NO166128B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(1,2-a)pyridinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(1,2-a)pyridinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166128B NO166128B NO882201A NO882201A NO166128B NO 166128 B NO166128 B NO 166128B NO 882201 A NO882201 A NO 882201A NO 882201 A NO882201 A NO 882201A NO 166128 B NO166128 B NO 166128B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl group
- compounds
- preparation
- group
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GFWZPTGIVKRQNM-UHFFFAOYSA-N n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CNC(=O)CC(C)C GFWZPTGIVKRQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[NH+]3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N 0.000 description 2
- 241001111317 Chondrodendron tomentosum Species 0.000 description 2
- 239000008709 Curare Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000002566 electrocorticography Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026680 Metabolic Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L alcuronium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C/1([C@@H]23)=C\N([C@H]4\5)C6=CC=CC=C6[C@]4(CC[N@@+]4(CC=C)C\C6=C\CO)[C@@H]4C[C@@H]6C/5=C/N3C3=CC=CC=C3[C@@]22CC[N@@+]3(CC=C)C/C(=C/CO)[C@@H]\1C[C@H]32 CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003970 cerebral vascular damage Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- -1 methanol or ethanol Chemical compound 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004894 snout Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Forbindelse, i forre av rene enantiomerer eller blandinger av enantiomerer, med den generelle formel CI). hvori. X representerer et hydrogen- eller halogenatom, en C-C.-alkoksygruppe eller en C-Cg-alkylgruppe,. Y representerer et hydrogenatom eller en rr.etylgruppe,. Rrepresenterer en C-C-alkylgruppe, og. R-, representerer en C^-Cg-alkylgruppe ,. og deres addisjon.isalter med farmakologisk tåibare syrer.Forbindelsen har terapeutisk anvendelse.Deres fremstilling er beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av acylamino-metyl-3 tetrahydro-5,6,7,8 imidazo[1,2-a]pyridinderivater med terapeutisk aktivitet.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har den generelle formel (I)
hvori
X representerer et hydrogen- eller halogenatom, en C1-C4-alkoksygruppe eller en C^-Cg-alkylgruppe,
Y representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe,
Ri representerer en Ci~C4-alkylgruppe, og
R2 representerer en Ci-Cg-alkylgruppe.
Forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan være i form av fri baser eller addisjonssalter av farmasøytisk tålbare syrer. Når Y representerer en metylgruppe, er karbonatomet som bærer denne gruppen asymmetrisk. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan dessuten være i form av rene enantiomerer eller deres blandinger.
De foretrukne forbindelser er dem hvori X representerer et kloratom eller en metylgruppe, R], representerer en metylgruppe og R2 representerer en n-propyl- eller isobutyl-gruppe.
I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel (I) ved hydrogenering av deres umettede analoger i stillingene 5, 6, 7 og 8. Disse sist-nevnte er beskrevet i US patent nr. 4650796. Hydrogeneringen er av den typen som gjennomføres katalytisk og under trykk, dvs. at den f.eks. gjennomføres i nærvær av palladium eller rhodium absorbert på en bærer som karbon eller aluminiumoksyd. Utgangsforbindelsen anvendes i form av en base eller et salt, f.eks. hydrokloridet, i et løsnings-middel som en alifatisk alkohol, f.eks. metanol eller etanol, eller i et surt løsningsmiddel som eddiksyre.
Følgende eksempler illustrerer forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Mikroanalyser og IR og NMR spektra bekrefter strukturene av de oppnådde forbindelser.
Eksempel 1. Hydrokloridet av N-[[(metyl-4 fenyl)-2 metyl-6 tetrahydro-5,6,7,8 imidazo[1,2-a]pyridinyl-3]metyl]N,3-dimetylbutanamid. 1 g (2,86 mmol) N-[[(metyl-4 fenyl)-2 metyl-6 imidazo[1,2-a]-pyridinyl-3]metyl]N,3-dimetylbutanamid oppløses i 29 ml 0,IN saltsyre-isopropylalkohol, 50 ml isopropylalkohol og 0,5 g 10 % palladium på karbon tilsettes og blandingen hydrogeneres under et trykk på omtrent 0,35 MPa (50 psi) i 8 timer.
Katalysatoren filtreres, løsningsmidlet avdrives under redusert trykk og resten behandles med eter. Det oppnås 0,8 g av produktet i form av hydrokloridet. Smp. = 195-196°C.
Eksempel 2. Hydrokloridet av N-[[(heksyl-4 fenyl)-2 metyl-6 tetrahydro-5,6,7,8 imidazo[1,2-a]pyridinyl-3]metyl]N,3-dimetylbutanamid.
3,5 3 g (8,4 mmol) av hydrokloridet av N-[[(heksyl-4 fenyl)-2-rnetyl-6 imidazo[1,2-a]pyridinyl-3]metyl]N,3-dimetylbutanamid oppløses i 64 ml 95 % etanol inneholdende 1,5 g 10 % palladium på karbon. Blandingen hydrogeneres under et trykk på omtrent 0,35 MPa (50 psi) inntil absorpsjon av 2 mol hydrogen. Katalysatoren fjernes ved filtrering og løsningsmidlet
avdampes under redusert trykk. Avdampingsresten oppløses i diklormetan og uoppløselig material fjernes ved filtrering. Filtratet konsentreres under redusert trykk og resten vaskes med eter. Det oppnås 3,03 g av et hvitt fast stoff.
Smp. = 161-162°C.
Eksempel 3. Hydrokloridet av N-[[(klor-4 fenyl)-2 metyl-6-tetrahydro-5,6,7,8 imidazo[1,2-a]pyridinyl-3]metyl]N,3-dimetylbutanamid.
3 g (8,1 mmol) av hydrokloridet av N-[[(klor-4 fenyl)-2
metyl-6 imidazo[1,2-a]pyridinyl-3]metyl]N,3-dimetylbutanamid oppløses i 200 ml eddiksyre, 0,7 g 5 % rhodium på aluminiumoksyd tilsettes og det hydrogeneres under et trykk på omtrent 0,35 MPa (50 PSI) inntil avsluttet absorpsjon. Katalysatoren fjernes ved filtrering og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Resten oppløses igjen med diklormetan, løsningen vaskes med vann inneholdende bikarbonat, den organiske fase dekanteres og tørkes over magnesiumsulfat. Etter filtrering og avdamping av løsningsmidlet oppløses den faste rest i eter, hvoretter denne renses ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering. Hydrokloridet fremstilles i 0,1 N saltsyre-isorpopylalkohol. Det oppnås 1,55 g av det forventede produkt.
Smp. = 197-198°C.
Den etterfølgende tabell illustrerer strukturer og fysiske egenskaper for forbindelser fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse underkastes farmasøytiske forsøk som viser deres betydning som terapeutisk aktive substanser.
Akutt toksisitet
LDgQ (50 % dødelig dose) er større eller lik 300 mg/kg hos mus ved oral tilførsel.
Anta<g>onisme vis- a- vis kloniske konvulsjoner hos mus indusert ved " Cardiazol".
Forsøket er i overensstemmelse med dokumentet etter Goodman et al., J. Pharm. Exp. Ther., (1953), 08, 168-176. Musene tilføres produktene som skal undersøkes eller løsningsmidlet alene, intraperitonealt, 30 min. (intraperitonealt) eller 60 min. (oralt) før injeksjon av 35 mg/kg "Cardiazol" tilført intravenøst. Dyrene observeres deretter i 1 time og for hver gruppe noteres %-delen av musene som viser kloniske konvulsjoner (100 % kloniske konvulsjoner og 10 til 20 % toniske konvulsjoner hos kontrolldyrene).
For hver dose beregnes %-del beskyttelse i forhold til kontrolldyrene, dvs. den dose som tillater grafisk bestemmelse av AD5o-dosen som beskytter dyrene 50 % overfor konvulsjons-effektene av "Cardiazol".
AD5Q-verdiene for forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen er mellom 0,1 og 10 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel og mellom 1 og 100 mg/kg ved oral tilførsel.
Virkning på elektrokortikoaram hos kurarebehandlet rotte med kunstig lufttilførsel.
t
Forbindelsenes aktivitet som beroligende middel eller sovemiddel bestemmes ved at man observerer deres virkning på rottens elektrokortikogram i henhold til metoden som er beskrevet av H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) og av H. Depoortere og M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983).
Produktene som undersøkes tilføres intraperitonealt i doser fra 1 til 30 mg/kg.
Produktene induserer spor av søvn ved doser fra 0,1 til
3 mg/kg.
Effekter på varigheten av " søvn" indusert ved natrium-hvdroksv- 4 butvrat.
Denne virkning bestemmes ved forbindelsenes innvirkning på varigheten av "søvn" indusert ved hjelp av natrium-hydroksy-4 butyrat hos kurarebehandlet rotte.
Dyrene som anvendes er hannrotter på 200 ± 20 g av typen Charles River. Dyrene som er kurarebehandlet ved hjelp av alloferin i en mengde på 1 mg/kg tilført intraperitonealt, får kunstig respirasjon ved hjelp av en maske som er påført på snuten (respiratorisk frekvens = 50/min; respiratorisk volum = 14 ml).
Spiserøret underbindes først for å unngå tilførsel av luft til magen.
De for-parietale og okkipitale kortikale elektroder tillater registrering av elektrokortikografisk aktivitet på en Grass-polygraf, modell 79 P og med en hastighet på 6 mm/sek.
Istandgjøringen av dyret gjenomføres under lokal anestesi
(2 % xylocain). Rottene holdes ved konstant temperatur (37,5°C) under hele forsøket. 10 min. etter at rottene er istandgjort, blir en dose på 200 mg/kg natrium-hydroksy-4 butyrat injisert intravenøst i halen.
En dose på 10 mg/kg av forbindelsen som skal undersøkes, tilføres intraperitonealt 3 min. etter tilførsel av natrium-
hydroksy-4 butyrat.
Evaluering av kurvene gjennomføres over perioder på 15 min. i løpet av 7 5 min. etter injeksjon av natrium-hydroksy-4 butyrat. I løpet av denne periode bestemmes total varighet av "søvn". En serie på 15 sammenligningsprøver tillater spesifisering av varigheten av "søvn" indusert av natrium-hydroksy-4 butyrat.
Statistisk analyse av resultatene gjennomføres ved hjelp av "U"-testen Mann-Whitney.
Det konstateres således at bestemte forbindelser reduserer virkningene av natrium-hydroksy-4 butyrat (like til en 23 % nedsettelse av varigheten av søvn ved en dose på 1 mg/kg), mens andre forsterker disse virkninger (inntil en 38 % økning ved en dose på 10 mg/kg). Det konstateres likeledes at virkningene kan være motsatte alt ettersom forbindelsene tilføres i store eller små doser.
Resultatene fra disse forskjellige tester viser at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har anxiolytiske egenskaper, virker som innsovningsmiddel, sovemiddel og antikrampemiddel og de anvendes således for å behandle angsttilstander, søvnproblemer og andre nevrologiske og psykiatriske forstyrrelser, de anvendes også for behandling av søvnløshet, spesielt for å bekjempe adferdsforstyrrelser som tilskrives cerebrale vaskulære skader og cerebralscle-rose, de anvendes innen geriatri og likeledes for å behandle epilepsi som skyldes kranietraumatisme og for å behandle metabolske encefalopatier.
På grunn av deres affinitet til perifere benzodiazepin-
i
reseptorer, indikeres forbindelsene i henhold til oppfinnelsen likeledes som immunomodulerende midler, antitrombe-midler, antitumormidler og antagonister for plateaktivie-ringsfaktorer (PAF).
I den etterfølgende tabell vises sammenligningsdata for hydrogenerte forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen og kjente ikke-hydrogenerte forbindelser. Første spalte i tabellen indikerer om forbindelsen er ny (dvs. hydrogenert i stilling 5, 6, 7 og 8) eller tidligere kjent og tallene i parentes angir nummeret på hver forbindelse i sine respektive tabeller. Andre, tredje og fjerde spalte angir betydningen av Y, X og Rj i den generelle formel angitt over tabellen.
Den femte spalte (ACSC) indikerer resultatene av "Cardiazol"-testen som angitt i det foregående og aktive doser (AD50) er gitt i mg/kg, per os.
Sjette spalte (ECoG) indikerer resultatene av elektrokortikogram-testen som angitt i det foregående. Dosene som induserer søvn er i mg/kg, ved intraperitoneal tilførsel.
Siste spalte (DRB) indikerer resultatene av en test som ikke er omtalt og viser forbindelsenes affinitet for [<3>H]-Diazepam reseptorer i kortikal-membraner hos rotter, som beskrevet i "European Journal of Pharmacology", 52 (1978), s. 129-132. Denne in vitro test er gjennomført for å studere anxiolytisk og/eller beroligende (søvndyssende) aktivitet av forbindelsene. IC50 konsentrasjonene som inhiberer 50 % av Diazepam-bindingen er gitt i nmol/1.
Resultatene av de ovennevnte tester viser følgende:
Alle de testede forbindelser har en svært lik affinitet . for Diazepam-reseptorer (JC50 mellom 0,4 og 5,8) på grunn av forsøkenes dårlige nøyaktighet, men for de nye forbindelser er den anxiolytiske og antikonvulsive aktivitet (ACSC) avhengig av X-substituenten (dvs. 3,1 for CH3, 4 og 2 for Cl,
>10 for C2H5, 30 for C3H7), mens den beroligende (søvndys-sende) aktivitet (ECoG) er konstant (0,3).
1
I motsetning til dette er den anxiolytiske og antikonvulsive aktivitet for de kjente forbindelser omtrent konstant (mellom 0,8 og 2,5), mens den beroligende (søvndyssende) aktivitet avhenger av typen X-substituent (fra 0,03 til 30).
Claims (1)
- Resultatene viser at de nye forbindelser har farmasøytiske spektra forskjellig fra dem for de tidligere kjente forbindelser, slik at deres terapeutiske anvendelser er forskjellige. PATENTXRAV Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo[1,2-a]pyridinderivater med generell formel (I) og farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav, hvori X representerer et hydrogen- eller halogenatom, en C1-C4-aikoksygruppe eller en C^-Cg-alkylgruppe, Y representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe, Ri representerer en C;i_-C4-alkylgruppe, og R2 representerer en C^-Cg-alkylgruppe,karakterisert ved at den umettede analog underkastes en katalytisk hydrogenering under trykk i stillingene 5, 6, 7 og 8 av en forbindelse med formel (I), og om ønsket omdannes den oppnådde forbindelse til et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8707125A FR2615513B1 (fr) | 1987-05-21 | 1987-05-21 | Derives d'acylaminomethyl-3 tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO882201D0 NO882201D0 (no) | 1988-05-20 |
| NO882201L NO882201L (no) | 1988-11-22 |
| NO166128B true NO166128B (no) | 1991-02-25 |
| NO166128C NO166128C (no) | 1991-06-05 |
Family
ID=9351291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO882201A NO166128C (no) | 1987-05-21 | 1988-05-20 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(1,2-a)pyridinderivater. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904670A (no) |
| EP (1) | EP0295161B1 (no) |
| JP (1) | JPH01151580A (no) |
| KR (1) | KR880013900A (no) |
| AR (1) | AR242575A1 (no) |
| AT (1) | ATE82288T1 (no) |
| AU (1) | AU600826B2 (no) |
| CA (1) | CA1324140C (no) |
| DE (1) | DE3875807T2 (no) |
| DK (1) | DK168214B1 (no) |
| ES (1) | ES2045160T3 (no) |
| FI (1) | FI86726C (no) |
| FR (1) | FR2615513B1 (no) |
| GR (1) | GR3006813T3 (no) |
| HU (1) | HU197901B (no) |
| IE (1) | IE62224B1 (no) |
| IL (1) | IL86444A (no) |
| NO (1) | NO166128C (no) |
| NZ (1) | NZ224728A (no) |
| PT (1) | PT87546B (no) |
| ZA (1) | ZA883614B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999058117A1 (fr) * | 1998-05-13 | 1999-11-18 | Sanofi-Synthelabo | Utilisation de composes reduisant l'apoptose |
| FR2778564B1 (fr) * | 1998-05-13 | 2001-07-13 | Sanofi Sa | Utilisation de composes reduisant l'apoptose |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2568880B1 (fr) * | 1984-08-07 | 1986-12-12 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2593818B1 (fr) * | 1986-02-05 | 1988-04-29 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ES2032455T3 (es) * | 1986-01-22 | 1993-02-16 | Synthelabo | Procedimiento para preparar derivados de 3-acilaminometil-imidazo (-1,2-a)piridinas. |
| FR2593817B1 (fr) * | 1986-01-31 | 1988-04-15 | Synthelabo | Derives de tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2600650B1 (fr) * | 1986-06-27 | 1988-09-09 | Synthelabo | Procede de preparation d'imidazopyridines et composes intermediaires |
-
1987
- 1987-05-21 FR FR8707125A patent/FR2615513B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-05-17 DE DE8888401186T patent/DE3875807T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-17 AT AT88401186T patent/ATE82288T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-17 EP EP88401186A patent/EP0295161B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-17 ES ES88401186T patent/ES2045160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 IL IL86444A patent/IL86444A/xx unknown
- 1988-05-19 US US07/196,621 patent/US4904670A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-20 IE IE153388A patent/IE62224B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 HU HU882607A patent/HU197901B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 KR KR1019880005963A patent/KR880013900A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-05-20 PT PT87546A patent/PT87546B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 NO NO882201A patent/NO166128C/no unknown
- 1988-05-20 ZA ZA883614A patent/ZA883614B/xx unknown
- 1988-05-20 AU AU16582/88A patent/AU600826B2/en not_active Ceased
- 1988-05-20 AR AR88310913A patent/AR242575A1/es active
- 1988-05-20 FI FI882383A patent/FI86726C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 DK DK276888A patent/DK168214B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 NZ NZ224728A patent/NZ224728A/xx unknown
- 1988-05-20 CA CA000567437A patent/CA1324140C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-20 JP JP63124812A patent/JPH01151580A/ja active Pending
-
1993
- 1993-01-14 GR GR930400068T patent/GR3006813T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2615513A1 (fr) | 1988-11-25 |
| AR242575A1 (es) | 1993-04-30 |
| ZA883614B (en) | 1989-01-25 |
| FI86726B (fi) | 1992-06-30 |
| DE3875807D1 (de) | 1992-12-17 |
| EP0295161B1 (fr) | 1992-11-11 |
| HU197901B (en) | 1989-06-28 |
| EP0295161A1 (fr) | 1988-12-14 |
| DK168214B1 (da) | 1994-02-28 |
| GR3006813T3 (no) | 1993-06-30 |
| NO882201L (no) | 1988-11-22 |
| FI86726C (fi) | 1992-10-12 |
| AU600826B2 (en) | 1990-08-23 |
| CA1324140C (en) | 1993-11-09 |
| DK276888D0 (da) | 1988-05-20 |
| FR2615513B1 (fr) | 1989-07-13 |
| ES2045160T3 (es) | 1994-01-16 |
| AU1658288A (en) | 1988-11-24 |
| IL86444A (en) | 1992-02-16 |
| FI882383A (fi) | 1988-11-22 |
| JPH01151580A (ja) | 1989-06-14 |
| NZ224728A (en) | 1989-10-27 |
| ATE82288T1 (de) | 1992-11-15 |
| KR880013900A (ko) | 1988-12-22 |
| FI882383A0 (fi) | 1988-05-20 |
| PT87546B (pt) | 1992-09-30 |
| PT87546A (pt) | 1989-05-31 |
| NO166128C (no) | 1991-06-05 |
| DK276888A (da) | 1988-11-22 |
| US4904670A (en) | 1990-02-27 |
| IL86444A0 (en) | 1988-11-15 |
| IE881533L (en) | 1988-11-21 |
| NO882201D0 (no) | 1988-05-20 |
| HUT47109A (en) | 1989-01-30 |
| IE62224B1 (en) | 1995-01-11 |
| DE3875807T2 (de) | 1993-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5677349A (en) | Agmatine for the treatment of neurotrauma and neurodegenerative diseases | |
| KR100468520B1 (ko) | 신규 아마이드계 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| DE69711411T2 (de) | Verwendung von gamma-hydroxybuttersäureamiden in der behandlung von drogenabhängigkeit und insbesondere von alcoholismus | |
| JP5946454B2 (ja) | ニューロトロフィン受容体のアゴニストおよび医薬としてのその使用 | |
| WO2005072740A2 (en) | Anorectic compounds | |
| DD282686A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines benzothiazolderivates | |
| US4985434A (en) | 7-substituted derivatives of 2-amino-3H,5H-pyrrolo(3,2-d)pyrimidin-4-ones and pharamceutical uses and compositions containing the same | |
| CN111574533B (zh) | 柠檬苦素a环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐、制备方法及用途 | |
| AU592765B2 (en) | New dopamine derivatives, process for their production, and their use as medicinal products | |
| DE69530205T2 (de) | Heterocyclisch kondensierte morphinoid-derivate | |
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| DE69406678T2 (de) | Heterozyclische amine mit zns-wirksamkeit | |
| FR2593818A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| NO166128B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(1,2-a)pyridinderivater. | |
| FI77650C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivat. | |
| US20080312253A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing pyrazole derivatives for treating as serotonin antagonist | |
| JPH072637B2 (ja) | キノリジン誘導体を含有する医薬組成物 | |
| CN111518111A (zh) | 脱氧柠檬苦素a环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐、制备方法及用途 | |
| FR2593817A1 (fr) | Derives de tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HU195214B (en) | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| CH624397A5 (no) | ||
| EP0099056B1 (de) | N-Acylderivate von Dipeptiden, ihre Herstellung und Verwendung bei der Therapie von Krankheiten und Mittel dafür | |
| DE68909961T2 (de) | 2-Aminoacetamid Derivate. | |
| DE1493522C (de) | Verfahren zur Herstellung von Diphenyl propylaminderivaten | |
| FR2612928A1 (fr) | Derives hydroxyles d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |