DK143703B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-oxo-6h-indolo(3,2,1-de)-(1,5)naphtyridin-derivater ellersyreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-oxo-6h-indolo(3,2,1-de)-(1,5)naphtyridin-derivater ellersyreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK143703B DK143703B DK161377AA DK161377A DK143703B DK 143703 B DK143703 B DK 143703B DK 161377A A DK161377A A DK 161377AA DK 161377 A DK161377 A DK 161377A DK 143703 B DK143703 B DK 143703B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- acid
- compound
- formula
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- -1 2-hydroxy-propyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid group Chemical group C(CCCC(=O)O)(=O)O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 3
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 3
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 claims description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000496 anti-anoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 claims 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[NH+]3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N 0.000 description 1
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical class C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVCGJOSPVGENCT-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-f]quinoline Chemical class N1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 IVCGJOSPVGENCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVJTYVQKKKBAOT-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethyl-3-formylbutanedioic acid Chemical compound CCC(CC)(C(C=O)C(=O)O)C(=O)O LVJTYVQKKKBAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPVSLHQIPGTMLH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=C(C)NC2=C1 CPVSLHQIPGTMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKIORVIXEWIOGB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 ZKIORVIXEWIOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZAWADGJXKCLTI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 YZAWADGJXKCLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYNYHMRMZOGVML-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanenitrile Chemical compound CC(Br)C#N PYNYHMRMZOGVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSHMADXLRZITGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNC(C)C2 YSHMADXLRZITGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- 241001111317 Chondrodendron tomentosum Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 239000008709 Curare Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OZBZONOEYUBXTD-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOO OZBZONOEYUBXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L alcuronium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C/1([C@@H]23)=C\N([C@H]4\5)C6=CC=CC=C6[C@]4(CC[N@@+]4(CC=C)C\C6=C\CO)[C@@H]4C[C@@H]6C/5=C/N3C3=CC=CC=C3[C@@]22CC[N@@+]3(CC=C)C/C(=C/CO)[C@@H]\1C[C@H]32 CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical group CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000000956 myotropic effect Effects 0.000 description 1
- LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-nitrosomorpholine-4-carboxamide Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)N1CCOCC1 LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000004894 snout Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003443 succinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000287 tissue oxygenation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK
||f (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 143703 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
121) Ansøgning nr. 16l 3/77 (51) IntCI.· C 07 D 471/16 (22) Indleveringsdag 12· apr. 1977 (24) Løbedag 12. apr. 1977 (41) Aim. tilgængelig 14. oV:t. 1977 (44) Fremlagt 28. s ep. 1981 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning pr. ~
(30) Prioritet 13· apr. 1976, 7610773, FR 1. Jun. 1976, 761 6445, FR
27. okt. 1976, 7632319, FR 24. dec. 1976, 7639C35, FR m. fl.
(71) Ansøger _SYNTKELABO, 750C7 Paris, FR.
(72) Opfinder Gabor Istvan Koletar, FR: Henry Naj er, FR: Jean-Pier= re Gaston Lefevre, FR: Regis Dupont, FR: m. fl.
(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bureau.
(54) Analogifremgangstnåde til frem* stilling af 1,2,3,3a,4,5-he= xahydro-6-oxo-6H-indolo(3,2,1 -de)* (1,5)naphthyridin-derivater eller syreadditior.ssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgancrsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,2,3,3a, 4,5-hexahydro-6-axo-6H-indoloj[3,2, 1-deJ f l,5jnaphthyridin-derivater, i form af racemater eller optisk isomere, med den almene formel I: 1 Æ * m 1 hvor: 2 143703 R1 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, en 2-oxo-propyl-, 2-hydroxy-propyl-, 3-oxo-butyl-, 3-hydroxy-butyl-, cyc-lopropylmethyl-, benzyl-, halogenbenzyl-, fortrinsvis fluorben-zyl- eller chlorbenzyl-, acetyl-, cyclopropylcarbonyl- eller benzoylgruppe eller en gruppe , hvor n er 1 eller 2, og R' er en methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl- eller cyano-gruppe, 2 R er et hydrogenatom, et halogenatom, en methylgruppe eller en methoxygruppe, 6 7 7 R er et hydrogenatom eller en gruppe -COR , hvor R er en hydroxy- gruppe, en alkoxygruppe med 1-4 C-atomer, en amino-, methylami- no-, dimethylamino- eller cyclopropylamino-gruppe, eller syreadditionssalte deraf med farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske syrer, med undtagelse af de forbindelser, hvor enten R"*" = H, R2 = CH^O i 10-stilling, og R^ = H, eller R1 = H, R2 = H og R6 = H.
Disse hidtil ukendte forbindelser har lægemiddelvirkning, nemlig antianoxi-virkning og psycotrop virkning, som nedenfor nærmere omtalt, og kan anvendes inden for den humane og veterinære medicin.
I J.Med.Chem.1964, 1_, 135-141, omtales syntetisering af nogle pyrido-indoler og navnlig den fra den foreliggende fremgangsmåde 2 undtagne forbindelse med formlen I, hvor R er en methoxygruppe i X 6 10-stilling, og R og R begge er hydrogen. Den rapporterede farmakologiske undersøgelse af nævnte kendte forbindelse vedrører forbindelsens evne til at modvirke myotropivirkning af serotonin.
Chemical Abstracts, 73, 64634z (1970) nævner den ligeledes fra den omhandlede fremgangsmåde undtagne forbindelse hexahydrocan-thinon, for hvilken der i øvrigt heller ikke er anført anvendelsesmuligheder svarende til de for de omhandlede forbindelser anførte.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de omhandlede forbindelser er ejendommelig ved, at a) et tryptaminderivat med formlen II: , - 1—CH--CH-
R-- . 2 II
II I
\ S* NHR
N H
143703 3 hvor R er som defineret for R1, men R og R1 kan være ens eller for-2 skellige, og R er som ovenfor defineret, omsættes med et ravsyre-derivat med formlen III;
R8OOC
\ CH„
I 2 III
^£H - CHO
R8OOC
8 hvor R er en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, navnlig en ethylgruppe, og den vundne intermediære forbindelse i saltsurt miljø omsættes 7' 7' med en forbindelse R H, hvor R er en alkoxygruppe med 1-4 C-atomer, til dannelse af en forbindelse med formlen IV: Λ— R2-- ‘
N IV
cor7 ’ 2 7' hvor R, R og R er som ovenfor defineret, hvorefter der, om ønsket, foretages én eller flere af følgende bireaktioner: - omsætning af en forbindelse med formlen IV, hvor R = H, 9 9 - med et aldehyd R CHO i surt miljø, hvor R er H, alkyl med 1-3 C-atomer, cyclopropyl, phenyl eller halogenphenyl, 9 9 - med en syre R COOH, hvor R er som ovenfor defineret, i nærværelse af natriumborhydrid, - med et halogenid R^X i nærværelse af natriumcarbonat, hvor R1 er som ovenfor defineret med undtagelse af et hydrogenatom, og X er et halogenatom, - med en forbindelse CH2=CH-R', hvor R" er som ovenfor defineret, eller - med et syrehalogenid R10COX, hvor R10 er CH3, cyclopropyl eller phenyl, og X er et halogenatom, 7' - overføring af gruppen COR i en forbindelse med formlen IV, hvor 2 R og R er som ovenfor defineret, - i en gruppe -COOH ved syrehydrolyse og omdannelse af det vundne syreadditionssalt til den frie syre på i og for sig kendt måde, 7 7 - i en gruppe COR , hvor R er en amino-, methylamino-, dimethyl- 4 143703 amino- eller cyclopropylaminogruppe, via syre og syrechlorid, hvilket sidstnævnte omsættes med NH^ eller den tilsvarende amin på i og for sig kendt måde, - i en gruppe -H via syre, syrechlorid og ester, såsom t.-butyl-ester, overføring i syreadditionssalt, eller g b) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R = H, et tryptaminderivat med formlen II': - —rCH„-CH0 R2_| 1 II' ^J) nh2
H
2 hvor R er som ovenfor defineret, omsættes med glutarsyre bærende en α-katogruppe, med formlen III': HOOC^
C = O
III' CH0 / 2
HOOC
hvorefter den vundne intermediate forbindelse anbringes i saltsyre/ ethanol-miljø til dannelse af en forbindelse med formlen IV'
R2--ί I 1 IV
aX
2 hvor R er som ovenfor defineret, hvorefter der, om ønsket, foretages en af de under a) ovenfor nævnte bireaktioner til indføring af en gruppe R^tH og/eller overføring i et syreadditionssalt.
143703 5
Alle de ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede forbindelser kan give anledning til to optisk isomere d og 1, idet car-bonatomet 3a er asymmetrisk. I de nedenstående eksempler vindes racematerne af forbindelserne.
Endvidere udviser de forbindelser med formlen I, hvor er en alkoxycarbonylgruppe, en cis/trans-isomeri i forhold til bindingen 3a,4. De to isomere cis og trans kan adskilles ved søjlechroma-tografi.
Særligt virksomme forbindelser med formlen I, der fortrinsvis fremstilles ved den foreliggende fremgangsmåde, er dem hvor R1 er H, alkyl med 1-4 C-atomer, cyclopropylmethyl, benzyl, halogenbenzyl, acetyl, cyclopropyl-carbonyl, benzoyl eller 2
Ci^C^R'/ hvor R' er som ovenfor defineret, R er H eller CH^ i 10-stilling, og R6 er H eller COOalkyl, hvor alkyl har 1-4 C-atomer, eller hvor R·*" er H, alkyl med 1-4 C-atomer, cyclopropylmethyl, 3- 2 oxo-butyl, 3-hydroxy-butyl eller C2H^OCOCH2f og R er H eller, i 10-stilling, halogen eller CH,0, eller i ό hvor R er H, alkyl med 1-4 C-atomer, cyclopropylmethyl, benzyl, halogenbenzyl, acetyl, cyclopropyl-carbpnyl, benzoyl eller Ct^C^R'/ hvor R' er som ovenfor defineret, eller hvor R"*" er 2-oxo-propyl eller 2-hydroxy-propyl.
Nedenstående reaktionsskemaer viser de væsentligste veje til fremstilling af de omhandlede forbindelser.
Ringslutning:
Fremgangsmåde b), Skema A·^: [R1 = H].
,.ιί'ϊ—* "“'s 0 ^ 1 J) <ch,)2 L i i m
ά U00C H CH« COOH
TT’ itu S ^ ^ HOOC— CH2
HC1/C9H OH
~ -CcO
O IV
6 143703 1 6 71
Fremgangsmåde a)f Skema A2: [R = R, R = COR ]
Q
. CH--CH- R OOCv ^ 2 I 2 \ _2 Y I -Γ ' . CEL· _ R--I NHR + I 2 sH „ --γ x.
k Ji JJ CH-C --I I I
X]>j ^ 8 ' O λ* ‘ N-R
i R OOC
11 H 111 Η X
8 I 8
R°OOC-CH2 COOR
R7'H/HC1 * ^s.
R2-- I I
O C^ R1' = alkoxy \ 7.
R'
IV
Detaljerede fremgangsmåder (varianter):
Skema B.
ufw^i .-iTW'L· .
k JL i NH k I JI N-CH?-R3 ^ r9-cho/[h] ^ katalytisk ηΛν ^\σ6
O ^ R eller kemisk 0 XR
hydrogenering
Skema C.
2 2 r^iT- E-- I R— i 1 9 k JJL JI NH L 4 Jl n-ch2-r " N ^ R COOH/NaBH4 x N ^ O R6 O R6 7 143703
Skema D.
hCcO· r1x . *2<rX> N Na2co3 ΐ1 'y οΧ,/Xr6 o^^-s6
Skema E.
r2-J^\—r2-^]—iT^1 X^n^v'·'™ ch2=chr' ->
Skema F.
2 ^x,-o RH 10« LI jl N-C-R10
XX X iX XX R -C-X XX X N ^ XX
O R6 X^XX"' R6
Skema G.
R2“f^ll O 1 -¾ R2-f^l-iO ! ^X^^n^xxn~r ^Xv^x A^n-r1 oX/^COK7' O-^XcOOH ’ HC1 R2^rr^ ^ -? V^rV"-8
0 COOH
8 143703
Hydrolysen af esteren og omdannelsen af syrens hydrochlorid til den fri syre uden saltdannelse foregår ved klassiske metoder.
Skema H. NH^ \ΛνΛ/Η ™de
i T i T
o C00H 0 coci
Syrechloridet vindes fortrinsvis ved hjælp af thionylchlorid, og omdannelsen til amid gennemføres på klassisk måde.
12 6 7 I de ovenstående skemaer har R , R , R , R , og n de ovenfor i forbindelse med formlen (I) anførte betydninger, g R er en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, navnlig en ethylgruppe, g R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 C-atomer, en cyclopropylgruppe, en phenylgruppe eller en halogenphenylgruppe, R·*-0 er en methyl-, cyclopropyl- eller phenylgruppe, og X er et halogenatom, navnlig chlor, brom eller iod. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler, der giver detaljer vedrørende de i skemaerne A til H anførte fremgangsmåder.
Fremgangsmåden ifølge skema A^ (første ringslutningsmetode) blev gennemført i det væsentlige på måden beskrevet af TABORSKY og Me ISAACS (J. Med. Chem. 1964, 7, 135) for beslægtede forbindelser. Den skal ikke omtales her.
IR- og NMR-spektrene tillige med analyserne bekræfter forbindelsernes struktur.
Eksempel 1 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-3-methyl-6-oxo-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]-naphthyridin-4-methylcarboxylat og dets methansulfonat (fremgangsmåde a2) .
[r1=ch3, r2=h, r5=cooch3].
Cis- og trans-isomere.
9 143703
Til en opløsning af 48 g (0,28 mol) N^-methyl-tryptamin i 2 liter benzen blev der sat 60 g (0,30 mol) a-formyl-diethylsuccinat fremstillet ifølge PAYOT og CROB (Helv. Chim. Acta 1954, 3T_, 1269) eller TOCANNE og ASSELINEAU (Bull. Soc. Chim. Fr. 1965, 3346).
Den vundne opløsning blev omrørt kraftigt i en time, hvorefter den blev bragt til tilbagesvalingstemperatur i 4 timer, idet det dannede vand blev fjernet med et Dean-Stark-apparat. Efter afkøling blev der til opløsningen sat 1 liter 3N saltsyre, og blandingen blev omrørt meget kraftigt i 1/4 time og derefter alkaliniseret med en fortyndet ammoniakopløsning. Den organiske og den vandige fase blev adskilt, og sidstnævnte blev ekstraheret flere gange med ethylacetat.
Efter samling af de organiske faser blev de vasket flere gange med vand, hvorefter de blev tørret over natriumsulfat , og opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk. Der vandtes herved 70 g, dvs. et udbytte på 65-70%, af en olie, der størknede ved skrabning. Forbindelsen var en blanding af to isomere cis og trans som påvist ved tyndtlagschromatografi og NMR-spektrum. Det drejede sig om en intermediær diester, derivat af 1,2,3,4-tetra-hydro-3-methyl-pyrido-[3,4-b]indol.
fr-p
U Λ. Jl N-CH-\ N ^ J
Ji CH-COOC H, 11 i 2 5
CoHc0-C-CHo 2 5 ^ 2
Den rå forbindelse anvendtes til følgende trin. Derimod blev der renset en analyseprøve ved omkrystallisation af petroleumsether. Den havde smp. 92°C.
I et reaktionsapparat under tryk indførtes en opløsning af 6 g (0,016 mol) af den foregående rå diester i 125 ml methanol.
Denne opløsning blev mættet ved 0°C med luftformigthydrogenchlorid, og der blev derefter opvarmet i 20 timer i en autoklav ved 120°C.
Efter afkøling blev reaktionsblandingen hældt i en ammoniakopløsning, og den blev ekstraheret flere gange med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over natriumsulfat, og der blev inddampet under reduceret tryk. Der vandtes en olieagtig 10 143703 inddampningsrest, der blev chromatograferet på en søjle af silicagel med som eluent methylenchlorid indeholdende 10-15% acetone.
Den forbindelse, der først blev elueret, var den isomere 3a,4-H,H-cis. Den vandtes i et udbytte på 48-50%. Den havde smp.
205°C.
Den forbindelse, der blev elueret som nummer to, var den isomere 3a,4-H,H-trans. Den vandtes i et udbytte på 20-25%. Den havde smp. 163°C.
Der blev dråbevis sat et ækvivalent methansulfonsyre i opløsning i ethylacetat til en opløsning af den cis-isomere base i samme opløsningsmiddel.
Efter 30 minutters omrøring blev bundfaldet lufttørret og omkrystalliseret af ethanol. Smp.> 270°C. Det vandtes i et udbytte på 75-85%.
På samme måde vandtes methansulfonatet af den trans-isomere base, der havde smp. 257-258°C.
Eksempel 2 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-6-oxo-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]naphthyridin- 4-methylcarboxylat (fremgangsmåde A9).
1 2 6^ [R =R = H, R = COOCH^], cis- og trans-isomere.
1. I varmen opløstes 23 g (0,14 mol) tryptamin i 100 ml vandfri methanol, der blev afkølet og derefter dråbevis under omrøring tilsat en opløsning af 30 g (0,15 mol) a-formyl-diethylsuccinat i 50 ml vandfri methanol. Omrøring opretholdtes i 1 time efter endt tilsætning, hvorefter opløsningen blev afkølet til 0°C, og der blev under opretholdelse af blandingen ved 0°C tilsat 75 ml koncentreret svovlsyre (vægtfylde = 1,84).
Reaktionen blev afsluttet ved at opvarme reaktionsmassen i 1 time ved 100°C. Der blev afkølet, reaktionsblandingen hældtes i 1,5 liter isvand, der blev filtreret for at fjerne et rødligt fnugget bundfald, og filtratet blev neutraliseret med 150 ml 28%'s ammoniak, således at blandingens indre tsnperatur ikke oversteg 10-15°C. Det dannede bundfald blev ekstraheret med methylenchlorid, de samlede organiske ekstrakter blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Der blev filtreret, opløsningsmidlet blev afdampet, og den gummiag-tige inddampningsrest (vægt: 39 g, udbytte 98%) blev chromatografe-ret på 2 kg siliciumdioxid Merck 0,063-0,2, med en 7:3-blanding af methylenchlorid-acetone.
11 143703
Der vandtes 14 g (udbytte 37%) af et første produkt, der havde smp. 166°C, og derefter ved eluering med acetone 14,6 g (udbytte 38%) af et andet produkt, der havde smp. 195°C.
NMR-spektrene viste, at de to forbindelser var geometrisk isomere: den isomere med smp. 166°C havde trans-struktur, mens den isomere med smp. 195°C havde cis-struktur.
Der var tale om de cis- og trans-isomere af l,2,3,3a,4,5-hexa-hydro-6-oxo-indolo[3,2,1-de][1,5]naphthyridin-4-methylcarboxylat.
Eksempel 3 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-3-methyl-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]naphthyridi-non og dets methansulfonat (fremgangsmåde B).
[R1= CH3, R2= H, R6=H].
I en kolbe på 50 ml indførtes under omrøring 2,26 g (0,010 mol) 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]nathphyridinon-6 (vundet ifølge reaktionsskema A-^) , 3 g (0,059 mol) 98%'s myresyre og 2,5 g (0,024 mol) 30%'s formaldehyd.
Den vundne opløsning blev bragt til tilbagesvaling og derefter henstillet 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derefter hældt i 250 ml vand og vasket to gange med hver gang 100 ml benzen. Den vandige fase blev derefter alkaliniseret med natriumcar-bonat, hvilket medførte en krystallisation.
Der blev omkrystalliseret af et minimum af isopropylether, og der vandtes 1,2 g l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-methyl-6H-indolo[3,2,l-de] [1,5]naphthyridinon-6, der havde smp. 95°C. Udbyttet var 50%, og strukturen blev bekræftet af IR- og NMR-spektrene.
Til fremstilling af methansulfonatet blev 5 g (0,0208 mol) af den foregående forbindelse suspenderet i 50 ml methanol, og der blev tilsat 2,110 g methansulfonsyre (dvs. et overskud på 10%). Den vundne opløsning blev omrørt i 15 minutter, og der blev dråbevis tilsat 500 ml vandfri ethylether, hvilket frembragte en rigelig krystallisation. Efter 1 times omrøring blev methansulfonat-krystallerne lufttørret og omkrystalliseret af et minimum isopropanol, og der vandtes 6,3 g methansulfonat af l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-methyl-6H-indolo [3,2,1-de][1,5]naphthyridinon-6, der havde smp. 188°C. Udbyttet var 85%.
12 143703
Eksempel 4 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-3-cyclopropylmethyl-6H-indolo[3,2,1-de][1,5] naphthyridinon-6 (fremgangsmåde C).
[R^= ch2-<i, R2= H,' R6= H] , I en 3-halset kolbe på 1 liter udstyret med en omrører indførtes en opløsning af 33,8 ml (0,430 mol) cyclopropan-carboxylsyre i 500 ml benzen, og der blev i små fraktioner og således, at temperaturen aldrig oversteg 25°C, tilsat 5 g (0,130 mol) natriumborhydrid. Denne tilsætning krævede ca. 4 timer. Der blev derefter henstillet i hvile en nat ved stuetemperatur.
Den næste dag blev der til ovennævnte opløsning på én gang sat 5,5 g (0,0243 mol) 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]-naphthyridinon-6, og der blev opvarmet i 5 timer ved tilbagesvalingstemperatur .
Efter afkøling blev der til reaktionsblandingen sat 500 ml vand og natriumcarbonat indtil alkalisk pH-værdi. Benzen-fasen blev fraskilt, den vandige fase blev ekstraheret to gange med hver gang 100 ml benzen, og ekstrakterne blev forenet med den oprindelige fase. Denne opløsning blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Inddampningsresten var en olie, der krystalliserede ved tilsætning af isopropylether. Der blev omkrystalliseret to gange af et minimum af denne ether, og der vandtes 3,2 g l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-cyclopropylmethyl-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]-naphthyridinon-6, smp. 126°C.
Eksempel 5 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-3-(2-cyano-ethyl)-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]-naphthyridinon-6 (fremgangsmåde D og E).
[r1= ch2-ch2-c=n, r2= H, R6= H].
1) Fremgangsmåde D.
I en kolbe på 250 ml indførtes under omrøring 5 g (22 mmol) l,2,3,3a,4,5-hexahydro-6H-indolo[3,2,l-de][1,5]naphthyridinon-6 i opløsning i 100 ml methylethylketon sammen med 4,7 g (44 mmol) natriumcarbonat, og blandingen blev bragt til tilbagesvaling i 1 time. Derefter blev der til denne suspension sat 8 g (60 mmol) brompropio-nitril og 5 g (30 mmol) kaliumiodid, og der opretholdtes tilbagesvaling i endnu 48 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, mineralsaltene blev frafiltreret, filtratet blev inddampet til tørhed, og der vandtes en inddampningsrest, der efter passage på en søjle af 140 g i 13 143703 silicagel Merck 7734 i en blanding af opløsningsmidlerne benzen/ C2H5OH 7;3 gav 4,3 g af en forbindelse med smp. ca. 155°C.
Efter to omkrystallisationer i varmen og i kulden blev der i-soleret 2,7 g (udbytte 44%) l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-(2-cyano-ethyl)-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]naphthyridinon-6, smp. 156-157°C.
2) Fremgangsmåde E.
I en kolbe på 100 ml, udstyret med en omrører, indførtes under nitrogenatmosfære 4,52 g (0,020 mol) l,2,3,3a,4,5-hexahydro-6II-indo-lo[3,2,1-de][1,5]naphthyridinon-6 i suspension i 30 ml vandfri ethanol og 3 ml acrylonitril.
Der holdtes ved tilbagesvalingstemperatur i 24 timer. Ved afkøling blev der iagttaget en krystallisation. Bundfaldet blev lufttørret og omkrystalliseret af et minimum vandfri ethanol. Der vandtes 3,4 g 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-(2-cyano-ethyl)-6H-indolo[3,2,1-de] [1,5]naphthyridinon-6. Denne forbindelse havde samme katakteristi-ka som forbindelsen vundet ved fremgangsmåden D.
Eksempel 6 1,2,3,3a^4,5, -Hexahydro-3-benzoyl-6H-indolo [3,2,1-de] [1,5] naphthyridinon-6 (fremgangsmåde F).
[R1= CgHgCO, r2= h, R6 = H].
I en kolbe på 250 ml indførtes en opløsning af 4 g (0,017 mol) 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]naphthyridinon-6 i 100 ml vandfri tetrahydrofuran, 2 ml pyridin og 4 ml benzoylchlorid, og blandingen blev omrørt ved 20°C i 16 timer.
Det under reaktionen dannede pyridinhydrochlorid blev derefter lufttørret, og filtratet blev vasket med vand, indtil vaskevæskerne var neutrale. Filtratet blev derefter tørret over natriumsulfat, der blev filtreret og inddampet til tørhed. De vundne krystaller blev optaget i petroleumsether og derefter omkrystalliseret af et minimum methanol. Der vandtes 4,8 g (udbytte 82%) l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-benzoyl-6H-indolo[3,2,l-de][1,5]naphthyridinon-6, smp. 171-172°C.
Eksempel 7 1,2,3,3a,4,5—Hexahydro-6-oxo-10-fluor-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]naph-thyridin-4-methylcarboxylat (Fremgangsmåde Aj).
[R^= H, R2= 10-F, R^= COOCH^, 2-stereoisomere].
Der blev frigjort 5-fluor-tryptamin ved i en dekanteringsam- 14 143703 pul at omrøre en suspension af 9,1 g (0,042 mol) 5-fluor —tryptamin-hydrochlorid i vand og ether i nærværelse af fortyndet ammoniak. Faserne blev adskilt, etherfasen blev vasket med vand og derefter tørret over Na2SOjj. Etheren blev af dampet i vakuum. Spor af vand blev fjernet ved medrivning med benzen i vakuum. Den resulterende olie 3 blev bragt i opløsning i 150 cm vandfri ether. Der indførtes 10 g molekylarsigter 4 A (Merck), hvorefter der blev tilsat 9 g (0,044 mol) a-formyldiethylsuccinat. Reaktionsblandingen holdtes en nat under omrøring ved stuetemperatur. Sigterne blev fjernet ved filtrering. I filtratet blev indboblet en strøm af luftformigt hydrogenchlo-rid, der fremkaldte en gummiagtig lys kastanjebrun udfældning, der langsomt størknede til hvide krystaller. Der blev efter endt bobling omrørt i 30 minutter, hvorefter etheren blev fjernet ved sugning.
3
Bundfaldet blev bragt i suspension i 50 cm vandfri methanol, og 3 under omrøring blev der tilsat 25 cm koncentreret H2S04. Blandingen blev opvarmet ved 100°C i 1 time. Der blev afkølet ved neddykning i et isvandbad og derefter hældt på opstablet is. Der blev indstillet på alkalisk pH ved tilsætning af den nødvendige mængde ammoniak. Der blev ekstraheret med methylenchlorid, vasket med vand, tørret over Na2S04 og derefter inddampet i vakuum. Der vandtes en fast inddamp-ningsrest på 9,1 g (udbytte 70%).
-Denne blev chromatograferet på 600 g silicagel 60 Merck 0,063-0,2 mm i en blanding af methylenchlorid/acetone 7/3.
Det mindst polære produkt, forbindelse A, udgjorde 3,6 g (udbytte 27%) .
Det mest polære produkt, forbindelse B, udgjorde 2,8 g (udbytte 21%) .
Forbindelserne A og B blev omkrystalliseret hver for sig af et minimum ethylacetat. A gav 2,8 g (udbytte 22%) af den forventede forbindelse, smp. 172°C. Den svarede til den H^-H^ trans-isomere. B gav 1,9 g (udbytte 15%), smp. 214°C. Den svarede til den H3a~H4 cis-isomere.
15 143703 οι ω , -μ
μ Μ tn +J
id ^ ϋ Ο •μ Ή 4J — οι „ -ιΗ 00 Ο ΓΜ μ υ ιη Μ Γ~ <1)0 fN (Ν ηΗ +)-1 ι 1 λ; ΟΓ-ιηοο^«?''?^'^ .-ι <0 · r» in cn οο <π in γ~ in m r~ μ (¾ CM CN Η r-l Η r-l IN r-l γΗ (d 6 Λ » « ω π οι id μ -η μ <υ <υ 4-> ο -ρ
C0 ι—I ι—I
to r-ι ro cu * <u <u tu * α» ω cQCDtiWm cntn in in in in in in • : ίο · td id id · <d id ^ ££Χ!βΛΧ1ΧίεΛΛ cc 1 ID ________ CJ3 tt! H »
/ \ E IJ1 (1) N W
_/ ' Sct3< PQ MUD Ω fa —\ / μ id °id H \ / fa tn ε 1^0” F---- ’ ι ' ___ — ——— * IN '
O' <N
K s æ icæn; æ κ -Ρ
id S
C IN U
O <r-r K IN o m cn ro in γ u ® u i—I tH x a XCNlDU in P KUU INiUffi IN® ω U U vo ® vo
C O U U
td Λ____________ -P------- φ — — — — — E i—i ro m ud i ... . .
Il c in in οι ω tn •μ <u x λ; x m • Λ 05 0 CD W Φ Φ 05 ,-t . w w ^ ^ — o 0) μ E faOCi-H cn ro xr in io p~ 16 143703 s co
CD
4J
4-> ft) cn +> n) £
n O
S ^ ϋ .p CM CO LO LO ' in r- ι-t cm r-ι o •ri <-» Η Η H CM r-l U U I I 1 1 i
(1)0 O H H 'ST' si* O ΙΠ 00 CM Γ0 CO
+> ^ Γ- ι-l Ό Γ-· CO Ό Ό CM ι-H O
y i—ii—ii—i i—ir—i i—i i—i i—i i—i cm i (8 S-l & nj ε fe cn __ s_i
(D (D 4-1 CD (DCDCDCD CD CD CD CD * <D
w h .-t cn cntncncn cn cn cn cncncn (8 i—I (8 i8 (8(8(8(8 (8 (8 (8 (8*<8
mcDinjajajajaja Λ J3 -Q Ja ε -Q
i cn
£- tP CD H
CDGOCfflPfefe P P P Η M
M (8 =(8 fe &Έ ^fe E fe fe fe fe fe fe EE fe Γ— T o CM S ~ fe ~ E E fe fe fe fe Efefn
ro K
fe ______2-,- ________—-—---IT1 -— fe
i—I U
fe u o fios ϋ ό ό } s" fe æ m m o i ly o α u cm k fe I i I i
I I S3 A CM CM CM CM
β-rlU*-* fe fe W S
α o u u __i__!__i -J-- —\----- c •H CD ja cn
Mrl I
OCDS-HCMro^tn Ό r- oo σ> o fe Ό C r-4 i—li—Ir—Ir—I r—I i—I i—I i—I CMj 143703 17 •r-s tn <u •μ +j « tn •μ (0 μ ο ο •Η Ή μ tn ^ ’ -η μ υ ™ .μ cm Ο vd Ο cm in Ο ro OOtfi in <μ oo oo ^ uo in μ in in m O O inn^r σ\ uo ^>id
Irø . I CM r-HiHnJ ,—i ) CM CM CM CM rH CM CNCM
μ a Λ & §____g_______________—^r— tncctn'tn tn B tn § •μ μ -μ -η ·μ cti ·μ ttj υ-μοϋ υ jj ο £j æic κ κ κ κ 5hh (» '0) ' 0) · *· - ·.·.*-
Sri u « mi:«! tn tn e <u æ <u . tu <u · tu κ · κ · κ · κ m j) «i n . i ιβ i f0 * i tnt tn tn tn tn tn tn i tn i in i ta i Λ E'ffl'i Λ β -s· (o^r td · (d td * td -u· · μ· r- j- *· λ - λ ε λ λ ε χ-ε-ε^ε^ tdtdidtd rd td td ref ro ro ro ro ro ro ro ro . ^_______. —
i C-§ S* ™ i <N CM CM
HtdoroC < C W Q U E PQ < C
a θ' ε r-. σ>
æ 33 . , lD
in U T æ V m cn id w ic o I κ u e cm d i æ e o e e u o y i o u s o o o o o o o u 0 o u o u i a u i 1 I ,||__ o in d & κ ε κ κ κ oo κ e
IH 33 E
U _ _
CO
K in
.Η UK
(¾ CO CO o CM
E K co u U co
U U E cm O E
U E O E E U K E
u u cm cm
E E
U U __________
~i--- PT
d in
•μ <U X
X! tn ω μ-μ · w Λ
O CD μ CM CO ^ UO _ 00 CCi O
friTldO μ co coco roKrOro co co 18 143703 u ΙΟ ΟΙ'-' Ή *
Li C4 rn 5) g m Η O O O ρί »-i O roO dj +JU3 oim oi oo oo oo m r-~ r-<£> m
OimOlCMOlHOli—IrHt-t _jj (8 Π5 Λ ft! M 0 to ns -H +j «+> m _______. o ----- ^ ^ ^ Λ Ία Ία Ία Ία οι to οι οι οι § ^ •Η Ή Ή Ή Ή Ή Ή Ή *Η id ooooooooojj
^ KEGEKKKKEGWK
rn η) jj « ν · · ·* φ «* Ο)*» G) *·» <D - Q) ·<*·»
01 r-H H 01 K 01 K (AEG 01 K 01 K OIK OIK OIK 01 K 01 K
idH ij · i *l · i tdi <di (di 51 jdi · 1 · 1 cqaioi E-a1 g·^ g XI ί* jQ'tf Λ Λ ^ Λ ^ g 'tf g 'tf n3idid(d(d(d(d(d(d<d
m m m m m m m m mm I
I 01 E m®
«fi-d Q Q Q O K K EG K H
M td «id 1¾ en e
CM
ld mm \/ m K m K K ¥ no
vd K oi k oioUlK
KUCJUKKK'-'EGU OOOOSSSSO OOOOOOOOO OOUOOUUUU III I I I I I
%5 K KKKKKEGEGK
m
K
Yu 8
m m m m m 01 K010101KKK KEGK OUKUUUUUO U nM
K
u
G
-H 01 Λ 01
Mi—I · OQ1MH cm no in vo r~ co σι K'dG'if ^ ** "31 "S* 19 143703 li! cd u η co σι ld r~ vo lo 4- ) lO ι-l CN «tf CO CN ιχ5 CD i—I i—I i—I i—I i—li—I prj
•η — i I i I I I H
PUHHOQCOCDUO'tfCNOO I
(DO <35U3i—i 04 «tf co cn ud o cu «tf σο t— uo o uo
-P i—li—li—li—li—I i—{ i—[ i—I CM ,—i co CO i—ΙΓ''* CO
i—I 04 i—I C4 (N 04 i—I
ro
5- 1 ØJ
ro g 0 en | | | | | I I________—- 'm (fl co co rd-H Sen Sen S en
Hq 5h ·Η ø *h 5-i -w
-P O -P O -P U
di m jJ (D (D (D CD <D <D (D J) K ID K
~ itfi m W tø tø tø tO tOltOl G) EC G) G) EG G) ΕΠ G) EC G) EC 0 “ d G ro S ro ro ro ro ro ro^ro^ cd/cdi cdicdi cdiwi m 5 o _q S n n n n n - n - ro «tf ro -tf ro «u· ro -tf ciw ro ^ ro
ωα)ωΛ X X Λ Λ X x x^x^ Λ *·Λ * X 'X - XI -Λ * X
coco roro roro roro coco coco coco I Γ4
I “ C CQ pq Q
6 01 dJ , , (\j
^SoroPCW^mww <C
ø it g __
CO CO CO
„ co ae X SC
od ® u u u re
n U ο Ο O
OCCKEffiKKO ο ο O
ο o u 01 u 8 υ 1 1 / _ ^ o· o Ο O Ο Ο λ o _j dv· ΧΙΗΟΟΧΟΧ 5 9 G n
Pi —- -—- ,—I I—I -— I—C -— X Ή ^ X
|U rH i—I —- rH ' i—I v“' 1 I
U U ø ø U 0 U 0 0 U
CO CO CO
^ CO CO ^04 E
iH tNKCCCrlffi 00 0-1 U
“ S, “ u * u v.l “ - 5 5 8, _?_____jL j?__ .S .
c H (D X (D P i—I · OOPHCMco^invor' co <τ O r-ι cn
Pno3CuOLnLnLnuoLnuo ld ld U5 ud id 1 A3 7 03 20 ø Μ ο (1) -η Ό -μ "" ω νο σι cn «a' η m νο ^lUCM •>3*iO'tfi-icncN<3ico 0)0 Η i—I i—I t—I r—1 >—! i—I i—I Γ~~
+) — I I I I I I I I I
,¾ Ο LnooOf'''>tf'>,'3'Lr>'£> (¾ · CN ^'ΙΟ^'ι-Ι^'ΙΝσίΙ''
5-1 Cl-ι <—ϊ γΗγΗι-Ηι—IrHiHrH
ø g K to 0)(1)+) (1) 0)0)0)0)0)0 (DO)
Wr—iHifl in in in in in in in in ø H ø ø (0 0 0 0 0 0 0 0
Min ΐ -Q-Q-Q-Q-Q-Q -Q-Q
1 in
CD 0 Η H rH
ØCO D <pqQQmQ<(< μ 0 o0
fri t7> S
a aaaaWWaa ----; ----i >·“ 1 1 -— 1 l^====i 0 -- O'-'·—- — Η'Ησ>^ΗσιΟ'-'θθ CN ^ I-|'-'OwwHCTi^ a cn —* H ro ·— '-r co a ηη^ηβηηβ u uoauuouu
1 I I I I I I I I
η cn ro a a a u u u 0 o o
U ro U Ο ro M
i—i i a i i a a a cn a u cscscj cn a a a a a u u u o
1 I I
CN CN CN
a a a u o o ~
G
•H 0 Λ ra M H · 0 0 5-1¾1 ιηναι—οοσιΟίΝΓη 1¾¾ £ CD COCD'DlD'Dr-t'-l'' 21 143703
De omhandlede forbindelser har været underkastet farmakologisk undersøgelse.
1. Toxicitet.
Den letale dosis (LD50) for forbindelserne blev bestemt på mus af stammen CD 1 ved grafisk metode.
Resultaterne er anført i nedenstående tabel II for et repræsentativt antal af forbindelser.
2. Undertryksanoxi.
Mus af stammen CD 1 holdtes i en oxygenfattig atmosfære ved tilvejebringelse af et partielt vakuum (190 mm Hg svarende til 5,25% oxygen).
Dyrenes overlevelsestid blev noteret. Denne tid forøges af de midler, der er i stand til at begunstige vævsoxygenering, navnlig cerebral. De undersøgte forbindelser blev i flere doser og ad intraperitoneal vej indgivet 10 minutter forud for prøven. De procentvise forøgelser af overlevelsestiden i forhold til de værdier, der blev opnået hos kontroldyr, blev beregnet. Den gennemsnitlige aktive dosis (DAM), den dosis der forøger overlevelsestiden med 100%, blev bestemt grafisk.
Resultaterne er anført i nedenstående tabel II for et repræsentativt antal af forbindelser.
3. Indvirkning på varigheden af "søvn" induceret af natrium-4-hydroxy-butyrat.
Denne virkning blev bestemt ved forbindelsernes indvirkning på varigheden af "søvn" induceret af natrium-4-hydroxy-butyrat ("G Η B") på kurare-behandlet rotte.
De anvendte dyr var hanrotter af stammen Charles River på 200 + 20 g. Dyrene, der var kurare-behandlet med alloferin i en mængde på 1 mg/kg ad i.p. vej, blev anbragt under kunstig respiration ved hjælp af en maske, der blev anbragt over snuden (respir 3 rationsfrekvens: 50/minut. respirationsvolumen: 14 cm ). Spiserøret var forud ombundet for at undgå luftindtræden i maven.
Corticale pande-isse- og nakkebens-elektroder gjorde det muligt at registrere den elektrocorticografiske aktivitet på en Grass-polygraf model 79 P ved en hastighed på 6 mm/sek. Præparationen af dyret foregik under lokalbedøvelse (xylocain 2%). Rotterne holdtes under hele forsøget ved kopstant temperatur (37,5°C). Ti 22 143703 minutter efter, at præparationen af rotten var afsluttet, blev en dosis på 200 mg/kg af natrium-4-hydroxy-butyral injiceret ad intravenøs vej i halen.
Doser på 10 og 30 mg/kg af forsøgsforbindelserne blev indgivet ad intraperitoneal vej 3 minutter efter indgiften af natrium- 4-hydroxy-butyrat.
Vurderingen af de grafiske kurver foregik med 15 minutters mellemrum over 75 minutter efter injektionen af "G Η B". Under denne analyseperiode blev den totale varighed af "søvn" bestemt. En række på 15 kontroldyr gjorde det muligt at fastlægge varigheden af "G H B"-søvn.
Den statiske analyse af resultaterne foregik ved hjælp af "U"-prøven ifølge Mann-Whitney.
Resultaterne er anført i nedenstående tabel III.
_Tabel II_
Forbindelse Akut toxicitet Undertryksanoxi LD50 (mg/kg) i.p. vej _Nr‘__i.p. vej__ 2 (base) 85 6 2 (m.s.) 52 4,5 3 ! 58 9 30 (m.s.) 110 9 1 (m.s.cis) 170 4 33 170 8 38 65 8 52 165 9,5 53 150 8 62 190 10 23 143703 ___Tabel III _ι_^__
Forbin- Toxicitet Aktivitet Total Procentvis af- delse mg/kg antal dosis varighed vigelse i for- i.v. i.p. dyr mg/kg i.p. i min.sek. hold til kon-Nr·_______troldyr_
Kontrol 15 - 54,12-2,07 11 105 155 6 30 34,08 ± 1,21 - 37 19 103 680 6 30 38,59 ±1,20 - 28 m. s.
— — — — — — —· — — — — — — — — — — — — — — — — — — — - — — — — — — — — — — — — — —— —— — — — — — — —t—’-p 1 + trans m.s. 47 185 3 40 32,01 - 2,59 - 41 49 - 600 6 30 38,51 ± 3,12 - 28 m.s. cis 6 10 35,22-2,26 -35 52 110 165 6 30 32,35 ±5,02 - 40 6 10 37,34 ± 3,35 - 31 54 - 100 6 30 28,28 ±4,28 - 47 6 10 40,01 ±5,00 - 26 56 - 575 6 30 30,39 ±3,01 - 43 6 10 43,07 ±3,26 -20 51 - 760 6 30 37,51 ±2,12 - 30 63 75 125 6 30 34,52 ±2,14 - 36
isomer A
58 - 190 6 30 36,08 ±2,47 - 33 isomer cis 58 - 170 6 30 31,12 ±2,18 - 42 isaner trans 60 - 725 6 10 34,22 ±2,47 - 37 isomer cis 65 54 6 10 34,51 ±1,42 - 36 69 88 6 10 29,46 ±1,27 - 45
Claims (2)
1. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3,3a, 4,5-hexa-hydro-6-oxo-6H-indolo ^, 2,1-deJ £j_, 5*] naphthyridin-derivater, i form af racemater eller optisk isomere, med den almene formel I: R2—i° ^ , 9 3N-R1 \>8/\ /\ja/ I N 6 4 hvor: R1 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, en 2-oxo-propyl-, 2-hydroxy-propyl-, 3-oxo-butyl-, 3-hydroxy-butyl-, cyclopropylmethyl-, benzyl-, halogenbenzyl-, fortrinsvis fluor-benzyl- eller chlorbenzyl-, acetyl-, cyclopropylcarbonyl-eller benzoylgruppe eller en gruppe -(CI^) -R', hvor n er 1 eller 2, og R' er en methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl- eller cyano-gruppe, 25 143703 R2 er et hydrogenatom, et halogenatom, en methylgruppe eller en methoxygruppe, 6 7 7 R er et hydrogenatom eller en gruppe -COR , hvor R er en hydjroxy- gruppe, en alkoxygruppe med 1-4 C-atomer, en amino-, methylami-no-, dimethylamino- eller cyclopropylamino-gruppe, eller syreadditionssalte deraf med farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske syrer, med undtagelse af de forbindelser, hvor enten R^ = H, R2 = CH^O i 10-stilling, og R6 = H, eller R1 = H, R2 = H og R6 = H, kendetegnet ved, at a) et tryptaminderivat med formlen II: _ “V-fa R2-- NHR 11 H hvor R er som defineret for R^, men R og R^ kan være ens eller for-2 skellige, og R er som ovenfor defineret, omsættes med et ravsyre-derivat med formlen III: R8OOC. CEL I 2 in CH - CHO 8 / R OOC g hvor R er en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, navnlig en ethylgruppe, og den vundne intermediære forbindelse i saltsurt milieu omsættes 7' 7' med en forbindelse R H, hvor R er en alkoxygruppe med 1-4 C-atomer, til dannelse af en forbindelse med formlen IV: 2_^N- R N-R 26 143703 2 71 hvor R, R og R er som ovenfor defineret, hvorefter der, om ønsket, foretages én eller flere af følgende bireaktioner: omsætning af en forbindelse med formlen IV, hvor R = H, 9 9 - med et aldehyd R CHO i surt mil^ø , hvor R er H, alkyl med 1-3 C-atomer, cyclopropyl, phenyl eller halogenphenyl, 9 9 - med en syre R COOH, hvor R er som ovenfor defineret, i nærværelse af natriumborhydrid, - med et halogenid R^X i nærværelse af natriumcarbonat, hvor R^ er som ovenfor defineret med undtagelse af et hydrogenatom, og X er et halogenatom, - med en forbindelse CH^CH-R', hvor R' er som ovenfor defineret, eller - med et syrehalogenid R10COX, hvor R10 er CH3, cyclopropyl eller phenyl, og X er et halogenatom, 7' overføring af gruppen COR i en forbindelse med formlen IV, 2 hvor R og R er som ovenfor defineret, - i en gruppe -COOH ved syrehydrolyse og omdannelse af det vund-ne syreadditionssalt til den frie syre på i og for sig kendt måde, 7 7 - i en gruppe COR , hvor R er en amino-, methylamino-, dimethyl-amino- eller cyclopropylaminogruppe, via syre og syrechlorid, hvilket sidstnævnte omsættes med NH^ eller den tilsvarende amin på i og for sig kendt måde, - i en gruppe -H via syre, syrechlorid og ester, såsom t.-butyl-ester, overføring i syreadditionssalt, eller g b) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R = H, et tryptaminderivat med formlen II': R1-fT)-Γ II' L JL J nh2 H hvor R er som ovenfor defineret, omsættes med glutarsyre bærende en α-ketogruppe, med formlen III': HOOG. C = O I CH- III' I
2 /CH2 HOOC
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7610773 | 1976-04-13 | ||
| FR7610773A FR2358146A1 (fr) | 1976-04-13 | 1976-04-13 | Derives de la tetrahydro-1,2,3,3a indolo(3,2,1-de) (1,5)naphtyridine |
| FR7616445 | 1976-06-01 | ||
| FR7616445A FR2353550A2 (fr) | 1976-06-01 | 1976-06-01 | Procede de preparation de derives de naphtyridine |
| FR7632319A FR2368955A2 (fr) | 1976-10-27 | 1976-10-27 | Derives de la tetrahydro-1,2,3,3a indolo (3,2,1-de) (1,5) naphtyridine |
| FR7632319 | 1976-10-27 | ||
| FR7639035 | 1976-12-24 | ||
| FR7639035A FR2374905A2 (fr) | 1976-12-24 | 1976-12-24 | Derives de naphtyridine |
| FR7707248A FR2383181A2 (fr) | 1977-03-11 | 1977-03-11 | Derives de naphtyridine |
| FR7707248 | 1977-03-11 | ||
| FR7707249A FR2383182A2 (fr) | 1977-03-11 | 1977-03-11 | Nouveaux derives de naphtyridine |
| FR7707249 | 1977-03-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK161377A DK161377A (da) | 1977-10-14 |
| DK143703B true DK143703B (da) | 1981-09-28 |
| DK143703C DK143703C (da) | 1982-04-13 |
Family
ID=27546337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK161377A DK143703C (da) | 1976-04-13 | 1977-04-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-oxo-6h-indolo(3,2,1-de)=(1,5)naphthyridin-derivater eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4190657A (da) |
| JP (1) | JPS5823877B2 (da) |
| AR (1) | AR214519A1 (da) |
| AU (1) | AU506031B2 (da) |
| CA (1) | CA1072960A (da) |
| CH (1) | CH622795A5 (da) |
| DD (1) | DD129791A5 (da) |
| DE (1) | DE2716190A1 (da) |
| DK (1) | DK143703C (da) |
| FI (2) | FI803790A7 (da) |
| GB (1) | GB1543283A (da) |
| GR (1) | GR63658B (da) |
| IE (1) | IE44989B1 (da) |
| IL (1) | IL51853A (da) |
| LU (1) | LU77100A1 (da) |
| MT (1) | MTP811B (da) |
| MX (1) | MX5340E (da) |
| NO (1) | NO146777C (da) |
| NZ (1) | NZ183846A (da) |
| PL (1) | PL197373A1 (da) |
| PT (1) | PT66428B (da) |
| SE (2) | SE432932B (da) |
| SU (1) | SU655314A3 (da) |
| YU (1) | YU94877A (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5337696A (en) * | 1976-08-26 | 1978-04-06 | Omnium Chimique Sa | Hexahydrocantinonee6 derivative |
| US4228168A (en) * | 1978-11-22 | 1980-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azepino [1,2,3-lm]-β-carboline compounds and pharmaceutical composition thereof |
| US4367230A (en) * | 1980-01-04 | 1983-01-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel triazafluoranthene compound and processes for preparing the same |
| FR2494693A1 (fr) * | 1980-11-21 | 1982-05-28 | Synthelabo | Derives de l'hexahydro-2,3,3a,4,5,6 1h-indolo(3,2,1-de)(naphtyridine-1,5), leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2517679A1 (fr) * | 1981-12-03 | 1983-06-10 | Synthelabo | Derives de diaza-3,7a cyclohepta (j,k) fluorenes, leur preparation et leur application en therapeutique |
| LU84664A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-11-08 | Onmichem S A | Alkyl-4-indolonaphtyridines et leur application therapeutique |
| EP0347980A1 (en) * | 1988-06-20 | 1989-12-27 | Duphar International Research B.V | 8,9-Annelated beta-carbolines and 8,9-anelated-3,4-dihydro-beta-carbolines |
| CN103193776A (zh) * | 2013-04-16 | 2013-07-10 | 苏州维泰生物技术有限公司 | 一种具有抗肿瘤疗效的新型萘啶衍生物的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3299078A (en) * | 1962-10-01 | 1967-01-17 | Smith Kline French Lab | Pyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2, 1-hi] indoles and-[3, 2, 1-ij] quinolines |
| US3555018A (en) * | 1968-12-03 | 1971-01-12 | Ayerst Mckenna & Harrison | Thiazinopyridoindolone derivatives |
-
1977
- 1977-04-07 DD DD7700198314A patent/DD129791A5/xx unknown
- 1977-04-11 IL IL51853A patent/IL51853A/xx unknown
- 1977-04-11 US US05/786,557 patent/US4190657A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-11 MT MT811A patent/MTP811B/xx unknown
- 1977-04-11 YU YU00948/77A patent/YU94877A/xx unknown
- 1977-04-11 JP JP52041904A patent/JPS5823877B2/ja not_active Expired
- 1977-04-12 AR AR267179A patent/AR214519A1/es active
- 1977-04-12 DE DE19772716190 patent/DE2716190A1/de not_active Withdrawn
- 1977-04-12 PT PT66428A patent/PT66428B/pt unknown
- 1977-04-12 CH CH450777A patent/CH622795A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-04-12 SE SE7704172A patent/SE432932B/xx unknown
- 1977-04-12 CA CA275,948A patent/CA1072960A/en not_active Expired
- 1977-04-12 AU AU24189/77A patent/AU506031B2/en not_active Expired
- 1977-04-12 LU LU77100A patent/LU77100A1/xx unknown
- 1977-04-12 MX MX775626U patent/MX5340E/es unknown
- 1977-04-12 DK DK161377A patent/DK143703C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-12 NO NO77771263A patent/NO146777C/no unknown
- 1977-04-12 GB GB15165/77A patent/GB1543283A/en not_active Expired
- 1977-04-13 NZ NZ183846A patent/NZ183846A/xx unknown
- 1977-04-13 SU SU772470258A patent/SU655314A3/ru active
- 1977-04-13 FI FI803790A patent/FI803790A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-04-13 GR GR53198A patent/GR63658B/el unknown
- 1977-04-13 IE IE758/77A patent/IE44989B1/en unknown
- 1977-04-13 FI FI771159A patent/FI63404C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-04-13 PL PL19737377A patent/PL197373A1/xx unknown
-
1982
- 1982-02-25 SE SE8201181A patent/SE8201181L/sv not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0172096B1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US6004991A (en) | Acylated derivatives of melationin and its analogues, useful as medicaments | |
| FR2492382A1 (fr) | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2663934A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 4 - amino butyrique, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP0466548A1 (fr) | Nouveaux 1,2,3,4,5,6-hexahydroazépino [4,5-b]indoles et 1,2,3,4-tétrahydro Beta carbolines, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0110781A1 (fr) | (Amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones substituées, leur préparation et une composition pharmaceutique les contenant | |
| DK143703B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-oxo-6h-indolo(3,2,1-de)-(1,5)naphtyridin-derivater ellersyreadditionssalte deraf | |
| EP0021857B1 (fr) | Dérivés de l'indole, leur préparation et medicaments les contenant | |
| EP0942910A1 (fr) | Derives de benzoate de 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyle, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0473550A1 (de) | Indolonaphthyridine | |
| US4358451A (en) | Pyrimido- and imidazo-pyridoindole derivatives | |
| JPH02167279A (ja) | アポビンカミン酸誘導体 | |
| US4778812A (en) | 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof | |
| CA2039937A1 (fr) | Derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2898358A1 (fr) | Association d'un antagoniste du recepteur 5ht2 et d'activateur du recepteur 5ht2 par modulation allosterique et leurs utilisations comme produits medicaux | |
| FR2953515A1 (fr) | Nouveaux derives du type hexahydrocyclopenta[b]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| SU1438611A3 (ru) | Способ получени производных 1,5-бензоксатиепина или его кислотно-аддитивных солей | |
| CZ20033346A3 (cs) | Dihydroimidazo(5,1-A)/beta/deriváty karbolinu, zpusob jejich prípravy a jejich použití | |
| FI73197C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, vaenstervridande, terapeutiskt verkande basiskt derivat av 9,10-etanoantracen. | |
| DE4027015A1 (de) | Neue indolonaphthyridine, ihre herstellung und verwendung | |
| FR2486801A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a base de pyridoindoles | |
| FR2914924A1 (fr) | Derives de 4,5,11,11a-tetrahydro-1h,6h-oxazolo[3',4': 1,6] pyrido[3,4-b]indol-3-one et leur utilisation en therapeutique. | |
| FR2901795A1 (fr) | Derives de pyrimidino[1',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indoles et leur utilisation en therapeutique | |
| DE4027018A1 (de) | Neue indolonaphthyridine, ihre herstellung und verwendung | |
| JPH07500571A (ja) | Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |