CN111518111A - 脱氧柠檬苦素a环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐、制备方法及用途 - Google Patents
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Classifications
-
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Abstract
本发明公开了具有通式(I)结构的脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐、制备方法及用途。该化合物可用于抗炎药物、镇痛药物等药物的制备。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐、制备方法及用途。
背景技术
疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤，它是一种主观感受。国际疼痛学会从2004年起将每年的10月11日定为“全球征服疼痛日”。医学界认为，免除疼痛，是患者的基本权利。而今，世界卫生组织将疼痛确定为继血压、呼吸、脉搏、体温之后的“第五大生命体征”，对疼痛的研究越来越被重视。疼痛如不及时有效处理，将严重影响日常的生活质量和社会安定。尽管镇痛药的研究有了长足的进步，但无论是用于轻、中度疼痛的非甾体解热镇痛抗炎药，还是用于中、重度疼痛的阿片受体激动剂，都有着各自的副作用和局限性，有的还面临潜在的滥用问题。
炎症是十分常见而又重要的基本病理过程，具有血管系统的活体组织对损伤因子的防御性反应称为炎症。类风湿关节炎是一种常见的关节炎症，发病原因还不是很明确，它是一种慢性病，是以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。目前临床治疗类风湿性关节炎的主要药物包括非甾体抗炎药、免疫抑制剂、生物制剂和小分子靶向药。其中非甾体抗炎药可缓解症状，但药效较弱，胃肠道副作用大；免疫抑制剂如甲氨蝶呤药效明确，作用持久，但起效慢，不良反应多且难以耐受；生物制剂如阿达木单抗疗效明确，但价格昂贵，难以普及；小分子靶向药如托法替尼等随着临床应用的深入和范围扩大，众多安全性问题逐渐显现，产品标签亦有安全黑框警告。因此，寻找安全、有效、副作用小的镇痛和抗炎药物具有重大的现实意义和社会意义。
柠檬苦素类似物是高度氧化的四环三萜类化合物，广泛存在于柑橘类等芸香科和楝科植物家族中。迄今已分离得到大约300多种柠檬苦素类似物，柠檬苦素(limonin)是这类化合物中的代表。研究发现柠檬苦素化合物在镇痛、抗炎、抗癌、抗菌等方面具有作用，但是由于其作用不够强，生物利用度低，影响了其临床应用。
发明内容
发明目的：本发明一个目的是提供脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供所述檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的另一目的是提供所述檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐的用途。
技术方案：本发明提供脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，
R代表：C1～C6的烷基或
R1代表：H、F、Cl、Br、CH3、OCH3、NH2、NHCOCH3、CONH2、CN或NO2，R1是单取代、双取代或三取代；
n＝1或2。
进一步地，所述R代表CH3、CH2C6H5、
所述的具有通式(I)结构的脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)化合物III是由脱氧柠檬苦素II与相应的胺R-NH2经氨解反应制备得到；
(2)化合物IV是由化合物III与Boc2O反应制备得到；
(3)化合物V是由化合物IV经过氧硫交换反应制备得到；
(4)化合物VI是由化合物V经过催化氢化制备得到；
(5)化合物I是由化合物VI脱去叔丁氧羰基(Boc)制备得到；
R的定义同权利要求1。
进一步地，
所述(1)中，R-NH2优选自脂肪胺、取代苄胺或取代苯乙胺，反应溶剂选自四氢呋喃或乙腈；
所述(2)中，使用的催化剂优选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶、碳酸钠或碳酸钾，反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；
所述(3)中，使用的氧硫交换试剂为劳森试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫酮]，反应溶剂选自甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙腈，反应温度选自50℃～130℃，更优选90℃～115℃；
所述(4)中，使用的催化剂优选自雷尼镍、5％～10％钯碳，反应溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二氧六环或任意两者的混合溶剂；
所述(5)中，使用的反应试剂选自盐酸、三氟乙酸、氯化氢饱和甲醇溶液、氯化氢饱和乙酸乙酯溶液、氯化氢饱和乙醇溶液、或锌粉/氯化氢饱和甲醇溶液，反应溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或任意两种溶剂的混合溶剂。
一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种所述的具有通式I结构的脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种所述的具有通式I结构的脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的辅料。
所述的具有通式(I)结构的脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗炎药物中的用途。
所述的具有通式(I)结构的脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐在制备镇痛药物中的用途。
本发明提供的部分化合物如下：
本发明所述的衍生物或其药学上可接受的盐可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明衍生物或其药学上可接受的盐及其立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶在制备治疗疼痛或炎症药物中的应用，包括向患有疼痛或炎症的患者使用通式I的化合物、立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶或者包含通式(I)的化合物、立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶的药物组合物，以有效减轻患者的症状。
有益效果：本发明的化合物可用于抗炎药物、镇痛药物等药物的制备。
具体实施方式
实施例1
化合物I-1的制备
化合物III-1的合成
将脱氧柠檬苦素(II)(2.0g，4.40mmol)、4-氟苄胺(3.30g，26.36mmol)和乙腈(60mL)加入到150mL三颈瓶中，加热至回流反应，TLC检测至反应完全，减压蒸除溶剂，向残留物中加入50mL水，用0.5mol/L盐酸调pH至酸性，用二氯甲烷萃取三次(75mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸除溶剂，所得粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化，得白色固体(III-1)2.1g，收率82.3％，m.p.212℃(分解)。
化合物IV-1的合成
将III-1(1.5g，2.58mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入DMAP(0.49g，4.01mmol)，冰浴条件下滴加Boc2O(0.68g，3.11mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，10分钟滴毕，撤去冰浴，放置室温反应，TLC检测至反应完全，用150mL二氯甲烷稀释，饱和氯化钠溶液洗涤三次(50mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液低温减压蒸除溶剂，残留物(粗品)用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)分离得白色固体(IV-1)1.1g，收率62.5％，119℃(膨胀)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.50(s，1H)，7.43(t，J＝1.6Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，6.76(brs，1H)，6.60(s，1H)，6.41(s，1H)，5.01(s，1H)，4.55-4.45(m，2H)，4.34(dd，J＝14.8，5.0Hz，1H)，4.12(dd，J＝15.7，8.6Hz，1H)，3.94(s，1H)，2.75-2.40(m，7H)，2.27-2.20(m，1H)，2.05(s，1H)，1.96(s，1H)，1.47(s，12H)，1.22(s，6H)，1.10(s，3H).MS(ESI(+)70V)m/z 702.3[M+Na]+.
化合物V-1的合成
将化合物IV-1(1.0g，2.58mmol)、劳森试剂(0.36g，0.89mmol)和无水甲苯(50mL)加入100mL三颈瓶中，搅拌下升温至60℃反应，TLC跟踪监测至反应完全，减压蒸除溶剂，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)分离得淡黄色固体(V-1)0.86g，收率84.0％，m.p.103～105℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.65(brs，1H)，7.51(s，1H)，7.44(s，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.06(t，J＝8.6Hz，2H)，6.62(s，1H)，6.42(s，1H)，5.04(s，1H)，4.97(dd，J＝15.2，5.8Hz，1H)，4.64(dd，J＝15.3，4.4Hz，1H)，4.53(s，1H)，4.18-4.12(m，1H)，3.93(s，1H)，3.45(s，1H)，2.91-2.80(m，1H)，2.67-2.39(m，4H)，2.28-2.21(m，1H)，2.10-1.85(m，2H)，1.49(s，12H)，1.26(s，3H)，1.19(s，3H)，1.09(s，3H).MS(ESI(+)70V)m/z694.3[M-H]-.
化合物VI-1的合成
将化合物V-1(0.8g，1.15mmol)和无水甲醇(30mL)加入100mL三颈瓶中，再加入新鲜制备的雷尼镍0.5g，通入氢气，室温搅拌反应，待TLC监测反应完全，用硅藻土助滤，除去雷尼镍，滤液减压蒸除溶剂，残留物(粗品)用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)分离，得白色固体(VI-1)0.45g，收率58.4％，m.p.129℃(碳化)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.48(s，1H)，7.46-7.34(m，3H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，6.60(s，1H)，6.39(s，1H)，5.00(s，1H)，4.48(d，J＝12.0Hz，1H)，4.20(d，J＝12.0Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.67(s，1H)，2.87(s，2H)，2.70-2.45(m，4H)，2.43-2.30(m，1H)，2.19(s，1H)，2.10-1.89(m，3H)，1.70-1.51(m，1H)，1.50-1.41(m，12H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)，1.07(s，3H).MS(ESI(+)70V)m/z 666.4[M+H]+.
化合物I-1的合成
将化合物VI-1(0.4g，0.60mmol)和无水甲醇(10mL)加入50mL三颈瓶中，搅拌溶解，冰盐浴下滴加氯化氢饱和的甲醇溶液5mL，搅拌反应，TLC跟踪监测至反应完全，减压蒸除大部分溶剂，残留物加水20mL，搅拌下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，二氯甲烷萃取三次(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，滤液减压蒸除溶剂，所得粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝75∶1)纯化得白色固体(I-1)0.16g，收率47.1％，m.p.142℃(膨胀)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)7.48(s，1H)，7.44-7.38(m，3H)，7.06(t，J＝8.5Hz，2H)，6.62(s，1H)，6.39(s，1H)，5.01(s，1H)，4.21(d，J＝12.5Hz，1H)，4.04(d，J＝13.0Hz，1H)，3.91-3.82(m，2H)，3.61(d，J＝8.8Hz，1H)，3.03-2.91(m，2H)，2.68-2.25(m，6H)，2.12-2.00(m，2H)，1.77-1.68(m，1H)，1.63(s，3H)，1.59-1.49(m，1H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H)，1.08(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO)δ(ppm)210.37，169.88，164.81，163.33，160.11，143.19，141.71，131.29，131.18，120.21，115.22，114.92，113.63，110.28，83.22，81.32，77.68，58.36，56.90，50.84，50.22，48.08，46.05，43.07，38.06，37.48，29.85，29.25，26.06，25.94，23.99，20.50，17.95.HRMS(ESI)：m/z 566.2906[M+H]+(calcd for C33H41FNO6，566.2912).
实施例2
化合物I-2的制备
化合物III-2的合成
以脱氧柠檬苦素II(2.0g，4.40mmol)和4-甲氧基苄胺(3.6g，26.24mmol)为原料，操作同III-1的方法，粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化得白色固体(III-2)2.0g，收率76.9％，m.p.214℃(分解)。
化合物IV-2的合成
以化合物III-2(1.5g，2.53mmol)和Boc2O(0.66g，3.02mmol)为原料，操作同IV-1的方法，粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)分离得白色固体(IV-2)1.0g，收率57.1％，102℃(膨胀)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.49(s，1H)，7.42(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，6.71-6.64(m，1H)，6.60(s，1H)，6.41(s，1H)，5.01(s，1H)，4.51(s，1H)，4.45(dd，J＝13.4，4.2Hz，1H)，4.32(dd，J＝14.8，4.9Hz，1H)，4.18(s，1H)，3.94(s，1H)，3.79(s，3H)，2.75(s，1H)，2.58(s，2H)，2.50(s，1H)，2.44(s，1H)，2.17(s，2H)，1.67(s，2H)，1.46(s，10H)，1.25(s，9H)，1.09(s，3H).MS(ESI(+)70V)m/z 714.3[M+Na]+.
化合物V-2的合成
以化合物IV-2(1.0g，1.44mmol)、劳森试剂(0.35g，0.86mmol)为原料，操作同化合物V-1的方法，得淡黄色固体(V-2)0.81g，收率79.4％，m.p.112～113℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.60-8.52(m，1H)，7.50(s，1H)，7.42(s，1H)，7.23(s，2H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，6.60(s，1H)，6.41(s，1H)，5.01(s，1H)，4.86(dd，J＝14.8，5.4Hz，1H)，4.59(dd，J＝14.9，4.2Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.16(s，1H)，3.91(s，1H)，3.80(s，3H)，3.42(s，1H)，2.83(s，1H)，2.57-2.50(m，2H)，2.17(s，1H)，1.62(s，2H)，1.51-1.44(m，12H)，1.24(s，6H)，1.17(s，3H)，1.07(s，3H).MS(ESI(+)70V)m/z 730.3[M+Na]+.
化合物VI-2的合成
以化合物V-2(0.7g，0.99mmol)为原料，操作同化合物VI-1的方法，粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80～50∶1)分离，得白色固体(VI-2)0.35g，收率52.2％，m.p.115℃(膨胀)。MS(ESI(+)70V)m/z 678.3[M+H]+.
化合物I-2的合成
以化合物VI-2(0.3g，0.44mmol)为原料，操作同化合物I-1的方法，粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝75∶1)纯化得白色固体(I-2)0.11g，收率35.5％，m.p.180℃(分解)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.44-7.40(m，4H)，6.89(d，J＝8.3Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.36(s，1H)，4.98(s，1H)，4.25-4.13(m，2H)，3.95(d，J＝10.3Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.78-3.72(m，2H)，3.55(d，J＝10.5Hz，1H)，3.17-3.05(m，1H)，3.04-2.93(m，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.58-2.51(m，1H)，2.45-2.38(m，1H)，2.36-2.28(m，1H)，2.23-2.16(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.75-1.67(m，1H)，1.64(s，3H)，1.55-1.48(m，1H)，1.35-1.22(m，2H)，1.19(s，3H)，1.12(s，3H)，1.05(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)208.65，168.43，165.13，159.88，142.42，140.86，130.96(2C)，122.00，119.53，114.29，114.01(2C)，109.55，84.49，81.98，78.91，58.63，57.47，54.81，50.93，50.05，49.05，45.33，43.93，38.24，36.86，29.78，27.37，26.20，25.98，23.46，20.50，18.52.HRMS(ESI)：m/z 578.3096[M+H]+(calcd forC34H44NO7，578.3112).
实施例3
化合物I-4的制备
化合物III-4的合成
以脱氧柠檬苦素II(5.0g，11.0mmol)和4-氟苯乙胺(9.18g，65.96mmol)为原料，操作同III-1的方法，粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化得白色固体(III-4)4.8g，收率73.5％，m.p.122℃(分解)。
化合物IV-4的合成
以化合物III-4(4.5g，7.58mmol)和Boc2O(1.96g，9.00mmol)为原料，操作同IV-1的方法，粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)分离得白色固体(IV-4)3.5g，收率66.0％，m.p.108～110℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.49(s，1H)，7.42(s，1H)，7.19-7.15(m，2H)，6.98(t，J＝8.5Hz，2H)，6.60(s，1H)，6.45(s，1H)，6.41(s，1H)，5.01(s，1H)，4.32(dd，J1＝161.0Hz，J2＝12.0Hz，2H)，3.82(d，J＝10.5Hz，1H)，3.51(dq，J1＝19.9Hz，J2＝6.8Hz，2H)，2.86-2.73(m，2H)，2.67(t，J＝11.1Hz，1H)，2.60(d，J＝15.3Hz，1H)，2.55(d，J＝5.6Hz，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.47(d，J＝5.9Hz，1H)，2.38(dt，J1＝15.3Hz，J2＝11.6Hz，2H)，2.29(d，J＝25.5Hz，1H)，2.18(dd，J1＝14.9Hz，J2＝5.7Hz，1H)，1.67-1.53(m，1H)，1.46(s，13H)，1.42(d，J＝15.1Hz，2H)，1.23(s，3H)，1.15(s，3H)，1.07(s，3H).MS(ESI(+)70V)m/z 716.3[M+Na]+.
化合物V-4的合成
以化合物IV-4(3.0g，4.32mmol)、劳森试剂(1.05g，2.60mmol)为原料，操作同化合物V-1的方法，得白色固体(V-4)1.9g，收率61.3％，m.p.98℃(收缩)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.38(s，1H)，7.49(s，1H)，7.42(s，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，6.60(s，1H)，6.40(s，1H)，5.01(s，1H)，4.48(d，J＝12.0Hz，1H)，4.15(d，J＝12.0Hz，1H)，4.02-3.84(m，2H)，3.81(d，J＝10.2Hz，1H)，3.37(d，J＝15.2Hz，1H)，2.94(qt，J1＝13.8Hz，J2＝6.7Hz，2H)，2.76(dd，J1＝15.1Hz，J2＝10.6Hz，1H)，2.67-2.37(m，4H)，2.29(d，J＝25.4Hz，1H)，2.16(dd，J1＝14.8Hz，J2＝5.9Hz，1H)，2.01(d，J＝28.0Hz，1H)，1.63-1.56(m，1H)，1.47(s，12H)，1.23(s，3H)，1.12(s，3H)，1.06(s，3H).MS(ESI(+)70V)m/z 732.3[M+Na]+.
化合物VI-4的合成
以化合物V-4(1.5g，2.11mmol)为原料，操作同化合物VI-1的方法，粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80～50∶1)分离，得白色固体(VI-4)0.85g，收率59.0％，m.p.96℃(分解)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.49(s，1H)，7.42(s，1H)，7.23-7.11(m，2H)，6.98(t，J＝8.4Hz，2H)，6.61(s，1H)，6.41(s，1H)，5.00(s，1H)，4.47(d，J＝11.9Hz，1H)，4.19(d，J＝11.9Hz，1H)，3.58(d，J＝10.4Hz，1H)，3.09-2.74(m，6H)，2.72-2.58(m，1H)，2.49(dd，J1＝18.0Hz，J2＝5.4Hz，1H)，2.46-2.32(m，2H)，2.13(dd，J1＝15.3Hz，J2＝5.2Hz，1H)，2.03-1.91(m，1H)，1.80(d，J＝13.0Hz，2H)，1.58(dd，J1＝20.8Hz，J2＝10.3Hz，1H)，1.46(s，12H)，1.43-1.36(m，1H)，1.23(s，3H)，1.12(s，3H)，1.01(s，3H).MS(ESI(+)70V)m/z 680.4[M+H]+，702.3[M+Na]+.
化合物I-4的合成
以化合物VI-4(0.8g，1.17mmol)为原料，操作同化合物I-1的方法，粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝75∶1)纯化得淡黄色固体(II-4)0.4g，收率58.8％，m.p.140℃(分解)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.47(s，1H)，7.42(s，1H)，7.28-7.22(m，2H)，7.04(t，J＝8.3Hz，2H)，6.63(s，1H)，6.39(s，1H)，5.00(s，1H)，4.22(d，J＝11.6Hz，1H)，4.71-3.38(m，3H)，3.88(d，J＝11.5Hz，1H)，3.60(d，J＝9.7Hz，1H)，3.27-2.87(m，6H)，2.65(t，J＝12.1Hz，2H)，2.57-2.40(m，2H)，2.35(dd，J1＝12.4Hz，J2＝7.0Hz，1H)，2.23-1.98(m，2H)，1.79-1.68(m，1H)，1.63(s，3H)，1.21(s，3H)，1.07(s，3H)，0.95(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ(ppm)：208.01，167.78，164.87，163.32，160.04，142.44，140.90，131.19，130.11，130.01，119.54，115.85，115.57，114.69，109.52，84.95，81.99，79.21，58.72，57.58，50.88，49.29，47.72，44.13，38.27，36.72，31.07，29.64，27.25，26.17，23.15，20.55，18.70.HRMS(ESI)：m/z 580.3076[M+H]+(calcd for C34H43FNO6，580.3069).
实施例4
化合物I-5的制备
化合物III-5的合成
以脱氧柠檬苦素II(2.0g，4.40mmol)和3-甲氧基苯乙胺(4.0g，26.45mmol)为原料，操作同III-1的方法，粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化得白色固体(III-5)2.15g，收率80.6％，m.p.104℃(分解)。
化合物IV-5的合成
以化合物III-5(1.5g，2.47mmol)和Boc2O(0.65g，2.97mmol)为原料，操作同IV-1的方法，粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)分离得白色固体(IV-5)1.2g，收率68.6％，93℃(收缩)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.50(s，1H)，7.42(s，1H)，7.22-7.18(m，1H)，6.81-6.75(m，3H)，6.62-6.52(m，2H)，6.41(s，1H)，5.01(s，1H)，4.47(d，J＝11.0Hz，1H)，4.18-4.12(m，1H)，3.82(d，J＝10.7Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.61-3.43(m，2H)，2.87-2.75(m，2H)，2.70-2.65(m，2H)，2.55-2.31(m，4H)，2.18-2.12(m，1H)，2.05(s，1H)，1.91(s，1H)，1.61-1.53(m，1H)，1.46(s，12H)，1.23(s，3H)，1.11(s，3H)，1.06(s，3H).MS(ESI(+)70V)m/z728.3[M+Na]+.
化合物V-5的合成
以化合物IV-5(1.0g，1.42mmol)、劳森试剂(0.34g，0.84mmol)为原料，操作同化合物V-1的方法，得黄色固体(V-5)0.91g，收率89.2％，m.p.103～105℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.46(brs，1H)，7.50(s，1H)，7.43(t，J＝1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83-6.77(m，3H)，6.60(s，1H)，6.41(s，1H)，5.02(s，1H)，4.46(d，J＝12.0Hz，1H)，4.16-4.11(m，1H)，4.02-3.86(m，2H)，3.80-3.72(m，4H)，3.48(s，1H)，3.39(d，J＝12.2Hz，1H)，3.01-2.88(m，2H)，3.00-2.80(m，1H)，2.58-2.42(m，4H)，2.13(s，1H)，1.61-1.58(m，2H)，1.50(s，12H)，1.24(s，3H)，1.08(s，3H)，1.05(s，3H).MS(ESI(+)70V)m/z 744.3[M+Na]+，m/z 760.2[M+K]+.
化合物VI-5的合成
以化合物V-5(0.8g，1.11mmol)为原料，操作同化合物VI-1的方法，粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80～50∶1)分离，得白色固体(VI-5)0.5g，收率64.9％，m.p.121℃(碳化)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.49(s，1H)，7.42(s，1H)，7.23-7.14(m，1H)，6.77-6.25(m，3H)，6.61(s，1H)，6.41(s，1H)，5.01(s，1H)，4.48(d，J＝12.2Hz，1H)，4.18(s，1H)，3.78(s，3H)，3.52(d，J＝11.8Hz，1H)，2.89(d，J＝5.7Hz，2H)，2.82(d，J＝5.8Hz，3H)，2.76-2.27(m，5H)，2.11(s，1H)，2.00-1.81(m 2H)，1.79-1.52(m，3H)，1.45(s，12H)，1.22(s，3H)，1.12(s，3H)，1.02(s，3H).MS(ESI(+)70V)m/z 692.4[M+H]+.
化合物I-5的合成
以化合物VI-5(0.4g，0.58mmol)为原料，操作同化合物I-1的方法，粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝75∶1)纯化得白色固体(I-5)0.17g，收率50.0％，m.p.123℃(膨胀)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.47(s，1H)，7.40(s，1H)，7.25-7.15(m，1H)，6.81-6.74(m，3H)，6.61(s，1H)，6.39(s，1H)，5.01(s，1H)，4.16(d，J＝11.1Hz，1H)，3.84(d，J＝11.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.51(s，1H)，2.96-2.88(m，2H)，2.89-2.83(m，4H)，2.80-2.47(m，3H)，2.51-2.30(m，2H)，2.10-2.01(m，3H)，1.77(s，1H)，1.65(s，3H)，1.64-1.55(m，1H)，1.45-1.36(m，1H)，1.21(s，3H)，1.08(s，3H)，0.98(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)：208.95，168.27，165.00，159.32，142.39，140.86，139.99，129.23，120.49，119.62，114.36，114.30，110.96，109.55，85.18，82.03，78.00，58.74，57.95，54.64，50.95，50.05，48.95，48.00，44.17，38.30，37.07，34.71，30.33，29.58，26.17，26.06，23.36，20.57，18.53.HRMS(ESI)：m/z 592.3267[M+H]+(calcd for C36H48NO8，592.3269).
实施例5
化合物I-6的制备
化合物III-6的合成
以脱氧柠檬苦素II(2.0g，4.40mmol)和3，4-二甲氧基苯乙胺(4.8g，26.48mmol)为原料，操作同III-1的方法，粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化得白色固体(III-6)2.2g，收率78.5％，m.p.118℃(分解)。
化合物IV-6的合成
以化合物III-6(2.0g，3.14mmol)和Boc2O(0.82g，3.76mmol)为原料，操作同IV-1的方法，粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)分离得淡黄色(IV-6)1.4g，收率60.5％，93℃(收缩)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.50(s，1H)，7.43(s，1H)，6.80-6.75(m，1H)，6.73(s，1H)，6.61(s，1H)，6.55(t，J＝5.3Hz，1H)，6.41(s，1H)，5.31(s，1H)，5.02(s，1H)，4.49(d，J＝11.9Hz，1H)，4.16(s，1H)，3.85(t，J＝6.6Hz，6H)，3.53(dd，J＝12.4，6.4Hz，2H)，2.77(dd，J＝8.1，6.7Hz，2H)，2.69(s，，1H)，2.64-2.51(m，2H)，2.46-2.43(m，3H)，2.28(s，1H)，2.18(s，1H)，1.99-1.84(m，1H)，1.62-1.59(m，2H)，1.47-1.44(m，12H)，1.23(s，3H)，1.14(s，3H)，1.07(s，3H).
MS(ESI(+)70V)m/z 758.4[M+Na]+.
化合物V-6的合成
以化合物IV-6(1.3g，1.77mmol)、劳森试剂(0.43g，1.06mmol)为原料，操作同化合物V-1的方法，得白色固体(V-6)1.15g，收率86.5％，m.p.112～114℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.44(t，J＝4.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.43(t，J＝1.6Hz，1H)，6.85-6.77(m，2H)，6.76(s，1H)，6.60(s，1H)，6.41(s，1H)，5.02(s，1H)，4.47(s，1H)，4.12(dd，J＝14.3，7.2Hz，2H)，3.92(s，1H)，3.89-3.85(m，6H)，3.81(s，1H)，3.39(s，1H)，2.98-2.84(m，2H)，2.77(s，1H)，2.56(dd，J＝10.4，6.0Hz，2H)，2.51-2.41(m，2H)，2.15(dd，J＝10.7，7.1Hz，1H)，2.05(s，1H)，1.61(s，2H)，1.47(s，12H)，1.23(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(s，3H).MS(ESI(+)70V)m/z 774.3[M+Na]+.
化合物VI-6的合成
以化合物V-6(1.0g，1.33mmol)为原料，操作同化合物VI-1的方法，粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80～50∶1)分离，得白色固体(VI-6)0.5g，收率52.1％，m.p.103℃(碳化)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.93(s，1H)，7.47(s，1H)，7.41(s，1H)，6.89-6.82(m，2H)，6.59(s，1H)，6.38(s，1H)，5.31(s，1H)，4.99(s，1H)，4.35(s，1H)，4.20(d，J＝12.1Hz，1H)，3.89-3.85(m，6H)，3.76-3.67(m，1H)，3.38-3.25(m，2H)，3.23-3.14(m，2H)，3.14-3.01(m，2H)，2.55-2.51(m，2H)，2.47-2.32(m，2H)，2.15-2.10(m，3H)，1.81(d，J＝6.0Hz，1H)，1.68(s，2H)，1.49-1.42(m，12H)，1.22(s，3H)，1.00(s，3H)，0.87(s，3H).MS(ESI(+)70V)m/z722.4[M+Na]+.
化合物I-6的合成
以化合物VI-6(0.4g，0.55mmol)为原料，操作同化合物I-1的方法，粗品用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝75∶1)纯化得淡黄色固体(I-6)0.2g，收率69.9％，m.p.124℃(膨胀)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.28(brs，1H)，7.44(s，2H)，7.39(s，1H)，6.87(d，J＝15.4Hz，3H)，6.59(s，1H)，6.35(s，1H)，4.97(s，1H)，4.21(s，1H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)(d，J＝11.5Hz，7H)，3.65-3.55(m，1H)，3.47-3.33(m，2H)，3.17-3.06(m，2H)，2.77-2.64(m，2H)，2.56(s，，1H)，2.40(d，J＝11.2Hz，1H)，2.38-2.24(m，2H)，2.21-2.08(m，2H)，2.03-1.95(m，1H)，1.62(s，3H)，1.51-1.42(m，1H)，1.34-1.20(m，2H)，1.17(s，3H)，0.95(s，3H)，0.84(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO)δ(ppm)：210.30，169.81，164.82，148.72，147.55，143.22，141.74，129.84，120.47，120.22，113.68，112.42，111.85，110.29，83.06，81.30，77.91，58.38，56.72，55.47，55.37，50.82，48.13，46.19，43.06，38.62，38.06，37.40，31.64，29.83，28.29，26.08，25.93，23.93，20.50，17.98.HRMS(ESI)：m/z 622.3364[M+H]+(calcdfor C36H48NO8，622.3374).
下面是本发明部分化合物的药理实验及结果：
(1)小鼠醋酸扭体实验
实验方法：
ICR小鼠，雌雄各半，18～22g，随机分为模型组(0.5％CMC-Na溶液)和各受试药组，每组8只。各给药组以0.5％CMC-Na溶液混悬，按0.1mL/10g的剂量灌胃给药。灌胃给药1小时后腹腔注射0.7％乙酸0.1mL/10g，记录15分钟内小鼠扭体次数。结果见表1。
抑制率(％)＝(模型组扭体次数-给药组扭体次数)/模型组扭体次数×100％
表1脱氧柠檬苦素A环胺化衍生物对小鼠扭体次数的影响
注：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001vs模型组
通过小鼠醋酸扭体模型可以考察化合物的镇痛活性。由表1结果显示，在70mg/kg剂量下，A环胺化后衍生物的镇痛活性不仅强于柠檬苦素，而且强于阿司匹林(200mg/kg)。
(2)二甲苯致小鼠耳肿胀实验
实验方法：
ICR雄性小鼠，18～22g，随机分成模型组和各受试药组，每组8只。受试组以0.5％CMC-Na溶液将药物混悬后灌胃给药，模型组以0.5％CMC-Na空白溶液灌胃，剂量均为0.1mL/10g。各组给药90分钟后在小鼠右耳涂二甲苯25uL致炎，30分钟后拉颈处死，用8mm打孔器对双耳打孔，取耳称重，计算肿胀率(％)和肿胀抑制率(％)。结果见表3和表4。
肿胀率(％)＝(右耳重量-左耳重量)/左耳重量×100％
肿胀抑制率(％)＝(模型组肿胀率-受试药组肿胀率)/模型组肿胀率×100％
表2脱氧柠檬苦素A环胺化衍生物对小鼠耳肿胀的影响
注：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001vs模型组
由表2可知，在100mg/kg剂量下，脱氧柠檬苦素A环胺化衍生物对二甲苯诱导的小鼠耳肿胀的抑制作用均有不同程度的提高，其中化合物I-1、I-5和I-6对小鼠耳肿胀的抑制作用不仅显著强于柠檬苦素，而且与萘普生(150mg/kg)相当或更强，其中化合物I-5对小鼠耳肿胀的抑制率达到51.53％，显著高于萘普生(26.03％)。
Claims (8)
1.具有通式(I)结构的脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R代表：C1～C6的烷基或
R1代表：H、F、Cl、Br、CH3、OCH3、NH2、NHCOCH3、CONH2、CN或NO2，R1是单取代、双取代或三取代；
n＝1或2。
2.根据权利要求1所述的具有通式(I)结构的脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R代表CH3、CH2C6H5、
3.权利要求1所述的具有通式(I)结构的脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)化合物III是由脱氧柠檬苦素II与相应的胺R-NH2经氨解反应制备得到；
(2)化合物IV是由化合物III与Boc2O反应制备得到；
(3)化合物V是由化合物IV经过氧硫交换反应制备得到；
(4)化合物VI是由化合物V经过催化氢化制备得到；
(5)化合物I是由化合物VI脱去叔丁氧羰基(Boc)制备得到；
R的定义同权利要求1。
4.根据权利要求3所述的具有通式(I)结构的脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
所述(1)中，R-NH2优选自脂肪胺、取代苄胺或取代苯乙胺，反应溶剂选自四氢呋喃或乙腈；
所述(2)中，使用的催化剂优选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶、碳酸钠或碳酸钾，反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；
所述(3)中，使用的氧硫交换试剂为劳森试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫酮]，反应溶剂选自甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙腈，反应温度选自50℃～130℃，更优选90℃～115℃；
所述(4)中，使用的催化剂优选自雷尼镍、5％～10％钯碳，反应溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二氧六环或任意两者的混合溶剂；
所述(5)中，使用的反应试剂选自盐酸、三氟乙酸、氯化氢饱和甲醇溶液、氯化氢饱和乙酸乙酯溶液、氯化氢饱和乙醇溶液、或锌粉/氯化氢饱和甲醇溶液，反应溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或任意两种溶剂的混合溶剂。
5.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1或2所述的具有通式(I)结构的脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
6.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1或2所述的具有通式(I)结构的脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的辅料。
7.权利要求1或2所述的具有通式(I)结构的脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗炎药物中的用途。
8.权利要求1或2所述的具有通式(I)结构的脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐在制备镇痛药物中的用途。
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