DE3875807T2

DE3875807T2 - 3-acylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo(1,2-a)pyridinderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung.

Info

Publication number: DE3875807T2
Application number: DE8888401186T
Authority: DE
Inventors: Pascal George; Claudie Giron
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1987-05-21
Filing date: 1988-05-17
Publication date: 1993-05-27
Anticipated expiration: 2008-05-18
Also published as: FI882383A0; FI882383A; EP0295161B1; NO166128B; NO882201L; IE881533L; KR880013900A; IE62224B1; AU1658288A; PT87546A; AU600826B2; ES2045160T3; EP0295161A1; HUT47109A; HU197901B; FI86726C; DK276888D0; DK168214B1; NO882201D0; IL86444A0

Description

Gegenstand der Erfindung sind 3-Acylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro- imidazo[1,2- ]pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
in der
X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder eine C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppe,
Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R&sub1; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe und
R&sub2; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form der freien Basen oder in Form von Additionssalzen mit pharmakologisch annehmbaren Säuren vorliegen. Wenn Y eine Methylgruppe darstellt, ist das sie tragende Kohlenstoffatom asymmetrisch. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher auch in Form der reinen Enantiomeren oder in Form ihrer Mischungen vorliegen.
Die bevorzugten Verbindungen sind jene der allgemeinen Formel (I), in der X ein Chloratom oder eine Methylgruppe, R&sub1; eine Methylgruppe und R&sub2; eine n-Propyl- oder Isobutylgruppe bedeuten.
Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen der Formel (I) durch Hydrieren der analogen Verbindungen, die in den Positionen 5, 6, 7 und 8 ungesättigt sind, herstellen. Diese letzteren Verbindungen sind in der US-Patentschrift 4 650 796 beschrieben.
Die Hydrierung ist vom Typ einer unter Druck durchgeführten katalytischen Hydrierung, die man beispielsweise in Gegenwart von auf einem Trägermaterial, wie Kohlenstoff oder Aluminiumoxid, vorliegendem Palladium oder Rhodium durchführt. Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung wird in Form der Base oder des Salzes, beispielsweise in Form des Hydrochlorids, in einem Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder in einem Säure-Lösungsmittel, wie Essigsäure, eingesetzt.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung einiger Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Mikroanalyse und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der erhaltenen Produkte.

Beispiel 1

N-[[2-(4-Methyl-phenyl)-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2- ]pyridin-3-yl]-methyl]-N,3-dimethyl-butanamid-hydrochlorid
Man löst 1 g (2,86 mMol) N-[[2-(4-Methyl-phenyl)-6-methyl-imidazo[1,2- ]pyridin-3-yl]-methyl]-N,3-dimethyl-butanamid in 29 ml einer 0,1N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropylalkohol, gibt 50 ml Isopropylalkohol und 0,5g 10% Palladium tragenden Kohlenstoff zu und hydriert während 8 Stunden bei etwa 0,35 MPa (50 psi).
Man filtriert den Katalysator ab, vertreibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und behandelt den Rückstand mit Ether. Man erhält 0,8 g des erwarteten Produkts in Form des Hydrochlorids.
F = 195-196ºC.

Beispiel 2

N-[[2-(4-Hexyl-phenyl)-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2- ]pyridin-3-yl]-methyl]-N,3-dimethyl-butanamid-hydrochlorid
Man löst 3,53g (8,4 mMol) des Hydrochlorids von N-[[2-(4-Hexyl-phenyl)-6- methyl-imidazo[1,2- ]pyridin-3-yl]-methyl]-N,3-dimethyl-butanamid in 64 ml 95%-igem Ethanol, das 1,5g 10% Palladium tragenden Kohlenstoff enthält. Man hydriert bei einem Druck von etwa 0,35 MPa (50 psi) bis zur Absorption von 2 Mol Wasserstoff. Man entfernt den Katalysator durch Filtrieren und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man löst den Verdampfungsrückstand in Dichlormethan und entfernt die unlöslichen Anteile durch Filtration. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und wäscht den Rückstand mit Ether. Man erhält 3,03 g eines weißen Feststoffs.
F = 161-162ºC.

Beispiel 3

N-[[2-(4-Chlor-phenyl)-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2- ]pyridin-3-yl]-methyl]-N,3-dimethyl-butanamid-hydrochlorid
Man löst 3g (8,1 mMol) des Hydrochlorids von N-[[2-(4-Chlor-phenyl)-6-methyl-imidazo[1,2- ]pyridin-3-yl]-methyl]-N,3-dimethyl-butanamid in 200 ml Essigsäure, gibt 0,7 g 5 % Rhodium auf Aluminiumoxid zu und hydriert bei einem Druck von etwa 0,35 MPa (50 psi) bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme. Man entfernt den Katalysator durch Filtration und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf, wäscht die Lösung mit einer wäßrigen Bicarbonatlösung, dekantiert die organische Phase ab und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach der Filtration und dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den festen Rückstand mit Ether auf und reinigt ihn durch Chromatographie über eine mit Siliciumdioxid gefüllte Säule. Man bereitet das Hydrochlorid in einer 0,1N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropylalkohol und erhält 1,55 g des erwarteten Produkts.
F = 197-198ºC.
Die folgende Tabelle verdeutlicht die Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäß er Verbindungen. Tabelle *: Hydrochlorid
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, bei denen sich gezeigt hat, daß sie aufgrund ihrer therapeutischen Aktivitäten interessante Substanzen darstellen.

Akute Toxizität

Die DL&sub5;&sub0;-Werte (Dosis letalis 50 %) liegen bei der Maus bei oraler Verabreichung oberhalb oder bei 300 mg/kg.

Antagonismus gegenüber durch Cardiazol an Mäusen verursachten klonischen Krämpfen

Die Untersuchung basiert auf der von Goodman et al. (J. Pharm. Exp. Ther. (1953), 08, 168-176) beschriebenen Methode. Man behandelt die Mäuse mit den zu untersuchenden Produkten oder lediglich mit dem Lösungsmittel durch intraperitoneale Verabreichung 30 Minuten (intraperitoneale Verabreichung) oder 60 Minuten (orale Verabreichung) vor der intravenösen Injektion von 35 mg/kg Cardiazol . Dann beobachtet man die Tiere während einer Stunde und ermittelt für jede Gruppe den Prozentsatz der Mäuse, die klonische Krämpfe zeigen (100 % klonische Krämpfe und 10 bis 20 % tonische Konvulsionen bei den Kontrolltieren).
Für jede Dosis berechnet man den Prozentsatz der Schutzwirkung im Vergleich zu den Kontrolltieren, was es ermöglicht, graphisch den DA&sub5;&sub0;-Wert zu ermitteln, d. h. die Dosis, die 50 % der Tiere gegenüber den krampferzeugenden Wirkungen von Cardiazol schützt. Die DA&sub5;&sub0;-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen zwischen 0,1 und 10 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und zwischen 1 und 100 mg/kg bei oraler Verabreichung.

Wirkung auf das Elektrocorticogramm der beatmeten, betäubten Ratte

Man untersucht die sedative oder hypnotische Wirkung der Verbindungen durch Untersuchung ihrer Wirkung auf das Elektrocorticogramm der Ratte nach der von H. Depoortere (Rev. E.E.G. Neurophysiol. 1Q, 3 (1980), 207-214) und H. Depoortere und M. Decobert (J. Pharmacol. (Paris), 14, 2 (1983), 195-265) beschriebenen Methode.
Die zu untersuchenden Produkte werden in wachsenden Dosierungen von 1 bis 30 mg/kg auf intraperitonealem Wege verabreicht. Sie induzieren Spuren des Schlafs, beginnend mit Dosierungen von 0,1 bis 3 mg/kg.

Wirkung auf die Dauer des durch Natrium-4-hydroxy-butyrat induzierten "Schlafs"

Diese Wirkung wurde durch den Einfluß der Verbindungen auf die Dauer des "Schlafs" untersucht, der durch Natrium-4-hydroxy-butyrat an betäubten Ratten induziert worden ist. Die verwendeten Tiere sind männliche Ratten des Stammes Charles River mit einem Gewicht von 200 ± 20 g. Die mit Alloferin in einer Dosis von 1 mg/kg durch intraperitoneale Verabreichung curarisierten Tiere werden künstlich mit Hilfe einer auf die Schnauze aufgebrachten Maske beatmet (Atemfrequenz = 50/min; Atemvolumen = 14 ml).
Der Ösophagus wird zunächst abgebunden, um das Eindringen von Luft in den Magen zu verhindern. Corticale front-parietale und occipitale Elektroden ermöglichen die Aufzeichnung der elektrocorticographischen Aktivität mit Hilfe eines Polygraphen (Grass Modell 79 P, Geschwindigkeit 6 mm/s).
Die Vorbereitung der Tiere erfolgt unter lokaler Betäubung (2 %-iges Xylocain). Die Ratten werden während der gesamten Untersuchung bei konstanter Temperatur (37,5ºC) gehalten. 10 Minuten nach Beendigung der Vorbereitung der Ratte injiziert man auf intravenösem Wege im Bereich des Schwanzes eine Dosis von 200 mg/kg Natrium-4-hydroxy-butyrat.
3 Minuten nach der Verabreichung des Natrium-4-hydroxy-butyrats gibt man auf intraperitonealem Wege eine Dosis von 10 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung.
Die Bewertung der Kurven erfolgt in Perioden von 15 Minuten während 75 Minuten nach der Injektion von Natrium-4-hydroxy-butyrat. Während dieser Analysenzeit wird die gesamte Dauer des "Schlafs" bestimmt. Eine Gruppe von 15 Kontrolltieren ermöglicht die durch Natrium-4-hydroxy-butyrat induzierte "Schlaf"-Dauer genau zu ermitteln.
Die statistische Analyse der Ergebnisse erfolgt mit Hilfe des U-Tests von Mann-Whitney.
Es ist festzuhalten, daß bestimmte Verbindungen die Wirkung von Natrium-4-hydroxy-butyrat vermindern (bis zu einer Reduzierung der Schlafdauer um 23 % bei einer Dosis von 1 mg/kg), während andere diese Wirkungen steigern (Steigerung bis zu 38 % bei einer Dosis von 10 mg/kg). Es hat sich weiterhin gezeigt, daß die Wirkungen entgegengesetzt sein können in Abhängigkeit davon, ob die Verbindungen in großer oder kleiner Dosierung verabreicht werden.
Die Ergebnisse dieser verschiedenen Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen anxiolytische Wirkungen, den Schlaf induzierende Wirkungen, hypnotische und antikonvulsive Wirkungen entfalten und daher zur Behandlung von Angstzuständen, Schlafstörungen und anderen neurologischen und psychiatrischen Störungen, zur Behandlungen von Bewußtseinsstörungen, insbesondere in der Geriatrie zur Bekämpfung von Verhaltensstörungen, die durch Schädigungen von Gehirngefäßen und der Cerebralsklerose verursacht sind, sowie zur Behandlung von Bewußtlosigkeiten als Folge von Schädeltraumata und zur Behandlung von Stoffwechsel-Encephalopathien eingesetzt werden können.
Andererseits sind die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer Affinität für periphere Benzodiazepin-Rezeptoren ebenfalls als Immunomodulatoren, antithrombotische Mittel, Antitumormittel und Antagonisten des Blutplättchenaktivierungsfaktors (PAF) indiziert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit geeigneten Bindemitteln oder Trägermaterialien in beliebiger Form vorliegen, die für die Verabreichung auf oralem oder parenteralem Wege geeignet ist, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragées, Gelkapseln, trinkbaren oder injizierbaren Lösungen etc.
Die tägliche Dosis kann sich von 0,1 bis 100 mg erstrecken.

Claims

1. Verbindungen in Form der reinen Enantiomeren oder von Enantiomerenmischungen der allgemeinen Formel (I)

in der

X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder eine C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppe,

Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

R&sub1; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe und

R&sub2; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten,

sowie deren Additionssalze mit pharmakologisch annehmbaren Säuren.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chloratom oder eine Methylgruppe, R&sub1; eine Methylgruppe und R&sub2; eine n-Propyl- oder Isobutylgruppe bedeuten.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine analoge Verbindung der Formel (I), die in den Positionen 5,6,7 und 8 ungesättigt ist, einer katalytischen Hydrierung unter Druck unterwirft.

4. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem Trägermaterial enthält.