ím, že zahrnuje podávání pacientovi účinného množství v podstatě čisté formy I podle nároku 1.
47. Způsob navození spánku u pacienta, který to potřebuje, vyznačující se t ím, že zahrnuje podávání pacientovi účinného množství v podstatě čisté formy I podle nároku 1.
48. Způsob navození sedace nebo hypnózy u pacienta, který to potřebuje, vyznačující se t ím, že zahrnuje podávání pacientovi účinného množství v podstatě čisté formy I podle nároku 1.
49. Způsob navození svalové relaxace u pacienta, který to potřebuje, vyznačující se t ím, že zahrnuje podávání pacientovi účinného množství v podstatě čisté formy I podle nároku 1.
50. Způsob léčení nespavosti u pacienta, který to potřebuje, vyznačující se t ím, že zahrnuje podávání pacientovi účinného množství v podstatě čisté formy II podle nároku 9.
51. Způsob navození spánku u pacienta, který to potřebuje, vyznačující se t ím, že zahrnuje podávání pacientovi účinného množství v podstatě čisté formy II podle nároku 9.
52. Způsob navození sedace nebo hypnózy u pacienta, který to potřebuje, vyznačující se t ím, že zahrnuje podávání pacientovi účinného množství v podstatě čisté formy II podle nároku 9.
53. Způsob navození svalové relaxace u pacienta, který to potřebuje, vyznačující se t ím, že zahrnuje podávání pacientovi účinného množství v podstatě čisté formy II podle nároku 9.