EP0942910A1 - Derives de benzoate de 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyle, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de benzoate de 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyle, leur preparation et leur application en therapeutique

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Publication number
EP0942910A1
EP0942910A1 EP97948976A EP97948976A EP0942910A1 EP 0942910 A1 EP0942910 A1 EP 0942910A1 EP 97948976 A EP97948976 A EP 97948976A EP 97948976 A EP97948976 A EP 97948976A EP 0942910 A1 EP0942910 A1 EP 0942910A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
diazabicyclo
preparation
compound
compounds
oct
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP97948976A
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German (de)
English (en)
Inventor
Alistair Lochead
Samir Jegham
Alain Nedelec
Axelle Solignac
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Synthelabo SA
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the subject of the present invention is derivatives of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] oct-2-ylmethyl benzoate, their preparation and their therapeutic application.
  • R x represents a methyl group
  • X ⁇ represents a hydrogen atom
  • OR- L and X x together form a group of formula -0 (CH 2 ) 2 -, -0 (CH 2 ) 3 -, -0 (CH 2 ) 2 0- or -0 (CH 2 ) 3 0-,
  • X 2 represents a hydrogen atom or an amino group
  • X 3 represents a halogen atom.
  • They can exist in the form of free bases or of addition salts with acids. Furthermore, they contain, in the diazabicyclooctane cycle, an asymmetric carbon atom, and can therefore exist in the form of pure enantiomers or mixtures of enantiomers.
  • the compounds of general formula (I) are prepared by a process illustrated by the scheme which follows.
  • Piperazine and ethyl 2,3-dibromopropanoate are commercially available.
  • Certain benzoic acid derivatives of general formula (V) are commercially available; the others can be prepared by methods such as those described in J " . Med. Chem. (1993) 36 4121-4123 and in patent applications EP-0234872, WO-9305038 and ES-2019042, or by saponification of corresponding esters such as those described in patents DE-3001328 and DE-36433103.
  • the excess hydride is hydrolyzed by the slow addition of 0.2 ml of water, 0.2 ml of 15% aqueous sodium hydroxide solution and then another 0.6 ml of water, the solid is filtered off by rinsing it with chloroform, and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
  • the compounds of the invention have been the subject of tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.
  • the membrane suspension (100 ⁇ l, 1 mg of proteins) is then incubated at 25 ° C for 25 min in the presence of 0.5 nM of [ 3 H] - (S) -Zacopride (specific activity 75-85 Ci / mmol,
  • the compounds of the invention have also been studied as to their affinity for 5-HT 4 receptors in the guinea pig striatum according to the method described by Grossman et al. in Br. J " . Pharmacol. (1993) 109 618-624.
  • Guinea pigs (Hartley, Charles River, France) weighing 300 to 400 g are euthanized, the brains are removed, the striata are excised and frozen at -80 ° C. On the day of the experiment, the tissue is thawed at + 4 ° C.
  • the homogenate is centrifuged at 48,000 g for 10 min, the pellet is recovered, it is resuspended, it is again centrifuged under the same conditions and the final pellet is resuspended in HEPES-NaOH buffer, at a rate of 30 mg of tissue per ml.
  • the non-specific binding is determined in the presence of 30 ⁇ M serotonin.
  • the specific binding represents 90% of the total radioactivity recovered on the filter.
  • the percentage of inhibition of the specific binding of [ 3 H] GR113808 is then determined, followed by the IC 50 , concentration of the compound tested which inhibits 50% of the specific binding.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are between 0.015 and 5 ⁇ M.
  • the compounds of the invention have also been studied with regard to their agonist or antagonist effects with respect to 5-HT 4 receptors in the rat esophagus according to the method described by Baxter et al. in Nau ⁇ yn Sch ied. Arch. Pharmacol. (1991) 343,439.
  • Compounds that induce relaxation are characterized as 5-HT 4 agonists.
  • the preparation is exposed to serotonin in increasing cumulative concentrations, from 0.1 nM up to a concentration inducing maximum relaxation, and the relaxation curve due to serotonin, in the presence of the compound to be studied, is then compared to a control curve established in the absence of said compound. If its presence induces a shift of the curve to the right, the compound studied is characterized as a 5-HT 4 antagonist.
  • the compounds of the invention were studied as to their antagonistic effects with respect to the 5-HT 3 receptors of the smooth muscle of the descending colon isolated from guinea pigs, according to the method described by Grossman et al. in Br. J. Pharmacol. (1989) 97,451.
  • Serotonin (0.1-100 ⁇ M), after blocking receptors of 5-HT- L and 5-HT 2 types (Methysergide 0.1 ⁇ M) and desensitization of 5-HT 4 receptors (5-methoxytryptamine 10 ⁇ M) a concentration-dependent contraction of the smooth muscle part of the guinea pig's descending colon by stimulation of the 5-HT 3 receptors. Contractions are recorded in isometry.
  • the antagonistic effect of a compound on the 5-HT 3 serotoninergic receptors is quantified by measuring the displacement of an ef curve and control serotonin concentration
  • results of the biological tests carried out on the compounds of the invention show that they are ligands of the serotonergic receptors of the 5-HT 3 and / or 5-HT 4 types, and that they act as 5-HT agonists or antagonists. 4 and / or as 5-HT 3 antagonists.
  • the compounds can therefore be used for the treatment and prevention of disorders in which the 5-HT 3 and / or 5-HT 4 receptors are involved, whether in the central nervous system, the gastrointestinal system, the system cardiovascular or urinary system.
  • these disorders and disorders include in particular neurological and psychiatric disorders such as cognitive disorders, psychs things, compulsive and obsessive behaviors and states of depression and anxiety.
  • Cognitive impairment includes, for example, memory and attention deficits, dementia (senile dementia of the Alzheimer's type or age-related dementia), brain vascular deficiencies, Parkinson's disease.
  • Psychoses include, for example, paranoia, schizophrenia, mania and autism.
  • Compulsive and obsessive behaviors include, for example, eating disorders such as binge eating or loss of appetite.
  • Depression and anxiety states include, for example, anticipatory type anxiety (before surgery, before dental treatment, etc.), anxiety caused by dependence or withdrawal from alcohol, drugs, mania, seasonal affective disorders, migraines, nausea.
  • these disorders and disorders include in particular vomiting induced by an antitumor treatment, direct or indirect disorders of the gastromotility of the esophagus, stomach or intestines, specific diseases such as dyspepsia, ulcer, gastroesophageal reflux, flatulence, irritable bowel syndrome, disorders of intestinal secretion, diarrhea, for example those induced by cholera or carcinoid syndrome.
  • these disorders and disorders include pathologies linked, directly or indirectly, to cardiac arrhythmias.
  • these disorders and disorders include in particular incontinence of all kinds, as well as their causes or consequences, for example infections, stones or kidney damage.
  • the compounds of the invention can be presented in any form of composition suitable for enteral or parenteral administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or oral or injectable solutions such as syrups or ampoules, etc., associated with suitable excipients, and dosed to allow daily administration of 0.005 to 20 mg / kg.

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Abstract

Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un groupe méthyle, X1 représente un atome d'hydrogène, ou bien OR1 et X1 forment ensemble un groupe de formule -O(CH2)2-, -O(CH2)3-, -O(CH2)2O- ou -O(CH2)3O, X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino, et X3 représente un atome d'halogène. Les composés de l'invention sont des ligands des récepteurs sérotoninergiques de types 5-HT3 et/ou 5-HT4, et qu'ils agissent comme des agonistes 5-HT4 et/ou comme des antagonistes 5-HT3.

Description

Dérivés de benzoate de 1 , 4-diazabicyclo [2.2.2] oct-2 -ylmé- thyle, leur préparation et leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet des dérivés de benzoate de 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] oct-2-ylméthyle, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de 1 ' invention répondent à la formule générale (I)
dans laquelle
Rx représente un groupe méthyle,
Xλ représente un atome d'hydrogène, ou bien
OR-L et Xx forment ensemble un groupe de formule -0(CH2)2-, -0(CH2)3-, -0(CH2)20- ou -0(CH2)30-,
X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino, et
X3 représente un atome d'halogène.
Ils peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Par ailleurs ils comportent, dans le cycle de diazabicyclooctane, un atome de carbone asymétrique, et peuvent donc exister sous forme d ' énantiomères purs ou de mélanges d ' énantiomères .
Selon l'invention, on prépare les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit.
On prépare d'abord le 1 , 4-diazabicyclo [2.2.2] octane-2 -car- boxylate d'éthyle, de formule (III) (décrit dans Helv. Chimica Acta (1962) Vol. XLV Fasc . VII No. 273 2383) par réaction entre la pipérazine et le 2 , 3-dibromopropanoate d'éthyle, dans un solvant inerte, par exemple le toluène ou le benzène et éventuellement en présence d'une base organique, par exemple la triéthylamine , puis on réduit Schéma
l'ester obtenu en 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-méthanol de formule (IV) (décrit dans Khim . Farm . Zh . (1989) 23 30-35 et dans Khim . Geterosikl . Soedin . (1980) 10 1404-1407) par exemple au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, et finalement on traite l'alcool obtenu avec un dérivé d'acide benzoïque de formule générale (V) , dans laquelle Rl r X-. , X2 et X3 sont tels que définis ci -dessus, selon toute méthode d ' estérification connue, par exemple par activâtion de l'acide au moyen d'un imidazolide et par couplage de ce dernier avec l'alcool, préalablement converti en alcoolate, par exemple au moyen de butyllithium. La pipérazine et le 2 , 3 -dibromopropanoate d'éthyle sont disponibles dans le commerce. Certains dérivés d'acide benzoique de formule générale (V) sont disponibles dans le commerce ; les autres peuvent être préparés par des méthodes telles que celles décrites dans J". Med . Chem . (1993) 36 4121- 4123 et dans les demandes de brevets EP-0234872, WO-9305038 et ES-2019042, ou par saponification d'esters correspondants tels que ceux décrits dans les brevets DE-3001328 et DE-36433103.
L'exemple suivant illustre en détail la préparation d'un composé selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus .
Exemple
8-Amino-7-chloro-2 , 3 -dihydro-1, 4-benzodioxine-5-carboxylate de (1, 4-diazabicyclo [2.2.2] oct-2-yl) méthyle .
1. 1, 4-Diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate d'éthyle. On introduit dans un ballon, successivement, 16,9 ml (116 mmoles) de 2 , 3 -dibromopropanoate d'éthyle en solution dans 250 ml de toluène, 10, g (116 mmoles) de pipérazine et 49, ml (348 mmoles) de triéthylamine en solution dans 150 ml de toluène, et on chauffe le mélange à 80°C sous agitation magnétique pendant une nuit.
On refroidit le mélange, on sépare le bromhydrate de triéthylamine par filtration, en les rinçant à l'acétate d'éthyle, on évapore les solvants du fitrat sous pression réduite, et on distille le résidu sous pression ambiante. On obtient 6,91 g de composé qu'on utilise tel quel dans 1 ' étape suivante .
2. 1, 4-Diazabicyclo [2.2.2] octane-2 -méthanol . On introduit dans un ballon 0,21 g (5,43 mmoles) d ' hydrure de lithium et d'aluminium en suspension dans de l'éther diéthylique, on refroidit la suspension à 0°C à l'aide d'un bain glacé, on ajoute lentement, et sous agitation magnétique, 1 g (5,43 mmoles) de 1 , 4-diazabicyclo [2.2.2] oc- tane-2-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 ml d'éther diéthylique et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h.
On hydrolyse l'excès d ' hydrure par addition lente de 0,2 ml d'eau, 0,2 ml de soude aqueuse à 15% puis encore 0,6 ml d'eau, on sépare le solide par filtration en le rinçant avec du chloroforme, et on évapore le filtrat sous pression réduite .
Après distillation on obtient 0,43 g de produit huileux.
3. 8-Amino-7-chloro-2 , 3-dihydro-l, 4-benzodioxine-5-carboxy- late de (1, 4-diazabicyclo [2.2.2] oct-2-yl) méthyle. On introduit dans un ballon 0,69 g (3,03 mmoles) d'acide 8-amino-7-chloro-2 , 3-dihydro-l, 4-benzodioxine-5-carboxylique en suspension dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute, sous atmosphère d'azote et à température ambiante, 0,49 g (3,03 mmoles) de N, N' -carbonyldiimidazole, et on agite le mélange pendant 2 h. Dans un autre ballon on introduit 0,43 g (3,02 mmoles) de 1 , 4-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-méthanol en solution dans
20 ml de tétrahydrofurane et, sous atmosphère d'argon et sous agitation magnétique, on ajoute lentement 1,21 ml (3,02 mmoles) d'une solution 2,5 M de butyllithium dans l'hexane, et on continue l'agitation pendant 1 h. On ajoute alors lentement, à l'aide d'une seringue, la solution d'acide précédemment préparée à la solution de butyllithium, et on continue l'agitation pendant 1 h 10 min à température ambiante . On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave plusieurs fois à l'eau. Après séchage, évaporâtion, reprise du résidu dans 1 ' éther diéthylique et recristallisation dans 1 ' éthanol on isole 0,35 g de solide blanc. Point de fusion : 217°C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Tableau
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, et "2HC1" désigne un dichlorhydrate.
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques .
On a ainsi mis en évidence leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 par le déplacement de la liaison d'un ligand spécifique marqué, le [3H] - ( S) -Zacopride . L'étude est effectuées in vi tro sur les récepteurs 5-HT3 du cortex de rat, essentiellement comme décrit par Barnes N.M. et coll., J". P arm. Pharmacol . (1988) 40 548-551.
Des rats mâles Sprague-Dawley (OFA, Iffa Credo, Lyon, France), d'un poids de 200 à 250 g, sont euthanasiés et le cerveau est prélevé. Ensuite le cortex est disséqué et homogénéisé à l'aide d'un broyeur Polytron™ (position 7,20 s) dans 20 volumes de tampon Tris (25 M, ph = 7,4 à 22 °C) , l'homogénat est centrifugé à 45000 g pendant 10 min à l'aide d'une centrifugeuse Sorvall™ munie d'un rotor SS34, le culot est remis en suspension dans 10 volumes de tampon Tris et incubé à 37°C pendant 10 min sous agitation. La suspension est diluée à 20 volumes a l'aide de tampon Tris, et centrifugée de nouveau dans les mêmes conditions, puis le culot est remis en suspension dans 5 volumes de tampon Tris et réparti en fractions aliquotes de 5 ml qui sont congelées à -80°C. Le jour de l'expérience, la préparation est décongelée à +4°C puis diluée 1,2 fois à l'aide du tampon d'incubation Tris- NaCl (Tris 25 mM, NaCl 150 mM, pH = 7 , 4 à 22°C) . La suspension membranaire (100 μl , 1 mg de protéines) est alors incubée à 25°C pendant 25 min en présence de 0,5 nM de [3H] - (S) -Zacopride (activité spécifique 75-85 Ci/mmole,
Amersham, Little Chalfont, Grande-Bretagne) dans un volume final de 500 μl de tampon Tris-NaCl en présence ou en absence de composé à tester.
L'incubation est arrêtée par filtration sur filtres hatman GF/B préalablement traités avec de la polyéthylèneimine à 0,1%. Chaque tube réactionnel est prédilué avec 4 ml de tampon Tris-NaCl puis rincé trois fois avec 4,5 ml de de tampon Tris-NaCl. Les filtres sont prédécoupés avant séchage dans 1 ' étuve (120°C, 5 min) . La radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par scintigraphie liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 10 μM de MDL 72222 (ligand décrit dans l'article cité). Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H] - ( S) -Zacopride, puis la concentration CI50, concentration de ce composé qui inhibe 50% de cette liaison spécifique. Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,1 et 0,5 μM.
Les composés de 1 ' invention ont été également étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye selon la méthode décrite par Grossman et coll. dans Br. J". Pharmacol . (1993) 109 618-624.
On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River, France) de 300 à 400 g, on prélève les cerveaux, on excise les striata et on les congèle à -80°C. Le jour de l'expérience on décongèle le tissu à +4°C dans 33 volumes de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4 à 20°C) , on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron™, on centrifuge 1 ' homogénat à 48000 g pendant 10 min, on récupère le culot, on le remet en suspension, on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions et on remet le culot final en suspension dans du tampon HEPES-NaOH, à raison de 30 mg de tissu par ml. On fait incuber 100 μl de cette suspension membranaire à 0°C pendant 120 min en présence de [3H]GR113808 (ligand décrit dans l'article cité, activité spécifique 80-85 Ci/mmole) dans un volume final de 1 ml de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4) , en présence ou en absence de composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtre hatman GF/B préalablement traité avec de la polyéthylèneimine à 0,1%, on rince chaque tube avec 4 ml de tampon à 0°C, on filtre de nouveau et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par scintigraphie liquide.
On détermine la liaison non spécifique en présence de séro- tonine 30 μM. La liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR113808 puis la CI50, concentration du composé testé qui inhibe 50% de la liaison spécifique. Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,015 et 5 μM.
Les composés de 1 ' invention ont aussi été étudiés quant à leurs effets agonistes ou antagonistes vis-à-vis des récep- teurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat selon la méthode décrite par Baxter et coll. dans Nauπyn Sch ied . Arch . Pharmacol . (1991) 343 439.
On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32 °C oxygénée par un courant carbogène (95% 02 et 5% C02) , et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g. On induit une contraction du tissu par l'addition de 05 μM de carbachol, on attend que la contraction se stabilise (15 min) , puis on expose la préparation à la sérotonine (1 μM) afin de quantifier la relaxation maximale. On lave le tissu et, après une période de 20 min, on ajoute à nouveau
0,5 μM de carbachol, et on expose la préparation au composé à étudier, en concentrations cumulées croissantes de 0,1 à 1 μM.
Les composés qui induisent une relaxation sont caractérisés comme des agonistes 5-HT4.
Pour les composés qui n'induisent pas de relaxation, la préparation est exposée à la sérotonine en concentrations cumulées croissantes, de 0,1 nM jusqu'à une concentration induisant une relaxation maximale, et la courbe de relaxation due à la sérotonine, en présence du composé à étudier, est alors comparée à une courbe témoin établie en l'absence dudit composé. Si sa présence induit un déplacement de la courbe vers la droite, le composé étudié est caractérisé comme un antagoniste 5-HT4. Enfin les composés de l'invention ont été étudiés quant-à- leurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT3 du muscle lisse de côlon descendant isolé de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll. dans Br. J. Pharmacol . (1989) 97 451.
La sérotonine (0,1-100 μM) , après blocage des récepteurs de types 5-HT-L et 5-HT2 (Methysergide 0,1 μM) et désensibilisation des récepteurs 5-HT4 (5-méthoxytryptamine 10 μM) provoque une contraction, dépendante de la concentration, de la partie musculaire lisse du côlon descendant de cobaye, par stimulation des récepteurs 5-HT3. Les contractions sont enregistrées en isométrie.
L'effet antagoniste d'un composé sur les récepteurs séroto- ninergiques 5-HT3 est quantifié par la mesure du déplacement d'une courbe ef et-concentration témoin de sérotonine
(concentrations successives croissantes non cumulées) , à des concentrations du composé comprises entre 1 nM et 0,1 μM, avec une incubation de 30 min.
Les résultats des essais biologiques effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils sont des ligands des récepteurs sérotoninergiques de types 5-HT3 et/ou 5-HT4, et qu'ils agissent comme des agonistes ou antagonistes 5-HT4 et/ou comme des antagonistes 5-HT3.
Les composés peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs 5-HT3 et/ou 5-HT4 sont impliqués, que ce soit au niveau du système nerveux central, du système gastro- intestinal , du système cardio-vasculaire ou du système urinaire .
Au niveau du système nerveux central, ces désordres et troubles comprennent notamment les troubles neurologiques et psychiatriques tels que les troubles cognitifs, les psy- choses, les comportements compulsifs et obsessionnels et les états de dépression et d'anxiété. Les troubles cognitifs comprennent, par exemple, les déficits de mémoire et d'attention, les états de démence (démences séniles du type de la maladie d'Alzheimer ou démences liées à l'âge) , les déficiences cérébrales vasculaires, la maladie de Parkinson. Les psychoses comprennent, par exemple, la paranoïa, la schizophrénie, la manie et l'autisme. Les comportements compulsifs et obsessionnels comprennent, par exemple, les troubles alimentaires du type de la boulimie ou de la perte d'appétit. Les états de dépression et d'anxiété comprennent, par exemple, les anxiétés de type anticipatoire (avant intervention chirurgicale, avant traitement dentaire, etc) , l'anxiété causée par la dépendance ou le sevrage d'alcool, de drogue, la manie, les désordres affectifs saisonniers, les migraines, les nausées.
Au niveau du système gastro-intestinal, ces désordres et troubles comprennent notamment les vomissements induits par un traitement antitumoral, les troubles directs ou indirects de la gastromotilité de l'oesophage, de l'estomac ou des intestins, les maladies spécifiques comme la dyspepsie, l'ulcère, le reflux gastro-oesophagien, la flatulence, le syndrome du côlon irritable, les troubles de la sécrétion intestinale, les diarrhées, par exemple celles induites par le choléra ou par le syndrome carcinoïde.
Au niveau du système cardio-vasculaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les pathologies liées, direc- tement ou indirectement, aux arythmies cardiaques.
Au niveau du système urinaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les incontinences de toutes sortes, ainsi que leurs causes ou conséquences, par exemples les infections, les calculs ou les dommages rénaux.
Les composés de 1 ' invention peuvent être présentés sous toutes formes de compositions appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables telles que sirops ou ampoules, etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration journalière de 0,005 à 20 mg/kg.

Claims

Revendications
1. Composé, sous forme d ' énantiomère pur ou d'un mélange d ' énantiomères, répondant à la formule générale (I)
dans laquelle
Rx représente un groupe méthyle,
Xx représente un atome d'hydrogène, ou bien
ORx et X-L forment ensemble un groupe de formule -0(CH2)2-,
-0(CH2)3-, -0(CH2)20- ou -0(CH2)30-,
X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino, et
X3 représente un atome d'halogène, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.
2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare d'abord le 1 , 4-diazabicyclo [2.2.2] octane-2 -carboxylate d'éthyle par réaction entre la pipérazine et le 2 , 3 -dibromopropanoate d'éthyle, puis on réduit l'ester obtenu en 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-méthanol, et finalement on traite l'alcool obtenu avec un dérivé d'acide benzoïque de formule générale (V)
dans laquelle Rx , X 1' X2 et X3 sont tels que définis dans la revendication 1.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.
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