PT87546B

PT87546B - Processo para a preparacao de derivados de 3-acilaminometil-5,6,7,8-tetrahidro--imidazo-{1,2-a} piridinas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT87546B
Application number: PT87546A
Authority: PT
Inventors: Pascal George; Claudie Giron
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1987-05-21
Filing date: 1988-05-20
Publication date: 1992-09-30
Also published as: FR2615513A1; NO166128B; AR242575A1; ZA883614B; FI86726B; DE3875807D1; EP0295161B1; HU197901B; EP0295161A1; DK168214B1; GR3006813T3; NO882201L; FI86726C; AU600826B2; CA1324140C; DK276888D0; FR2615513B1; ES2045160T3; AU1658288A; IL86444A

Description

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de 3- acilaminometil -5,6,7,

8- tetra-hidro-imidazo L 1,2-a_7-Pi^idinas e de composições farmacêuticas que os contêm.

Os compostos de acordo com a presente invenção respondem â formula geral

na qual

X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo um grupo alcoxi em Cp- C4 ou alquilo em Gq-Og,

Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo,

Rp representa um grupo alquilo em C]-Gi θ Rp representa um grupo alquilo em Cp-Cg.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem apresentar-se no estado de bases livres ou de sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Sempre que 0 símbolo Y represente um grupo metilo, 0 átomo de carbono que o transporta ê assimétrico. Os compostos de acordo com a presente invenção podem então apresentar-se sob forma de enantiômeros puros, ou de suas misturas.

Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são os que correspondem à fórmula geral I na qual 0 símbolo X represente um átomo de cloro ou um grupo metilo, 0 símbolo Rp represente um grupo metilo e 0 símbolo R₂ represente um grupo n-propilo ou isobutilo.

Pelo processo de acordo com a presente invenção pode-se preparar os compostos de fórmula geral I mediante hidrogenação de seus análogos insaturados nas posições

5,6,7 e 8. Sendo estes últimos descritos na patente dos Estados-Unidos da América n² 4650796.

A hidrogenação é do tipo catalíco sob pressão, quer dizer que se efectua por exemplo na presença de paládio ou de rôdio absorvido sobre um suporte tal como 0 carvão ou alumina. 0 composto inicial ê utilizado sob forma de base ou sal, por exemplo o cloridrato, no seio de um dissolvente tal como um álcool alifático, por exemplo 0 metanol ou eta-3- / *

nol, ou no seio de um dissolvente ácido tal como o ácido acético.

Os exemplos seguintes ilustram a preparação de alguns compostos de acordo com a presente invenção sem contudo a limitar. A microanálise e os espectos IV e RT.1T confirmam as estruturas dos compostos obtidos.

Exemplo I. Cloridrato de N-ZZ2-(4-metil-fenil)-6-metil-5,6,

7.8- tetra-hidro-imidazo/l,2-a?-3-piridinil7-metil?-N,3-dima til-butanamida.

Dissolve-se Ig (2,86 mmole) de N-//2-(4-metil-fenil)-6-metil-imidazo/l,2-a7-3-piridinil7-metil?-N,3- dimetil-butanamida em 29ml de álcool isopropílico clorídrico Ο,ΙΝ , e adiciona-se 50ml de álcool isopropílico e 0,5g de carvão paladiado a 10% e submete-se a uma hidrogenação sob cerca de 0,35 I.íPa (50 psi) durante 8 horas.

Filtra-se o catalisador, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e trata-se o resíduo com éter.

Obtém-se deste modo 0,8g de composto pretendido sob forma de cloridrato. P.F. 195° - 196°C.

Exemplo 2. Cloridrato de N-/?2-(4-he:<il-fenil)-6-metil5.6.7.8- tetra-hidro-imidazo-/l,2a7-3-piridinil7-metií^N,3dimetil-butanamida.

Dissolve-se 3,53g (8,4 mmoles) de cloridrato de N-//2-(4-hexil-fenil)-6-metil-imidazo-/l,2-a/-3-piridinil7 -metil?-N,3-dimetil-butansmida em 64ml de etanol a 95% contendo l,5g de carvão paladiado a 10%. 3ubmete-se a mistura

reaccional a hidrogenação sob pressão de cerca de 0,35 MPa (50 psi) até â absorção de 2 moles de hidrogénio, Elimina-se o catalisador mediante filtração e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo de evaporação em diclorometano e elimina-se a parte insolúvel mediante filtração. Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida e lava-se o resíduo com éter. Obtém-se deste modo 3,O3g de um composto sólido branco. P.F. 161° - 162°C.

Exemplo 3. Cloridrato de 1-//2-(4-cloro-fenil)-6-metil5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo-/l,2-a?-3-piridinil7-metil7N,3-dimetil-butanamida.

Dissolve-se 3g (8,1 mmole) de cloridrato de N-/7.2-( 4-cloro-fenil)-6-metil-imidazo/l,2-a7 3-piridinil?-K,3-dimetil-butanamida em 200 ml de ácido acético e adiciona-se 0,7g de rôdio sobre alumina a 5% e submete-se a uma hidrogenação sob uma pressão de cerca de 0,35 MPa ( 50psi) até ao fim da absorção. Elimina-se o catalizador mediante filtração, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Retoma-se o residuo com diclorometano, lava-se a solução com àgua hidrogenocarbonatada, decanta-se a fase orgânica e seca-se sobre sulfato de magnésio. Apôs filtração e evaporação do dissolvente, retoma-se o resíduo sólido com éter e purifica-se depois mediante cromatografia em coluna de sílica. Prepara-se o cloridrato em álcool isopropilico clorídrico 0,lN. Obtêm-se deste moio l,55g de composto pretendido. P.F. 197°- 198°C.

quadro a seguir ilustra as estruturas e propriedades físicas de alguns compostos do acordo com a presente invenção.

Quadro

N⁹	X	Y	^R1	*2	?(°C)
1	Cl	H	CH₃	i -^{n r}-J ¹ Γ9	193-195*
2	n-C^Ηγ	H	CH₃	ΐ-O H ¹ 4ⁿ9	197-199*
3	Cl	CH₃	CH₃	nO	194-196*
4	Cl	CH₃	CH₃	í —C .Ηλ 4 9	197-198*
5	CH₃	ch₃	ch₃	i-C₄H₉	195-196*
6	c₂ ^h5	CH₃	CH₃	í-C₄H₉	196-193*
7	η-Ο^Ηγ	CH₃	ch₃	í-C₄H₉	184-186*
8	n-C₆H_n	^CH3	CH₃	í-C₄H₉	161-163*
9	0CH₃	H	“3	í-°4^H9	173-175*

s : cloridrato

Os compostos preparados pelo processo de acor do com a presente invenção foram submetidos a ensaios que demonstraram o seu interesse como substâncias com actividades terapêuticas.

Toxidade aguda.

As DL^_Q (doses letais a 50$) são superiores ou iguais a 300mg/kg, no murganho, por via oral.

Antagonismo em face das convulsões clónicas induzidas pelo cardiazol no murganho.

ensaio ê inspirado no processo descrito por Goodman e colab., J.Pharm. exp. ther., 168-176 (1953).

Os murganhos recebem os compostos a ensaiar, ou o dissolven te só, por via intraperitoneal, 30 minutos (via intraperitoneal) ou 60 minutos (via oral) antes da injecção de 35mg/kg de cardiazol por via intravenosa. Os animais são em segui da observados durante uma hora e, por cada lote, anota-se a percentagem de murganhos apresentando convulsões clónicas (100% de convulções clónicas e 10 a 00% de convulções tónicas nos animais de controle).

Para cada dose, calcula-se a percentagem de protecção em relação aos animais de controle, o que permite determinar graficamente a DAr-_n, dose que proteme 50% dos ⁵ ® animais em relação aos efeitos convulsionantes do cardiazol .

Acção sobre o electrocorticograma do rato curarizado ventilado.

A actividade sedativa ou hipnótica dos compostos de acordo com a presente invenção foi determinada mediante observação da sua acção sobre o electrocorticograma do rato de acordo com o método descrito por H. Depoortere,Rev*

E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1930) e por H. Oepoor tere e M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14,2,195-265(1983).

Os compostos a estudar foram administrados por via intraperitoneal em doses crecentes compreendidas entre e 30mg/kg.

Os compostos de acordo com a presente invenção induzem traçados de sono a partir de doses compreendidas entre 0,1 e 3tmg/kg.

Efeitos sobre a duração do sono” induzido p£ lo 4-hidroxi-butirsto de sódio.

Esta acção foi determinada pela influencia dos compostos de acordo com a presente invenção sobre a duração do sono induzido pelo 4-hidroxi-butirato de sódio no rato curarizado.

Os animais utilizados são ratos machos da estirpe Charles River de 200 + 20g. Os animais, curarizados pela aloferina na razão de lmg/kg por via intraperitoneal, são colocados sob respiração artificial com ajuda de uma máscara aplicada sobre o focinho (frequência respiratória:

50/ minuto; volume respiratório: 14ml).

esófago é previamente ligado a fim de evitar a entrada de ar no estômago.

Eléctrodos corticais fronto-parietais e occipitais permitem o registo da actividade electrocorticográfica sobre um polígrafo Grass modelo 79P à velocidade de 6 mm/seg.

A prepararão do animal ê efectuada sob anestesia local (xilocaína a 2%). Os ratos são mantidos ao lon- 8 t

go de toda a experiência a temperatura constante (37,5 C).

Dez minutos depois do fim da preparação do rato , injecta-se, uma dose de 200mg/kg de 4-hidroxi-butirato de sódio, por via intravenosa ao nível da cauda.

Uma dose de lOmg/kg do composto a estudar é administrada por via intraperitoneal 3 minutos depois da administração do 4-hidroxi-butirato de sódio.

A determinação dos traçados efectua-se por períodos de 15 minutos durante 75 minutos depois da injecção de 4-hidroxi-butirato de sódio. Durante este período de análise determina-se a duração total do ”sono”. Uma série de 15 testemunhos permite determinar a duração do sono” induzido pelo 4-hidroxi-butirato de sódio.

A análise estatística dos resultados ê realizada com ajuda do teste ”U” de Mann-7/hitney.

Verifica-se assim pus alguns compostos de acordo com a presente invenção reduzem os efeitos do 4-hidroxi-butirato de sódio ( até 73% de diminuirão da duração do sono na dose de Img/kg ), enquanto que outros potencian estes efeitos (até 33% de aumento na dose de 10mg/kg ). Verifica-se igualmente que os efeitos podem ser opostos conforme os compostos de acordo com a presente invenção sejam administrados em doses fortes ou em doses fracas.

Os resultados destes diferentes testes demons tram que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem propriedades ansiolíticas, indutoras do sono, hipnóticas e anticonvulsionantes; são portanto úteis para o tratamento dos estalos de ansiedade,dos

- 9 distúrbios do sono e outras afecções neurológicas e psiquiátricas, para o tratamento dos distúrbios da vigilância, em particular para lutar contra os distúrbios do comportamento atribuídos a danos vasculares cerebrais e à esclerose cerebral, em geriatria, assim como para o tratamento das ausências devidas a traumatismos cranianos e para o tratamento das encefalopatias metabólicas.

Por outro lado, em virtude da sua afinidade para os receptores benzodiazepínicos periféricos, os compos: tos de acordo com a presente invenção estão igualmente indicados como agentes imunomoduladores, antitrombôticos, antitumorais e antagonistas do factor de activacão ias plaquetas (PAF).

Os compostos de acordo com a presente invenção podem apresentar-se sob qualquer forma apropriada para administração por via oral ou parenteral, por exemplo sob a forma de comprimidos, drageias, gélulas, soluções bebíveis ou injectáveis, etc., em associação com qualquer excipiente apropriado.

A posologia quotidiana pode estar compreendi-

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

I na qual

X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi C^-C^ ou alquilo C^-C^,

Υ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo,

R.j representa um grupo alquilo C^-C^ e R₂ representa um grupo alquilo C^-Cg, sob a forma de enantiómeros puros ou de misturas de enantiómeros assim como dos seus sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se submeter a uma hidrogenação catalítica sob pressão um análogo insaturado nas posições 5, 6, 7 e. 8 de um composto de fórmula geral I.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de cloro ou um grupo metilo, R₁ representa um grupo metilo e R₂ representa um grupo propilo n. ou isobutilo, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto inicial correspondentemente substituído.
3.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um excipiente apropriado aceitável em farmácia.