DK143703B

DK143703B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-oxo-6h-indolo(3,2,1-de)-(1,5)naphtyridin-derivater ellersyreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK143703B
Application number: DK161377AA
Authority: DK
Inventors: G I Koletar; H Najer; J-P G Lefevre; R Dupont; D P R L Giudicelli; C C H Morel
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1976-04-13
Filing date: 1977-04-12
Publication date: 1981-09-28
Also published as: MTP811B; CH622795A5; JPS5823877B2; DD129791A5; FI63404C; IL51853A; DK161377A; NO771263L; SE432932B; PT66428B; SE7704172L; NO146777C; US4190657A; YU94877A; DE2716190A1; NZ183846A; IE44989B1; JPS52125198A; GR63658B; PL197373A1

Description

(19) DANMARK

||f (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 143703 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

121) Ansøgning nr. 16l 3/77 (51) IntCI.· C 07 D 471/16 (22) Indleveringsdag 12· apr. 1977 (24) Løbedag 12. apr. 1977 (41) Aim. tilgængelig 14. oV:t. 1977 (44) Fremlagt 28. s ep. 1981 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning pr. ~

(30) Prioritet 13· apr. 1976, 7610773, FR 1. Jun. 1976, 761 6445, FR

27. okt. 1976, 7632319, FR 24. dec. 1976, 7639C35, FR m. fl.

(71) Ansøger _SYNTKELABO, 750C7 Paris, FR.

(72) Opfinder Gabor Istvan Koletar, FR: Henry Naj er, FR: Jean-Pier= re Gaston Lefevre, FR: Regis Dupont, FR: m. fl.

(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bureau.

(54) Analogifremgangstnåde til frem* stilling af 1,2,3,3a,4,5-he= xahydro-6-oxo-6H-indolo(3,2,1 -de)* (1,5)naphthyridin-derivater eller syreadditior.ssalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgancrsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,2,3,3a, 4,5-hexahydro-6-axo-6H-indoloj[3,2, 1-deJ f l,5jnaphthyridin-derivater, i form af racemater eller optisk isomere, med den almene formel I: 1 Æ * m 1 hvor: 2 143703 R1 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, en 2-oxo-propyl-, 2-hydroxy-propyl-, 3-oxo-butyl-, 3-hydroxy-butyl-, cyc-lopropylmethyl-, benzyl-, halogenbenzyl-, fortrinsvis fluorben-zyl- eller chlorbenzyl-, acetyl-, cyclopropylcarbonyl- eller benzoylgruppe eller en gruppe , hvor n er 1 eller 2, og R' er en methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl- eller cyano-gruppe, 2 R er et hydrogenatom, et halogenatom, en methylgruppe eller en methoxygruppe, 6 7 7 R er et hydrogenatom eller en gruppe -COR , hvor R er en hydroxy- gruppe, en alkoxygruppe med 1-4 C-atomer, en amino-, methylami- no-, dimethylamino- eller cyclopropylamino-gruppe, eller syreadditionssalte deraf med farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske syrer, med undtagelse af de forbindelser, hvor enten R"*" = H, R2 = CH^O i 10-stilling, og R^ = H, eller R1 = H, R2 = H og R6 = H.

Disse hidtil ukendte forbindelser har lægemiddelvirkning, nemlig antianoxi-virkning og psycotrop virkning, som nedenfor nærmere omtalt, og kan anvendes inden for den humane og veterinære medicin.

I J.Med.Chem.1964, 1_, 135-141, omtales syntetisering af nogle pyrido-indoler og navnlig den fra den foreliggende fremgangsmåde 2 undtagne forbindelse med formlen I, hvor R er en methoxygruppe i X 6 10-stilling, og R og R begge er hydrogen. Den rapporterede farmakologiske undersøgelse af nævnte kendte forbindelse vedrører forbindelsens evne til at modvirke myotropivirkning af serotonin.

Chemical Abstracts, 73, 64634z (1970) nævner den ligeledes fra den omhandlede fremgangsmåde undtagne forbindelse hexahydrocan-thinon, for hvilken der i øvrigt heller ikke er anført anvendelsesmuligheder svarende til de for de omhandlede forbindelser anførte.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de omhandlede forbindelser er ejendommelig ved, at a) et tryptaminderivat med formlen II: , - 1—CH--CH-

R-- . 2 II

II I

\ S* NHR

N H

143703 3 hvor R er som defineret for R1, men R og R1 kan være ens eller for-2 skellige, og R er som ovenfor defineret, omsættes med et ravsyre-derivat med formlen III;

R8OOC

\ CH„

I 2 III

^£H - CHO

R8OOC

8 hvor R er en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, navnlig en ethylgruppe, og den vundne intermediære forbindelse i saltsurt miljø omsættes 7' 7' med en forbindelse R H, hvor R er en alkoxygruppe med 1-4 C-atomer, til dannelse af en forbindelse med formlen IV: Λ— R2-- ‘

N IV

cor7 ’ 2 7' hvor R, R og R er som ovenfor defineret, hvorefter der, om ønsket, foretages én eller flere af følgende bireaktioner: - omsætning af en forbindelse med formlen IV, hvor R = H, 9 9 - med et aldehyd R CHO i surt miljø, hvor R er H, alkyl med 1-3 C-atomer, cyclopropyl, phenyl eller halogenphenyl, 9 9 - med en syre R COOH, hvor R er som ovenfor defineret, i nærværelse af natriumborhydrid, - med et halogenid R^X i nærværelse af natriumcarbonat, hvor R1 er som ovenfor defineret med undtagelse af et hydrogenatom, og X er et halogenatom, - med en forbindelse CH2=CH-R', hvor R" er som ovenfor defineret, eller - med et syrehalogenid R10COX, hvor R10 er CH3, cyclopropyl eller phenyl, og X er et halogenatom, 7' - overføring af gruppen COR i en forbindelse med formlen IV, hvor 2 R og R er som ovenfor defineret, - i en gruppe -COOH ved syrehydrolyse og omdannelse af det vundne syreadditionssalt til den frie syre på i og for sig kendt måde, 7 7 - i en gruppe COR , hvor R er en amino-, methylamino-, dimethyl- 4 143703 amino- eller cyclopropylaminogruppe, via syre og syrechlorid, hvilket sidstnævnte omsættes med NH^ eller den tilsvarende amin på i og for sig kendt måde, - i en gruppe -H via syre, syrechlorid og ester, såsom t.-butyl-ester, overføring i syreadditionssalt, eller g b) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R = H, et tryptaminderivat med formlen II': - —rCH„-CH0 R2_| 1 II' ^J) nh2

H

2 hvor R er som ovenfor defineret, omsættes med glutarsyre bærende en α-katogruppe, med formlen III': HOOC^

C = O

III' CH0 / 2

HOOC

hvorefter den vundne intermediate forbindelse anbringes i saltsyre/ ethanol-miljø til dannelse af en forbindelse med formlen IV'

R2--ί I 1 IV

aX

2 hvor R er som ovenfor defineret, hvorefter der, om ønsket, foretages en af de under a) ovenfor nævnte bireaktioner til indføring af en gruppe R^tH og/eller overføring i et syreadditionssalt.

143703 5

Alle de ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede forbindelser kan give anledning til to optisk isomere d og 1, idet car-bonatomet 3a er asymmetrisk. I de nedenstående eksempler vindes racematerne af forbindelserne.

Endvidere udviser de forbindelser med formlen I, hvor er en alkoxycarbonylgruppe, en cis/trans-isomeri i forhold til bindingen 3a,4. De to isomere cis og trans kan adskilles ved søjlechroma-tografi.

Særligt virksomme forbindelser med formlen I, der fortrinsvis fremstilles ved den foreliggende fremgangsmåde, er dem hvor R1 er H, alkyl med 1-4 C-atomer, cyclopropylmethyl, benzyl, halogenbenzyl, acetyl, cyclopropyl-carbonyl, benzoyl eller 2

Ci^C^R'/ hvor R' er som ovenfor defineret, R er H eller CH^ i 10-stilling, og R6 er H eller COOalkyl, hvor alkyl har 1-4 C-atomer, eller hvor R·*" er H, alkyl med 1-4 C-atomer, cyclopropylmethyl, 3- 2 oxo-butyl, 3-hydroxy-butyl eller C2H^OCOCH2f og R er H eller, i 10-stilling, halogen eller CH,0, eller i ό hvor R er H, alkyl med 1-4 C-atomer, cyclopropylmethyl, benzyl, halogenbenzyl, acetyl, cyclopropyl-carbpnyl, benzoyl eller Ct^C^R'/ hvor R' er som ovenfor defineret, eller hvor R"*" er 2-oxo-propyl eller 2-hydroxy-propyl.

Nedenstående reaktionsskemaer viser de væsentligste veje til fremstilling af de omhandlede forbindelser.

Ringslutning:

Fremgangsmåde b), Skema A·^: [R1 = H].

,.ιί'ϊ—* "“'s 0 ^ 1 J) <ch,)2 L i i m

ά U00C H CH« COOH

TT’ itu S ^ ^ HOOC— CH2

HC1/C9H OH

~ -CcO

O IV

6 143703 1 6 71

Fremgangsmåde a)f Skema A2: [R = R, R = COR ]

Q

. CH--CH- R OOCv ^ 2 I 2 \ _2 Y I -Γ ' . CEL· _ R--I NHR + I 2 sH „ --γ x.

k Ji JJ CH-C --I I I

X]>j ^ 8 ' O λ* ‘ N-R

i R OOC

11 H 111 Η X

8 I 8

R°OOC-CH2 COOR

R7'H/HC1 * ^s.

R2-- I I

O C^ R1' = alkoxy \ 7.

R'

IV

Detaljerede fremgangsmåder (varianter):

Skema B.

ufw^i .-iTW'L· .

k JL i NH k I JI N-CH?-R3 ^ r9-cho/[h] ^ katalytisk ηΛν ^\σ6

O ^ R eller kemisk 0 XR

hydrogenering

Skema C.

2 2 r^iT- E-- I R— i 1 9 k JJL JI NH L 4 Jl n-ch2-r " N ^ R COOH/NaBH4 x N ^ O R6 O R6 7 143703

Skema D.

hCcO· r1x . *2<rX> N Na2co3 ΐ1 'y οΧ,/Xr6 o^^-s6

Skema E.

r2-J^\—r2-^]—iT^1 X^n^v'·'™ ch2=chr' ->

Skema F.

2 ^x,-o RH 10« LI jl N-C-R10

XX X iX XX R -C-X XX X N ^ XX

O R6 X^XX"' R6

Skema G.

R2“f^ll O 1 -¾ R2-f^l-iO ! ^X^^n^xxn~r ^Xv^x A^n-r1 oX/^COK7' O-^XcOOH ’ HC1 R2^rr^ ^ -? V^rV"-8

0 COOH

8 143703

Hydrolysen af esteren og omdannelsen af syrens hydrochlorid til den fri syre uden saltdannelse foregår ved klassiske metoder.

Skema H. NH^ \ΛνΛ/Η ™de

i T i T

o C00H 0 coci

Syrechloridet vindes fortrinsvis ved hjælp af thionylchlorid, og omdannelsen til amid gennemføres på klassisk måde.

12 6 7 I de ovenstående skemaer har R , R , R , R , og n de ovenfor i forbindelse med formlen (I) anførte betydninger, g R er en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, navnlig en ethylgruppe, g R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 C-atomer, en cyclopropylgruppe, en phenylgruppe eller en halogenphenylgruppe, R·*-0 er en methyl-, cyclopropyl- eller phenylgruppe, og X er et halogenatom, navnlig chlor, brom eller iod. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler, der giver detaljer vedrørende de i skemaerne A til H anførte fremgangsmåder.

Fremgangsmåden ifølge skema A^ (første ringslutningsmetode) blev gennemført i det væsentlige på måden beskrevet af TABORSKY og Me ISAACS (J. Med. Chem. 1964, 7, 135) for beslægtede forbindelser. Den skal ikke omtales her.

IR- og NMR-spektrene tillige med analyserne bekræfter forbindelsernes struktur.

Eksempel 1 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-3-methyl-6-oxo-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]-naphthyridin-4-methylcarboxylat og dets methansulfonat (fremgangsmåde a2) .

[r1=ch3, r2=h, r5=cooch3].

Cis- og trans-isomere.

9 143703

Til en opløsning af 48 g (0,28 mol) N^-methyl-tryptamin i 2 liter benzen blev der sat 60 g (0,30 mol) a-formyl-diethylsuccinat fremstillet ifølge PAYOT og CROB (Helv. Chim. Acta 1954, 3T_, 1269) eller TOCANNE og ASSELINEAU (Bull. Soc. Chim. Fr. 1965, 3346).

Den vundne opløsning blev omrørt kraftigt i en time, hvorefter den blev bragt til tilbagesvalingstemperatur i 4 timer, idet det dannede vand blev fjernet med et Dean-Stark-apparat. Efter afkøling blev der til opløsningen sat 1 liter 3N saltsyre, og blandingen blev omrørt meget kraftigt i 1/4 time og derefter alkaliniseret med en fortyndet ammoniakopløsning. Den organiske og den vandige fase blev adskilt, og sidstnævnte blev ekstraheret flere gange med ethylacetat.

Efter samling af de organiske faser blev de vasket flere gange med vand, hvorefter de blev tørret over natriumsulfat , og opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk. Der vandtes herved 70 g, dvs. et udbytte på 65-70%, af en olie, der størknede ved skrabning. Forbindelsen var en blanding af to isomere cis og trans som påvist ved tyndtlagschromatografi og NMR-spektrum. Det drejede sig om en intermediær diester, derivat af 1,2,3,4-tetra-hydro-3-methyl-pyrido-[3,4-b]indol.

fr-p

U Λ. Jl N-CH-\ N ^ J

Ji CH-COOC H, 11 i 2 5

CoHc0-C-CHo 2 5 ^ 2

Den rå forbindelse anvendtes til følgende trin. Derimod blev der renset en analyseprøve ved omkrystallisation af petroleumsether. Den havde smp. 92°C.

I et reaktionsapparat under tryk indførtes en opløsning af 6 g (0,016 mol) af den foregående rå diester i 125 ml methanol.

Denne opløsning blev mættet ved 0°C med luftformigthydrogenchlorid, og der blev derefter opvarmet i 20 timer i en autoklav ved 120°C.

Efter afkøling blev reaktionsblandingen hældt i en ammoniakopløsning, og den blev ekstraheret flere gange med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over natriumsulfat, og der blev inddampet under reduceret tryk. Der vandtes en olieagtig 10 143703 inddampningsrest, der blev chromatograferet på en søjle af silicagel med som eluent methylenchlorid indeholdende 10-15% acetone.

Den forbindelse, der først blev elueret, var den isomere 3a,4-H,H-cis. Den vandtes i et udbytte på 48-50%. Den havde smp.

205°C.

Den forbindelse, der blev elueret som nummer to, var den isomere 3a,4-H,H-trans. Den vandtes i et udbytte på 20-25%. Den havde smp. 163°C.

Der blev dråbevis sat et ækvivalent methansulfonsyre i opløsning i ethylacetat til en opløsning af den cis-isomere base i samme opløsningsmiddel.

Efter 30 minutters omrøring blev bundfaldet lufttørret og omkrystalliseret af ethanol. Smp.> 270°C. Det vandtes i et udbytte på 75-85%.

På samme måde vandtes methansulfonatet af den trans-isomere base, der havde smp. 257-258°C.

Eksempel 2 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-6-oxo-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]naphthyridin- 4-methylcarboxylat (fremgangsmåde A9).

1 2 6^ [R =R = H, R = COOCH^], cis- og trans-isomere.

1. I varmen opløstes 23 g (0,14 mol) tryptamin i 100 ml vandfri methanol, der blev afkølet og derefter dråbevis under omrøring tilsat en opløsning af 30 g (0,15 mol) a-formyl-diethylsuccinat i 50 ml vandfri methanol. Omrøring opretholdtes i 1 time efter endt tilsætning, hvorefter opløsningen blev afkølet til 0°C, og der blev under opretholdelse af blandingen ved 0°C tilsat 75 ml koncentreret svovlsyre (vægtfylde = 1,84).

Reaktionen blev afsluttet ved at opvarme reaktionsmassen i 1 time ved 100°C. Der blev afkølet, reaktionsblandingen hældtes i 1,5 liter isvand, der blev filtreret for at fjerne et rødligt fnugget bundfald, og filtratet blev neutraliseret med 150 ml 28%'s ammoniak, således at blandingens indre tsnperatur ikke oversteg 10-15°C. Det dannede bundfald blev ekstraheret med methylenchlorid, de samlede organiske ekstrakter blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Der blev filtreret, opløsningsmidlet blev afdampet, og den gummiag-tige inddampningsrest (vægt: 39 g, udbytte 98%) blev chromatografe-ret på 2 kg siliciumdioxid Merck 0,063-0,2, med en 7:3-blanding af methylenchlorid-acetone.

11 143703

Der vandtes 14 g (udbytte 37%) af et første produkt, der havde smp. 166°C, og derefter ved eluering med acetone 14,6 g (udbytte 38%) af et andet produkt, der havde smp. 195°C.

NMR-spektrene viste, at de to forbindelser var geometrisk isomere: den isomere med smp. 166°C havde trans-struktur, mens den isomere med smp. 195°C havde cis-struktur.

Der var tale om de cis- og trans-isomere af l,2,3,3a,4,5-hexa-hydro-6-oxo-indolo[3,2,1-de][1,5]naphthyridin-4-methylcarboxylat.

Eksempel 3 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-3-methyl-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]naphthyridi-non og dets methansulfonat (fremgangsmåde B).

[R1= CH3, R2= H, R6=H].

I en kolbe på 50 ml indførtes under omrøring 2,26 g (0,010 mol) 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]nathphyridinon-6 (vundet ifølge reaktionsskema A-^) , 3 g (0,059 mol) 98%'s myresyre og 2,5 g (0,024 mol) 30%'s formaldehyd.

Den vundne opløsning blev bragt til tilbagesvaling og derefter henstillet 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derefter hældt i 250 ml vand og vasket to gange med hver gang 100 ml benzen. Den vandige fase blev derefter alkaliniseret med natriumcar-bonat, hvilket medførte en krystallisation.

Der blev omkrystalliseret af et minimum af isopropylether, og der vandtes 1,2 g l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-methyl-6H-indolo[3,2,l-de] [1,5]naphthyridinon-6, der havde smp. 95°C. Udbyttet var 50%, og strukturen blev bekræftet af IR- og NMR-spektrene.

Til fremstilling af methansulfonatet blev 5 g (0,0208 mol) af den foregående forbindelse suspenderet i 50 ml methanol, og der blev tilsat 2,110 g methansulfonsyre (dvs. et overskud på 10%). Den vundne opløsning blev omrørt i 15 minutter, og der blev dråbevis tilsat 500 ml vandfri ethylether, hvilket frembragte en rigelig krystallisation. Efter 1 times omrøring blev methansulfonat-krystallerne lufttørret og omkrystalliseret af et minimum isopropanol, og der vandtes 6,3 g methansulfonat af l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-methyl-6H-indolo [3,2,1-de][1,5]naphthyridinon-6, der havde smp. 188°C. Udbyttet var 85%.

12 143703

Eksempel 4 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-3-cyclopropylmethyl-6H-indolo[3,2,1-de][1,5] naphthyridinon-6 (fremgangsmåde C).

[R^= ch2-<i, R2= H,' R6= H] , I en 3-halset kolbe på 1 liter udstyret med en omrører indførtes en opløsning af 33,8 ml (0,430 mol) cyclopropan-carboxylsyre i 500 ml benzen, og der blev i små fraktioner og således, at temperaturen aldrig oversteg 25°C, tilsat 5 g (0,130 mol) natriumborhydrid. Denne tilsætning krævede ca. 4 timer. Der blev derefter henstillet i hvile en nat ved stuetemperatur.

Den næste dag blev der til ovennævnte opløsning på én gang sat 5,5 g (0,0243 mol) 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]-naphthyridinon-6, og der blev opvarmet i 5 timer ved tilbagesvalingstemperatur .

Efter afkøling blev der til reaktionsblandingen sat 500 ml vand og natriumcarbonat indtil alkalisk pH-værdi. Benzen-fasen blev fraskilt, den vandige fase blev ekstraheret to gange med hver gang 100 ml benzen, og ekstrakterne blev forenet med den oprindelige fase. Denne opløsning blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Inddampningsresten var en olie, der krystalliserede ved tilsætning af isopropylether. Der blev omkrystalliseret to gange af et minimum af denne ether, og der vandtes 3,2 g l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-cyclopropylmethyl-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]-naphthyridinon-6, smp. 126°C.

Eksempel 5 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-3-(2-cyano-ethyl)-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]-naphthyridinon-6 (fremgangsmåde D og E).

[r1= ch2-ch2-c=n, r2= H, R6= H].

1) Fremgangsmåde D.

I en kolbe på 250 ml indførtes under omrøring 5 g (22 mmol) l,2,3,3a,4,5-hexahydro-6H-indolo[3,2,l-de][1,5]naphthyridinon-6 i opløsning i 100 ml methylethylketon sammen med 4,7 g (44 mmol) natriumcarbonat, og blandingen blev bragt til tilbagesvaling i 1 time. Derefter blev der til denne suspension sat 8 g (60 mmol) brompropio-nitril og 5 g (30 mmol) kaliumiodid, og der opretholdtes tilbagesvaling i endnu 48 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, mineralsaltene blev frafiltreret, filtratet blev inddampet til tørhed, og der vandtes en inddampningsrest, der efter passage på en søjle af 140 g i 13 143703 silicagel Merck 7734 i en blanding af opløsningsmidlerne benzen/ C2H5OH 7;3 gav 4,3 g af en forbindelse med smp. ca. 155°C.

Efter to omkrystallisationer i varmen og i kulden blev der i-soleret 2,7 g (udbytte 44%) l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-(2-cyano-ethyl)-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]naphthyridinon-6, smp. 156-157°C.

2) Fremgangsmåde E.

I en kolbe på 100 ml, udstyret med en omrører, indførtes under nitrogenatmosfære 4,52 g (0,020 mol) l,2,3,3a,4,5-hexahydro-6II-indo-lo[3,2,1-de][1,5]naphthyridinon-6 i suspension i 30 ml vandfri ethanol og 3 ml acrylonitril.

Der holdtes ved tilbagesvalingstemperatur i 24 timer. Ved afkøling blev der iagttaget en krystallisation. Bundfaldet blev lufttørret og omkrystalliseret af et minimum vandfri ethanol. Der vandtes 3,4 g 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-(2-cyano-ethyl)-6H-indolo[3,2,1-de] [1,5]naphthyridinon-6. Denne forbindelse havde samme katakteristi-ka som forbindelsen vundet ved fremgangsmåden D.

Eksempel 6 1,2,3,3a^4,5, -Hexahydro-3-benzoyl-6H-indolo [3,2,1-de] [1,5] naphthyridinon-6 (fremgangsmåde F).

[R1= CgHgCO, r2= h, R6 = H].

I en kolbe på 250 ml indførtes en opløsning af 4 g (0,017 mol) 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]naphthyridinon-6 i 100 ml vandfri tetrahydrofuran, 2 ml pyridin og 4 ml benzoylchlorid, og blandingen blev omrørt ved 20°C i 16 timer.

Det under reaktionen dannede pyridinhydrochlorid blev derefter lufttørret, og filtratet blev vasket med vand, indtil vaskevæskerne var neutrale. Filtratet blev derefter tørret over natriumsulfat, der blev filtreret og inddampet til tørhed. De vundne krystaller blev optaget i petroleumsether og derefter omkrystalliseret af et minimum methanol. Der vandtes 4,8 g (udbytte 82%) l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-benzoyl-6H-indolo[3,2,l-de][1,5]naphthyridinon-6, smp. 171-172°C.

Eksempel 7 1,2,3,3a,4,5—Hexahydro-6-oxo-10-fluor-6H-indolo[3,2,1-de][1,5]naph-thyridin-4-methylcarboxylat (Fremgangsmåde Aj).

[R^= H, R2= 10-F, R^= COOCH^, 2-stereoisomere].

Der blev frigjort 5-fluor-tryptamin ved i en dekanteringsam- 14 143703 pul at omrøre en suspension af 9,1 g (0,042 mol) 5-fluor —tryptamin-hydrochlorid i vand og ether i nærværelse af fortyndet ammoniak. Faserne blev adskilt, etherfasen blev vasket med vand og derefter tørret over Na2SOjj. Etheren blev af dampet i vakuum. Spor af vand blev fjernet ved medrivning med benzen i vakuum. Den resulterende olie 3 blev bragt i opløsning i 150 cm vandfri ether. Der indførtes 10 g molekylarsigter 4 A (Merck), hvorefter der blev tilsat 9 g (0,044 mol) a-formyldiethylsuccinat. Reaktionsblandingen holdtes en nat under omrøring ved stuetemperatur. Sigterne blev fjernet ved filtrering. I filtratet blev indboblet en strøm af luftformigt hydrogenchlo-rid, der fremkaldte en gummiagtig lys kastanjebrun udfældning, der langsomt størknede til hvide krystaller. Der blev efter endt bobling omrørt i 30 minutter, hvorefter etheren blev fjernet ved sugning.

3

Bundfaldet blev bragt i suspension i 50 cm vandfri methanol, og 3 under omrøring blev der tilsat 25 cm koncentreret H2S04. Blandingen blev opvarmet ved 100°C i 1 time. Der blev afkølet ved neddykning i et isvandbad og derefter hældt på opstablet is. Der blev indstillet på alkalisk pH ved tilsætning af den nødvendige mængde ammoniak. Der blev ekstraheret med methylenchlorid, vasket med vand, tørret over Na2S04 og derefter inddampet i vakuum. Der vandtes en fast inddamp-ningsrest på 9,1 g (udbytte 70%).

-Denne blev chromatograferet på 600 g silicagel 60 Merck 0,063-0,2 mm i en blanding af methylenchlorid/acetone 7/3.

Det mindst polære produkt, forbindelse A, udgjorde 3,6 g (udbytte 27%) .

Det mest polære produkt, forbindelse B, udgjorde 2,8 g (udbytte 21%) .

Forbindelserne A og B blev omkrystalliseret hver for sig af et minimum ethylacetat. A gav 2,8 g (udbytte 22%) af den forventede forbindelse, smp. 172°C. Den svarede til den H^-H^ trans-isomere. B gav 1,9 g (udbytte 15%), smp. 214°C. Den svarede til den H3a~H4 cis-isomere.

15 143703 οι ω , -μ

μ Μ tn +J

id ^ ϋ Ο •μ Ή 4J — οι „ -ιΗ 00 Ο ΓΜ μ υ ιη Μ Γ~ <1)0 fN (Ν ηΗ +)-1 ι 1 λ; ΟΓ-ιηοο^«?''?^'^ .-ι <0 · r» in cn οο <π in γ~ in m r~ μ (¾ CM CN Η r-l Η r-l IN r-l γΗ (d 6 Λ » « ω π οι id μ -η μ <υ <υ 4-> ο -ρ

C0 ι—I ι—I

to r-ι ro cu * <u <u tu * α» ω cQCDtiWm cntn in in in in in in • : ίο · td id id · <d id ^ ££Χ!βΛΧ1ΧίεΛΛ cc 1 ID ________ CJ3 tt! H »

/ \ E IJ1 (1) N W

_/ ' Sct3< PQ MUD Ω fa —\ / μ id °id H \ / fa tn ε 1^0” F---- ’ ι ' ___ — ——— * IN '

O' <N

K s æ icæn; æ κ -Ρ

id S

C IN U

O <r-r K IN o m cn ro in γ u ® u i—I tH x a XCNlDU in P KUU INiUffi IN® ω U U vo ® vo

C O U U

td Λ____________ -P------- φ — — — — — E i—i ro m ud i ... . .

Il c in in οι ω tn •μ <u x λ; x m • Λ 05 0 CD W Φ Φ 05 ,-t . w w ^ ^ — o 0) μ E faOCi-H cn ro xr in io p~ 16 143703 s co

CD

4J

4-> ft) cn +> n) £

n O

S ^ ϋ .p CM CO LO LO ' in r- ι-t cm r-ι o •ri <-» Η Η H CM r-l U U I I 1 1 i

(1)0 O H H 'ST' si* O ΙΠ 00 CM Γ0 CO

+> ^ Γ- ι-l Ό Γ-· CO Ό Ό CM ι-H O

y i—ii—ii—i i—ir—i i—i i—i i—i i—i cm i (8 S-l & nj ε fe cn __ s_i

(D (D 4-1 CD (DCDCDCD CD CD CD CD * <D

w h .-t cn cntncncn cn cn cn cncncn (8 i—I (8 i8 (8(8(8(8 (8 (8 (8 (8*<8

mcDinjajajajaja Λ J3 -Q Ja ε -Q

i cn

£- tP CD H

CDGOCfflPfefe P P P Η M

M (8 =(8 fe &Έ ^fe E fe fe fe fe fe fe EE fe Γ— T o CM S ~ fe ~ E E fe fe fe fe Efefn

ro K

fe ______2-,- ________—-—---IT1 -— fe

i—I U

fe u o fios ϋ ό ό } s" fe æ m m o i ly o α u cm k fe I i I i

I I S3 A CM CM CM CM

β-rlU*-* fe fe W S

α o u u __i__!__i -J-- —\----- c •H CD ja cn

Mrl I

OCDS-HCMro^tn Ό r- oo σ> o fe Ό C r-4 i—li—Ir—Ir—I r—I i—I i—I i—I CMj 143703 17 •r-s tn <u •μ +j « tn •μ (0 μ ο ο •Η Ή μ tn ^ ’ -η μ υ ™ .μ cm Ο vd Ο cm in Ο ro OOtfi in <μ oo oo ^ uo in μ in in m O O inn^r σ\ uo ^>id

Irø . I CM r-HiHnJ ,—i ) CM CM CM CM rH CM CNCM

μ a Λ & §____g_______________—^r— tncctn'tn tn B tn § •μ μ -μ -η ·μ cti ·μ ttj υ-μοϋ υ jj ο £j æic κ κ κ κ 5hh (» '0) ' 0) · *· - ·.·.*-

Sri u « mi:«! tn tn e <u æ <u . tu <u · tu κ · κ · κ · κ m j) «i n . i ιβ i f0 * i tnt tn tn tn tn tn tn i tn i in i ta i Λ E'ffl'i Λ β -s· (o^r td · (d td * td -u· · μ· r- j- *· λ - λ ε λ λ ε χ-ε-ε^ε^ tdtdidtd rd td td ref ro ro ro ro ro ro ro ro . ^_______. —

i C-§ S* ™ i <N CM CM

HtdoroC < C W Q U E PQ < C

a θ' ε r-. σ>

æ 33 . , lD

in U T æ V m cn id w ic o I κ u e cm d i æ e o e e u o y i o u s o o o o o o o u 0 o u o u i a u i 1 I ,||__ o in d & κ ε κ κ κ oo κ e

IH 33 E

U _ _

CO

K in

.Η UK

(¾ CO CO o CM

E K co u U co

U U E cm O E

U E O E E U K E

u u cm cm

E E

U U __________

~i--- PT

d in

•μ <U X

X! tn ω μ-μ · w Λ

O CD μ CM CO ^ UO _ 00 CCi O

friTldO μ co coco roKrOro co co 18 143703 u ΙΟ ΟΙ'-' Ή *

Li C4 rn 5) g m Η O O O ρί »-i O roO dj +JU3 oim oi oo oo oo m r-~ r-<£> m

OimOlCMOlHOli—IrHt-t _jj (8 Π5 Λ ft! M 0 to ns -H +j «+> m _______. o ----- ^ ^ ^ Λ Ία Ία Ία Ία οι to οι οι οι § ^ •Η Ή Ή Ή Ή Ή Ή Ή *Η id ooooooooojj

^ KEGEKKKKEGWK

rn η) jj « ν · · ·* φ «* Ο)*» G) *·» <D - Q) ·<*·»

01 r-H H 01 K 01 K (AEG 01 K 01 K OIK OIK OIK 01 K 01 K

idH ij · i *l · i tdi <di (di 51 jdi · 1 · 1 cqaioi E-a1 g·^ g XI ί* jQ'tf Λ Λ ^ Λ ^ g 'tf g 'tf n3idid(d(d(d(d(d(d<d

m m m m m m m m mm I

I 01 E m®

«fi-d Q Q Q O K K EG K H

M td «id 1¾ en e

CM

ld mm \/ m K m K K ¥ no

vd K oi k oioUlK

KUCJUKKK'-'EGU OOOOSSSSO OOOOOOOOO OOUOOUUUU III I I I I I

%5 K KKKKKEGEGK

m

K

Yu 8

m m m m m 01 K010101KKK KEGK OUKUUUUUO U nM

K

u

G

-H 01 Λ 01

Mi—I · OQ1MH cm no in vo r~ co σι K'dG'if ^ ** "31 "S* 19 143703 li! cd u η co σι ld r~ vo lo 4- ) lO ι-l CN «tf CO CN ιχ5 CD i—I i—I i—I i—I i—li—I prj

•η — i I i I I I H

PUHHOQCOCDUO'tfCNOO I

(DO <35U3i—i 04 «tf co cn ud o cu «tf σο t— uo o uo

-P i—li—li—li—li—I i—{ i—[ i—I CM ,—i co CO i—ΙΓ''* CO

i—I 04 i—I C4 (N 04 i—I

ro

5- 1 ØJ

Hq 5h ·Η ø *h 5-i -w

-P O -P O -P U

di m jJ (D (D (D CD <D <D (D J) K ID K

~ itfi m W tø tø tø tO tOltOl G) EC G) G) EG G) ΕΠ G) EC G) EC 0 “ d G ro S ro ro ro ro ro ro^ro^ cd/cdi cdicdi cdiwi m 5 o _q S n n n n n - n - ro «tf ro -tf ro «u· ro -tf ciw ro ^ ro

ωα)ωΛ X X Λ Λ X x x^x^ Λ *·Λ * X 'X - XI -Λ * X

coco roro roro roro coco coco coco I Γ4

I “ C CQ pq Q

6 01 dJ , , (\j

^SoroPCW^mww <C

ø it g __

CO CO CO

„ co ae X SC

od ® u u u re

n U ο Ο O

OCCKEffiKKO ο ο O

ο o u 01 u 8 υ 1 1 / _ ^ o· o Ο O Ο Ο λ o _j dv· ΧΙΗΟΟΧΟΧ 5 9 G n

Pi —- -—- ,—I I—I -— I—C -— X Ή ^ X

|U rH i—I —- rH ' i—I v“' 1 I

U U ø ø U 0 U 0 0 U

CO CO CO

^ CO CO ^04 E

iH tNKCCCrlffi 00 0-1 U

“ S, “ u * u v.l “ - 5 5 8, _?_____jL j?__ .S .

c H (D X (D P i—I · OOPHCMco^invor' co <τ O r-ι cn

Pno3CuOLnLnLnuoLnuo ld ld U5 ud id 1 A3 7 03 20 ø Μ ο (1) -η Ό -μ "" ω νο σι cn «a' η m νο ^lUCM •>3*iO'tfi-icncN<3ico 0)0 Η i—I i—I t—I r—1 >—! i—I i—I Γ~~

+) — I I I I I I I I I

,¾ Ο LnooOf'''>tf'>,'3'Lr>'£> (¾ · CN ^'ΙΟ^'ι-Ι^'ΙΝσίΙ''

5-1 Cl-ι <—ϊ γΗγΗι-Ηι—IrHiHrH

ø g K to 0)(1)+) (1) 0)0)0)0)0)0 (DO)

Wr—iHifl in in in in in in in in ø H ø ø (0 0 0 0 0 0 0 0

Min ΐ -Q-Q-Q-Q-Q-Q -Q-Q

1 in

CD 0 Η H rH

ØCO D <pqQQmQ<(< μ 0 o0

fri t7> S

a aaaaWWaa ----; ----i >·“ 1 1 -— 1 l^====i 0 -- O'-'·—- — Η'Ησ>^ΗσιΟ'-'θθ CN ^ I-|'-'OwwHCTi^ a cn —* H ro ·— '-r co a ηη^ηβηηβ u uoauuouu

1 I I I I I I I I

η cn ro a a a u u u 0 o o

U ro U Ο ro M

i—i i a i i a a a cn a u cscscj cn a a a a a u u u o

1 I I

CN CN CN

a a a u o o ~

G

•H 0 Λ ra M H · 0 0 5-1¾1 ιηναι—οοσιΟίΝΓη 1¾¾ £ CD COCD'DlD'Dr-t'-l'' 21 143703

De omhandlede forbindelser har været underkastet farmakologisk undersøgelse.

1. Toxicitet.

Den letale dosis (LD50) for forbindelserne blev bestemt på mus af stammen CD 1 ved grafisk metode.

Resultaterne er anført i nedenstående tabel II for et repræsentativt antal af forbindelser.

2. Undertryksanoxi.

Mus af stammen CD 1 holdtes i en oxygenfattig atmosfære ved tilvejebringelse af et partielt vakuum (190 mm Hg svarende til 5,25% oxygen).

Dyrenes overlevelsestid blev noteret. Denne tid forøges af de midler, der er i stand til at begunstige vævsoxygenering, navnlig cerebral. De undersøgte forbindelser blev i flere doser og ad intraperitoneal vej indgivet 10 minutter forud for prøven. De procentvise forøgelser af overlevelsestiden i forhold til de værdier, der blev opnået hos kontroldyr, blev beregnet. Den gennemsnitlige aktive dosis (DAM), den dosis der forøger overlevelsestiden med 100%, blev bestemt grafisk.

3. Indvirkning på varigheden af "søvn" induceret af natrium-4-hydroxy-butyrat.

Denne virkning blev bestemt ved forbindelsernes indvirkning på varigheden af "søvn" induceret af natrium-4-hydroxy-butyrat ("G Η B") på kurare-behandlet rotte.

De anvendte dyr var hanrotter af stammen Charles River på 200 + 20 g. Dyrene, der var kurare-behandlet med alloferin i en mængde på 1 mg/kg ad i.p. vej, blev anbragt under kunstig respiration ved hjælp af en maske, der blev anbragt over snuden (respir 3 rationsfrekvens: 50/minut. respirationsvolumen: 14 cm ). Spiserøret var forud ombundet for at undgå luftindtræden i maven.

Corticale pande-isse- og nakkebens-elektroder gjorde det muligt at registrere den elektrocorticografiske aktivitet på en Grass-polygraf model 79 P ved en hastighed på 6 mm/sek. Præparationen af dyret foregik under lokalbedøvelse (xylocain 2%). Rotterne holdtes under hele forsøget ved kopstant temperatur (37,5°C). Ti 22 143703 minutter efter, at præparationen af rotten var afsluttet, blev en dosis på 200 mg/kg af natrium-4-hydroxy-butyral injiceret ad intravenøs vej i halen.

Doser på 10 og 30 mg/kg af forsøgsforbindelserne blev indgivet ad intraperitoneal vej 3 minutter efter indgiften af natrium- 4-hydroxy-butyrat.

Vurderingen af de grafiske kurver foregik med 15 minutters mellemrum over 75 minutter efter injektionen af "G Η B". Under denne analyseperiode blev den totale varighed af "søvn" bestemt. En række på 15 kontroldyr gjorde det muligt at fastlægge varigheden af "G H B"-søvn.

Den statiske analyse af resultaterne foregik ved hjælp af "U"-prøven ifølge Mann-Whitney.

Resultaterne er anført i nedenstående tabel III.

_Tabel II_

Forbindelse Akut toxicitet Undertryksanoxi LD50 (mg/kg) i.p. vej _Nr‘__i.p. vej__ 2 (base) 85 6 2 (m.s.) 52 4,5 3 ! 58 9 30 (m.s.) 110 9 1 (m.s.cis) 170 4 33 170 8 38 65 8 52 165 9,5 53 150 8 62 190 10 23 143703 ___Tabel III _ι_^__

Forbin- Toxicitet Aktivitet Total Procentvis af- delse mg/kg antal dosis varighed vigelse i for- i.v. i.p. dyr mg/kg i.p. i min.sek. hold til kon-Nr·_______troldyr_

Kontrol 15 - 54,12-2,07 11 105 155 6 30 34,08 ± 1,21 - 37 19 103 680 6 30 38,59 ±1,20 - 28 m. s.

— — — — — — —· — — — — — — — — — — — — — — — — — — — - — — — — — — — — — — — — — —— —— — — — — — — —t—’-p 1 + trans m.s. 47 185 3 40 32,01 - 2,59 - 41 49 - 600 6 30 38,51 ± 3,12 - 28 m.s. cis 6 10 35,22-2,26 -35 52 110 165 6 30 32,35 ±5,02 - 40 6 10 37,34 ± 3,35 - 31 54 - 100 6 30 28,28 ±4,28 - 47 6 10 40,01 ±5,00 - 26 56 - 575 6 30 30,39 ±3,01 - 43 6 10 43,07 ±3,26 -20 51 - 760 6 30 37,51 ±2,12 - 30 63 75 125 6 30 34,52 ±2,14 - 36

isomer A

58 - 190 6 30 36,08 ±2,47 - 33 isomer cis 58 - 170 6 30 31,12 ±2,18 - 42 isaner trans 60 - 725 6 10 34,22 ±2,47 - 37 isomer cis 65 54 6 10 34,51 ±1,42 - 36 69 88 6 10 29,46 ±1,27 - 45

Claims

24 143703 Den farmakologiske undersøgelse af de omhandlede forbindelser viser, at de er aktive ved undertryksanoxiprøven på mus, samtidig med at de kun er lidt toxiske, og at de har en betydelig vækkende indvirkning ved prøven med "søvn" induceret af natrium-4-hydroxy-butyrat. De omhandlede forbindelser kan, da de på én gang har en anti-anoxi-virkning og en psycotrop virkning, anvendes inden for terapien til behandling af lidelser vedrørende agtpågivenhed, navnlig til at bekæmpe adfærdssygdomme, der kan tillægges hjertekarskader og cerebral sclerose, inden for geriatrien, samt til behandling af absencer, der skyldes kranieskader, og behandling af depressive tilstande. De omhandlede forbindelser kan anvendes i farmaceutiske kompositioner, der indeholder forbindelserne og/eller deres salte som aktive bestanddele sammen med enhver form for excipienser, der er egnede for deres anvendelse, navnlig ad oral eller parenteral vej. Indgiftvejene kan være oral og parenteral vej. Den daglige dosis kan ligge på 10-100 mg.

1. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3,3a, 4,5-hexa-hydro-6-oxo-6H-indolo ^, 2,1-deJ £j_, 5*] naphthyridin-derivater, i form af racemater eller optisk isomere, med den almene formel I: R2—i° ^ , 9 3N-R1 \>8/\ /\ja/ I N 6 4 hvor: R1 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, en 2-oxo-propyl-, 2-hydroxy-propyl-, 3-oxo-butyl-, 3-hydroxy-butyl-, cyclopropylmethyl-, benzyl-, halogenbenzyl-, fortrinsvis fluor-benzyl- eller chlorbenzyl-, acetyl-, cyclopropylcarbonyl-eller benzoylgruppe eller en gruppe -(CI^) -R', hvor n er 1 eller 2, og R' er en methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl- eller cyano-gruppe, 25 143703 R2 er et hydrogenatom, et halogenatom, en methylgruppe eller en methoxygruppe, 6 7 7 R er et hydrogenatom eller en gruppe -COR , hvor R er en hydjroxy- gruppe, en alkoxygruppe med 1-4 C-atomer, en amino-, methylami-no-, dimethylamino- eller cyclopropylamino-gruppe, eller syreadditionssalte deraf med farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske syrer, med undtagelse af de forbindelser, hvor enten R^ = H, R2 = CH^O i 10-stilling, og R6 = H, eller R1 = H, R2 = H og R6 = H, kendetegnet ved, at a) et tryptaminderivat med formlen II: _ “V-fa R2-- NHR 11 H hvor R er som defineret for R^, men R og R^ kan være ens eller for-2 skellige, og R er som ovenfor defineret, omsættes med et ravsyre-derivat med formlen III: R8OOC. CEL I 2 in CH - CHO 8 / R OOC g hvor R er en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, navnlig en ethylgruppe, og den vundne intermediære forbindelse i saltsurt milieu omsættes 7' 7' med en forbindelse R H, hvor R er en alkoxygruppe med 1-4 C-atomer, til dannelse af en forbindelse med formlen IV: 2_^N- R N-R 26 143703 2 71 hvor R, R og R er som ovenfor defineret, hvorefter der, om ønsket, foretages én eller flere af følgende bireaktioner: omsætning af en forbindelse med formlen IV, hvor R = H, 9 9 - med et aldehyd R CHO i surt mil^ø , hvor R er H, alkyl med 1-3 C-atomer, cyclopropyl, phenyl eller halogenphenyl, 9 9 - med en syre R COOH, hvor R er som ovenfor defineret, i nærværelse af natriumborhydrid, - med et halogenid R^X i nærværelse af natriumcarbonat, hvor R^ er som ovenfor defineret med undtagelse af et hydrogenatom, og X er et halogenatom, - med en forbindelse CH^CH-R', hvor R' er som ovenfor defineret, eller - med et syrehalogenid R10COX, hvor R10 er CH3, cyclopropyl eller phenyl, og X er et halogenatom, 7' overføring af gruppen COR i en forbindelse med formlen IV, 2 hvor R og R er som ovenfor defineret, - i en gruppe -COOH ved syrehydrolyse og omdannelse af det vund-ne syreadditionssalt til den frie syre på i og for sig kendt måde, 7 7 - i en gruppe COR , hvor R er en amino-, methylamino-, dimethyl-amino- eller cyclopropylaminogruppe, via syre og syrechlorid, hvilket sidstnævnte omsættes med NH^ eller den tilsvarende amin på i og for sig kendt måde, - i en gruppe -H via syre, syrechlorid og ester, såsom t.-butyl-ester, overføring i syreadditionssalt, eller g b) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R = H, et tryptaminderivat med formlen II': R1-fT)-Γ II' L JL J nh2 H hvor R er som ovenfor defineret, omsættes med glutarsyre bærende en α-ketogruppe, med formlen III': HOOG. C = O I CH- III' I

2 /CH2 HOOC