ES2222920T3 - Polimorfos de n-metil-n-(3-(3-(2-tienilcarbonil)pirazol(1,5-a)-pirimidin-7-il)fenil)-acetamida y composiciones y metodos relacionados con ellos. - Google Patents
Polimorfos de n-metil-n-(3-(3-(2-tienilcarbonil)pirazol(1,5-a)-pirimidin-7-il)fenil)-acetamida y composiciones y metodos relacionados con ellos.Info
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Abstract
Un polimorfo de forma I de N-metil-N-(3-{3-[2- tienilcarbonil]pirazol[1, 5-á]pirimidin-7-il}fenil)- acetamida, que exhibe una endotermia predominante a 192- 198ºC medida mediante calorimetría de barrido diferencial, en el que dicho polimorfo de forma I comprende menos de aproximadamente un 6% en peso de un polimorfo de forma II.
Description
Polimorfos de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]-pirimidin-7-il}fenil)-acetamida
y composiciones y métodos relacionados con ellos.
Esta invención se dirige a polimorfos de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)-acetamida
que tienen actividad sobre un amplio intervalo de indicaciones y
son particularmente útiles para el tratamiento del insomnio, y a
procesos, composiciones y métodos relacionados.
El término "insomnio" se utiliza para
describir todas las afecciones relacionadas con la percepción de un
sueño inadecuado o no reposado por el paciente (Dement,
International Pharmacopsychiatry 17: 3-38,
1982). El insomnio es la dolencia más frecuente reseñada por un 32%
de la población adulta encuestada en el área de Los Ángeles (Bixler
et al., Amer. Journal of Psychiatry 136:
1257-1262, 1979) y un 13% de la población encuestada
en San Marino, Italia (Lugaresi et al., Psychiatric
Annals 17: 446-453, 1987). Un total de un 45%
de la población adulta encuestada de Alachua County, Florida, reseñó
problemas para dormirse o permanecer dormido (Karacan et
al., Social Science and Medicine 10:
239-244, 1976). La prevalencia del insomnio se ha
mostrado también relacionado con la edad y el sexo de los
individuos, siendo mayor en individuos más ancianos y en
mujeres.
El insomnio, si no se trata, puede dar como
resultado alteraciones en el metabolismo y en la función corporal
global, una productividad reducida y cambios significativos del
ánimo, comportamiento y función psicomotora. El insomnio crónico
está asociado a una mayor incidencia de morbilidad y mortalidad.
Tradicionalmente, la gestión del insomnio incluye el tratamiento y/o
mitigación de los factores etiológicos, mejorar la higiene del
sueño y la administración de agentes hipnóticos. Los primeros
agentes hipnóticos, tales como los barbituratos, aunque eficaces
desencadenaban un espectro de efectos secundarios indeseados y
complicaciones a más largo plazo. Por ejemplo, los barbituratos
tienen el potencial de dar como resultado letargo, confusión,
depresión y una variedad de otros efectos residuales muchas horas
después de la dosificación, así como tienen el potencial de ser
altamente adictivos.
Durante los 80, el tratamiento farmacéutico del
insomnio se alejó de los barbituratos y otros depresores del SNC
hacia la clase de sedantes-hipnóticos de las
benzodiazepinas. Esta clase de agentes
sedantes-hipnóticos mostró una eficacia sustancial
en la producción de un efecto calmante que da como resultado
estados similares al sueño en hombres y animales (Gee et al.,
Drugs in Central Nervous System, Horwell (ed.), Nueva York,
Marcel Dekker Inc., 1985, pág. 123-147) y tenía un
margen de seguridad mayor que los hipnóticos, barbituratos o
hidrato de cloral anteriores (Cook y Sepinwall, Mechanism of
Action of Benzodiazepines, Costa y Greengard (ed.), Nueva York,
Raven Press, 1975, pág. 1-28). La acción
terapéutica de las benzodiazepinas se cree que está mediada por la
unión a un receptor específico en complejos de
benzodiazepina-GABA en el cerebro. Como resultado de
esta unión, se altera la transmisión sináptica en neuronas que
contienen el complejo benzodiazepina-GABA (Clody
et al., Benzodiazepines II, Rechtschaffen y Kales
(ed.), Nueva York, Springer-Verlag, 1989, pág.
341-354). La utilidad clínica de diferentes
hipnóticos de benzodiazepina se relaciona en gran medida con sus
diferencias farmacocinéticas con respecto a su unión y, en
particular, con las semividas del compuesto original y sus
metabolitos activos (Finkle, Benzodiazepines II,
Rechtschaffen y Kales (ed.), Nueva York,
Springer-Verlag, 1989, pág.
619-628).
Como con los barbituratos, sin embargo, muchas
benzodiazepinas poseen también efectos secundarios que limitan su
utilidad en ciertas poblaciones de pacientes. Estos problemas
incluyen la sinergia con otros depresores del SNC (especialmente el
alcohol), el desarrollo de tolerancia tras dosificación repetida,
el insomnio de rebote después de la terminación de la dosificación,
efectos de resaca el día siguiente y el deterioro de la actuación
psicomotora y la memoria (Cook y Sepinwall, supra; Hartman,
Benzodiazepines II, Rechtschaffen y Kales (ed.), Nueva York,
Springer-Verlag, 1989, pág. 187-198;
Linnoila y Ellinwood, Benzodiazepines II, Rechtschaffen y
Kales (ed.), Nueva York, Springer-Verlag, 1989,
pág. 601-618). El deterioro de la memoria, que
puede incluir amnesia para eventos que ocurrieron antes y después
de la administración de fármaco, es de particular importancia en los
ancianos cuya función cognitiva puede estar ya deteriorada por el
proceso de envejecimiento (Ayd, Benzodiazepines II,
Rechtschaffen y Kales (ed.), Nueva York,
Springer-Verlag, 1989, pág. 593-600;
Finkle, supra; Linnoila y Ellinwood, supra).
Más recientemente, se ha sometido a desarrollo
una nueva clase de agentes. Estos agentes son compuestos no de
benzodiazepina que se unen selectivamente a un subtipo de receptor
específico del receptor de benzodiazepina. Esta selectividad de
receptor se cree que es el mecanismo mediante el que estos
compuestos pueden ejercer un robusto efecto hipnótico, demostrando
también un perfil de seguridad mejorado respecto a la clase no
selectiva de agentes de benzodiazepina. El primero de estos agentes
en ser aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los
Estados Unidos para comercialización en los Estados Unidos fue
Ambien (tartrato de zolpidem), que está basado en la cadena
principal de imidazopiridina (véanse las patentes de EE.UU. nº
4.382.938 y 4.460.592). Además de Ambien, otro compuesto conocido
como Sonata (zaleplón), que es un compuesto basado en
pirazolopirimidina, recibió recientemente la aprobación de la FDA
(véase la patente de EE.UU. nº 4.626.538). Se han reseñado también
otros compuestos no de benzodiazepina y/o métodos para preparar o
utilizar los mismos (véanse, por ejemplo, 4.794.185, 4.808.594,
4.847.256, 5.714.607, 4.654.347, 5.891.891).
Aunque se han hecho avances significativos en
este campo, sigue existiendo la necesidad en la técnica de
compuestos que sean eficaces como agentes sedantes o hipnóticos en
general, particularmente en el contexto de tratar el insomnio. Una
de dichas clases de compuestos se da a conocer en las patentes de
EE.UU. nº 4.521.422 y 4.900.836. Estas patentes, particularmente la
patente de EE.UU. nº 4.521.422, da a conocer un género que
comprende ciertas aril- y heteroaril-[7-(aril y
heteroaril)pirazolo-[1,5-\alpha]pirimidin-3-il]metanonas.
Más específicamente, la patente de EE.UU. nº 4.521.422 da a conocer
que pueden prepararse compuestos de este género haciendo reaccionar
un pirazol apropiadamente sustituido (a) con una
3-dimetilamino-2-propen-1-ona
apropiadamente sustituida (b).
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Un compuesto particular que entra dentro del
género de la patente de EE.UU. nº 4.521.422 es la
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)-acetamida,
que tiene la siguiente estructura 1 (designada en la presente
memoria como "compuesto 1"):
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 1 puede prepararse según los
procedimientos dados a conocer en la patente de EE.UU. nº 4.521.422,
cuyo procedimiento se da a conocer más específicamente en el ejemplo
1. Resumiendo, el compuesto 1 se prepara haciendo reaccionar un
pirazol apropiadamente sustituido (a) (concretamente en el que
R_{2} es hidrógeno y R_{3} es 2-tienilo) con una
3-dimetilamino-2-propen-1-ona
apropiadamente sustituida (b) (concretamente en la que R_{5} y
R_{6} son hidrógeno y R_{7} es
3-N(CH_{3})(COCH_{3})fenilo), seguido de
recristalización con diclorometano/hexano. Como reconocerá un
experto en este campo, el diclorometano se ha utilizado para
solubilizar o extraer selectivamente el compuesto 1 de las
impurezas indeseadas, mientras que la posterior adición de hexano
causa que el compuesto 1 cristalice o "precipite". Cuando se
prepara de esta manera, el compuesto 1 existe en forma de una
mezcla de polimorfos.
Aunque el compuesto 1 se ha probado
particularmente prometedor para el tratamiento del insomnio, se
desean las formas mejoradas de este compuesto, particularmente con
respecto a solubilidad, biodisponibilidad oral y/o estabilidad
física potenciadas. La presente invención satisface esta necesidad y
proporciona ventajas relacionadas adicionales.
La presente invención se dirige a polimorfos
sustancialmente puros del compuesto 1 (designados en la presente
memoria como "forma I" y "forma II") que tienen
propiedades particularmente ventajosas. La presente invención
proporciona en consecuencia las realizaciones definidas en las
reivindicaciones 1 a 58.
Un polimorfo de forma I sustancialmente puro del
compuesto 1 exhibe una endotermia predominante aproximadamente a
196ºC (192-197ºC medido mediante un calorímetro de
barrido diferencial modulado (DSC) TA 2920 a una velocidad de
barrido de 10ºC por minuto), y contiene menos de aproximadamente un
6% en peso de forma II. Las realizaciones específicas del polimorfo
de forma I sustancialmente puro contienen menos de aproximadamente
un 2% en peso de impurezas totales, menos de aproximadamente un 1%
en peso de agua y/o menos de aproximadamente un 0,5% en peso de
disolvente orgánico residual. Otra realización incluye polimorfo de
forma I sustancialmente puro que contiene menos de un 1% en peso de
impurezas totales, menos de aproximadamente un 0,75% en peso de
agua y menos de un 0,4% en peso de disolvente orgánico residual.
Otras realizaciones del polimorfo de forma I se describen con más
detalle a continuación.
Un polimorfo de forma II sustancialmente puro del
compuesto 1 exhibe una endotermia predominante aproximadamente a
176ºC (173-177ºC medida mediante un calorímetro de
barrido diferencial modulado (DSC) TA 2920 a una velocidad de
barrido de 10ºC por minuto), y contiene menos de aproximadamente un
20% en peso de forma I. Las realizaciones específicas de polimorfo
de forma II sustancialmente puro contienen menos de aproximadamente
un 2% en peso de impurezas totales, menos de aproximadamente un 1%
en peso de agua, y menos de aproximadamente un 0,5% en peso de
disolvente orgánico residual. Otra realización incluye polimorfo de
forma II sustancialmente puro que contiene menos de un 1% en peso
de impurezas totales, menos de aproximadamente un 0,75% en peso de
agua y menos de un 0,4% en peso de disolvente orgánico residual.
Otras realizaciones del polimorfo de forma II se describen con más
detalle a continuación.
Los polimorfos de formas I y II son útiles como
agentes sedantes o hipnóticos en general, y más específicamente son
útiles en el tratamiento del insomnio. Por tanto, la presente
invención se dirige también a métodos para tratar una variedad de
afecciones mediante la administración de una cantidad eficaz de
polimorfo de forma I y/o II a un animal o sujeto necesitado de ello,
designado en la presente memoria como "paciente"), típicamente
un animal de sangre caliente (incluyendo un ser humano). Antes de
la administración, el polimorfo administrado se formula
generalmente en forma de una composición farmacéutica que contiene
una cantidad de dosificación eficaz del polimorfo en combinación con
uno (o más) vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las afecciones que pueden tratarse mediante los
polimorfos de esta invención, o una composición farmacéutica que
contiene un polimorfo de esta invención, incluyen cualquier
trastorno o enfermedad que pueda mejorarse mediante la
administración de un polimorfo según la invención que posea
propiedades ansiolíticas, antianóxicas, inductoras del sueño,
hipnóticas, anticonvulsivas y/o relajantes del músculo esquelético.
Dichas afecciones incluyen insomnio específicamente, así como
trastornos del sueño en general y otras dolencias neurológicas y
psiquiátricas; estados de ansiedad; trastornos de vigilancia tales
como para combatir trastornos del comportamiento atribuibles a
lesión vascular cerebral y a esclerosis cerebral encontradas en
pacientes geriátricos; vértigo epiléptico atribuible a traumatismo
craneal; y encefalopatías metabólicas.
Se dan a conocer otros aspectos de la invención
que proporcionan métodos de preparación de los polimorfos de forma
I y forma II. En una realización, se prepara forma I
sustancialmente pura del compuesto 1 formando una solución de
acetona y compuesto 1, enfriando la solución para dar como resultado
una masa cristalizada, y recogiendo la masa cristalizada
proporcionando la forma I sustancialmente pura. En otra
realización, se prepara la forma II sustancialmente pura del
compuesto 1 formando una solución de metanol y compuesto 1,
enfriando la solución homogénea para dar como resultado una masa
cristalizada, y recogiendo la masa cristalizada proporcionando forma
II sustancialmente pura. Las realizaciones específicas de la
invención incluyen aquellas en las que la solución del compuesto 1
comprende adicionalmente uno o más disolventes orgánicos distintos,
haciendo así una solución de combinación
homogénea.
homogénea.
Otro aspecto de la invención proporciona un
método de conversión del polimorfo de forma II en el polimorfo de
forma I. Las realizaciones específicas de este aspecto incluyen: 1)
exponer el polimorfo de forma II a un proceso de alta energía, tal
como energía térmica o energía mecánica. Dichos procesos incluyen:
1) exponer el polimorfo de forma II a una temperatura elevada
durante un periodo de tiempo suficiente para convertir el polimorfo
de forma II en el polimorfo de forma I; 2) moler o pulverizar el
polimorfo de forma II para formar el polimorfo de forma I; 3)
disolver el polimorfo de forma II en acetona (o una combinación de
acetona y uno o más disolventes distintos) para formar una
solución, enfriar la solución para formar una masa cristalizada y
recoger la masa cristalizada, proporcionando forma I sustancialmente
pura; y/o 4) calentar el polimorfo de forma II por encima de su
punto de fusión para formar una masa fundida, y enfriar la masa
fundida para formar el polimorfo de forma I. Este aspecto de la
invención puede utilizarse también para purificar lotes de
polimorfo de forma I que contienen cantidades inaceptables del
polimorfo de forma II, sometiendo el polimorfo de forma I impuro a
una o más de las realizaciones específicas anteriormente descritas
de este aspecto de la invención.
Se dan a conocer también composiciones que
contienen forma I o forma II sustancialmente pura en combinación con
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones pueden
asumir una variedad de formas, incluyendo píldoras, comprimidos y
cápsulas para administración oral.
Estos y otros aspectos de esta invención
resultarán evidentes tras la referencia a la siguiente descripción
detallada y figuras adjuntas.
La Figura 1 es un termograma de calorimetría de
barrido diferencial (DSC) del compuesto 1 preparado mediante
técnicas convencionales.
La Figura 2 es un termograma de DSC del polimorfo
de "alto" punto de fusión del compuesto 1, designado en la
presente memoria como forma I.
La Figura 3 es un termograma de DSC del polimorfo
de "bajo" punto de fusión del compuesto 1, designado en la
presente memoria como forma II.
La Figura 4 es un termograma de DSC del polimorfo
de forma II sustancialmente puro.
La Figura 5 es un termograma de DSC de una
muestra impura del polimorfo de forma II que contiene un alto nivel
de forma I.
La Figura 6 es un termograma de DSC que confirma
la completa conversión del polimorfo de forma II de la Figura 4 en
el polimorfo de forma I mediante calentamiento.
La Figura 7 es un termograma de DSC que confirma
la completa conversión del polimorfo de forma II de la Figura 5 en
el polimorfo de forma I mediante calentamiento.
La Figura 8 es un termograma de DSC del polimorfo
de forma II antes de exponerse a molido de alta energía.
La Figura 9 es un termograma de DSC del compuesto
1 de la Figura 8 después de haber expuesto el polimorfo de forma II
a una sola pasada de molido de alta energía.
Los sólidos existen en formas amorfas o
cristalinas. En el caso de las formas cristalinas, las moléculas se
posicionan en sitios de una retícula tridimensional. Cuando un
compuesto recristaliza de una solución o suspensión, puede
cristalizar con diferentes disposiciones de retícula espacial, una
propiedad designada como "polimorfismo", designándose las
diferentes formas cristalinas individualmente como un
"polimorfo". Las diferentes formas polimórficas de una
sustancia dada pueden diferir entre sí con respecto a una o más
propiedades físicas, tales como solubilidad y disociación, densidad
real, forma de cristal, comportamiento de compactación, propiedades
de flujo y/o estabilidad en estado sólido. En el caso de una
sustancia química que exista en dos (o más) formas polimórficas,
las formas inestables se convierten generalmente en las formas
termodinámicamente más estables a una temperatura dada después de
un periodo de tiempo suficiente. Cuando esta transformación no es
rápida, la forma termodinámicamente inestable se designa como la
forma "metaestable". En general, la forma estable exhibe el
punto de fusión más alto, la menor solubilidad y la máxima
estabilidad química. Sin embargo, la forma metaestable puede
exhibir suficiente estabilidad química y física en condiciones de
almacenamiento normales para permitir su uso en una forma comercial.
En este caso, la forma metaestable, aunque menos estable, puede
exhibir propiedades deseables frente a las de la forma estable,
tales como una solubilidad potenciada o una mejor biodisponibilidad
oral.
En la práctica de esta invención, se han
descubierto dos polimorfos diferentes del compuesto 1 y se han
desarrollado métodos para su preparación. Se ha encontrado
sorprendentemente que las formas polimórficas sustancialmente puras
del compuesto 1 son particularmente ventajosas con respecto al uso
del mismo como agente farmacéutico.
Los presentes inventores han descubierto el
polimorfo de forma I, que tiene un "alto" punto de fusión de
aproximadamente 196ºC y el polimorfo de forma II que tiene un
"bajo" punto de fusión de aproximadamente 176ºC, medidos
mediante un calorímetro de barrido diferencial modulado TA 2920 (TA
Instruments, New Castle, Delaware) a una velocidad de barrido de
10ºC por minuto.
La Figura 1 es un termograma de calorimetría de
barrido diferencial (DSC) (medido mediante el instrumento observado
anteriormente) del compuesto 1 preparado según la técnica anterior
(véase el ejemplo 1). Como se ilustra en la Figura 1, el compuesto
1 exhibe endotermias a 175,41ºC y 195,08ºC y una exotermia a
177,93ºC, estableciendo la presencia tanto del polimorfo de forma I
de alto punto de fusión como del polimorfo de forma II de bajo punto
de fusión.
La Figura 2 es un termograma de DSC de polimorfo
de forma I sustancialmente puro preparado según el proceso de la
invención. La Figura 3 es un termograma de DSC de polimorfo de
forma II sustancialmente puro. Como se ilustra en la Figura 2, la
forma I exhibe una endotermia predominante a 195,98ºC, mientras que
la Figura 3 muestra que la forma II exhibe una endotermia
predominante a 175,93ºC (la endotermia menor a 194,6ºC en la Figura
3 es debida a la presencia de forma I en una cantidad de
aproximadamente un 6% en peso).
Dependiendo de la velocidad de calentamiento,
concretamente de la velocidad de barrido a la que se realiza el
análisis de DSC, del patrón de calibración utilizado, de la
calibración del instrumento, de la humedad relativa y de la pureza
química, las endotermias de las respectivas formas I y II pueden
variar en aproximadamente 0,01-10ºC, o
aproximadamente 0-5ºC por encima o por debajo de
las endotermias descritas en las figuras. Para cualquier muestra
dada, la endotermia observada puede diferir también de instrumento
a instrumento; sin embargo, estará generalmente dentro de los
intervalos definidos en la presente memoria a condición de que los
instrumentos estén calibrados similar-
mente.
mente.
Los polimorfos de forma I y forma II difieren en
su estructura cristalina como se determina mediante cristalografía
de rayos X de cristal sencillo. Los datos relativos al espectro de
cristalografía de rayos X de cristal sencillo para la forma I se
presentan en las siguientes Tablas 1-6, obtenidos en
un goniostato Picker de cuatro círculos equipado con un
monocromador Furnas (cristal HOG), modificado mediante la adición
de motores de avance gradual (Slo-Syn) en cada uno
de los cuatro ejes, y un quinto motor que mueve una rueda de
filtro/atenuación de 20 posiciones.
Forma del parámetro térmico anisotrópico:
exp[-((h^{2})b11+(k^{2})b22+(l^{2})b33+2hkb12+2hlb13+2klb23)]
Todos los valores son x 10^{4}.
De forma similar, los datos relativos al espectro
de cristalografía de rayos X de cristal sencillo para la forma II
se presentan en las siguientes Tablas 7-12.
Como evidencian los datos anteriores, el
compuesto 1 existe en forma de una mezcla o combinación de formas
polimórficas I y II cuando se prepara según las técnicas de la
técnica anterior. Se ha descubierto que la forma I anteriormente
descrita es el polimorfo estable de mayor punto de fusión, mientras
que la forma II es el polimorfo metaestable de menor punto de
fusión. En el contexto de esta invención, la forma I se considera
"sustancialmente pura", cuando la forma II constituye menos de
aproximadamente un 6% (en peso), menos de aproximadamente un 3%, o
menos de aproximadamente un 1% de la forma I. La forma II se
considera "sustancialmente pura" cuando la forma I constituye
menos de aproximadamente un 20% (en peso), menos de aproximadamente
un 10% o menos de aproximadamente un 5% de la forma II. Además, una
forma sustancialmente pura de la forma I o la forma II contendrá
generalmente menos de aproximadamente un 2% de impurezas totales,
menos de aproximadamente un 1% de agua y menos de aproximadamente un
0,5% de disolvente orgánico residual.
Las formas polimórficas I y II de esta invención
pueden obtenerse mediante cristalización partiendo del compuesto 1,
resultando cada polimorfo de la cristalización en un disolvente
diferente. Más específicamente, el compuesto 1 puede obtenerse
mediante el procedimiento dado a conocer en la patente de EE.UU. nº
4.521.422. El compuesto 1 se cristaliza entonces con acetona como se
da a conocer en el ejemplo 2, proporcionando la forma I. La forma
II puede obtenerse también a partir del compuesto I como se indica
anteriormente, pero mediante cristalización con metanol como se da
a conocer en el ejemplo 3.
En consecuencia, en otra realización de esta
invención, se da a conocer un proceso para preparar la forma I o la
forma II sustancialmente pura. El proceso implica la etapa de
formar una solución homogénea de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
en acetona (para la producción de la forma I) o metanol (para la
producción de la forma II). Puede formarse una solución homogénea,
por ejemplo, mezclando
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
con el disolvente apropiado, seguido de calentamiento. La solución
homogénea se enfría después, dando como resultado la cristalización
de forma I sustancialmente pura (si el disolvente es acetona) o de
forma II sustancialmente pura (si el disolvente es metanol), cuyos
cristales se recogen después y se secan (por ejemplo a 40ºC durante
un periodo de tiempo al como seis o más horas). Para efectuar una
cristalización preferencial de una forma frente a la otra, el
disolvente de cristalización puede sembrarse con cristales del
polimorfo deseado.
Dependiendo del método mediante el que se realiza
la cristalización, la forma polimórfica II puede obtenerse mediante
cristalización con disolventes tales como metanol, acetonitrilo,
1-butanol, dietiléter, N,N-dimetilformamida
(DMF), tolueno, tetrahidrofurano (THF) y combinaciones de los
mismos. De forma similar, la forma polimórfica I puede obtenerse
mediante cristalización de disolventes tales como acetona, acetato
de etilo, tolueno y combinaciones de los mismos.
Los procesos de fabricación a gran escala
incluyen generalmente la transferencia de una solución concentrada
que contiene un compuesto deseado. En consecuencia, el compuesto 1
puede añadirse al disolvente de cristalización en forma de un
sólido o una solución en un codisolvente, tal como cloruro de
metileno, cloruro de metileno/hexano u otro disolvente orgánico. El
polimorfo se cristaliza después con acetona o metanol según se
desee para formar la forma polimórfica I o II, respectivamente.
La concentración de compuesto 1 presente en el
codisolvente puede variar de 0,1% en peso hasta saturación, de 0,1%
en peso a aproximadamente 16%. La concentración de compuesto 1 en el
codisolvente variará según la temperatura a la que se mantiene el
codisolvente. Generalmente, temperaturas mayores proporcionarán
soluciones más concentradas de compuesto 1.
Puede añadirse una solución que contiene
codisolvente y el compuesto 1 al disolvente de cristalización (por
ejemplo metanol o acetona) o el disolvente de cristalización puede
añadirse a la solución que contiene codisolvente y compuesto 1. En
cualquier caso, la solución que contiene compuesto 1 está
generalmente a temperatura ambiente o a una temperatura elevada con
respecto a la temperatura ambiente, y la temperatura del disolvente
de cristalización se enfría inicialmente independientemente (a una
temperatura por debajo de la temperatura ambiente), a temperatura
ambiente o a una temperatura elevada (una temperatura por encima de
la temperatura ambiente). Como alternativa, la solución que
contiene compuesto 1 y el codisolvente puede experimentar un
intercambio de disolventes y formar una solución o mezcla
heterogénea del disolvente de cristalización y el compuesto 1, como
se describe en el ejemplo
4.
4.
Cuando se realiza una cristalización, el
disolvente de cristalización puede sembrarse con uno o más
cristales de un polimorfo particular para promover la formación de
ese cristal particular en el disolvente de cristalización. El
sembrado del disolvente de cristalización es opcional. En una
realización, el compuesto 1 se disuelve en acetona caliente.
Después de empezar el enfriamiento, se siembra el disolvente de
cristalización con cristales de la forma polimórfica I. Como
alternativa, los cristales semilla pueden añadirse una vez se ha
saturado con compuesto 1 el disolvente de cristalización.
Como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "disolvente de cristalización" significa un
disolvente o combinaciones de disolventes utilizados para
cristalizar un polimorfo del compuesto 1 para formar
preferiblemente el polimorfo de forma I o forma II deseado. En una
realización, el disolvente de cristalización utilizado para
cristalizar el polimorfo de forma I comprende una porción
mayoritaria de acetona. En otra realización, el disolvente de
cristalización utilizado para cristalizar el polimorfo de forma II
comprende una porción mayoritaria de metanol. El disolvente de
cristalización puede contener también uno o más de los
codisolventes descritos en la presente memoria. El codisolvente
puede estar presente en un amplio intervalo de cantidades
dependiendo del sistema de disolvente de combinación que se esté
utilizando y del polimorfo que se esté produciendo.
Pueden utilizarse diversos disolventes orgánicos
como codisolventes en la cristalización de la forma I o la forma II
con acetona o metanol, respectivamente. El codisolvente estará
generalmente presente en cantidades suficientemente pequeñas para
asegurar que no interfiere negativamente con la formación del
polimorfo deseado. Los codisolventes adecuados incluyen disolventes
polares, disolventes no polares, disolventes próticos, disolventes
apróticos, acetona, metanol, etanol, propanol, butanol, acetato de
etilo, THF, DMF, dietiléter, acetonitrilo, tolueno, diclorometano,
agua y combinaciones de los mismos.
El polimorfo de forma I puede formarse calentando
el polimorfo de forma II durante un periodo de tiempo suficiente y a
una temperatura suficiente para efectuar la conversión. La Figura 4
describe un termograma de DSC de un polimorfo de forma II
sustancialmente puro que contiene aproximadamente un 92% de forma
II y aproximadamente un 8% de forma I. La Figura 5 describe un
termograma de DSC de una mezcla de compuesto 1 que contiene
aproximadamente un 46% de polimorfo de forma I y aproximadamente un
54% de polimorfo de forma II. Estas cantidades se han determinado
cuantificando el área del pico de endotermia para cada polimorfo
respectivo, sumando las respectivas áreas y calculando el
porcentaje relativo de cada pico con respecto al área total. Los
termogramas de DSC de las Figuras 4 y 5 se obtuvieron empleando el
siguiente procedimiento. Se calentó una muestra de 15ºC a 300ºC a
una velocidad de barrido de 10ºC por minuto en un instrumento DSC,
y se mantuvo a 300ºC durante un minuto. Se enfrió después la mezcla
a 15ºC reduciendo la temperatura a una velocidad de 50ºC por
minuto. Los datos de DSC se adquirieron durante la subida de
temperatura.
Se trató después otra alícuota de la muestra
(forma II) de la Figura 4 en el DSC de la forma siguiente para
obtener el termograma descrito en la Figura 6. Se calentó la
muestra de 15ºC a 185ºC a una velocidad de barrido de 10ºC por
minuto y después se mantuvo a 185ºC durante un periodo de 1 minuto.
Después del minuto, se enfrió la muestra a 15ºC reduciendo la
temperatura a una velocidad de 50ºC por minuto. Después de
completar este primer ciclo de calentamiento, se calentó la muestra
de 15ºC a 300ºC a una velocidad de barrido de 10ºC por minuto y
después se mantuvo a 300ºC durante un minuto. Finalmente, la muestra
se enfrió a 15ºC reduciendo la temperatura a una velocidad de 50ºC
por minuto. Los datos de DSC se adquirieron durante el segundo
ciclo de calentamiento del proceso DSC. Como resultado de calentar
la muestra a una temperatura por encima del punto de fusión del
polimorfo de forma II y posteriormente enfriar la muestra, se
convirtió el polimorfo de forma II impuro en polimorfo de forma I
sustancialmente puro. En consecuencia, al exponer el polimorfo de
forma II a una temperatura elevada, aquí 185ºC, que está por encima
del punto de fusión del polimorfo de forma II durante un periodo de
tiempo suficiente, aquí un minuto, el polimorfo de forma II puede
convertirse en el polimorfo de forma I. De manera similar, la
muestra de mezcla de la Figura 5 se trató como se describe
inmediatamente antes. Como resultado, se convirtió una muestra
impura de polimorfo de forma II que contenía aproximadamente un 46%
de forma I y aproximadamente un 54% de forma II en una muestra
sustancialmente pura del polimorfo de forma I (véase la Figura
7).
La forma I sustancialmente pura se prepara
también moliendo la forma II o el compuesto 1 que se ha preparado
según técnicas conocidas. Por ejemplo, el molido de la forma II en
un molino por energía de un fluido, molino de chorro, rodillos o
molino de bolas u otro dispositivo mecánico hasta un tamaño medio de
partícula de aproximadamente 1 micrómetro a 15 micrómetros
convertirá generalmente una porción o toda la forma II en forma I.
La Figura 8 es un termograma de DSC del polimorfo de forma II
sustancialmente puro antes de exponerse a molido de alta energía y
que no contiene cantidades detectables del polimorfo de forma I. Al
pasar el polimorfo de forma II a través de un molino Retsch que
tiene un tamiz de 1 mm con 24 dientes, se formó una mezcla impura
que contenía cantidades significativas de forma II (aproximadamente
un 41%) y de forma I (aproximadamente un 59%), como se describe en
la Figura 9. Al pasar la mezcla impura repetidamente a través de un
molino de alta energía, el polimorfo de forma II puede convertirse
completamente en el polimorfo de forma I. Igualmente, una muestra
impura, carga o lote del polimorfo de forma I que contiene
cantidades inaceptables del polimorfo de forma II se convierte en
polimorfo de forma I sustancialmente puro moliendo el polimorfo de
forma I impuro, una, dos, tres, cuatro, cinco o más veces.
El proceso anteriormente descrito puede
realizarse en combinación. En consecuencia, el polimorfo de forma II
se convierte en el polimorfo de forma I calentando el polimorfo de
forma II, moliendo el polimorfo de forma II y/o disolviendo el
polimorfo de forma II en un disolvente que contiene acetona y
cristalizando el polimorfo de forma I del mismo. En cada caso, el
polimorfo de forma II puede ser puro, sustancialmente puro o impuro
antes de la conversión a la forma I.
El polimorfo de forma I se considera una forma
termoestable del compuesto 1. Por "termoestable" o
"físicamente estable" se quiere indicar que la forma I es
estable frente a la conversión en el polimorfo de forma II; aunque
puede ser lábil frente a la degradación en otros compuestos.
Como el polimorfo de más alto punto de fusión, la
forma I tiene ventajas significativas frente a la mezcla polimórfica
de compuesto 1 preparada según técnicas conocidas. Específicamente,
la forma I exhibe una estabilidad física superior, permitiendo así
el procesamiento y fabricación de formas de dosificación sólidas
sin conversión en una forma polimórfica diferente. Esto, a su vez,
potencia las propiedades de molido y compactación de la sustancia
fármaco.
Además, el polimorfo de menor punto de fusión, la
forma II, tiene también ventajas significativas frente a la mezcla
polimórfica del compuesto 1 preparado según técnicas conocidas.
Específicamente, la forma II exhibe una solubilidad en agua
superior frente a la forma I y generalmente una solubilidad mayor en
una serie de disolventes orgánicos en comparación con la forma I
(véase la Tabla 13). La forma II es generalmente más soluble en
disolventes polares y próticos que la forma I. La solubilidad
potenciada de un compuesto aumentará generalmente la
biodisponibilidad de ese compuesto. Cuando la absorción de un
fármaco está limitada por la velocidad de disolución, el uso de una
forma más soluble y de rápida disolución mejora la velocidad y
extensión de la biodisponibilidad.
Con fines de administración, un polimorfo de esta
invención puede formularse en una composición farmacéutica. Las
composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un
polimorfo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando
presente el polimorfo en la composición en una cantidad que es
eficaz para tratar la afección de interés. Preferiblemente, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen el
polimorfo I en una cantidad de 0,1 mg a 250 mg por dosificación
dependiendo de la vía de administración, y más típicamente de 1 mg
a 60 mg. Pueden determinarse fácilmente las concentraciones y
dosificaciones apropiadas por un experto en la técnica.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables son
familiares para los expertos en la técnica. Para composiciones
formuladas en forma de soluciones líquidas, los vehículos
aceptables incluyen solución salina y agua estéril, y pueden
incluir opcionalmente antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y
otros aditivos comunes. Las composiciones pueden formularse también
en forma de píldoras, cápsulas, gránulos o comprimidos que
contienen, además del polimorfo, diluyentes, agentes dispersantes y
tensioactivos, aglutinantes y lubricantes. Un experto en la técnica
puede formular adicionalmente el polimorfo de manera apropiada y
según prácticas aceptadas tales como las dadas a conocer en
Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed. Mack
Publishing Co., Easton, PA 1990.
En otra realización, la presente invención
proporciona los compuestos para uso para tratar afecciones que se
benefician de la administración de agentes que posean propiedades
ansiolíticas, antianóxicas, inductoras del sueño, hipnóticas,
anticonvulsivas y/o relajantes del músculo esquelético. Dichas
afecciones incluyen insomnio, específicamente, así como trastornos
del sueño en general y otras dolencias neurológicas y
psiquiátricas, estados de ansiedad, trastornos de vigilancia tales
como para combatir trastornos del comportamiento atribuibles a
lesión vascular cerebral y a esclerosis cerebral encontradas en
pacientes geriátricos, vértigo epiléptico atribuible a traumatismo
craneal y para encefalopatías metabólicas.
El uso de esta invención incluye la
administración sistémica de un polimorfo como se da a conocer en la
presente memoria, preferiblemente en forma de una composición
farmacéutica. Como se utiliza en la presente memoria, la
administración sistémica comprende tanto los métodos de
administración oral como parenteral. Para administración oral, las
composiciones farmacéuticas adecuadas incluyen polvos, gránulos,
píldoras, comprimidos y cápsulas así como líquidos, jarabes,
suspensiones y emulsiones. Estas composiciones pueden incluir
también aromatizantes, conservantes, agentes de suspensión,
espesantes y emulsionantes y otros aditivos farmacéuticamente
aceptables. Para administración parenteral, los compuestos de la
presente invención pueden prepararse en soluciones de inyección
acuosa que pueden contener tampones, antioxidantes, bacteriostáticos
y otros aditivos empleados habitualmente en dichas soluciones.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de
ilustración, no de limitación.
Síntesis del compuesto
1
Este ejemplo ilustra la síntesis del compuesto 1
mediante técnicas conocidas, proporcionando el compuesto 1 en forma
de una mezcla de formas polimórficas I y II, como evidencia el
termograma de DSC de la Figura 1.
Se calentó en atmósfera de nitrógeno durante 3
horas una mezcla de 2-acetiltiofeno 2 (20,0 g, 159
mmol) y dimetilacetal de dimetilformamida (39 g, 327 mmol). Se
enfrió la mezcla de reacción y se concentró, proporcionando un
sólido naranja oscuro. Se recogió el sólido mediante filtración y se
trituró con una solución de diclorometano y éter (1:10, 200 ml). Se
obtuvo el compuesto 3 en forma de un sólido naranja (22,0 g, 121
mmol, 76%). CG/EM, m/z= 181 a tR= 11,83 min (100%). CL/EM [M+H]=
182.
Se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno
durante 2 horas una mezcla del compuesto 3 (18,1 g, 100 mmol) y
clorhidrato de hidroxilamina (7,0 g, 101 mmol) en 100 ml de metanol
anhidro. Se enfrió la mezcla de reacción, se concentró y se
repartió entre agua y diclorometano. Se secó la fase de
diclorometano con sulfato de sodio anhidro y se concentró,
proporcionando el compuesto 4 en forma de un aceite amarillo
anaranjado oscuro (14,1 g, 93,3 mmol, 93%). CG/EM, m/z= 151 a tR=
8,30 min (100%). CL/EM, [M+H]= 152.
Se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno
durante 3 horas una mezcla del compuesto 4 (13,0 g, 86 mmol) y
dimetilacetal de dimetilformamida (22,4 g, 188 mmol). Precipitó un
sólido de la mezcla de reacción. Se enfrió la mezcla de reacción y
se diluyó con diclorometano y éter (1:10, 200 ml). Se recogió el
sólido mediante filtración y se trituró con una solución de
diclorometano y éter (1:20, 100 ml). Se obtuvo el compuesto 5 en
forma de un sólido naranja (13,5 g, 65,4 mmol, 78%). CG/EM, m/z=
206 a tR= 13,39 min (100%). CL/EM, [M+H]'= 207.
Se añadió NaOH 10 N a una mezcla de nitrato de
aminoguanidina (17,1 g, 125 mmol) y 5 (20,6 g, 100 mmol) en etanol
absoluto (120 ml). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción
durante 6 horas y se retiraron los disolventes a presión reducida
en un rotavapor. Se añadió agua (250 ml) y se formó un precipitado
inicial que se filtró (13,3 g, 68,8 mmol, 69%). Con reposo
adicional, la fase acuosa depositó una cantidad adicional del
compuesto 6 deseado (3,42 g, 17,7 mmol, 18%). Se obtuvo el
compuesto 6 en forma de un sólido de color tostado (total 16,72 g,
86,5 mmol, 87%). CG/EM, m/z= 193 a tR= 13,67 min (100%). CL/EM,
[M+H]'= 194.
Se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno
durante 1 hora una mezcla de 3-acetamidoacetofenona
7 (20 g, 112,9 mmol), dimetilacetal de dimetilformamida (40,3 g,
338,6 mmol). Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con acetato
de etilo (150 ml) y éter (150 ml). Se recogió el sólido mediante
filtración y se trituró con una solución de acetato de etilo y
hexano (1:1, 200 ml). Se obtuvo el compuesto 8 en forma de un
sólido rojo anaranjado (23,6 g, 101,6 mmol, 90%). CG/EM, m/z= 232 a
tR= 15,11 min (100%). CL/EM, [M+H]'= 233.
Se añadió hidruro de sodio (4,75 g, 119 mmol, al
60% en aceite mineral) a una suspensión del compuesto 8 (22,07 g,
95 mmol) en dimetilformamida anhidra (114 ml) en atmósfera de
nitrógeno en un baño de aceite, y a los 15 minutos cesó el
desprendimiento de gas. Se añadió a la mezcla de reacción anterior
una solución de yoduro de metilo (14,2 g, 99,8 mmol). Se agitó la
mezcla de reacción durante una noche y se dejó calentar hasta
temperatura ambiente. Se trituró la reacción con hexano (3 x 150
ml), que se desechó. Se vertió la mezcla de reacción en agua con
hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml), que se secó con
sulfato de sodio anhidro. Se concentró el diclorometano seco,
proporcionando un sólido que se trituró con una solución de acetato
de etilo y hexano (1:1, 200 ml). Se obtuvo el compuesto 9 en forma
de un sólido naranja (16,9 g, 68,6 mmol, 72%). CG/EM, m/z= 246 a tR=
14,63 min (100%). CL/EM [M+H]'= 247.
Se calentó a reflujo durante 6 horas una mezcla
del compuesto 6 (11,0 g, 56,8 mmol) y el compuesto 9 (14,0 g, 56,8
mmol) en ácido acético glacial (200 ml). La evaporación de todos
los productos volátiles en un rotavapor proporcionó un residuo
oleoso que se trató con diclorometano (50 ml) y se trituró con
hexano (200 ml). Se recogió el precipitado mediante filtración y se
lavó con diclorometano/hexano 1:10 (100 ml). Se secó el producto a
vacío a 40ºC, proporcionando una mezcla de forma I y forma II del
compuesto 1 en forma de un sólido amarillo pálido (16,28 g, 43,2
mmol, 76%). CL/EM [M+H]'= 377. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm) 2,01 (s, 3H), 3,36 (s, 3H),
7,17 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,72 (dd,
1H), 7,90-8,10 (m, 2H), 8,10 (dd, 1H), 8,73 (s, 1H),
8,85 (d, 1H).
Se añaden 100 ml de acetona a 1,5 g de compuesto
1 preparado como en el ejemplo 1. Se calienta la solución a reflujo
hasta que la solución es homogénea. Se filtra rápidamente la
solución a través de un embudo con frita de vidrio. Se deja enfriar
gradualmente la solución hasta temperatura ambiente,
aproximadamente 1 hora. Se enfría adicionalmente la mezcla a 5ºC
utilizando un baño de hielo. Se recoge el sólido formado mediante
filtración y se lava con 10 ml de acetona fría, proporcionando 0,4
g de forma I. Se concentran las aguas madre aproximadamente hasta
20 ml a vacío. Se enfría la solución a 5ºC y se recoge el sólido
mediante filtración y se lava con 10 ml de acetona fría,
proporcionando 0,5 g adicionales de forma I.
Se añaden 75 ml de metanol a 1,4 g de compuesto 1
preparado como en el ejemplo 1. Se calienta la solución a reflujo
hasta que la solución es homogénea. Se filtra rápidamente la
solución a través de un embudo de frita de vidrio. Se deja calentar
gradualmente la solución hasta temperatura ambiente,
aproximadamente 1 hora. Se enfría adicionalmente la mezcla a 5ºC
utilizando un baño de hielo. Se recoge el sólido formado mediante
filtración y se lava con 10 ml de metanol frío, proporcionando 0,5
g de forma II. Se concentran las aguas madre aproximadamente hasta
10 ml a vacío. Se enfría la solución a 5ºC, se recoge el sólido
mediante filtración y se lava con 10 ml de metanol frío,
proporcionando 0,4 g adicionales de forma II.
Se añadieron 200 ml de diclorometano a 38 g de
compuesto 1 preparado como en el ejemplo 1. Se agitó la mezcla a
25ºC hasta que la solución fue homogénea. Se filtró la solución y
se añadieron 150 ml de acetona al filtrado. Se calentó la solución
amarilla transparente para retirar el destilado de diclorometano.
Durante la destilación, se añadieron lentamente 200 ml adicionales
de acetona para reemplazar el volumen de diclorometano. Después de
la retirada del diclorometano evidenciada por la temperatura de
destilado, se continuó la destilación hasta que el volumen de
solución se redujo aproximadamente a 200 ml. Se detuvo el
calentamiento y se sembró la solución tibia con cristales puros de
forma polimórfica I. Se enfrió gradualmente la solución a 5ºC y se
continuó la agitación durante varias horas. Se filtró la
suspensión, se lavaron los cristales recogidos con acetona y se
secaron a vacío a 40ºC, proporcionando 36 g de compuesto 1 en la
forma polimórfica I.
Se pasaron 5,5 g de compuesto 1 consistente en
aproximadamente 100% de polimorfo de forma II como se muestra en la
Figura 8 a través de un tamiz de acero inoxidable de malla 30 y
después a través de un molino Retsch con un rotor de 24 dientes y
un tamiz de 1 mm. Se recuperaron 4,0 g (aproximadamente un 73%) de
compuesto 1. El material recuperado era aproximadamente un 59% de
forma I y un 41% de forma II como se muestra en la Figura 9. Este
procedimiento podía repetirse para convertir completamente la forma
II en la forma I.
Se trató una alícuota de polimorfo de forma II
sustancialmente puro (que tiene el termograma de DSC de la Figura
4) en un calorímetro de barrido diferencial modulado (DSC) TA 2920
según el siguiente programa: equilibrado a 15ºC.
Almacenamiento de datos inactivado
Isoterma durante 1 min
Aumento de 10ºC/min hasta 185ºC
Isoterma durante 1 min
Aumento de 50ºC/min hasta 15ºC
Isoterma durante 1 min
Almacenamiento de datos activado
Aumento de 10ºC/min hasta 300ºC
Isoterma durante 1 min
Almacenamiento de datos inactivado
Aumento de 50ºC/min hasta 15ºC.
El termograma resultante (Figura 6) mostró
polimorfo de forma I sustancialmente puro (como evidencia la
endotermia a 193,77ºC).
Se trató de la misma manera una alícuota de
compuesto 1 consistente en una mezcla de forma I y forma II como se
muestra en la Figura 5, proporcionando el termograma de la Figura 7,
que muestra sólo forma I (endotermia sólo a 195,78ºC).
La anterior es una descripción detallada de
realizaciones particulares de la invención.
Claims (58)
1. Un polimorfo de forma I de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)-acetamida,
que exhibe una endotermia predominante a 192-198ºC
medida mediante calorimetría de barrido diferencial, en el que dicho
polimorfo de forma I comprende menos de aproximadamente un 6% en
peso de un polimorfo de forma II.
2. El polimorfo de forma I de la reivindicación
1, en el que dicho polimorfo de forma I comprende menos de un 2% en
peso de impurezas, menos de un 1% en peso de agua y menos de un
0,5% en peso de disolvente orgánico residual.
3. El polimorfo de forma I de la reivindicación
1, en el que dicho polimorfo exhibe una endotermia predominante a
195-197ºC.
4. El polimorfo de forma I de la reivindicación
1, en el que dicho polimorfo tiene 2 moléculas por célula y es del
grupo espacial P1bar como se determina mediante cristalografía de
rayos X de cristal sencillo.
5. El polimorfo de forma I de la reivindicación
1, en el que dicho polimorfo tiene dimensiones cristalinas de 0,12
mm x 0,05 mm x 0,015 mm y un volumen de 913, determinado mediante
cristalografía de rayos X de cristal sencillo.
6. El polimorfo de forma I de la reivindicación
1, en el que dicho polimorfo tiene una densidad calculada de 1,37,
determinada mediante cristalografía de rayos X de cristal
sencillo.
7. El polimorfo de forma I de la reivindicación
1, caracterizado adicionalmente por las siguientes distancias
de enlace por cristalografía de rayos X de cristal sencillo:
\newpage
(Continuación)
8. Un polimorfo de forma II de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
que exhibe una endotermia predominante a 172-179ºC
medida mediante calorimetría de barrido diferencial, en el que dicho
polimorfo de forma II comprende menos de aproximadamente un 20% en
peso de un polimorfo de forma I.
9. El polimorfo de forma II de la reivindicación
8, en el que dicho polimorfo de forma II comprende menos de un 2%
en peso de impurezas, menos de un 1% en peso de agua y menos de un
0,5% en peso de disolvente orgánico residual.
10. El polimorfo de forma II de la reivindicación
8, en el que dicho polimorfo exhibe una endotermia predominante a
173-177ºC.
11. El polimorfo de forma II de la reivindicación
8, en el que dicho polimorfo tiene 4 moléculas por célula y es del
grupo espacial P2/a1, determinado mediante cristalografía de rayos
X de cristal sencillo.
12. El polimorfo de forma II de la reivindicación
8, en el que dicho polimorfo tiene dimensiones cristalinas de 0,35
mm x 0,20 mm x 0,12 mm y un volumen de 1797, determinado mediante
cristalografía de rayos X de cristal sencillo.
13. El polimorfo de forma II de la reivindicación
8, en el que dicho polimorfo tiene una densidad calculada de 1,39,
determinada mediante cristalografía de rayos X de cristal
sencillo.
14. El polimorfo de forma II de la reivindicación
8, caracterizado adicionalmente por las siguientes distancias
de enlace por cristalografía de rayos X de cristal sencillo:
\newpage
(Continuación)
15. Un proceso para preparar la forma I de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}-fenil)acetamida
que comprende las etapas de:
formar una solución de un disolvente de
cristalización que comprende acetona y
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida;
y
enfriar la solución para formar una masa de
cristales, y recoger los cristales de forma I.
16. El proceso de la reivindicación 15, que
comprende adicionalmente la etapa de:
secar los cristales recogidos proporcionando la
forma I.
17. Un polimorfo de forma I de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
preparado según el proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 15-16.
18. Un proceso para preparar la forma II de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
que comprende las etapas de:
formar una solución de un disolvente de
cristalización que comprende metanol y
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
y;
enfriar la solución para formar una masa de
cristales y recoger los cristales de forma II.
19. El proceso de la reivindicación 18, que
comprende adicionalmente la etapa de:
secar los cristales recogidos proporcionando la
forma II.
20. El proceso de la reivindicación 18 ó 19, en
el que la etapa de formar una solución comprende las etapas de:
proporcionar
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida;
y
poner en contacto la
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
con un disolvente de cristalización.
21. El proceso de la reivindicación 20, en el que
la
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
se proporciona en forma de un sólido.
22. El proceso de la reivindicación 20, en el que
la
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
se proporciona en forma de un concentrado en un codisolvente
orgánico.
23. El proceso de la reivindicación 22, en el que
el codisolvente comprende cloruro de metileno.
24. El proceso de la reivindicación 20, que
comprende adicionalmente la etapa de:
calentar el disolvente de cristalización para
efectuar la disolución de la
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida.
25. Un proceso para convertir un polimorfo de
forma II de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
en un polimorfo de forma I, comprendiendo el proceso las etapas
de:
proporcionar una composición que comprende el
polimorfo de forma II según la reivindicación 8;
calentar la composición a una temperatura mayor
que el punto de fusión del polimorfo de forma II; y
enfriar la composición formando el polimorfo de
forma I según la reivindicación 1.
26. Un polimorfo de forma I de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
preparado según el proceso de la reivindicación 25.
27. Un proceso para convertir un polimorfo de
forma II de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
en un polimorfo de forma I, comprendiendo el proceso las etapas
de:
proporcionar una composición que comprende el
polimorfo de forma II según la reivindicación 8; y
moler la composición una o más veces para formar
el polimorfo de forma I según la reivindicación 1.
28. Un polimorfo de forma I de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
preparado según el proceso de la reivindicación 27.
29. Un proceso para convertir un polimorfo de
forma II de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
en un polimorfo de forma I, comprendiendo el proceso las etapas
de:
proporcionar una composición que comprende el
polimorfo de forma II según la reivindicación 8;
calentar la composición a una temperatura por
encima de la temperatura ambiente pero por debajo del punto de
fusión del polimorfo de forma II durante un periodo de tiempo
suficiente para convertir el polimorfo de forma II en el polimorfo
de forma I según la reivindicación 1; y
enfriar el polimorfo de forma I.
30. Un polimorfo de forma I de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
preparado según el proceso de la reivindicación 29.
31. Una composición que comprende la forma I de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
32. Una composición que comprende la forma II de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
según la reivindicación 8 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
33. La composición de las reivindicaciones 31 ó
32, en la que la composición se formula para administración
oral.
34. La composición de la reivindicación 33, en la
que la composición está en forma de una píldora, cápsula o
comprimido.
35. La composición de la reivindicación 34, en la
que la forma II está presente en una forma de dosificación unitaria
a una cantidad de 0,1 a 250 mg.
36. La forma I de la reivindicación 1 para uso en
un método para tratar el insomnio en un paciente necesitado de
ello, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de
dicha forma I.
37. La forma I de la reivindicación 1 para uso en
un método para inducir el sueño en un paciente necesitado de ello,
que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de dicha
forma I.
38. La forma I de la reivindicación 1 para uso en
un método para inducir la sedación o hipnosis en un paciente
necesitado de ello, que comprende administrar al paciente una
cantidad eficaz de dicha forma I.
39. La forma I de la reivindicación 1 para uso en
un método para inducir la relajación del músculo esquelético en un
paciente necesitado de ello, que comprende administrar al paciente
una cantidad eficaz de dicha forma I.
40. La forma II de la reivindicación 8 para uso
en un método para tratar el insomnio en un paciente necesitado de
ello, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de
dicha forma II.
41. La forma II de la reivindicación 8 para uso
en un método para inducir el sueño en un paciente necesitado de
ello, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de
dicha forma I.
42. La forma II de la reivindicación 8 para uso
en un método para inducir la sedación o hipnosis en un paciente
necesitado de ello, que comprende administrar al paciente una
cantidad eficaz de dicha forma I.
43. La forma II de la reivindicación 8 para uso
en un método para inducir la relajación del músculo esquelético en
un paciente necesitado de ello, que comprende administrar al
paciente una cantidad eficaz de dicha forma II.
44. Un proceso para convertir un polimorfo de
forma II de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
en un polimorfo de forma I, comprendiendo el proceso la etapa de
exponer una composición que comprende el polimorfo de forma II a
energía térmica, formando así el polimorfo de forma I.
45. Un proceso para convertir un polimorfo de
forma II de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
en un polimorfo de forma I, comprendiendo el proceso la etapa de
exponer una composición que comprende el polimorfo de forma II al
calor a una temperatura por debajo del punto de fusión del
polimorfo de forma II, formando así el polimorfo de forma I.
46. El proceso de la reivindicación 45, en el que
la composición se expone a una temperatura por encima de 15ºC.
47. El proceso de la reivindicación 45, en el que
la composición se expone a una temperatura de menos de 172ºC.
48. El proceso para convertir un polimorfo de
forma II de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
en un polimorfo de forma I, comprendiendo el proceso la etapa de
exponer una composición que comprende el polimorfo de forma II al
calor a una temperatura en o por encima del punto de fusión del
polimorfo de forma II y menor que el punto de fusión del polimorfo
de forma I, formando así el polimorfo de forma I.
49. El proceso de la reivindicación 48, en el que
la composición se expone a una temperatura de 172ºC o mayor.
50. El proceso de la reivindicación 49, en el que
la composición se expone a una temperatura de 192ºC o menor.
51. Un proceso para convertir un polimorfo de
forma II de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
en un polimorfo de forma I, comprendiendo el proceso la etapa de
calentar una composición que contiene el polimorfo de forma II
durante un periodo de tiempo suficiente y a una temperatura
suficiente para formar el polimorfo de forma I.
52. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 45 a 51, que comprende adicionalmente la etapa de
enfriar la composición calentada para formar el polimorfo de forma
I.
53. Un proceso para convertir un polimorfo de
forma II de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
en un polimorfo de forma I, comprendiendo el proceso la etapa de
exponer una composición que comprende el polimorfo de forma II a
energía mecánica durante un tiempo suficiente para formar el
polimorfo de forma I.
54. El proceso de la reivindicación 53, en el que
la composición se expone a energía mecánica en un dispositivo
reductor del tamaño de partícula.
55. El proceso de la reivindicación 54, en el que
el dispositivo reductor del tamaño de partícula es un molino.
56. El proceso de la reivindicación 55, en el que
el molino se selecciona del grupo consistente en un molino por
energía de fluido, un molino a chorro, un molino de rodillos y un
molino de bolas.
57. Un polimorfo de forma I de
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazol[1,5-\alpha]pirimidin-7-il}fenil)acetamida
preparado según el proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 44-56.
58. Un polimorfo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 como medicamento.
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