KR20220055152A - 급성 융모양막염 진단용 조성물 및 이를 이용한 급성 융모양막염 진단방법 - Google Patents

급성 융모양막염 진단용 조성물 및 이를 이용한 급성 융모양막염 진단방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 분만 직후 신생아의 구강액에서 염증성 머커의 발현 또는 활성 수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 급성 융모양막염 진단용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 태반의 융모양막염 산모에게서 출산된 신생아의 분만 직후의 구강액에서 MMP-8 및 IL-8 농도가 증가되어 있는 것을 확인하였으며, 상기 MMP-8 및 IL-8이 급성 융모양막염과 유의한 연관성을 나타내는 것을 확인함에 따라, 분만 직후 버려지는 신생아 구강액은 비침습적인 방법으로 분만 즉시 급성 융모양막염 진단을 위한 시료로 사용될 수 있으며, 상기 시료 내 MMP-8 및 IL-8 수준은 급성 융모양막염 진단에 유용한 정보를 제공할 수 있다.

Description

급성 융모양막염 진단용 조성물 및 이를 이용한 급성 융모양막염 진단방법{Composition for diagnosing acute chorioamnionitis and diagnosis method for acute chorioamnionitis using the same}
본 발명은 분만 직후 신생아의 구강액을 이용하여 태반의 급성 융모양막염을 진단하기 위한 조성물 및 진단방법에 관한 것이다.
태반의 융모양막염은 조기진통과 조기양막파수가 동반된 조산에서 흔히 관찰되고, 분만 전 자궁 내 염증과 감염 상태를 간접적으로 보여준다. 태반 융모양막염은 신생아와 임산부에서 심각한 여러가지 합병증과 관련되어 있다. 신생아 패혈증, 호흡곤란 등의 발생이 증가하고, 임신부에서는 산후 자궁 내막염 위험이 증가한다.
따라서, 분만 직후 태반 융모양막염에 대한 정보를 알 수 있다면, 조산된 신생아 처치와 치료, 임산부 치료에 큰 도움이 될 수 있다.
지금까지 조기분만 (preterm labor; PTL) 및 조기양막파열 (preterm premature rupture of membranes; PPROM)이 있는 여성의 IAI, 감염 및 융모양막염을 진단 또는 예측하기 위해 다양한 산전 또는 산후 검사 방법이 수행되었다.
분만 전, 자궁 내 염중과 감염 상태의 진단은 양수천자를 통한 양수에서 증가된 염증성 마커 측정과 균 배양검사이다. 하지만, 양수천자는 침습적이고, 양수천자로 인한 조산과 감염의 위험이 크고, 아직까지 조산 위험이 있는 임신부에서 양수천자 시행이 권고되지 않는다.
또한, 분만 후 태반의 조직병리학적 검사로 융모양막염을 진단할 수 있지만, 일반적으로 1주일 정도 시간이 필요하다. 최근 연구에 따르면 분만 후, 신생아 위액(gastric fluid)과 기관지액(tracheal fluid)에서 염증성 마커 상승이 융모양막염을 예측 할 수 있다고 보고되어 있지만, 신생아 위액과 기관지액은 위산과 기관지 분비물과 섞일 수 있어서 융모양막염 정보를 얻는데 부족한 부분이 있다.
이에 따라, 보다 검출이 용이하고 정확한 진단을 위한 검사 방법의 연구 및 개발이 필요한 실정이다.
대한민국 공개특허 제10-2000-0069283호 (2002.05.27. 공개)
본 발명은 종래 침습적인 방법으로 수행되었던 태반의 융모양막염 진단방법의 문제점을 해결하기 위해, 분만 직후 버려지는 신생아 구강액을 이용하여 비침습적인 방법으로 신속하고 간편하게 태반 융모양막염을 진단하기 위한 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 분만 직후 신생아의 구강액에서 염증성 마커의 발현 또는 활성 수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 급성 융모양막염 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 조성물을 포함하는, 급성 융모양막염 진단용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 분만 직후 신생아로부터 구강액을 수집하는 단계; 상기 수집된 구강액에서 MMP-8 및 IL-8 발현 수준을 확인하는 단계; 및 상기 확인된 MMP-8 및 IL-8 발현 수준을 임계값 (cut-off value)과 비교하는 단계를 포함하는 급성 융모양막염 진단방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 태반의 융모양막염 산모에게서 출산된 신생아의 분만 직후 구강액에서 MMP-8 및 IL-8 농도가 증가되어 있는 것을 확인하였으며, 상기 MMP-8 및 IL-8이 급성 융모양막염과 유의한 연관성을 나타내는 것을 확인함에 따라, 분만 직후 버려지는 신생아 구강액은 비침습적인 방법으로 분만 즉시 급성 융모양막염 진단을 위한 시료로 사용될 수 있으며, 상기 시료 내 MMP-8 및 IL-8 수준은 급성 융모양막염 진단에 유용한 정보를 제공할 수 있다.
도 1은 ROC (Receiver operating characteristic) 곡선을 이용하여 급성융모양막염 예측을 위한 분만직후 신생아 구강액 내 MMP-8 및 IL-8의 임계값 (cut-off value)을 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 분만 직후 신생아의 구강액에서 MMP-8 및 IL-8 농도 변화가 급성 융모양막염 진단에 유요한 지표가 될 수 있음을 확인하였으며, 상기 분만 직후 신생아의 구강액을 이용하여 분만 즉시 비침습적인 방법으로 급성 융모양막염 진단이 가능한 것을 확인함에 따라 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 분만 직후 신생아의 구강액에서 염증성 마커의 발현 또는 활성 수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 급성 융모양막염 진단용 조성물을 제공할 수 있다.
상기 염증성 마커은 MMP-8 (matrix metalloproteinase-8) 및 IL-8 (interleukin-8)로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것일 수 있다.
상기 염증성 마커의 발현 또는 활성 수준을 측정할 수 있는 제제는 염증성 마커에 특이적으로 결합하는 항체 또는 압타머일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 "항체"란 당해 분야에서 공지된 용어로서 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미한다. 본 발명의 목적상, 항체는 본 발명의 마커에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미하며, 이러한 항체는 각 유전자를 통상적인 방법에 따라 발현벡터에 클로닝하여 상기 마커 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 얻고, 얻어진 단백질로부터 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 여기에는 상기 단백질에서 만들어질 수 있는 부분 펩티드도 포함한다.
본 발명의 "항체"는 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체 등을 모두 포함하며 항체란 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미한다.
본 발명에서 압타머(Aptamer)는 안정된 삼차 구조를 가지는 단일 가닥 핵산(DNA, RNA 또는 변형 핵산) 물질로써, 표적 분자에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가지고 있다. 압타머는 일반적으로 40 내지 120 mer로 구성되며, 고유의 높은 친화성(보통 pM 수준)과 특이성으로 표적 분자에 결합할 수 있다.
본 발명은 상기 조성물을 포함하는, 태반의 급성 융모양막염 진단용 키트를 제공할 수 있다.
상기 키트는 PCR 키트, DNA 칩 키트, 단백질 칩 키트, 형광면역진단 키트 및 ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) 키트로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 형광면역진단 키트는 기질에 MMP-8 또는 IL-8 항체를 흡착시키는 단계; 상기 MMP-8 또는 IL-8 항체가 흡착된 기질에 분만 직후 신생아의 구강액을 첨가하는 단계; 상기 기질에 발색효소 또는 형광물질로 표지되거나 금입자로 표지된 MMP-8 또는 IL-8 항체를 첨가하여 반응시키는 단계; 및 상기 기질에 발색효소 또는 형광물질에 반응하는 발색제를 첨가하여 발색을 유도한 후 항체 반응의 특이도를 관찰하는 단계로 분석되는 것일 수 있다.
본 발명은 분만 직후 신생아로부터 구강액을 수집하는 단계; 상기 수집된 구강액에서 MMP-8 또는 IL-8 발현 수준을 확인하는 단계; 및 상기 확인된 MMP-8 또는 IL-8 발현 수준을 임계값 (cut-off value)과 비교하는 단계를 포함하는 급성 융모양막염 진단방법을 제공할 수 있다.
상기 수집된 구강액에서 MMP-8 및 IL-8 발현 수준을 확인하는 단계는 웨스턴 블랏, 엘라이자(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA), 방사선면역분석(Radioimmunoassay, RIA), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역확산법, 로케트(rocket) 면역전기영동, 비색법(colorimetric method), 형광법(fluorimetric method), 발광법(luminometry), 조직면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법(Complement Fixation Assay), 유세포분석(Fluorescence Activated Cell Sorter, FACS) 및 단백질 칩(protein chip)을 이용하는 방법으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 방법을 통해 측정되는 것일 수 있다.
상기 MMP-8의 임계값 (cut-off value)은 1 내지 40 ng/mL이고, IL-8의 임계값은 1 내지 3 ng/mL일 수 있으며, 보다 바람직하게는 상기 MMP-8의 임계값 (cut-off value)은 39.7 ng/mL이고, IL-8의 임계값은 2.50 ng/mL 일 수 있다.
상기 진단방법은 확인된 MMP-8 및 IL-8 발현 수준이 임계값보다 높을 경우 태반 급성 융모양막염으로 판단되는 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "진단"은 특정 질병 또는 질환에 대한, 한 객체의 감수성(susceptibility)을 판정하는 것, 한 객체가 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는지 여부를 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 한 객체의 예후(prognosis)를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 객체의 상태를 모니터링하는 것)를 포함한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실험예>
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
1. 시료 수집 및 염증성 마커 발현 수준 확인
임신 24 + 0 주에서 36 + 6 주까지 조기분만 또는 조기양막파수를 동반하여 분만된 93명의 신생아를 대상으로 진행되었으며, 상기 신생아는 2017년 7월부터 2018년 12월까지 인천 인하대학교병원에서 제왕 절개 또는 질분만을 통하여 태어났다.
본 연구는 인하대학교 병원 기관 심의위원회의 승인(INHAUH 2018-02-009-001)을 받아 수행되었으며, 임산부로부터 사전동의를 받아 진행되었다.
출생 직후, 미숙아의 구강 바깥부분에서 일회용 구강 흡입구 (bulb oral suction)를 이용하여 소량의 구강액을 수집하였다. 출생 후 구강 흡입구 수집량은 매우 소량에서 약 0.5 ml까지 다양하게 수집되었다. 수집된 구강액은 다량의 혈액 또는 두꺼운 태변과 혼합되어 있었으며, 끈적거리는 체액은 제외하였다.
출생 후 수집된 구강액은 표집(sampling) 30분 이내에 4℃ 온도에서 10 분간 20,000 × g로 원심분리한 후 분석을 위해 상층액을 즉시 -70℃ 에서 보관하였다.
MMP-8 (matrix metalloproteinase-8) 및 인터루킨-8 (IL-8)의 농도는 면역효소법 (enzyme-linked immunoassay, EIA; R&D System, Minneapolis, MN, USA)를 이용하여 각각 0.058 ng/mL 및 7.5 pg/mL 민감도로 측정되었다.
분석 간 및 분석 내 변이 계수는 분석된 두 단백질 모두 10 % 이상이었다. 설명서에 따라 면역분석을 수행하였으며, 모든 시료는 동시에 중복 측정되었다.
산모의 혈청 C-반응성 단백질 (CRP) 수준을 확인하기 위해 산모의 혈액을 수집하였으며, 자동 혈액기를 사용하여 분석하였다.
2. 급성 융모양막염 진단
태반의 조직병리학적 분석을 수행하기 위해, 융모양막, 태반원반 (placental disk) 및 탯줄 (umbilical cord)을 평가하였다.
급성 융모양막염는 암스테르담 기준 (Amsterdam criteria)에 따라, 호중구가 태아 막의 양막 및 융모막에 확산되고 침투하여 급성 염증 변화가 나타나는 것으로 정의되었다.
3. 통계적 계산
연속 변수는 Mann-Whitney U-test로 비교하였으며, chi-square test 또는 Fisher’s exact test를 비례 비교에 적절하게 사용하였다.
Spearman의 rho 상관계수는 분만 후 구강액에서 IL-8 및 MMP-8과 급성 HCA 및 관련 변수 간의 연관성 정도를 테스트하는 데 사용되었다.
ROC curve analysis은 급성 HCA 판별을 위해 분만 후 구강액 내 MMP-8의 cut-off 값 확인에 사용되었으며, 다변량 분석을 위해 로지스틱회귀분석(Logistic regression)이 수행되었다.
통계적 분석은 SPSS version 19.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL)로 수행되었으며, 0.05 미만의 P-값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
<실시예> 분만 직후 신생아 구강액을 이용한 태반의 급성 융모양막염 확인
분만 후 구강액 총 119개 중 26개의 샘플은 검사할 수 있는 시료량이 적었으며, 다량의 혈액 또는 태변과 섞여 끈적임이 상당히 높아 제외한 후 93개의 분만 후 구강액을 분석하였다.
그 결과, 급성 융모양막염이 93명 중 19명 진단되었으며, 표 1과 같이 급성 융모양막염에 의한 환자의 임상적 특징, 주산기 예후 및 출생 후 구강액 내 MMP-8 및 IL-8의 농도 수준이 확인되었다.
급성 융모양막염 산모에게서 분만된 신생아의 구강액에서 MMP-8 수준 (평균 68.3 (0.06-12,479.6) ng/mL vs 10.2 (0.06-1,808.2) ng/mL) 및 IL-8 수준 (평균 10.2 (0.06-1,808.2) ng/mL vs 10.2 (0.06-1,808.2) ng/mL)은 비급성 융모양막염 보다 현저하게 높은 것으로 확인되었다.
분만 직후 신생아 구강액 급성 융모양막염
(19명)		 급성 융모양막염 없음
(74명) 		p value
MMP-8, ng/mL 68.3 (0.06-12,479.6) 10.2 (0.06-1,808.2) 0.002
IL-8, ng/mL 10.3 (0.07-671.9) 1.9 (0.13-258.5) 0.009
분만 후 구강액의 MMP-8 및 IL-8 간에는 강한 상관관계가 확인되었으며 (γ2 = 0.87, p < 0.01), MMP-8 및 IL-8 모두 급성 융모양막염과 연관성이 확인되었다 (각각 γ2 = 0.33 및 γ2 = 0.27, p = 0.001, p = 0.008).
한편, Receiver operating characteristic (ROC) curve를 이용하여 급성 융모양막염 예측을 위해 분만직후 신생아 구강액의 MMP-8 및 IL-8의 임계점 (cut-off) 값을 측정하였다.
그 결과, 도 1과 같이 MMP-8의 Area under curve (AUC) 값은 0.70 (p = 0.01)로 95% 신뢰구간(CI)은 0.54-0.85 이었다. MMP-8의 급성 융모양막염 예측 cut-off 값은 39.7 ng/mL (민감도 63.2%와 특이도 81.1%)로 확인되었다.
또한, IL-8의 AUC 값은 0.67 이었으며, 95% 신뢰구간(CI)은 0.51-0.82 이었다. IL-8의 급성 융모양막염 예측 cut-off 값은 2.50 ng/mL (민감도 78.9%, 특이도 52.7%)로 확인되었다.
다음으로 다중로지스틱 회귀분석을 수행하여 급성 융모양막염의 지표물질의 효율성을 확인하였다.
그 결과, 표 2와 같이 MMP-8 (OR, 4017; 95% CI, 1.08-16.17; p = 0.03) 및 분만 주수 (OR, 0.78; 95% CI 0.65-0.95; p = 0.01)는 급성 융모양막염과 독립적으로 연관성을 나타내었다.
Odds Ratio 95% 신뢰구간(CI) P value
IL-8 1.45 0.34-6.24 0.62
MMP-8 4.17 1.08-16.17 0.03
모체혈청 C반응성 단백 1.35 0.93-1.95 0.11
분만 주수 0.78 0.65-0.95 0.01
분만 방법 0.62 0.19-1.99 0.418
상기 결과로부터 분만 직후 버려지는 신생아 구강액은 비침습적인 방법으로 분만 즉시 급성 융모양막염 진단을 위한 시료로 사용될 수 있으며, 상기 시료 내 MMP-8 및 IL-8 수준은 급성 융모양막염 진단을 위한 유용한 지표로 사용될 수 있음이 확인되었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (9)

  1. 분만 직후 신생아의 구강액에서 염증성 머커의 발현 또는 활성 수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 급성 융모양막염 진단용 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 염증성 마커는 MMP-8 및 IL-8로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 급성 융모양막염 진단용 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 염증성 마커의 발현 또는 활성 수준을 측정할 수 있는 제제는 염증성 마커에 특이적으로 결합하는 항체 또는 압타머인 것을 특징으로 하는 급성 융모양막염 진단용 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는, 급성 융모양막염 진단용 키트.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 키트는 PCR 키트, DNA 칩 키트, 단백질 칩 키트, 형광면역진단 키트 및 ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) 키트로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 급성 융모양막염 진단용 키트.
  6. 분만 직후 신생아로부터 구강액을 수집하는 단계;
    상기 수집된 구강액에서 MMP-8 및 IL-8 발현 수준을 확인하는 단계; 및
    상기 확인된 MMP-8 및 IL-8 발현 수준을 임계값 (cut-off value)과 비교하는 단계를 포함하는 급성 융모양막염 진단방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 수집된 구강액에서 MMP-8 또는 IL-8 발현 수준을 확인하는 단계는 웨스턴 블랏, 엘라이자(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA), 방사선면역분석(Radioimmunoassay, RIA), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역확산법, 로케트(rocket) 면역전기영동, 비색법(colorimetric method), 형광법(fluorimetric method), 발광법(luminometry), 조직면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법(Complement Fixation Assay), 유세포분석(Fluorescence Activated Cell Sorter, FACS) 및 단백질 칩(protein chip)을 이용하는 방법으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 방법을 통해 측정되는 것을 특징으로 하는 진단방법.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 MMP-8의 임계값 (cut-off value)은 1 내지 40 ng/mL이고, IL-8의 임계값은 1 내지 3 ng/mL인 것을 특징으로 하는 진단방법.
  9. 청구항 6에 있어서, 상기 진단방법은 확인된 MMP-8 및 IL-8 발현 수준이 임계값보다 높을 경우 급성 융모양막염으로 판단하는 것을 특징으로 하는 진단방법.
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