CN1331865C - 多晶型物和含有该物质的组合物及相关的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺(化合物(1))的多晶型物，以及其作为镇静催眠药、抗焦虑药、抗痉挛药和骨骼肌松弛剂的应用。同时还公开了制备此物质以及相关组合物的方法，尤其是关于失眠症的治疗。并且提供了I型多晶型物具有的异常的物理和热稳定性。还涉及II型多晶型物。

Description

多晶型物和含有该物质的组合物及相关的制备方法

本申请为分案申请，其母案申请申请号为00813158.9，申请日为2000年9月1日，发明名称为“N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的多晶型物和含有该物质的组合物以及相关的制备方法”。

技术领域

本发明涉及N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的多晶型物，其在众多的适应症上具有活性，特别对于失眠症的治疗极为有效，同时还涉及了相关方法，含有所述物质的组合物和制备方法。

背景技术

术语“失眠症”用来描述与患者的睡眠不足或非休息性的睡眠感觉相关的所有不适状态(Dement，《国际药物性精神病学》(International Pharmacopsychiatry)17：3-38，1982)。失眠症是最经常发生的疾病，据报道在洛杉矶被调查的成人中，约有32％患有失眠症(Bixler等，《美国精神病学杂志》(Amer.Journal ofPsychiatry)136：1257-1262，1979)，在意大利的圣马力诺被调查的人口中，约有13％的人群患有失眠症(Lugaresi等，《精神病学年报》(Psychiatric Annals)17：446-453，1987)。佛罗里达Alachua郡的至少45％的被调查成年人口报告患有入睡或保持睡眠状态困难(Karacan等，《社会科学和医学》(Social Science and Medicine)10：239-244，1976)。失眠症的流行也显示出其与个体的年龄和性别有关，在较年长的个体和女性中发病率比较高。

失眠症如果不予治疗的话，可能导致新陈代谢和全身功能的紊乱，降低生产率，引起情绪、行为和精神运动功能方面发生显著的变化。慢性失眠症与较高的发病率和死亡率相关。传统意义上，对失眠症的处理包括对病因学因素的治疗和/或缓解，改善睡眠质量以及应用安眠药。早期的安眠药，例如巴比妥酸盐，虽然有效果，但在给药时，会产生一系列不希望的副作用和长期并发症。举例来说，巴比妥酸盐在给药后数小时内可能造成嗜睡，心理混乱，忧郁和其他的一系列残留效应，还可能具有高度的成瘾性。

二十世纪八十年代，失眠症的药物治疗发生转移，从巴比妥酸盐和其他的CNS抑制剂转向苯并二氮杂_类镇静催眠药。此类镇静催眠药在产生镇静效果从而使人类和动物进入睡眠样状态方面显示了相当大的效力(Gee等，《中枢神经系统药物》(Drugs in Central NervousSystems)，Horwell(ed.)，New York，Marcel Dekker，Inc.，1985，p.123-147)，并且比先前的催眠药、巴比妥酸盐或水合氯醛具有较高的安全系数(Cook and Sepinwall，《苯并二氮杂_类的作用机制》(Mechanism of Action of Benzodiazepines)，Costa andGreengard(eds.)，New York，Raven Press，1975，p.1-28)。苯并二氮杂_类的治疗作用被认为是通过与脑部内的苯并二氮杂_GABA复合物上的特异性的受体结合介导的。这种结合的结果是，包含苯并二氮杂_类GABA复合物的神经元内的突触传递发生改变(Clody等，《苯并二氮杂_类II》(Benzodiazepines II)，Rechtschaffen和Kales(eds.)，New York，Springer-Verlag，1989，p.341-354)。不同的苯并二氮杂_类安眠药的临床有效性很大程度上与它们的此类结合(与受体结合)的药物代谢动力学差异相关，并且更为重要的是与母体化合物以及它的活性代谢物的半衰期有关。(Finkle，《苯并二氮杂_类II》(Benzodazepines II)，Rechtschaffen和Kales(eds.)，New York，Springer-Verlag，1989，p.619-628)。

然而，如同使用巴比妥酸盐一样，苯并二氮杂_类药物也有一些副作用，这就限制了它们在某些患者群体中的有效使用。这些问题包括与其他CNS抑制剂(尤其是醇类)的协同作用，反复给药后耐受性的形成，终止给药后的失眠症反弹，次日的残留反应，精神运动行为和记忆的损伤(Cook and Sepinwall，同上文；Hartman，《苯并二氮杂_类II》(Benzodiazepines II)，Rechtschaffen and Kales(eds.)，New York，Springer-Verlag，1989，p.187-198；Linnoila andEllinwood，《苯并二氮杂_类II》(Benzodiazepines II)，Rechtschaffen and Kales(eds.)，New York，Springer-Verlag，1989，p.601-618)。记忆的损伤包括对用药前后发生的事件的遗忘，此问题在对较老的群体使用时得到了特别的关注，这是由于他们的认知功能已经随着衰老的过程受到损害(Ayd，《苯并二氮杂_类II》(Benzodiazepines II)，Rechtschaffen and Kales(eds.)，New York，Springer-Verlag，1989，p.593-600；Finkle，supra；Linnoila andEllinwood，同前)。

最近，一类新型药物得到发展。这些药物是非苯并二氮杂_类化合物，它们有选择性地结合在苯并二氮杂_类受体的特定的受体亚型上。这种对受体的选择性作用是一种机制，通过这种机制，这些化合物能够发挥强大的催眠作用，与非选择性苯并二氮杂_类药物相比，也同时证明了这些化合物的安全性得到了提高。这些药物中第一个经美国食品和药品监督管理局(FDA)在美国批准上市的是Ambien(酒石酸唑吡坦)，它是以咪唑嘧啶骨架为基础(参见美国专利第4,382,938和4,460,592号)。除Ambien外，另外一种称为Sonata(扎来普隆)的化合物最近得到了FDA的批准，它是一种以吡唑嘧啶为基础的化合物(参见美国专利第4,626,538号)。其他的非苯并二氮杂_类化合物和/或制备方法或相似的使用方法也已有报道(参见第4,794,185、4,808,594、4,847,256、5,714,607、4,654,347；5,891,891号美国专利)。

虽然这一领域已取得巨大进步，但仍需要对这些化合物进行技术研究，以使这些药物成为常规有效的镇静或催眠药，尤其在治疗失眠症方面。美国专利第4,521,422和4,900,836号已经公开了一种这类化合物。这些专利，尤其是第4,521,422号美国专利，公开的是一类包含特定芳基和杂芳基[7-(芳基和杂芳基)-吡唑[1，5-a]-3-嘧啶基]甲基酮类的化合物。更具体地说，美国专利第4,521,422号公开了这类化合物可以通过一种适当取代了的吡唑(a)与一种适当取代了的3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(b)反应制备。

这种特殊的化合物，包含于第4,521,422号美国专利的化合物类别中，即N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺，该化合物结构如下(在此称为“化合物1”)：

化合物1可以按照第4,521,422号美国专利公开的步骤制备，该步骤在实施例1中予以更为明确地公开。简言之，化合物1可以通过一种适当取代的吡唑(a)(即其中R₂是氢，R₃是2-噻吩基)与一种适当取代的3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(b)(即其中R₅和R₆是氢，R₇是3-N(CH₃)(COCH₃)苯基)反应制备，而后用二氯甲烷/己烷进行重结晶。任何一个本领域技术人员都可以看出，二氯甲烷是用来选择性地将化合物1溶解或提取出来，从而与不需要的杂质分离，而随后添加的己烷能使化合物1结晶或“析出”。当用这种方法制备时，化合物1是以多晶型混合物的形式存在的。

已经证实化合物1在治疗失眠症上具有独特的前景，因此需要改进化合物的形式，尤其是应考虑到增加它的溶解度、口服生物利用度和/或物理稳定性。本发明正是满足了这一要求，并进一步提供了有关的优势。

发明内容

本发明针对的是基本上纯的化合物1的多晶型物(在此称为I型和II型)，它们有着独特的有利特性。

一种基本上纯的化合物1的I型多晶型物在196℃左右显示出主要的吸热线(192-197℃，通过TA2920调制式差示扫描热量计(DSC)测量，扫描速率为每分钟10℃)，其中含有的II型多晶型物的重量约少于6％。某种基本上纯的I型多晶型物的具体形式含有约少于重量约2％的总杂质，约少于约1％重量的水分和/或约少于约0.5％重量的残留有机溶剂。另外一种含有相当纯度的I型多晶型物的具体形式中含有少于1％重量的总杂质，约少于0.75％重量的水分，和少于0.4％重量的残留有机溶剂。I型多晶型物的其他具体形式将在下面进一步描述。

一种基本上纯的化合物1的II型多晶型物在176℃左右显示出主要的吸热线(173-177℃，通过TA2920调制式差示扫描热量计(DSC)测量，扫描速率为每分钟10℃)，其中含有的I型多晶型物的重量约少于20％。基本上纯的II型多晶型物的具体形式含有约少于2％重量的总杂质，约少于1％重量的水分和/或约少于0.5％重量的残留有机溶剂。另外一种含有基本上纯的II型多晶型物的具体形式含有少于1％重量的总杂质，约少于0.75％重量的水分和/或少于0.4％重量的残留有机溶剂。II型多晶型物的其他具体形式将在下面进一步描述。

I型和II型多晶型物作为镇静和催眠药通常都是有效的，尤其更为明确的是，在失眠症的治疗中是有效的。因此，本发明也是针对通过给予动物或需要此类物质的对象(在此称为“患者”)，主要是恒温动物(包括人)有效剂量的I型和/或II型多晶型物，治疗一系列疾病的方法。给药前，用于给药的多晶型物通常是按配方制成含有有效剂量的多晶型物与一种(或更多种)药用许可的载体混合而成的一种药用组合物，而后进行给药。

可以用本发明的多晶型物，或含有本发明的多晶型物的药用组合物治疗的疾病包括任何能够通过给予发明的多晶型物予以改善或缓解的紊乱或不适，该多晶型物具有抗焦虑、抗缺氧、诱导睡眠、催眠、抗痉挛和/或骨骼肌松弛特性。这些疾病具体包括失眠症，以及通常的睡眠紊乱和其他的神经病学、精神病学上的疾病；焦虑症；警醒症紊乱，例如可以对抗由于脑血管损伤和老年人病学中遇到的脑多发性硬化症引起的运动行为紊乱；由于头颅的创伤引起的癫痫性的眩晕；以及代谢性的脑病变。

本发明的其他方面提供了I型和II型多晶型物的制备方法。其中的一个实施方案是，制备基本上纯的I型化合物1：通过将丙酮和化合物1制成溶液，冷却该溶液后得到结晶物质，然后收集结晶物质，从而产生基本上纯的I型多晶型物。另外一个实施方案是，制备基本上纯的II型化合物1：通过将甲醇和化合物1制成溶液，冷却该均匀溶液后得到结晶物质，然后收集结晶物质，从而产生基本上纯的II型多晶型物。本发明的特定实施方案包括那些其中含有化合物1的溶液，进一步地与一种或更多种其他有机溶剂相混合，从而制成均匀的混合物溶液。

本发明另外一方面提供了将II型多晶型物转化为I型多晶型物的方法。这一方面特定的实施方案包括：1)将II型多晶型物暴露于高能量下，如热能或机械能，进行处理。这样的处理过程包括：1)将II型多晶型物暴露在高温下足够的时间，使II型多晶型物转化为I型多晶型物；2)磨碎或碾碎II型多晶型物以形成I型多晶型物；3)在丙酮中(或丙酮与一种或多种其他溶剂的混合物)溶解II型多晶型物制成溶液，冷却溶液形成结晶物，收集结晶物得到基本上纯的I型多晶型物；和/或4)加热II型多晶型物至其熔点以上，形成熔融体，冷却该熔融体形成I型多晶型物。本发明的这一方面也能用来纯化大量的其中含有不能接受数量的II型多晶型物的I型多晶型物：通过将不纯的I型多晶型物按照上述的本发明的此方面内容中所述的特定的一种或多种具体实施方案进行处理。

本发明还公开了含有基本上纯的I型或II型多晶型物与可药用载体混合后的组合物。这些组合物能用于多种剂型，如口服给药的丸剂、片剂和胶囊剂。

本发明的这些方面和其他方面在参照下列各项详细描述和附图之后将会清晰明了。为此，这里引用了某些专利和其他文件以便更明确地阐明本发明的各个方面。因此，其中的每一份文件在此引入，作为参考。

附图说明

图1是按照传统技术制备的(化合物1的)差示扫描热量测定法(DSC)的热分析图。

图2是化合物1的“高”熔点多晶型物(这里称为I型多晶型物)的DSC热分析图。

图3是化合物1的“低”熔点多晶型物(这里称为II型多晶型物)的DSC热分析图。

图4是基本上纯的II型多晶型物的DSC热分析图。

图5是含有较多I型的不纯的II型多晶型物样品的DSC热分析图。

图6是确认图4中的II型多晶型物通过加热完全转化为I型多晶型物的DSC热分析图。

图7是确认图5中的II型多晶型物通过加热完全转化为I型多晶型物的DSC热分析图。

图8是暴露于高能研磨机之前的II型多晶型物的DSC热分析图。

图9是图8中的化合物1在II型多晶型物通过一次高能研磨机之后的DSC热分析图。

具体实施方式

固体通常以无定型形式或晶体形式存在。在以晶体形式存在的情况下，分子定位于三维晶格点处。当化合物从溶液或浆状物中重结晶时，能以不同的空间晶格排列方式结晶，这一特性叫做“多晶型现象”，所具有的不同晶体形式分别被称为一种“多晶型物”。给定物质的不同多晶型形式可能由于一种或几种物理特性不同而不同于彼此，如溶解度、解高度、真实密度、结晶形状、压紧状况、流动性质和/或固体状态的稳定性。在一种化学物质以两种(或更多种)多晶型物形式存在的情况下，在给定温度下充分放置一段时间后，不稳定的形式通常转变为热力学更稳定的形式。当这种转变不是很迅速时，热力学不稳定的形式被称为“亚稳”型。通常稳定型显示出最高的熔点，最低的溶解度和最大的化学稳定性。然而，亚稳型在正常的贮存条件下能显示出充分的化学和物理稳定性，从而允许其作为商品形式使用。在这种情况下，亚稳型尽管不很稳定，但也能显示出那些稳定型所具有的合乎需要的特性，如增强了的溶解度或较好的口服生物利用度。

在本发明的实践过程中，发现了化合物1的两种不同的多晶型物形式，并开发出它们的制备方法。令人惊讶的发现是，基本上纯的化合物1的多晶型物形式在涉及到作为一种药物进行使用方面是极为有利的。

本发明人已经发现了I型多晶型物，它具有大约196℃的“高”熔点，和II型多晶型物，它具有大约176℃的“低”熔点，这是用TA2920调制式差示扫描热量计(TA Instruments，New Castle，Delaware)测量得到的，以每分钟10℃的扫描速率。

图1是根据先前技术制备的化合物1(见实施例1)的差示扫描热量测定法(DSC)的热分析图(用上面提到的设备测量得到的)。正如图1的图例说明，化合物1在175.41℃和195.08℃表现为吸热，在177.93℃表现为放热，确定了同时存在高熔点的I型多晶型物和低熔点的II型多晶型物。

图2是按照发明过程制备的基本上纯的I型多晶型物的DSC差示热分析图。图3是基本上纯的II型多晶型物的DSC热分析图。正如图2的图例说明，I型多晶型物在195.98℃显示出主要吸热，而图3说明，II型多晶型物在175.93℃显示出主要吸热(图3中在194.6℃表现的少量吸热是由于存在大约6％重量的I型多晶型物)。

基于DSC分析所选用的加热速率，也就是扫描速率，使用的校正标准、仪器的校正、相对湿度和化学纯度不同，I型和II型多晶型物各自的吸热在图中描述的吸热曲线中上下大约偏差0.01-10℃，或约0-5℃。对于任何给定的样品，所观察到的吸热曲线也可能因使用的设备不同而不同；然而，如果仪器经过了类似的校正，它通常应在此处提供的界定范围内。

采用单晶体X-光结晶学对I型和II型多晶型物进行测定，它们的晶体结构存在差异。与I型多晶型物的单晶体X-光结晶学光谱有关的数据可见下文列出的表1-6，这些数据是在配置了Furnas单色器(HOG结晶)的Picker  周角度稳定器上得到的，该装置在四个轴的每一个轴上都添加了步进发动机(Slo-Syn)，第五个电机驱动一个20-位(position)的滤光器/衰减器轮。

表1

I型多晶型物的晶体参数

晶体尺寸为：                 0.12×0.05×0.015mm

空间群：                     P1bar

晶胞尺寸(在-160℃；630峰)：  a＝9.148(12)

                             b＝9.381(19)

                             c＝12.254(26)

                             α＝95.25(2)

                             β＝97.56(5)

                             γ＝117.25(3)

Z(分子/晶胞)：               2

体积：                       912.89

计算密度：                   1.370

波长：                       0.71073

分子量：                     376.44

F(000)：                     392

线性吸收系数：               2.005

表2

I型多晶型物的分数坐标和各向同性的热参数

原子	x	y	z	Biso
					S(1)	4836(2)	921(2)	3413(2)	32
C(2)	5144(8)	1169(9)	2068(6)	32
					C(3)	6077(8)	2759(10)	1966(6)	33
C(4)	6616(7)	3861(8)	3004(6)	21
					C(5)	6063(7)	3036(7)	3886(6)	20
C(6)	6208(7)	3615(8)	5088(6)	18
					O(7)	5357(5)	2619(6)	5672(4)	30
C(8)	7312(7)	5328(8)	5645(5)	19
					C(9)	7089(7)	5950(8)	6673(6)	21
N(10)	8255(6)	7498(7)	7116(4)	20
					N(11)	9300(6)	7916(6)	6339(4)	16
C(12)	10768(7)	9407(8)	6460(6)	17
					C(13)	11659(7)	9532(8)	5616(6)	20
C(14)	11104(8)	8186(9)	4734(6)	22
					N(15)	9700(6)	6762(7)	4626(5)	22
C(16)	8790(8)	6629(8)	5438(6)	18
					C(17)	11234(8)	10723(7)	7419(6)	18
C(18)	10044(8)	11010(9)	7893(6)	26
					C(19)	10561(8)	12267(9)	8784(7)	37
C(20)	12266(8)	13287(9)	9266(6)	33
					C(21)	13451(8)	13008(9)	8797(6)	26
C(22)	12967(7)	11748(8)	7883(6)	20
					N(23)	9232(8)	12362(9)	9356(6)	51
C(24)	8642(9)	11274(9)	10235(6)	31
					C(25)	8492(12)	13108(11)	9028(8)	57
O(26)	7218(6)	13030(6)	9441(4)	36
					C(27)	9108(9)	14189(9)	8095(7)	31
H(1)	470*	31*	148*	45
					H(2)	643*	313*	128*	44
H(3)	732*	500*	310*	34
					H(4)	621*	532*	704*	41
H(5)	1265*	1051*	562*	32
					H(6)	1174*	834*	415*	36
H(7)	890*	1034*	758*	39

原子	x	y	z	Biso
					H(8)	1267*	1419*	986*	43
H(9)	1462*	1365*	908*	43
					H(10)	1379*	1161*	757*	34
H(11)	873*	1190*	1091*	46
					H(12)	754*	1044*	997*	46
H(13)	938*	1082*	1034*	46
					H(14)	1005*	1416*	787*	40
H(15)	820*	1376*	748*	40
					H(16)	938*	1525*	840*	40

注：1)分数坐标对于非氢原子是X10^**4，而对于氢原子是X10**3，Biso值是X10.

2)用W.C.Hamilton，结晶学学报(Acta Cryst.)，12，609(1959).给出的公式计算那些发生各向异性改变的原子的各向同性数值.

3)以星号(*)标出的参数未发生变化.

表3

I型多晶型物的键长

A	B	键长
			S(1)	C(2)	1.728(9)
S(1)	C(5)	1.763(7)

A	B	键长
			O(7)	C(6)	1.263(8)
O(26)	C(25)	1.306(12)
			N(10)	N(11)	1.392(7)
N(10)	C(9)	1.352(8)
			N(11)	C(12)	1.404(7)
N(11)	C(16)	1.415(8)
			N(15)	C(14)	1.343(8)
N(15)	C(16)	1.357(9)
			N(23)	C(19)	1.514(10)
N(23)	C(24)	1.530(10)
			N(23)	C(25)	1.234(9)
C(2)	C(3)	1.365(10)
			C(3)	C(4)	1.434(9)
C(4)	C(5)	1.400(10)
			C(5)	C(6)	1.490(10)
C(6)	C(8)	1.483(9)
			C(8)	C(9)	1.418(9)
C(8)	C(16)	1.421(9)
			C(12)	C(13)	1.380(9)
C(12)	C(17)	1.486(9)
			C(13)	C(14)	1.428(9)
C(17)	C(18)	1.415(10)
			C(17)	C(22)	1.424(8)
C(18)	C(19)	1.387(10)
			C(19)	C(20)	1.409(9)
C(20)	C(21)	1.404(10)
			C(21)	C(22)	1.412(9)
C(25)	C(27)	1.584(13)
			C(2)	H(1)	.921(7)
C(3)	H(2)	.978(8)
			C(4)	H(3)	.945(7)
C(9)	H(4)	.954(7)
			C(13)	H(5)	.949(6)
C(14)	H(6)	.961(7)
			C(18)	H(7)	.940(6)
C(20)	H(8)	.958(7)
			C(21)	H(9)	.952(6)
C(22)	H(10)	.950(7)
			C(24)	H(11)	.943(8)
C(24)	H(12)	.939(7)
			C(24)	H(13)	.954(7)
C(27)	H(14)	.953(8)
			C(27)	H(15)	.942(7)
C(27)	H(16)	.937(8)

表4

I型多晶型物的键角

A	B	C	键角
				C(2)	S(1)	C(5)	90.8(4)
N(11)	N(10)	C(9)	102.8(5)
				N(10)	N(11)	C(12)	124.4(5)
N(10)	N(11)	C(16)	112.7(5)
				C(12)	N(11)	C(16)	122.8(6)
C(14)	N(15)	C(16)	115.9(6)
				C(19)	N(23)	C(24)	117.0(7)
C(19)	N(23)	C(25)	121.6(10)
				C(24)	N(23)	C(25)	120.7(9)
S(1)	C(2)	C(3)	113.1(5)
				C(2)	C(3)	C(4)	113.0(7)
C(3)	C(4)	C(5)	111.7(6)
				S(1)	C(5)	C(4)	111.3(5)
S(1)	C(5)	C(6)	116.1(5)
				C(4)	C(5)	C(6)	132.4(6)
O(7)	C(6)	C(5)	119.4(6)
				O(7)	C(6)	C(8)	117.5(7)
C(5)	C(6)	C(8)	123.1(6)
				C(6)	C(8)	C(9)	121.6(6)
C(6)	C(8)	C(16)	134.1(6)
				C(9)	C(8)	C(16)	104.1(6)
N(10)	C(9)	C(8)	114.9(6)
				N(11)	C(12)	C(13)	114.7(6)
N(11)	C(12)	C(17)	120.5(6)
				C(13)	C(12)	C(17)	124.8(6)
C(12)	C(13)	C(14)	120.3(6)
				N(15)	C(14)	C(13)	124.6(6)
N(11)	C(16)	N(15)	121.7(6)
				N(11)	C(16)	C(8)	105.5(6)
N(15)	C(16)	C(8)	132.7(6)
				C(12)	C(17)	C(18)	123.3(6)
C(12)	C(17)	C(22)	118.3(6)

A	B	C	键角
				C(18)	C(17)	C(22)	118.4(6)
C(17)	C(18)	C(19)	120.5(6)
				N(23)	C(19)	C(18)	117.8(6)
N(23)	C(19)	C(20)	119.3(7)
				C(18)	C(19)	C(20)	122.3(7)
C(19)	C(20)	C(21)	117.4(7)
				C(20)	C(21)	C(22)	121.8(6)
C(17)	C(22)	C(21)	119.7(6)
				O(26)	C(25)	N(23)	121.1(11)
O(26)	C(25)	C(27)	119.4(8)
				N(23)	C(25)	C(27)	119.4(10)
S(1)	C(2)	H(1)	123.1(7)
				C(3)	C(2)	H(1)	123.7(9)
C(2)	C(3)	H(2)	124.8(8)
				C(4)	C(3)	H(2)	122.0(7)
C(3)	C(4)	H(3)	124.9(7)
				C(5)	C(4)	H(3)	123.4(7)
N(10)	C(9)	H(4)	121.8(7)
				C(8)	C(9)	H(4)	123.3(7)
C(12)	C(13)	H(5)	120.1(7)
				C(14)	C(13)	H(5)	119.7(7)
N(15)	C(14)	H(6)	117.7(7)
				C(13)	C(14)	H(6)	117.6(7)
C(17)	C(18)	H(7)	118.4(7)
				C(19)	C(18)	H(7)	121.1(7)
C(19)	C(20)	H(8)	124.3(7)
				C(21)	C(20)	H(8)	118.2(7)
C(20)	C(21)	H(9)	121.5(7)
				C(22)	C(21)	H(9)	116.7(7)
C(17)	C(22)	H(10)	120.2(7)
				C(21)	C(22)	H(10)	120.1(6)
N(23)	C(24)	H(11)	110.4(7)
				N(23)	C(24)	H(12)	110.3(6)
N(23)	C(24)	H(13)	105.3(7)
				H(11)	C(24)	H(12)	111.0(8)
H(11)	C(24)	H(13)	109.7(7)
				H(12)	C(24)	H(13)	110.0(7)
C(25)	C(27)	H(14)	111.7(7)
				C(25)	C(27)	H(15)	106.5(7)
C(25)	C(27)	H(16)	107.0(8)
				H(14)	C(27)	H(15)	109.9(8)
H(14)	C(27)	H(16)	110.4(7)
				H(15)	C(27)	H(16)	111.3(7)

表5

I型多晶型物的各向异性的热参数(bij形式)

原子	b11	b22	b33	b12	b13	b23
							S(1)	79(3)	80(4)	77(2)	22(3)	-5(2)	-3(2)
C(2)	73(12)	128(15)	60(7)	44(12)	-17(8)	-29(9)
							C(3)	86(13)	143(16)	56(7)	32(12)	24(8)	7(9)
C(4)	39(10)	88(13)	34(6)	10(9)	-2(6)	-14(7)
							C(5)	50(10)	37(11)	58(7)	19(9)	1(7)	2(7)
C(6)	46(11)	71(12)	46(7)	39(10)	1(7)	16(8)
							O(7)	83(8)	96(9)	54(5)	6(7)	5(5)	30(6)
C(8)	63(11)	89(13)	33(6)	38(10)	12(7)	23(7)
							C(9)	64(11)	87(13)	45(7)	35(10)	16(7)	34(8)
N(10)	57(9)	91(11)	34(5)	30(8)	8(6)	15(6)
							N(11)	53(9)	70(10)	29(5)	26(8)	11(6)	4(6)
C(12)	44(10)	74(12)	40(6)	44(9)	-3(7)	10(7)
							C(13)	49(10)	77(12)	42(6)	25(10)	7(7)	12(7)
C(14)	56(10)	111(13)	35(6)	32(10)	19(7)	16(7)
							N(15)	57(9)	85(10)	46(6)	31(9)	12(6)	10(6)
C(16)	64(11)	73(12)	29(6)	31(10)	11(7)	2(7)
							C(17)	69(11)	45(11)	34(6)	18(9)	-1(7)	0(7)
C(18)	42(10)	118(13)	49(7)	28(10)	-10(7)	-27(8)
							C(19)	56(11)	151(16)	92(8)	62(11)	17(8)	-47(10)
C(20)	85(12)	108(14)	62(7)	32(11)	-4(8)	-38(8)
							C(21)	63(11)	111(14)	54(7)	47(10)	4(7)	3(8)
C(22)	65(11)	57(11)	48(7)	26(10)	14(7)	15(7)
							N(23)	158(14)	162(15)	100(8)	77(13)	-24(9)	-50(9)
C(24)	163(16)	118(15)	50(7)	79(13)	44(8)	43(8)
							C(25)	230(23)	143(18)	94(11)	110(17)	-119(13)	-84(11)
O(26)	85(9)	191(12)	66(5)	88(9)	5(6)	-24(6)
							C(27)	122(14)	138(15)	60(7)	77(12)	28(8)	41(9)

各向异性的热参数形式：

exp[-(h**2)b11+(k**2)b22+(1**2)b33+2hkb12+2h1b13+2k1b23)]

所有数值均为X10**4.

表6

I型多晶型物的各向异性的热参数(Uij形式)

原子	U11	U22	U33	U12	U13	U23
							S(1)	25(1)	27(1)	56(2)	7(1)	-3(1)	-1(1)
C(2)	23(4)	44(5)	44(5)	15(4)	-8(4)	-15(4)
							C(3)	28(4)	49(5)	40(5)	11(4)	11(4)	3(4)
C(4)	13(3)	30(4)	25(4)	3(3)	-1(3)	-7(4)
							C(5)	16(3)	13(4)	42(5)	6(3)	1(3)	1(4)
C(6)	15(4)	24(4)	33(5)	13(3)	1(3)	8(4)
							O(7)	27(3)	33(3)	39(3)	2(2)	3(3)	15(3)
C(8)	20(4)	31(4)	24(4)	13(3)	6(3)	11(4)
							C(9)	21(4)	30(4)	33(5)	12(3)	8(3)	17(4)
N(10)	18(3)	31(4)	25(4)	10(3)	4(3)	8(3)
							N(11)	17(3)	24(3)	21(3)	9(3)	5(3)	2(3)
C(12)	14(3)	25(4)	29(5)	15(3)	-1(13)	5(3)
							C(13)	16(3)	26(4)	30(5)	8(3)	3(3)	6(4)
C(14)	18(3)	38(5)	25(5)	11(3)	9(3)	8(4)
							N(15)	18(3)	29(4)	33(4)	10(3)	6(3)	5(3)
C(16)	21(3)	25(4)	21(4)	10(3)	5(3)	1(3)
							C(17)	22(4)	15(4)	25(4)	6(3)	0(3)	0(3)
C(18)	13(3)	40(5)	35(5)	9(3)	-5(3)	-13(4)
							C(19)	18(4)	52(5)	67(6)	21(4)	8(4)	-24(5)
C(20)	27(4)	37(5)	45(5)	11(4)	-2(4)	-19(4)
							C(21)	20(4)	38(5)	39(5)	15(3)	2(3)	2(4)
C(22)	21(4)	20(4)	35(5)	9(3)	7(3)	8(4)
							N(23)	51(5)	55(5)	73(6)	26(4)	-12(4)	-25(4)
C(24)	53(5)	40(5)	36(5)	26(4)	21(4)	21(4)
							C(25)	74(7)	49(6)	68(8)	36(6)	-57(6)	-42(6)
O(26)	27(3)	65(4)	48(4)	29(3)	3(3)	-12(3)
							C(27)	39(4)	47(5)	43(5)	25(4)	14(4)	21(4)

同样地，II型多晶型物的有关

单晶X-光结晶学光谱数据在下面的表7-12中列出。

表7

II 型多晶型物的晶体参数

晶体尺寸为：                   .35×.20×.12mm

空间群：                       P2/al

晶胞尺寸(在-176℃；22反射波)： a＝6.807(5)

                               b＝29.581(19)

                               c＝9.053(6)

                               β＝99.62(2)

Z(分子/晶胞)：                 4

体积：                         1797.18

计算密度：                     1.391

波长：                         0.71069

分子量：                       376.44

线性吸收系数：                 2.037

表8

II 型多晶型物的分数坐标和各向同性的热参数

原子	x	y	z	Biso
					S(1)	4378(3)	1289(1)	6595(2)	35
C(2)	5151(12)	794(2)	5925(8)	34
					C(3)	6289(12)	869(3)	4840(8)	34
C(4)	6493(11)	1329(3)	4514(7)	26
					C(5)	5536(11)	1608(2)	5382(7)	21
C(6)	5313(11)	2094(2)	5514(8)	23
					O(7)	4801(8)	2253(2)	6651(5)	35
C(8)	5607(10)	2418(2)	4323(7)	20
					C(9)	5589(10)	2878(2)	4557(7)	21
N(10)	5744(8)	3129(2)	3361(6)	21
					N(11)	5862(8)	2809(2)	2283(6)	19
C(12)	5963(10)	2903(2)	792(7)	19
					C(13)	6030(10)	2539(2)	-105(7)	20
C(14)	5930(10)	2102(2)	485(7)	20
					N(15)	5840(9)	2011(2)	1908(6)	20
C(16)	5765(11)	2369(2)	2798(7)	21
					C(17)	6018(10)	3376(2)	253(7)	16
C(18)	7129(10)	3711(2)	1090(7)	23
					C(19)	7262(11)	4142(2)	459(8)	25

原子	x	y	z	Biso
					C(20)	6298(11)	4232(2)	-961(8)	24
C(21)	5168(11)	3900(2)	-1767(7)	24
					C(22)	5008(11)	3476(2)	-1159(7)	21
N(23)	8335(11)	4496(2)	1368(7)	33
					C(24)	7149(12)	4796(3)	2197(9)	42
C(25)	10210(15)	4577(3)	1391(8)	36
					O(26)	11062(8)	4913(2)	2093(5)	34
C(27)	11428(11)	4247(3)	569(8)	33
					H(1)	484*	50*	626*	44
H(2)	688*	63*	435*	44
					H(3)	722*	144*	377*	36
H(4)	548*	301*	550*	31
					H(5)	614*	258*	-113*	29
H(6)	593*	185*	-18*	30
					H(7)	779*	365*	208*	33
H(8)	641*	452*	-139*	34
					H(9)	449*	396*	-275*	34
H(10)	420*	325*	-172*	31
					H(11)	761*	477*	324*	52
H(12)	730*	510*	191*	52
					H(13)	579*	471*	198*	52
H(14)	1144*	396*	101*	43
					H(15)	1085*	423*	-46*	43
H(16)	1276*	435*	65*	43

注：1)分数坐标对于非氢原子是X10^**4，而对于氢原子是X10^**3，Biso值是X10.

2)用W.C.Hamilton，结晶学学报(Acta Cryst.)，12，609(1959).给出的公式计算那些发生各向异性改变的原子的各向同性数值.

3)以星号(*)标出的参数未发生变化.

表9

II 型多晶型物的键长

A	B	键长
			S(1)	C(2)	1.703(8)
S(1)	C(5)	1.734(6)
			O(7)	C(6)	1.233(7)
O(26)	C(25)	1.267(9)
			N(10)	N(11)	1.373(6)
N(10)	C(9)	1.332(7)
			N(11)	C(12)	1.391(7)
N(11)	C(16)	1.389(7)
			N(15)	C(14)	1.328(7)
N(15)	C(16)	1.336(8)
			N(23)	C(19)	1.451(9)
N(23)	C(24)	1.486(8)
			N(23)	C(25)	1.295(9)
C(2)	C(3)	1.366(9)
			C(3)	C(4)	1.405(9)
C(4)	C(5)	1.377(9)
			C(5)	C(6)	1.453(9)
C(6)	C(8)	1.480(8)
			C(8)	C(9)	1.379(8)
C(8)	C(16)	1.410(8)
			C(12)	C(13)	1.353(8)
C(12)	C(17)	1.484(8)
			C(13)	C(14)	1.405(8)
C(17)	C(18)	1.392(8)
			C(17)	C(22)	1.379(9)
C(18)	C(19)	1.406(9)
			C(19)	C(20)	1.369(9)
C(20)	C(21)	1.379(9)
			C(21)	C(22)	1.379(8)
C(25)	C(27)	1.548(10)
			C(2)	H(1)	.950(7)
C(3)	H(2)	.950(7)
			C(4)	H(3)	.949(6)
C(9)	H(4)	.950(6)
			C(13)	H(5)	.950(6)
C(14)	H(6)	.950(6)
			C(18)	H(7)	.950(7)
C(20)	H(8)	.950(6)
			C(21)	H(9)	.950(7)
C(22)	H(10)	.949(7)
			C(24)	H(11)	.952(8)
C(24)	H(12)	.949(8)
			C(24)	H(13)	.948(8)
C(27)	H(14)	.952(8)
			C(27)	H(15)	.949(8)
C(27)	H(16)	.952(7)

表10

II 型多晶型物的键角

A	B	C	键角
				C(2)	S(1)	C(5)	92.4(4)
N(11)	N(10)	C(9)	102.4(4)
				N(10)	N(11)	C(12)	124.7(5)
N(10)	N(11)	C(16)	113.4(5)
				C(12)	N(11)	C(16)	121.8(6)
C(14)	N(15)	C(16)	116.0(5)
				C(19)	N(23)	C(24)	116.9(7)
C(19)	N(23)	C(25)	123.0(7)
				C(24)	N(23)	C(25)	119.9(8)
S(1)	C(2)	C(3)	111.3(6)
				C(2)	C(3)	C(4)	113.3(7)
C(3)	C(4)	C(5)	112.9(6)
				S(1)	C(5)	C(4)	110.1(5)
S(1)	C(5)	C(6)	114.9(5)
				C(4)	C(5)	C(6)	135.0(6)
O(7)	C(6)	C(5)	119.6(6)
				O(7)	C(6)	C(8)	116.9(6)
C(5)	C(6)	C(8)	123.4(6)
				C(6)	C(8)	C(9)	121.4(6)
C(6)	C(8)	C(16)	133.5(6)
				C(9)	C(8)	C(16)	104.9(6)
N(10)	C(9)	C(8)	115.0(5)
				N(11)	C(12)	C(13)	115.8(6)
N(11)	C(12)	C(17)	121.0(6)
				C(13)	C(12)	C(17)	123.1(6)
C(12)	C(13)	C(14)	119.7(6)
				N(15)	C(14)	C(13)	124.6(6)
N(11)	C(16)	N(15)	122.1(6)
				N(11)	C(16)	C(8)	104.4(6)
N(15)	C(16)	C(8)	133.5(6)
				C(12)	C(17)	C(18)	122.3(6)
C(12)	C(17)	C(22)	118.2(6)

A	B	C	键角
				C(18)	C(17)	C(22)	119.4(6)
C(17)	C(18)	C(19)	119.4(7)
				N(23)	C(19)	C(18)	119.0(7)
N(23)	C(19)	C(20)	120.6(7)
				C(18)	C(19)	C(20)	120.3(7)
C(19)	C(20)	C(21)	119.7(6)
				C(20)	C(21)	C(22)	120.6(7)
C(17)	C(22)	C(21)	120.4(7)
				O(26)	C(25)	N(23)	121.4(8)
O(26)	C(25)	C(27)	119.9(8)
				N(23)	C(25)	C(27)	118.7(8)
S(1)	C(2)	H(1)	124.4(7)
				C(3)	C(2)	H(1)	124.3(8)
C(2)	C(3)	H(2)	123.3(8)
				C(4)	C(3)	H(2)	123.4(8)
C(3)	C(4)	H(3)	123.6(8)
				C(5)	C(4)	H(3)	123.5(7)
N(10)	C(9)	H(4)	122.5(7)
				C(8)	C(9)	H(4)	122.6(7)
C(12)	C(13)	H(5)	120.1(7)
				C(14)	C(13)	H(5)	120.2(6)
N(15)	C(14)	H(6)	117.7(6)
				C(13)	C(14)	H(6)	117.7(6)
C(17)	C(18)	H(7)	120.4(7)
				C(19)	C(18)	H(7)	120.2(7)
C(19)	C(20)	H(8)	120.1(8)
				C(21)	C(20)	H(8)	120.2(8)
C(20)	C(21)	H(9)	119.7(7)
				C(22)	C(21)	H(9)	119.7(7)
C(17)	C(22)	H(10)	119.8(7)
				C(21)	C(22)	H(10)	119.8(7)
N(23)	C(24)	H(11)	109.2(7)
				N(23)	C(24)	H(12)	109.5(7)
N(23)	C(24)	H(13)	109.5(7)
				H(11)	C(24)	H(12)	109.4(7)
H(11)	C(24)	H(13)	109.5(8)
				H(12)	C(24)	H(13)	109.7(8)
C(25)	C(27)	H(14)	109.5(6)
				C(25)	C(27)	H(15)	109.7(7)
C(25)	C(27)	H(16)	109.5(7)
				H(14)	C(27)	H(15)	109.4(7)
H(14)	C(27)	H(16)	109.2(8)
				H(15)	C(27)	H(16)	109.4(7)

表11

II 型多晶型物的各向异性的热参数(bij形式)

原子	b11	b22	b33	b12	b13	b23
							S(1)	215(6)	10.5(3)	100(3)	-7(1)	45(4)	14(1)
C(2)	239(28)	7(1)	101(12)	-4(4)	-12(15)	10(3)
							C(3)	267(30)	7(1)	92(12)	4(5)	9(16)	4(3)
C(4)	192(23)	9(1)	38(9)	-6(4)	-3(12)	6(3)
							C(5)	113(22)	7(1)	55(10)	-9(4)	-9(12)	9(3)
C(6)	111(21)	7(1)	66(10)	-6(4)	5(12)	1(3)
							O(7)	292(18)	12(1)	54(7)	-7(3)	74(9)	-5(2)
C(8)	141(22)	6(1)	47(9)	-5(4)	21(11)	-1(2)
							C(9)	118(21)	9(1)	35(9)	-5(4)	19(11)	-4(3)
N(10)	149(18)	6(1)	58(8)	0(3)	46(10)	-5(2)
							N(11)	110(17)	7(1)	49(8)	-6(3)	34(9)	-5(2)
C(12)	103(21)	6(1)	59(10)	3(4)	23(12)	5(3)
							C(13)	145(22)	6(1)	50(9)	-4(4)	63(12)	-3(2)
C(14)	105(22)	7(1)	48(10)	1(4)	2(11)	-4(3)
							N(15)	154(18)	4(1)	61(8)	6(3)	32(10)	2(2)
C(16)	120(21)	7(1)	60(10)	1(4)	37(12)	4(3)
							C(17)	79(20)	5(1)	54(10)	-4(3)	25(12)	-4(2)
C(18)	163(22)	5(1)	78(10)	-1(4)	45(12)	-3(3)
							C(19)	152(23)	6(1)	85(11)	-3(4)	17(13)	1(3)
C(20)	182(24)	4(1)	92(11)	4(4)	79(14)	8(3)
							C(21)	168(24)	7(1)	73(11)	-7(4)	62(13)	1(3)
C(22)	126(21)	7(1)	57(10)	4(4)	44(12)	-1(3)
							N(23)	185(21)	9(1)	112(11)	4(4)	50(12)	5(3)
C(24)	257(30)	9(1)	153(15)	14(5)	27(17)	-20(3)
							C25)	273(32)	11(1)	76(12)	0(5)	61(17)	17(3)
O(26)	297(19)	6(1)	90(8)	-18(3)	36(10)	-3(2)
							C(27)	160(24)	13(1)	89(11)	-11(4)	68(14)	-11(3)

注：

各向异性的热参数的形式：

exp[-(h^**2)b11+(k^**2)b22+(1^**2)b33+2hkb12+2h1b13+2k1b23)]

所有数值均为X10^**4

表12

II 型多晶型物的各向异性的热参数(Uij形式)

原子	U11	U22	U33	U12	U13	U23
							S(1)	49(1)	47(1)	41(1)	-7(1)	14(1)	19(1)
C(2)	55(6)	29(5)	41(5)	-4(4)	-4(5)	14(4)
							C(3)	61(7)	29(5)	37(5)	4(5)	3(5)	5(4)
C(4)	44(5)	39(5)	15(4)	-6(5)	-1(4)	8(4)
							C(5)	26(5)	31(4)	22(4)	-9(4)	-3(4)	12(3)
C(6)	25(5)	33(5)	27(4)	-6(4)	2(4)	2(4)
							O(7)	67(4)	51(3)	22(3)	-7(3)	22(3)	-7(3)
C(8)	32(5)	25(4)	19(4)	-5(4)	6(3)	-1(3)
							C(9)	27(5)	38(5)	14(4)	-5(4)	6(3)	-5(4)
N(10)	34(4)	25(3)	23(3)	0(3)	14(3)	-7(3)
							N(11)	25(4)	30(4)	20(3)	-6(3)	10(3)	-7(3)
C(12)	23(5)	26(4)	24(4)	3(4)	7(4)	6(4)
							C(13)	33(5)	26(4)	20(4)	-4(4)	19(4)	-4(3)
C(14)	24(5)	31(5)	19(4)	1(4)	1(3)	-5(4)
							N(15)	35(4)	19(3)	25(3)	6(3)	10(3)	3(3)
C(16)	27(5)	31(5)	24(4)	1(4)	11(4)	5(4)
							C(17)	18(5)	24(4)	22(4)	-4(3)	7(4)	-6(3)
C(18)	37(5)	21(4)	32(4)	-1(4)	14(4)	-3(4)
							C(19)	35(5)	26(5)	34(4)	-3(4)	5(4)	1(4)
C(20)	42(6)	19(4)	37(5)	4(4)	24(4)	11(3)
							C(21)	38(5)	30(4)	29(4)	-7(4)	19(4)	1(4)
C(22)	29(5)	31(5)	23(4)	4(4)	13(4)	-1(3)
							N(23)	42(5)	41(5)	45(4)	4(4)	15(4)	7(4)
C(24)	59(7)	39(5)	62(6)	14(5)	8(5)	-26(4)
							C(25)	62(7)	47(6)	31(5)	0(5)	18(5)	23(4)
O(26)	68(4)	27(3)	36(3)	-18(3)	11(3)	-4(3)
							C(27)	37(6)	58(6)	36(5)	-11(4)	21(4)	-15(4)

注：

各向异性的热参数的形式：

exp[-2(pi^**2)[(h^**2)((a^*)^**2)U11+(k^**2)((b^*)^**2)U22+(1^**2)((c^*)^**2)U33+2hk(a^*)(b^*)U12+2hl(a^*)(c^*)U13+2kl(b^*)(c^*)U23]]所有数值均为X10^**3。

正如上述的数据所证实的，当按照先前的技术工艺制备时，化合物1以I型和II型多晶型物混合物或掺合物的形式存在。已经发现，上述的I型为具有较高的熔点，稳定的多晶型物，而II型为具有较低的熔点，亚稳的多晶型物。在本发明的范围内，当II型多晶型物组分约低于6％(按重量计)，约低于3％，或约低于1％的I型多晶型物时，就可认为I型多晶型物“基本上纯”。当I型多晶型物组成约少于20％(按重量计)，约少于10％，或约少于5％的II型多晶型物时，就可认为此II型多晶型物“基本上纯”。而且，基本上纯的I型或II型多晶型物组成成分中一般包含约少于2％的总杂质，约少于1％的水分，和约少于0.5％的残留有机溶剂。

本发明中的I型和II型多晶型物可通过结晶作用获得，都起始于化合物1，使用不同的溶剂，进行结晶产生不同的多晶型物。更为明确的是，化合物1可通过美国专利第4,521,422号公开的步骤制备。然后按照实施例2公开的方法，用丙酮结晶化合物1，获得I型多晶型物。也可按照上述方法从化合物1制备II型多晶型物，但是需按照实施例3中公开的方法用甲醇结晶。

因此，本发明的另一个实施方案，公开了制备基本上纯的I型和II型多晶型物的方法。该方法包括在丙酮(制备I型多晶型物)或甲醇(制备II型多晶型物)中形成N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的均匀溶液的步骤。例如，一种均匀溶液可通过将N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺与适当的溶剂混合，然后加热获得。随后将该均匀溶液冷却，可得到基本上纯的I型(如果溶剂是丙酮)和II型多晶型物(如果溶剂是甲醇)结晶，然后收集结晶物并干燥(例如在40℃放置一段时间，如6小时或更长时间)。为了使一种形式先于另一种形式优先结晶出来，可以向结晶溶剂中添加所需形式的多晶型物的晶体作为晶种。

根据所使用的结晶方法，II型多晶型物可以从溶剂例如甲醇、乙腈、1-丁醇、二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、四氢呋喃(THF)及其混合溶剂中结晶制备。同样地，I型多晶型物可以从溶剂例如丙酮，乙酸乙酯，甲苯及其混合溶剂中结晶制备。

大规模的生产过程通常包括将含有所需化合物的浓缩溶液的转移过程。因此，化合物1能以固体或溶于助溶剂的溶液状态添加到结晶溶剂中，其中助溶剂包括如二氯甲烷、二氯甲烷/己烷或其他有机溶剂。然后根据需要从丙酮或甲醇中结晶多晶型物可分别得到I型或II型多晶型物。

化合物1存在于助溶剂中的浓度可以在0.1％重量(wt.)至饱和范围内变化，从0.1％重量(wt.)到约16％。助溶剂中化合物1的浓度会按照助溶剂所放置的温度而变化。通常，温度越高，制备的化合物1的溶液的浓度越高。

将含有助溶剂和化合物1的溶液加入到结晶溶剂(如甲醇或丙酮)中，或把结晶溶剂加入到含有助溶剂和化合物1的溶液中。在这两种情况的每种情况中，含化合物1的溶液通常放置于室温，或高于室温的温度，而结晶溶剂的温度最初是单独冷却(低于室温的温度)，置于室温，或置于提高了的温度(高于室温的温度)。换句话说，含化合物1和助溶剂的溶液经过溶剂交换并且形成一种溶液，或形成如实施例4所描述的结晶溶剂和化合物1的不均匀混合物。

进行结晶时，为了促进结晶溶剂中特定晶体的形成，可以把一种或多种特定形态的多晶型体作为晶种投入结晶溶剂中诱导结晶。结晶溶剂的晶种是可选择的。在一个实施方案中，化合物1溶解于热丙酮中。冷却开始后，用I型多晶型物晶体作为晶种放入结晶溶剂中诱导结晶。换句话说，一旦结晶溶剂中化合物1达到饱和，就可以加入结晶晶种。

此处所用的术语“结晶溶剂”是指用于对化合物1结晶所采用的一种溶剂或溶剂混合物，该溶剂有助于优先结晶形成所需的I型或II型多晶型物。在一个实施方案中，用作结晶I型多晶型物的结晶溶剂包含的主要部分是丙酮。在另外一个实施方案中，用来结晶II型多晶型物的结晶溶剂包含的主要部分是甲醇。结晶溶剂也可包含一种或多种此处所述的助溶剂。根据所使用的组合溶剂系统和所制备的多晶型物，存在的助溶剂的含量范围非常宽。

在I型或II型多晶型物分别从丙酮或甲醇中结晶出时，有几种有机溶剂可以用作助溶剂。通常助溶剂的存在含量要相当小，以免对形成所需多晶型物产生负面干扰作用。合适的助溶剂包括极性溶剂、非极性溶剂、质子溶剂、非质子溶剂、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯、THF、DMF、二乙醚、乙腈、甲苯、二氯甲烷、水以及它们的混合物。

将II型多晶型物充分加热一段时间并达到足够影响转化的温度，就能形成I型多晶型物。图4描述的是含92％的II型多晶型物和约8％的I型多晶型物，即基本上纯的II型多晶型物的DSC热分析图。图5描述的是约含46％的I型多晶型物和约含54％的II型多晶型物的化合物1的混合物的DSC热分析图。这些数值是通过对每个单独的多晶型物的吸热峰的面积定量，计算各个峰面积的总和，并计算各个峰相对于总面积的相对百分比来确定的。图4和图5的DSC差示热分析图是用下面的程序获得的。在DSC装置中，样品以每分钟10℃的扫描速率从15℃加热到300℃，并在300℃保持1分钟。然后以每分钟50℃的降温速率，将样品冷却到15℃。在温度突变的过程中测定DSC数据。

在DSC装置中，图4中另外一样品等分试样(II型多晶型物)按下面的方法处理，以获得图6描述的热分析图。样品以每分钟10℃的扫描速率，从15℃加热到185℃，并在185℃维持1分钟的时间间隔。此后，将样品以每分钟50℃的速率降温，冷却到15℃。在完成这样一次热循环后，将样品以每分钟10℃的扫描速率，从15℃加热到300℃，并在300℃保持1分钟。最后，将样品以每分钟50℃的速率降温，冷却到15℃。在DSC的第二个热循环过程中采集DSC数据。将样品加热到II型多晶型物的熔点以上的温度，随后冷却样品，其结果使不纯的II型多晶型物转化为基本上纯的I型多晶型物。因此，通过把II型多晶型物暴露于提高的温度下，此处是高于II型多晶型物熔点的185℃，并保持足够长的时间，此处是1分钟，II型多晶型物就能转化为I型多晶型物。用相似的方式，按上述的办法处理图5的混合样品。其结果是，约含46％的I型多晶型物和约含54％的II型多晶型物的不纯的II型多晶型物样品转化为基本上纯的I型多晶型物(见图7)。

可通过研磨II型多晶型物或按已知技术制备的化合物1来制备基本上纯的I型多晶型物。例如，用流体能量研磨机、喷射研磨机、滚筒辗粉机或球磨，或其他机械装置研磨II型多晶型物至平均颗粒大小约为1到15微米，通常会将部分或全部的II型多晶型物转化为I型多晶型物。图8是含检测不出的痕量I型多晶型物的基本上纯的II型多晶型物在暴露于高能研磨机前的DSC热分析图。将II型多晶型物通过一个有24齿、1mm筛子的Retschmill研磨机，就会形成含有相当数量的II型多晶型物(约41％)和I型多晶型物(约59％)的不纯混合物，如图9所描绘的。将不纯的混合物反复通过高能研磨机，II型多晶型物就会全部转化为I型多晶型物。同样，一个不纯的样品，即含有难以接受数量的II型多晶型物的一批或大量的I型多晶型物可以通过研磨不纯的I型多晶型物样品1、2、3、4、5或更多次，而转化为基本上纯的I型多晶型物。

上面描述的过程可以结合使用。因此，II型多晶型物可以通过加热、研磨和/或溶解到含有丙酮的溶剂中并从其中进行结晶，从而转化为I型多晶型物。每种情况下，在转化为I型多晶型物前，II型多晶型物可以是纯的，基本上纯的，或是不纯的。

一般认为I型多晶型物是化合物1的热稳定形式。“热稳定”或“物理稳定”是指I型多晶型物在向II型多晶型物转化方面是稳定的，尽管它可能比较容易降解为其他化合物。

作为有较高熔点的多晶型物，I型多晶型物比按照已知技术制备的化合物1的多晶型物混合物有着显著的优点。更为明确的是，I型多晶型物有较高的物理稳定性，因此允许以固体药物形式加工和制备，而不会转化成其他的多晶型物形式。反过来，这又提高了药用物质的研磨和压紧特性。

此外，较低熔点的多晶型物-II型多晶型物比按照已知技术制备的化合物1的多晶型混合物也有着显著的优点。具体地说，II型多晶型物比I型多晶型物有更好的水溶性，并且与I型多晶型物相比，在一系列有机溶剂中通常都有更大的溶解度(见表13)。II型多晶型物通常比I型多晶型物更易溶解于极性和质子性溶剂中。化合物溶解度的增加通常会提高该化合物的生物利用度。当一种药物的吸收受溶解速率限制时，使用溶解度更大和更快溶解的形式能够提高生物利用度的比率和程度。

表13

I型和II 型多晶型物在各种溶剂中的近似溶解度

溶剂	I型多晶型物溶解度(μg/mL)	II型多晶型物溶解度(μg/mL)
			去离子水	8.3	18.8
己烷	41	50
			二乙醚	80	51
异丙醇	441	457
			甲苯	997	645
无水乙醇(100％)	1426	1722
			甲醇	1740	1915
乙酸乙酯	1600	2160
			丙酮	4842	6873
乙腈	6246	8928
			聚乙二醇400，NF	3259	10100
四氢呋喃	9964	14740

为了达到给药的目的，本发明的多晶型物可作为药用组合物进行调配.本发明的药用组合物包括多晶型物和可药用载体，其中的多晶型物是以能够有效地治疗所关心的疾病的量存在于组合物中的。更可取的是，本发明的药用组合物包含的多晶型物，根据不同的给药途径，其剂量可以从0.1毫克到250毫克，其较为典型的剂量是1毫克到60毫克。本领域技术人员可以容易地确定出适当的浓度和剂量。

本领域技术人员熟知可药用载体。对于以溶液剂形式调配的组合物，可药用载体包括盐水和无菌水，同时能选择性地包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和其他普通添加剂。组合物还能以丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂的形式进行调配，除了含有多晶型物外，还含有稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂。本领域技术人员还可进一步按照公认的习惯将多晶型物调配成适当的剂型，如在《Remington’s药物科学》( Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA1990中公开的一些内容。

在另外一个实施方案中，本发明提供了治疗一些疾病的方法，这些疾病可通过给予具有抗焦虑、抗缺氧、诱导睡眠、催眠、抗痉挛和/或骨骼肌松弛特性的试剂得到改善。这些疾病明确地包括失眠症，以及通常的睡眠紊乱和其他的神经病学、精神病学上的疾病；焦虑症；警醒症紊乱，例如可以对抗由于脑血管损伤和老年人病学中遇到的脑多发性硬化症引起的运动行为紊乱；由于头颅的创伤引起的癫痫性的眩晕；以及代谢性的脑病变。

本发明的方法包含了以此处公开的多晶型物，以及更为可取的药用组合物形式进行全身性给药。此处所用的全身性给药包括了口服和非肠道给药方法。对于口服给药，合适的药物组合物包括粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊剂，以及溶液剂、糖浆剂、混悬剂和乳剂。这些药物组合物中也可能包含调味剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂和乳化剂，以及其它可药用添加剂。对于非肠道给药，本发明的化合物可以制备成水溶性注射溶液剂，其中可以含有缓冲液、抗氧化剂、抑菌剂以及其他的在此类溶液中常用的添加剂。

下面的实施例是以举例说明的方式给出，但不仅限于此。

实施例1

化合物1的合成

本实施例说明通过已知技术合成化合物1，所得的化合物1是I型多晶型物和II型多晶型物的混合物，按照图1的DSC差示热分析图所证实。

β-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮(3)。

2-乙酰噻吩 2(20.0g，159mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(39g，327mmol)的混合物在氮气中回流三个小时。反应混合物经冷却、浓缩后，得到暗橘红色固体。过滤收集固体，用二氯甲烷和乙醚(1∶10，200mL)的溶液将其研碎。所得的化合物3为橙色固体(22.0g，121mmol，76％)。GC/MS，在tR＝11.83min(100％)处m/z＝181。LC/MS，[M+H]＝182。

5-(2-噻吩基)异_唑(4)。

化合物3(18.1g，100mmol)和盐酸羟胺(7.0g，101mmol)的混合物在100mL无水甲醇中于氮气下回流2个小时。反应混合物经冷却、浓缩后，用水和二氯甲烷进行分配。二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后得到暗橙黄色的油状化合物4(14.1g，93.3mmol，93％)。GC/MS，在tR＝8.30min(100％)处m/z＝151。LC/MS，[M+H]＝152。

α-[(二甲基氨基)亚甲基]-β-酮基-2-噻吩丙腈(5)

化合物4(13.0g，86mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(22.4g，188mmol)的混合物在氮气下回流3小时.反应混合物中沉淀出固体。反应混合物经冷却后，用二氯甲烷和乙醚(1∶10，200mL)稀释。过滤收集固体，用二氯甲烷和乙醚(1∶20，100mL)溶液将其研碎。得到的化合物5为橘黄色固体(13.5g，65.4mmol，76％)。GC/MS，在tR＝13.39min(100％)处m/z＝206。LC/MS，[M+H]’＝207。

(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮(6)。

将10N的NaOH加入含有硝酸氨基胍(17.1，125mmol)和化合物5(20.6g，100mmol)混合物的无水乙醇(120mL)中。反应混合物回流6小时，用旋转蒸发器减压除去溶剂.然后加入水(250mL)，形成最初的沉淀，过滤沉淀(13.3g，68.8mmol，69％)。进一步静置，水层会沉淀出额外的所需要的化合物6(3.42g，17.7mmol，18％)。得到的化合物6为一种棕褐色的固体(共16.72g，86.5mmol，87％)。GC/MS，在tR＝13.67min(100％)处m/z＝193.LC/MS，[M+H]’＝194。

N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-乙酰胺(8)。

3-乙酰氨基乙酰苯7(20g，112.9mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(40.3g，338.6mmol)的混合物在氮下回流1小时。反应混合物经冷却后，用乙酸乙酯(150mL)和乙醚(150mL)稀释。过滤收集固体，并用乙酸乙酯和己烷(1∶1，200mL)的溶液将其研碎。得到的化合物8是一种橘红色的固体(23.6g，101.6mmol，90％)。GC/MS，在tR＝15.11min(100％)处m/z＝232。LC/MS，[M+H]’＝233。

N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺 (9) 。

在冰浴中，通氮情况下，将氢化钠(4.75g，119mmol，在60％的矿物油中)加入化合物8(22.07g，95mmol)的无水二甲基甲酰胺(114mL)的悬浮液中，15分钟内，气体产生停止。将碘化甲烷溶液(14.2g，99.8mmol)加入上述反应混合物中。反应混合物搅拌过夜，并允许加热至室温。用废弃的己烷(3×150mL)捣碎反应混合物。将反应混合物倒入冰水中，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷(3×200mL)进行萃取。浓缩干燥的二氯甲烷产生固体，该固体用乙酸乙酯和己烷(1∶1，200mL)粉碎。得到的化合物9是一种橘黄色固体(16.9g，68.6mmol，72％)。GC/MS，在tR＝14.63min(100％)处m/z＝246.LC/MS，[M+H]’＝247。

N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩基羰基)-吡唑[1，5-a]-嘧啶-7-基]-苯基] 乙酰胺(化合物1)。

将化合物6(11.0g，56.8mmol)和化合物9(14.0g，56.8mmol)在冰醋酸(200mL)中的混合物回流6小时。旋转蒸发器蒸发除去所有的挥发性物质，得到油性残余物，用二氯甲烷(50mL)处理并用己烷(200mL)研碎。过滤收集沉淀物，并用1∶10二氯甲烷/己烷(100mL)洗涤沉淀。40℃真空干燥，得到浅黄色的化合物1的I型多晶型物和II型多晶型物的混合物固体(16.28g，43.2mmol，76％)。LC/MS，[M+H]’＝377。1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)2.01(s，3H)，3.36(s，3H)，7.17(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.67(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.90-8.10(m，2H)，8.10(dd，1H)，8.73(s，1H)，8.85(d，1H)。

实施例2

基本上纯的I型多晶型物的合成

将100mL丙酮加入按实施例1制备的1.5g化合物1中。加热回流直至溶液均匀。溶液快速通过一个熔融玻璃漏斗。然后将溶液缓慢冷却至室温，大约需要1小时。混合物进一步用冰浴冷却到5℃。过滤收集所形成的固体，并用10mL冷丙酮洗涤，得到0.4g的I型多晶型物。真空浓缩母液至大约20mL。将该溶液冷却到5℃。过滤收集固体，并用10mL冷丙酮洗涤，得到额外的0.5g I型多晶型物。

实施例3

基本上纯的II 型多晶型物的合成

将75mL甲醇加入按实施例1制备的1.4g化合物1中。加热回流直至溶液均匀。溶液快速通过一个熔融玻璃漏斗。然后将溶液缓慢冷却至室温，大约需要1小时。混合物进一步用冰浴冷却到5℃。过滤收集所形成的固体，并用10mL冷甲醇洗涤，得到0.5g II型多晶型物。真空浓缩母液到大约10mL。将该溶液冷却到5℃。过滤收集固体，并用10mL冷甲醇洗涤，得到额外的0.4g II型多晶型物。

实施例4

从丙酮/助溶剂混合物中结晶出基本上纯的I型多晶型物

将200mL二氯甲烷加入按实施例1制备的38g化合物1中。25℃搅拌混合物直至溶液均匀。过滤溶液，并在滤出液中加入150mL丙酮。加热该澄清的黄色溶液以去除二氯甲烷馏份。在蒸馏过程中，缓慢加入200mL丙酮用以补充蒸发的二氯甲烷体积。以蒸馏温度为依据，去除二氯甲烷后，继续蒸馏直至溶液体积减少到约200mL。停止加热，并向热溶液中加入纯的I型多晶型物晶种。缓慢冷却溶液至5℃，并持续搅拌数小时。过滤浆状物，收集晶体，并用丙酮洗涤，40℃真空干燥，得到36g化合物1的I型多晶型物。

实施例5

通过研磨使II 型多晶型物转化为I型多晶型物

如图8所示的含有约100％II型多晶型物的5.5g的化合物1，先经过一个30目的不锈钢筛，然后通过一个具有24齿转子和1mm的筛子的Retsch研磨机。可回收到4.0g化合物1(大约73％)。回收的化合物中含有如图9所示的约59％I型多晶型物和41％II型多晶型物。此步骤可重复进行直至将II型多晶型物完全转化为I型多晶型物。

实施例6

通过加热使II 型多晶型物转化为I型多晶型物

将基本上纯的II型多晶型物(具有图4所示的DSC热分析图)的等分试样按照下面的程序在TA2920调制式差示扫描热量计(DSC)中进行处理：15℃平衡

关闭数据储存

恒温1分钟

梯度10℃/分钟升温至185℃

恒温1分钟

梯度50℃/分钟降温至15℃

恒温1分钟

打开数据储存

梯度10℃/分钟升温至300℃

恒温1分钟

关闭数据储存

梯度50℃/分钟降温至15℃

产生的热分析图(图6)表明存在基本上纯的I型化合物(从193.77的吸热可得到证实)。

含有如图5所示的I型和II型多晶型物混合物的化合物1的等分试样用同样的方法处理，得到的差示热分析图如图7所示，表明仅有I型多晶型物(只在195.78有吸热)。

以上是对本发明的特定的实施方案的详细描述。尽管此处描述的本发明的某些实施方案是为了举例说明，但在不脱离本发明的精髓和范围的情况下，可以进行各种修改，将是可以理解的。因此，除了所附权利要求外，本发明是不受限制的。按照现在的公开内容，不需要过多的实验，此处公开的和权利要求的所有实施方案都可以完成和执行。

Claims (21)

1.N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的基本上纯的II型多晶型物，其中用差示扫描热量计测定，在172-179℃显示出主要的吸热，其中所说的II型多晶型物包含少于20％重量的I型多晶型物，其特征在于该II型多晶型物具有下列单晶X-光结晶学键长：

    A     B   |键长   N(23)   C(24)   1.486(8)   N(23)   C(25)   1295(9)   C(2)   C(3)   1366(9)   C(3)   C(4)   1.405(9)   C(4)   C(5)   1.377(9)   C(5)   C(6)   1.453(9)   C(6)   C(8)   1.480(8)   C(8)   C(9)   1.379(8)   C(8)   C(16)   1.410(8)   C(12)   C(13)   1.353(8)   C(12)   C(17)   1.484(8)   C(13)   C(14)   1.405(8)   C(17)   C(18)   1.392(8)   C(17)   C(22)   1.379(9)   C(18)   C(19)   1.406(9)   C(19)   C(20)   1.369(9)   C(20)   C(21)   1.379(9)   C(21)   C(22)   1.379(8)   C(25)   C(27)   1.548(10)   C(2)   H(1)   .950(7)   C(3)   H(2)   .950(7)   C(4)   H(3)   .949(6)   C(9)   H(4)   .950(6)   C(13)   H(5)   .950(6)   C(14)   H(6)   .950(6)   C(18)   H(7)   .950(7)   C(20)   H(8)   .950(6)   C(21)   H(9)   .950(7)   C(22)   H(10)   .949(7)   C(24)   H(11)   .952(8)   C(24)   H(12)   .949(8)   C(24)   H(13)   .948(8)   C(27)   H(14)   .952(8)   C(27)   H(15)   .949(8)   C(27)   H(16)   .952(7)

  A   B   |键长   S(1)   C(2)   1.703(8)   S(1)   C(5)   1.734(6)   O(7)   C(6)   1.233(7)   O(26)   C(25)   1.267(9)   N(10)   N(11)   1.373(6)   N(10)   C(9)   1.332(7)   N(11)   C(12)   1.391(7)   N(11)   C(16)   1389(7)   N(15)   C(14)   1.328(7)   N(15)   C(16)   1.336(8)   N(23)   C(19)   1.451(9)

                                                        。

2.权利要求1中的基本上纯的II型多晶型物，其中所说的II型多晶型物包含少于2％重量的杂质、少于1％重量的水分和少于0.5％重量的残留有机溶剂。

3.权利要求1中的基本上纯的II型多晶型物，其中所说的II型多晶型物在173-177℃显示出主要的吸热。

4.权利要求1中的基本上纯的II型多晶型物，其中所说的多晶型物在采用单晶X-光结晶学测定时，每个晶胞有4个分子和具有P2/a1空间群。

5.权利要求1中的基本上纯的II型多晶型物，其中所说的多晶型物在采用单晶X-光结晶学测定时，晶体大小为0.35mm×0.20mm×0.12mm，体积为1797。

6.权利要求1中的基本上纯的II型多晶型物，其中所说的多晶型物在采用单晶X-光结晶学测定时的计算密度为1.39。

7.制备权利要求1-6任一项的N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的基本上纯的II型多晶型物的方法，其包括以下步骤：

形成含有甲醇和N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的结晶用溶液；

冷却溶液形成大量的晶体；和

收集II型多晶型物晶体。

8.权利要求7的方法，其进一步包括以下步骤：干燥收集的晶体，产生基本上纯的II型多晶型物。

9.权利要求7的方法，其中形成溶液的步骤包括以下工序：

提供N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺；以及

使N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]--嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺和一种结晶溶剂相接触。

10.权利要求9的方法，其中以固体的形式提供N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺。

11.权利要求9的方法，其中N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]--嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺以在一种有机助溶剂中的浓缩物形式提供。

12.权利要求11的方法，其中助溶剂包括二氯甲烷。

13.权利要求9的方法，其进一步包括以下步骤：加热结晶溶剂，使其溶解N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺。

14.一种组合物，其含有权利要求1的基本上纯的N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的II型多晶型物和可药用载体。

15.权利要求14的组合物，其中该组合物按照口服用药途径进行调配。

16.权利要求15的组合物，其中该组合物是以丸剂、胶囊剂或片剂形式存在。

17.权利要求16的组合物，其中的II型多晶型物以从0.1mg到250mg的量存在于单位剂型中。

18.权利要求1中的基本上纯的II型多晶型物在制备医治需要治疗的患者的失眠症的药物中的用途。

19.权利要求1中的基本上纯的II型多晶型物在制备诱导需要治疗的患者的睡眠的药物中的用途。

20.权利要求1中的基本上纯的II型多晶型物在制备诱导需要治疗的患者的镇静或催眠的药物中的用途。

21.权利要求1中的基本上纯的II型多晶型物在制备诱导需要治疗的患者的骨骼肌松弛的药物中的用途。

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