FI86726B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-acylaminometyl-2-fenyl-5,6,7,8- tetrahydroimidazo/1,2-a/pyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-acylaminometyl-2-fenyl-5,6,7,8- tetrahydroimidazo/1,2-a/pyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86726B FI86726B FI882383A FI882383A FI86726B FI 86726 B FI86726 B FI 86726B FI 882383 A FI882383 A FI 882383A FI 882383 A FI882383 A FI 882383A FI 86726 B FI86726 B FI 86726B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl group
- compounds
- acylaminomethyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Description
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-asyyliamino- metyyli-2-fenyyli-5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,2-a]pyri- diinijohdannaisten valmistamiseksi 1 86726 5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais ten terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(asyyliaminometyy-li)-2-fenyyli-5,6,7,8-tetrahydroimidatso[l,2-a]pyridiini-johdannaisten ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 10 \ m
Ri.__/ 15 s R2
O
jossa 20 X on vety- tai halogeeniatomi, Cj^-alkoksiryhmä tai C1.6- alkyyliryhmä, Y on vetyatomi tai metyyliryhmä,
Rx tarkoittaa C1.4-alkyyliryhmää, ja R2 tarkoittaa C^-alkyyliryhmää.
25 Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä vapai na emäksinä tai farmakologiassa hyväksyttävinä happoaddi-tiosuoloina. Silloin kun Y on metyyliryhmä, on sitä sitova hiiliatomi asymmetrinen. Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat siis esiintyä puhtaina enantiomeereinä tai niiden 30 seoksina.
Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä edullisia ovat ne, joissa X on klooriatomi tai metyyliryhmä, Rx on metyy-liryhmä ja R2 on n-propyyli- tai isobutyyliryhmä.
Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet 35 valmistetaan siten, että kaavan (I') mukainen yhdiste 2 86726
Xc^· 5 ) "i--/ 10 hydrataan katalyyttlsesti paineessa, ja haluttaessa näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen. Lähtöaineet on esitetty US-patentissa nro 4 650 796.
Hydraus suoritetaan katalyyttisesti ja paineessa, 15 ts. käyttämällä hiileen tai alumiiniin absorboitua palladiumia tai rhodiumia. Käytettävä lähtöaine on emäksenä tai suolana, esimerkiksi hydrokloridina, liuottimessa, kuten alifaattisessa alkoholissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa tai happamassa liuottimessa, kuten etikkahapos-20 sa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat joidenkin keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta. Mikroanalyysi ja IR-sekä NMR-spektrit vahvistavat saatujen yhdisteiden rakenteet.
25 Esimerkki 1 N- [ [2-(4-metyylifenyyli )-6-metyyli-5,6,7,8-tetra-hydro-imidatso[1,2-a]-3-pyridinyyli]metyyli]-N,3-dimetyyli -but anamidi 1 g (2,86 mmol) N-[[2-(4-metyylifenyyli)-6-metyyli-30 imidatso[l, 2-a] -3-pyridinyyli] metyyli] -N, 3-dimetyyli-bu- tanamidia liuotetaan 29 ml:aan 0,1 N hydrokloridin ja iso-propyylialkoholin seosta ja tähän seokseen lisätään 50 ml isopropyylialkoholia ja 0,5 g 10-%:isesti palladiumilla päällystettyä hiiltä ja hydrataan noin 0,35 MPa (50 PSI) 35 paineessa kahdeksan tuntia.
3 B6726
Katalysaattori suodatetaan, liuotin erotetaan alipaineessa ja jäännös käsitellään eetterillä. Saadaan 0,8 g haluttua tuotetta hydrokloridina. Sp. 195 - 196°C.
Esimerkki 2 5 N-[[l-(4-heksyylifenyyli)-6-metyyli-5,6,7,8-tetra- hydro-imidatso[l,2-a]-3-pyridinyyli]metyyli]-N,3-dimetyy-li-butanamidi 3,53 g (8,4 mmol) N-[[2-(4-heksyylifenyyli)-6-me-tyyli-imidatso[l,2-a]-3-pyridinyyli]metyyli]-N,3-dimetyy-10 libutanamidin hydrokloridia liuotetaan 64 ml:aan 95-%:ista etanolia, joka sisältää 1,5 g 10-%risesti palladiumilla päällystettyä hiiltä. Seosta hydrataan noin 0,35 MPa (50 PSI) paineessa, kunnes 2 moolia vetyä on absorboitunut. Katalysaattori suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alipai-15 neessa. Haihdutusjäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja liukenematon osa erotetaan suodattamalla. Filtraatti konsentroidaan alipaineessa ja jäännös pestään eetterillä. Saadaan 3,03 g valkoista kiinteää tuotetta. Sp. 161 -162°C.
Esimerkki 3 20 N-[[2-(4-kloorifenyyli)-6-metyyli-5,6,7,8-tetra- hydro-imidatso[l,2-a]-3-pyridinyyli]metyyli]-N,3-dimetyyli -butanamidi 3 g (8,1 mmol) N-[[2-(4-kloorifenyyli)-6-metyyli-imidatso[l, 2-a] -3-pyridinyyli]metyyli] -N, 3-dimetyyli-bu-25 tanamidin hydrokloridia liuotetaan 200 ml:aan etikkahap-poa ja seokseen lisätään 0,7 g 5-%:isesti rhodiumilla päällystettyä alumiinia ja hydrataan noin 0,35 MPa (50 PSI) paineessa, kunnes absorboituminen on päättynyt. Katalysaattori suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alipainees-30 sa. Jäännös otetaan dikloorimetaaniin, pestään bikarbonaa-tin vesiliuoksella, orgaaninen faasi dekantoidaan ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen otetaan kiinteä jäännös eetteriin, jonka jälkeen se puhdistetaan silikageelikromatografiällä. 35 Hydrokloridi muodostetaan 0,1 N hydrokloridin ja isopro- 4 86726 pyylialkoholin seoksessa. Saadaan 1,55 g haluttua tuotetta. Sp. 197 - 198°C.
Seuraavassa taulukossa I kuvataan joidenkin keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteita ja ominaisuuksia.
5 86726
Taulukko I
£0-0
Rl__/
1N
10 0
Nro X Y R! R2 Sp.(°C) 15 1 Cl H CH3 i-C4H9 193-195* 2 n-C3H7 H CH3 i-C4H9 197-199* 3 Cl CH3 CH3 nC3H7 194-196* 20 4 Cl CH3 CH3 i-C4H9 197-198* - 5 CH3 CH3 CH3 i-C4H9 195-196* 25 6 C2H5 CH3 CH3 i-C4H9 196-198* : : 7 n-C3H7 CH3 CH3 i-C4H9 184-186* 8 n-c6H13 ch3 ch3 i~C4H9 161-163* - : 30 9 OCH3 H CH3 i-C4H9 173-175* ; ; : : hydrokloridi 6 86726
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tehty farmakologisia kokeita, jotka puoltavat niiden käyttöä terapeuttisesti aktiivisina aineina.
Akuutti toksisuus 5 LD50-arvot (50-%risesti letaali annos) ovat 300 mg/kg tai suurempia hiirillä oraalisesti annettuna.
Antagonismi CardiatsolillaR hiirille aiheutettujen nykivien kouristusten suhteen
Koe suoritettiin julkaisussa Goodman et ai., J.
10 Pharm. Exp. Ther., (1953), 08, 168 - 176 esitetyn menetelmän mukaisesti. Hiiret saivat tutkittavaa yhdistettä tai pelkkää liuotinta intraperitoneaalisesti, 30 minuuttia (intraperitoneaalisesti) tai 60 minuuttia (oraalisesti) ennen kuin 35 mg/kg CardiatsoliaR injektoitiin suonen-15 sisäisesti. Eläimiä tarkkailtiin tunnin ajan ja jokaisesta erästä määritettiin niiden hiirien prosentuaalinen osuus, joilla todettiin nykiviä kouristuksia (vertailu eläimillä 100 % nykiviä kouristuksia ja 10 - 20 % yhtä jaksoisia kouristuksia). Jokaisesta annoksesta lasketaan suojausas-20 te prosentteina suhteessa vertailueläimiin, jonka avulla määritetään graafisesti AD50-arvo, annos, joka suojaa 50 % eläimistä CardiatsolinR kouristuksia aiheuttavalta vaikutukselta. Keksinnön mukaisten yhdisteiden AD50-arvot ovat välillä 0,1 ja 10 mg/kg intraperitoneaalisesti ja välillä 25 1 ja 100 mg/kg oraalisesti.
Vaikutus ventiloidun ja curarisoidun rotan elektro-kortikogrammiin
Yhdisteiden rauhoittava tai hypnoottinen vaikutus määritettiin tarkkailemalla niiden vaikutusta rotan elek-30 trokortikogrammiin julkaisuissa H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 19, 3, 107 - 214 (1980) sekä H. Depoortere ja M. Decobert, J. Pharmacol. (Pariisi), 14, 2, 195 265 (1983) esitetyn menetelmän mukaisesti. Tutkittavia yhdisteitä annosteltiin intraperitoneaalisesti 1-30 mg/kg 35 annoksina. Ne aiheuttivat unen oireita jo 0,1 - 3 mg/kg annoksina.
7 86726
Vaikutus natrium-4-hydroksibutyraatilla aiheutetun unen kestoon Tässä määritettiin yhdisteiden vaikutus natrium 4-hydroksibutyraatilla aiheutetun "unen" kestoon curari soi-5 dulle rotalle. Käytetyt eläimet olivat Charles River koi-rasrottia, jotka painoivat 200 ± 20 g. Eläimille, jotka oli curarisoitu alloferiinillä 1 mg/kg i.p. annettiin tekohengitystä kuonoon asennetun maskin avulla (hengitys-nopeus 50/min; hengitystilavuus 14 ml).
10 Ruokatorvi oli etukäteen sidottu estämään ilman pääsy vatsaan. Frontaalis-parietaalisten ja occipitaalis-ten kortikaalisten elektrodien avulla voitiin rekisteröidä elektrokortikografinen aktiivisuus Grassin polygrafille malli 79 P nopeudella 6 mm/s. Eläin preparoitiin lokaali-15 sella anestesialla (2-%:inen ksylokaiini). Rottia pidettiin koko kokeen ajan vakiolämpötilassa 37,5°C). 10 mi nuuttia rotan preparoinnin jälkeen injektoitiin 200 mg/ kg annos natrium-4-hydroksibutyraattia suonensisäisesti häntään. 3 minuuttia natrium-4-hydroksibutyraattiannoksen 20 jälkeen annettiin 10 mg/kg annos tutkittavaa yhdistettä intraperitoneaalisesti. Oireita tarkkailtiin 15 minuutin jaksoissa 75 minuutin ajan natrium-4-hydroksibutyraatin antamisen jälkeen. Tämän analysointijakson aikana määritettiin "unen" kokonaiskesto. 15 vertailueläimen joukko 25 on riittävä vahvistamaan natrium-4-hydroksibutyraatin aiheuttaman "unen" keston. Tulosten tilastollinen analysointi tehtiin Mann-Whitneyn ”U"-testillä. Todettiin, että eräät yhdisteet vähensivät natrium-4-hydroksibutyraatin vaikutuksia (jopa 23 %:n väheneminen unen kestossa 1 mg/kg 30 annoksella), kun taas toiset vahvistivat näitä vaikutuksia (jopa 38 %:n lisääntyminen 10 mg/kg annoksella). Todettiin myös, että vaikutukset voivat olla päin vastaisia, riippuen siitä, annetaanko yhdisteet vahvoina vai heikkoina annoksina.
35 Näiden eri kokeiden tulokset osoittavat, että kek sinnön mukaisilla yhdisteillä on rauhoittavia, unta lisää- 8 86726 viä, hypnoottisia sekä antikonvulsiivisia ominaisuuksia; niitä voidaan siis käyttää levottomuustilojen, unihäiriöiden ja muiden hermostollisten ja psyykkisten vaivojen hoitoon, valppaushäiriöiden hoitoon ja etenkin aivoverisuon-5 ten vaurioitumisesta ja kalkkeutumisesta johtuvien käyttäytymishäiriöiden hoitoon, geriatriassa, samoin kuin pääkallon vammoista johtuvien pyörtymisten ja metabolisten enkefalopaatioiden hoitoon.
Lisäksi keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan pi-10 tää immunomodulaattoreina, antitromboottisina ja antitu-moraalisina aineina sekä plakkiaktivaatiotekijän (PAF) antagonistisina aineina, sillä niillä on affiniteettia perifeerisiin bentsodiatsepiinireseptoreihin.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kai-15 kissa hyväksyttävissä muodoissa oraalisesti tai parente-raalisesti annettavaksi, esimerkiksi puristeina, rakeina, kapseleina, juotavina tai injektoitavina liuoksina jne. yhdistettynä jonkin hyväksyttävään kantaja-aineeseen.
Päivittäinen annostus voi vaihdella välillä 0,1 - 20 100 mg.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä on verrattu myös läheisimpiin tekniikan tasosta tunnettuihin yhdisteisiin, jotka tunnetaan FI-patentista 80 696 (= EP-patentti 172 096), ts. kaavan (I) mukaisia hydrattuja yhdisteitä on 25 verrattu vastaaviin tunnettuihin ei-hydrattuihin yhdistei siin. Tutkittujen yhdisteiden rakenteet ja koetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa II.
Taulukon ensimmäisessä, toisessa, kolmannessa ja neljännessä sarakkeessa on esitetty tutkittujen yhdistei-30 den rakenne (ensimmäisessä sarakkeessa olevat numerot viittaavat vastaavaan esimerkkiin joko esillä olevassa hakemuksessa tai Fl-patentissa 80 696).
Viidennessä sarakkeessa (ACSC) on esitetty tulokset edellä kuvatusta "Cardiazol"-kokeesta. Aktiiviset annokset 35 (DA50) on ilmoitettu yksiköissä mg/kg, suun kautta annettu na.
9 86726
Kuudennessa sarakkeessa (ECoG) on esitetty edellä kuvatun elektrokortikogranunikokeen tulokset- Annokset, jotka aiheuttivat unen, on ilmoitettu yksiköissä mg/kg, intraperitoneaalisesti annettuna.
5 Viimeisessä sarakkeessa (DRB) on esitetty tulokset kokeesta, joka kuvaa tutkittujen yhdisteiden affiniteettia rotan kortikaalimembraanien [3H]diatsepaami-reseptoreihin. Koemenetelmä on kuvattu julkaisussa European Journal of Pharmacology 52 (1978) 129 - 132. Tulokset on ilmoitettu 10 IC50-pitoisuuksina (annos, joka estää 50-%:isesti diatse-paamin sitoutumisen) yksikköinä nanomoolia/1 (nM).
Taulukko II
15 ^ ,_.
x
H3C-N
20 /^-r2 0
Yhdiste Y X R2 ACSC ECoG DRB
25 Uusi (5) CH3 CHg i_C4Hg 3,1 °'3 3,3
Tunenttu (36) 2,5 0,03 0,5
Uusi (6) CH3 C2H5 i-C^Hg >10 0,3 3,6
Tunnettu (50) 1,9 0,3 0,4
Uusi (7) CH3 C3H7 i-C4Hg 30 0,3 4,5 30 Tunnettu (-) 1,71 1,6
Uusi (4) CH3 Cl i-C4H9 4 °'3 1,9
Tunnettu (29) 0,8 3 5,8
Uusi (3) CH3 Cl n_C3H7 2 0,3 3,3
Tunnettu (20) 1,2 30 5,0 35 10 86726
Taulukosta havaitaan, että kaikilla tutkituilla yhdisteillä affiniteetti diatsepaamireseptoreihin (DRB) on suunnilleen samalla alueella (IC50 = 0,4 - 5,8). Sen sijaan anksiolyyttinen ja antikonvulsiivinen aktiivisuus (ACSC) 5 riippuu uusilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä X-subs-tituentin luonteesta (3,1 CH3:lla, 1,2 ja 2 Clrllä, >10 C2H5:llä, 30 C3H7:llä), kun taas hypnoottinen aktiivisuus (ECoG) on vakio.
Sen sijaan tunnetuilla yhdisteillä anksiolyyttinen 10 ja antikonvulsiivinen aktiivisuus on suurin piirtein vakio (0,8 - 2,5), kun taas hypnoottinen aktiivisuus vaihtelee X-substituentin mukaan (välillä 0,03 - 30).
Tulokset osoittavat, että kaavan (I) mukaisten uusien yhdisteiden farmaseuttinen spektri on erilainen 15 kuin vastaavien tunnettujen hydrattujen yhdisteiden, mikä ei ollut millään tavalla ennustettavissa.
Claims (3)
11 R6726 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(asyyliaminometyyli)-2-fenyyli-5,6,7, 5 8-tetrahydroimidatso[l,2-a]pyridiinijohdannaisten ja nii den farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 10 \ (I) Rl— / 0 15 jossa X on vety- tai halogeeniatomi, C^-alkoksiryhmä tai C^-alkyyliryhmä, 20. on vetyatomi tai metyyliryhmä, Rx tarkoittaa C^-alkyyliryhmää, ja R2 tarkoittaa C^-alkyyliryhmää, tunnettu siitä, että kaavan (I') mukainen yhdiste 25 _.N ,-. Xxto 30 ^*2 hydrataan katalyyttisesti paineessa, ja haluttaessa näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmakologi-35 sesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen. i2 86 7 26 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 3-(acylaminometyl)-2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5 imidazotl,2-a]pyridinderivat med formeln (I) och farmako-logiskt godtagbara syraadditionssalter därav, 1° |X''^\_/=\_x \ (i) Rl-_ / o 15 där X är en väte- eller halogenatom, en C1.4-alkoxigrupp eller en C^-alkylgrupp,
20 Y är en väteatom eller en metylgrupp, Rx betecknar en (^.«-alkylgrupp, och R2 betecknar en C^-alkylgrupp, kännetecknat därav, att en förening med formeln (I' ) 25 XXH>· \ {I' )
30 R,~-/ 35 hydreras katalytiskt under tryck, och ifall önskvärt, om- vandlas den sä erhällna föreningen med formeln (I) till ett farmakologiskt godtagbart syraadditionssalt därav. i3 B 612 6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8707125A FR2615513B1 (fr) | 1987-05-21 | 1987-05-21 | Derives d'acylaminomethyl-3 tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8707125 | 1987-05-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882383A0 FI882383A0 (fi) | 1988-05-20 |
| FI882383A FI882383A (fi) | 1988-11-22 |
| FI86726B true FI86726B (fi) | 1992-06-30 |
| FI86726C FI86726C (fi) | 1992-10-12 |
Family
ID=9351291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882383A FI86726C (fi) | 1987-05-21 | 1988-05-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-acylaminometyl-2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,2-a/pyridinderivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904670A (fi) |
| EP (1) | EP0295161B1 (fi) |
| JP (1) | JPH01151580A (fi) |
| KR (1) | KR880013900A (fi) |
| AR (1) | AR242575A1 (fi) |
| AT (1) | ATE82288T1 (fi) |
| AU (1) | AU600826B2 (fi) |
| CA (1) | CA1324140C (fi) |
| DE (1) | DE3875807T2 (fi) |
| DK (1) | DK168214B1 (fi) |
| ES (1) | ES2045160T3 (fi) |
| FI (1) | FI86726C (fi) |
| FR (1) | FR2615513B1 (fi) |
| GR (1) | GR3006813T3 (fi) |
| HU (1) | HU197901B (fi) |
| IE (1) | IE62224B1 (fi) |
| IL (1) | IL86444A (fi) |
| NO (1) | NO166128C (fi) |
| NZ (1) | NZ224728A (fi) |
| PT (1) | PT87546B (fi) |
| ZA (1) | ZA883614B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999058117A1 (fr) * | 1998-05-13 | 1999-11-18 | Sanofi-Synthelabo | Utilisation de composes reduisant l'apoptose |
| FR2778564B1 (fr) * | 1998-05-13 | 2001-07-13 | Sanofi Sa | Utilisation de composes reduisant l'apoptose |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2568880B1 (fr) * | 1984-08-07 | 1986-12-12 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2593818B1 (fr) * | 1986-02-05 | 1988-04-29 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP0234970B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1991-04-17 | Synthelabo | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| FR2593817B1 (fr) * | 1986-01-31 | 1988-04-15 | Synthelabo | Derives de tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2600650B1 (fr) * | 1986-06-27 | 1988-09-09 | Synthelabo | Procede de preparation d'imidazopyridines et composes intermediaires |
-
1987
- 1987-05-21 FR FR8707125A patent/FR2615513B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-05-17 EP EP88401186A patent/EP0295161B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-17 DE DE8888401186T patent/DE3875807T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-17 AT AT88401186T patent/ATE82288T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-17 ES ES88401186T patent/ES2045160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 US US07/196,621 patent/US4904670A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-19 IL IL86444A patent/IL86444A/xx unknown
- 1988-05-20 DK DK276888A patent/DK168214B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 AU AU16582/88A patent/AU600826B2/en not_active Ceased
- 1988-05-20 ZA ZA883614A patent/ZA883614B/xx unknown
- 1988-05-20 PT PT87546A patent/PT87546B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 FI FI882383A patent/FI86726C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 HU HU882607A patent/HU197901B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 CA CA000567437A patent/CA1324140C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-20 NO NO882201A patent/NO166128C/no unknown
- 1988-05-20 AR AR88310913A patent/AR242575A1/es active
- 1988-05-20 JP JP63124812A patent/JPH01151580A/ja active Pending
- 1988-05-20 NZ NZ224728A patent/NZ224728A/xx unknown
- 1988-05-20 IE IE153388A patent/IE62224B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 KR KR1019880005963A patent/KR880013900A/ko not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-01-14 GR GR930400068T patent/GR3006813T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3875807D1 (de) | 1992-12-17 |
| AU600826B2 (en) | 1990-08-23 |
| FR2615513A1 (fr) | 1988-11-25 |
| NO882201L (no) | 1988-11-22 |
| DK276888A (da) | 1988-11-22 |
| JPH01151580A (ja) | 1989-06-14 |
| US4904670A (en) | 1990-02-27 |
| GR3006813T3 (fi) | 1993-06-30 |
| IE881533L (en) | 1988-11-21 |
| DE3875807T2 (de) | 1993-05-27 |
| EP0295161B1 (fr) | 1992-11-11 |
| EP0295161A1 (fr) | 1988-12-14 |
| FR2615513B1 (fr) | 1989-07-13 |
| IL86444A0 (en) | 1988-11-15 |
| NO882201D0 (no) | 1988-05-20 |
| PT87546A (pt) | 1989-05-31 |
| FI882383A (fi) | 1988-11-22 |
| FI86726C (fi) | 1992-10-12 |
| NZ224728A (en) | 1989-10-27 |
| DK168214B1 (da) | 1994-02-28 |
| IL86444A (en) | 1992-02-16 |
| AR242575A1 (es) | 1993-04-30 |
| CA1324140C (en) | 1993-11-09 |
| AU1658288A (en) | 1988-11-24 |
| ZA883614B (en) | 1989-01-25 |
| IE62224B1 (en) | 1995-01-11 |
| PT87546B (pt) | 1992-09-30 |
| NO166128C (no) | 1991-06-05 |
| DK276888D0 (da) | 1988-05-20 |
| HU197901B (en) | 1989-06-28 |
| NO166128B (no) | 1991-02-25 |
| ATE82288T1 (de) | 1992-11-15 |
| ES2045160T3 (es) | 1994-01-16 |
| FI882383A0 (fi) | 1988-05-20 |
| HUT47109A (en) | 1989-01-30 |
| KR880013900A (ko) | 1988-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1135389B1 (fr) | Derives de 1,4-diazabicyclo 3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS62114987A (ja) | 新規４―ベンジル―１―（２ｈ）―フタラジノン―誘導体及びその製法 | |
| WO2000034284A1 (fr) | Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0189473B1 (de) | Neue dopamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| NZ280765A (en) | Isoquinoline derivatives and medicaments | |
| FI86726B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-acylaminometyl-2-fenyl-5,6,7,8- tetrahydroimidazo/1,2-a/pyridinderivat. | |
| EP1451197A1 (fr) | Derives de 4-(oxazolopyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo 3.2.2 nonane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR100879636B1 (ko) | 세로토닌 ５―ｈｔ₃ａ 길항적 효과를 갖는 퀴나졸린유도체 함유 약제 조성물 | |
| FI77650C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivat. | |
| WO1996004272A1 (de) | N-substituierte 3-azabicyclo(3.2.0)heptan-derivate als neuroleptika | |
| FI93354B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FR2593818A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4088647A (en) | Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same | |
| HRP20090470A2 (hr) | Sol 3-benzil-2-methil-2.3.3.a.4.5.6.7,7a-octahidrobenzo[d]isoksazol-4-ona | |
| EA000605B1 (ru) | Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог и промежуточный продукт | |
| JP4021481B2 (ja) | 抗ガストリン活性を持つ芳香族酸ジアミド類、その製造法および医薬用途 | |
| CZ216698A3 (cs) | Deriváty 5H, 10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro tento způsob a léčiva tyto deriváty obsahující | |
| CH558784A (de) | Verfahren zur herstellung von sulfonaniliden. | |
| Liska | Preparation and antitumor properties of analogs of acronycine | |
| JP2002080479A (ja) | 新規なベンゾチアジアジン化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| DK143703B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-oxo-6h-indolo(3,2,1-de)-(1,5)naphtyridin-derivater ellersyreadditionssalte deraf | |
| FR2593817A1 (fr) | Derives de tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| DD290136A5 (de) | Verwendung von 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinen als arzneimittel, neue 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| WO2022212815A1 (en) | Quinazoline-4(3h)-one derivatives as negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2 | |
| FR2612928A1 (fr) | Derives hydroxyles d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTHELABO |