KR20230086499A - 자간전증의 바이오마커 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 자간전증에 대한 바이오마커 및 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 임신한 암컷 포유류의 자간전증을 진단하는 방법 또는 진단을 돕는 방법에 관한 것이다. 혈액 샘플을 이용하여 자간전증을 높은 정확도로 조기 진단이 가능하므로, 자간전증 진단 분야의 핵심 기술로 응용될 수 있다.
또한, 본 발명은 자간전증과 연관된 병리학적 상태를 회복시키기 위해 자간전증을 갖는 암컷 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 자간전증과 연관된 병리학적 상태를 회복시키기 위해 자간전증을 갖는 암컷 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 자간전증의 진단용 또는 예후 예측을 위한 바이오마커 조성물, 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 조성물, 키트 및 이의 용도에 관한 것이다.
자간전증은 임신 20주 이후에 고혈압과 단백뇨가 발생하는 질환으로서, 임신중독증이라고도 불린다. 약 5%의 산모에서 자간전증이 발병하는 것으로 알려져 있는데, 자간전증의 원인 및 발병기전은 불확실하다. 다만, 자간전증은 착상 이후 태아 발달 단계에서 정상적으로 발생하는 영양막세포가 모체 내로 잘 침투되지 않아 태반으로의 혈류 공급에 장애가 생겨 발생할 수 있고, 산모의 비만, 당뇨, 유전적 요인과 같은 다양한 인자가 영향을 줄 수 있는 것으로 알려져 있다.
태반으로의 혈류 공급 장애는 산모와 태아의 혈관을 손상시킴으로써 다양한 증상이 발생할 수 있다. 자간전증의 전형적인 임상 증상은 만성 고혈압, 임신성 고혈압, 일시적인 고혈압, 및 임신성 당뇨병 등이다. 약 80%의 자간전증 환자는 산모 및 태아 모두에서 예후가 양호하나, 20%의 산모는 조산 위험이 높고, 자간전증을 갖는 산모는 심혈관, 신장 및 만성 고혈압 질환 위험이 높다.
자간전증은 혈압 측정, 소변 검사, 혈액 검사, 초음파를 이용한 태아의 체중 및 양수량 측정, 태아 심음 모니터링 등을 통해 진단하게 된다. 그러나 현재 사용되는 단백뇨 시험 등은 부정확한 경향이 있거나, 비교적 늦은 시기에만 자간전증을 발견하는 데 유용하다. 따라서, 임신 초기에 비침습적인 방법을 이용하여 높은 정확도로 자간전증을 진단해내기 위한 바이오마커의 개발이 요구된다.
{비특허 문헌}
Michael A Gillete, Steven A Carr, Quantitative analysis of peptides and proteins in biomedicine by targeted mass spectrometry, Nature methods, 2013.
본 발명자들은 자간전증이 없는 정상 산모의 혈장과 자간전증을 갖는 산모의 혈장에 존재하는 단백질을 분석하던 중, 정상 산모와 달리 자간전증을 갖는 산모의 혈장에서 특이적으로 증가된 수준으로 발현되는 단백질이 존재한다는 점을 발견하였다. 이에 따라 자간전증 진단 및 예후 예측에 사용될 수 있는 바이오마커를 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 측면은 피브로넥틴(Fibronectin), 페록시리독신-2(Peroxiredoxin-2), 헤모글로빈 서브유닛 알파(hemoglobin subunit alpha), 탄산 탈수효소 1(Carbonic anhydrase 1), 단백질 S100-A9(Protein S100-A9), 메탈로프로티네이즈 억제제 2(Metalloproteinase inhibitor 2), 아포리포단백질 C-III(Apolipoprotein C-III), 피불린-1(Fibulin-1), 임신대 단백질(Pregnancy zone protein), 알파-1B-당단백질 변이체 018369(Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369), 인지질 전달 단백질(Phospholipid transfer protein), 지방세포 세포막 연관 단백질(Adipocyte plasma membrane-associated protein), 단백질 AMBP(Protein AMBP), 리소자임 C(Lysozyme C), 트롬보스폰딘-1(Thrombospondin-1), 히알루로난 결합 단백질-2(Hyaluronan-binding protein 2), 피브리노겐 베타 사슬(Fibrinogen beta chain), 보체 성분 C9(Complement component C9), 피브리노겐 알파 사슬(Fibrinogen alpha chain), 혈장 프로테아제 C1 억제제(Plasma protease C1 inhibitor), 색소상피 유래인자(Pigment epithelium-derived factor), 보체인자 I(Complement factor I). 피브리노겐 감마 사슬(Fibrinogen gamma chain), 보체 C3(Complement C3), 보체 인자 H(Complement factor H), 류신 풍부 알파-2-당단백질(Leucine-rich alpha-2-glycoprotein), 베타-알라닌-히스티딘 디펩티데이즈(Beta-Ala-His dipeptidase), 보체 C1r 서브인자(Complement C1r subcomponent), 보체 인자 B(Complement factor B) 및 보체 C1q 서브인자 서브유닛 C(Complement C1q subcomponent subunit C)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질을 유효성분으로 포함하는 자간전증(preeclampsia) 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 바이오마커를 검출할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 자간전증 진단 또는 예후 예측용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 조성물을 포함하는 자간전증 진단 또는 예후 예측용 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 자간전증이 의심되는 개체의 생물학적 시료로부터 바이오마커 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 자간전증 진단 또는 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 자간전증 치료제 후보물질을 처리하기 전과 후의 바이오마커 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 자간전증 치료제의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.
도 1은 임신 14주 내지 24주 및 임신 24주 내지 28주의 정상 산모 및 자간전증 환자로부터 채취한 혈장을 분류하고, 분류한 그룹별로 풀링하는 방법을 도시한 것이다.
도 2는 Triple Quadrupole LC-MS를 이용한 다중반응 탐색법의 원리를 도식화하여 나타낸 것이다.
도 2는 Triple Quadrupole LC-MS를 이용한 다중반응 탐색법의 원리를 도식화하여 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 일 측면으로, 피브로넥틴(Fibronectin), 페록시리독신-2(Peroxiredoxin-2), 헤모글로빈 서브유닛 알파(hemoglobin subunit alpha), 탄산 탈수효소 1(Carbonic anhydrase 1), 단백질 S100-A9(Protein S100-A9), 메탈로프로티네이즈 억제제 2(Metalloproteinase inhibitor 2), 아포리포단백질 C-III(Apolipoprotein C-III), 피불린-1(Fibulin-1), 임신대 단백질(Pregnancy zone protein), 알파-1B-당단백질 변이체 018369(Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369), 인지질 전달 단백질(Phospholipid transfer protein), 지방세포 세포막 연관 단백질(Adipocyte plasma membrane-associated protein), 단백질 AMBP(Protein AMBP), 리소자임 C(Lysozyme C), 트롬보스폰딘-1(Thrombospondin-1), 히알루로난 결합 단백질-2(Hyaluronan-binding protein 2), 피브리노겐 베타 사슬(Fibrinogen beta chain), 보체 성분 C9(Complement component C9), 피브리노겐 알파 사슬(Fibrinogen alpha chain), 혈장 프로테아제 C1 억제제(Plasma protease C1 inhibitor), 색소상피 유래인자(Pigment epithelium-derived factor), 보체인자 I(Complement factor I). 피브리노겐 감마 사슬(Fibrinogen gamma chain), 보체 C3(Complement C3), 보체 인자 H(Complement factor H), 류신 풍부 알파-2-당단백질(Leucine-rich alpha-2-glycoprotein), 베타-알라닌-히스티딘 디펩티데이즈(Beta-Ala-His dipeptidase), 보체 C1r 서브인자(Complement C1r subcomponent), 보체 인자 B(Complement factor B) 및 보체 C1q 서브인자 서브유닛 C(Complement C1q subcomponent subunit C)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질을 유효성분으로 포함하는 자간전증(preeclampsia) 바이오마커 조성물을 제공한다.
본 발명에서, "자간전증(preeclampsia, PE)"이란, 임신 20주 이후에 고혈압(140/90mmHg 이상)과 단백뇨(1일 뇨증 0.3g 이상 및/또는 dipstick testing 1+ 이상)가 발생한 것을 의미한다. 자간전증은 발생 및 분만시기에 따라, 조기에 발병하여 34주 이전에 분만이 진행된 조기발생 자간전증(또는 조기발병 자간전증, EP) 및 중·후기에 발병하여 34주 이후, 예를 들어, 37주 내지 41주에 분만이 진행된 후기발생 자간전증(또는 후기발병 자간전증, LP)으로 구분될 수 있다.
본 명세서에서 사용한 용어 "바이오마커"는 특정 생리학적 상태 또는 진행의 존재와 관련된 해부, 생리, 생화학 또는 분자학적 파라미터를 말한다. 바이오마커는 실험실 검정법 및 의료용 영상을 포함하는 다양한 방법에 의하여 검출 가능하고 측정 가능하다. 바이오마커가 개체에서의 비정상적인 진행 또는 질병 또는 다른 상태의 표지이거나 그것을 나타내는 경우, 그 바이오마커는 일반적으로 개체에서의 정상적인 진행 또는 질병 또는 다른 상태의 부재의 표지이거나 그것을 나타내는 바이오마커의 발현 레벨 또는 값과 비교하여 과발현(over-expressed) 또는 발현 감소(under expressed) 중 하나로서 설명된다.
본 명세서에서 사용한 용어 "진단"은 특정 질병 또는 질환에 대한 한 개체의 감수성(susceptibility)을 판정하는 것, 한 개체가 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는지 여부를 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 한 개체의 예후(prognosis)를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 개체의 상태를 모니터링 하는 것)을 포함한다.
본 명세서에서 사용한 용어 "예후"는 대상체에서 질병의 경과 또는 결과를 예측하는 것으로, 예를 들어, 특정한 경과 또는 결과가 발생할 증가된 확률을 말한다.
상기 피브로넥틴(Fibronectin), 페록시리독신-2(Peroxiredoxin-2), 헤모글로빈 서브유닛 알파(hemoglobin subunit alpha), 탄산 탈수효소 1(Carbonic anhydrase 1), 단백질 S100-A9(Protein S100-A9), 메탈로프로티네이즈 억제제 2(Metalloproteinase inhibitor 2), 아포리포단백질 C-III(Apolipoprotein C-III), 피불린-1(Fibulin-1), 임신대 단백질(Pregnancy zone protein), 알파-1B-당단백질 변이체 018369(Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369), 인지질 전달 단백질(Phospholipid transfer protein), 지방세포 세포막 연관 단백질(Adipocyte plasma membrane-associated protein), 단백질 AMBP(Protein AMBP), 리소자임 C(Lysozyme C), 트롬보스폰딘-1(Thrombospondin-1), 히알루로난 결합 단백질-2(Hyaluronan-binding protein 2), 피브리노겐 베타 사슬(Fibrinogen beta chain), 보체 성분 C9(Complement component C9), 피브리노겐 알파 사슬(Fibrinogen alpha chain), 혈장 프로테아제 C1 억제제(Plasma protease C1 inhibitor), 색소상피 유래인자(Pigment epithelium-derived factor), 보체인자 I(Complement factor I). 피브리노겐 감마 사슬(Fibrinogen gamma chain), 보체 C3(Complement C3), 보체 인자 H(Complement factor H), 류신 풍부 알파-2-당단백질(Leucine-rich alpha-2-glycoprotein), 베타-알라닌-히스티딘 디펩티데이즈(Beta-Ala-His dipeptidase), 보체 C1r 서브인자(Complement C1r subcomponent), 보체 인자 B(Complement factor B) 및 보체 C1q 서브인자 서브유닛 C(Complement C1q subcomponent subunit C)는 공지의 데이터 베이스(예를 들어, NCBI의 GenBank) 등에서 아미노산 서열 정보를 얻을 수 있다.
상기 피브로넥틴(Fibronectin), 페록시리독신-2(Peroxiredoxin-2), 헤모글로빈 서브유닛 알파(hemoglobin subunit alpha), 탄산 탈수효소 1(Carbonic anhydrase 1), 단백질 S100-A9(Protein S100-A9), 메탈로프로티네이즈 억제제 2(Metalloproteinase inhibitor 2), 아포리포단백질 C-III(Apolipoprotein C-III), 피불린-1(Fibulin-1), 임신대 단백질(Pregnancy zone protein), 알파-1B-당단백질 변이체 018369(Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369), 인지질 전달 단백질(Phospholipid transfer protein), 지방세포 세포막 연관 단백질(Adipocyte plasma membrane-associated protein), 단백질 AMBP(Protein AMBP), 리소자임 C(Lysozyme C), 트롬보스폰딘-1(Thrombospondin-1), 히알루로난 결합 단백질-2(Hyaluronan-binding protein 2), 피브리노겐 베타 사슬(Fibrinogen beta chain), 보체 성분 C9(Complement component C9), 피브리노겐 알파 사슬(Fibrinogen alpha chain), 혈장 프로테아제 C1 억제제(Plasma protease C1 inhibitor), 색소상피 유래인자(Pigment epithelium-derived factor), 보체인자 I(Complement factor I). 피브리노겐 감마 사슬(Fibrinogen gamma chain), 보체 C3(Complement C3), 보체 인자 H(Complement factor H), 류신 풍부 알파-2-당단백질(Leucine-rich alpha-2-glycoprotein), 베타-알라닌-히스티딘 디펩티데이즈(Beta-Ala-His dipeptidase), 보체 C1r 서브인자(Complement C1r subcomponent), 보체 인자 B(Complement factor B) 및 보체 C1q 서브인자 서브유닛 C(Complement C1q subcomponent subunit C)는 상기 공지의 데이터 베이스에서 얻은 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
상기 피브로넥틴은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 페록시리독신-2가 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 헤모글로빈 서브유닛 알파는 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 탄산 탈수효소 1은 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 단백질 S100-A9는 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 메탈로프로티네이즈 억제제 2는 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 아포리포단백질 C-III는 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 피불린-1은 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 임신대 단백질은 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 알파-1B-당단백질 변이체 018369는 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 인지질 전달 단백질은 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 지방세포 세포막 연관 단백질은 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 단백질 AMBP는 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 리소자임 C는 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 트롬보스폰딘-1은 서열번호 15의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 히알루로난 결합 단백질-2는 서열번호 16의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 피브리노겐 베타 사슬은 서열번호 17의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체 성분 C9는 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 피브리노겐 알파 사슬은 서열번호 19의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 혈장 프로테아제 C1 억제제는 서열번호 20의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 색소상피 유래인자는 서열번호 21의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체인자 I은 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 피브리노겐 감마 사슬은 서열번호 23의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체 C3은 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체 인자 H는 서열번호 25의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 류신 풍부 알파-2-당단백질은 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 베타-알라닌-히스티딘 디펩티데이즈는 서열번호 27의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 보체 C1r 서브인자는 서열번호 28의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체 인자 B는 서열번호 29의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체 C1q 서브인자 서브유닛 C는 서열번호 30의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있다.
본 발명의 Fibronectin은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Fibronectin은 서열번호 1의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Peroxiredoxin-2는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Peroxiredoxin-2는 서열번호 2의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Hemoglobin subunit alpha는 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Hemoglobin subunit alpha는 서열번호 3의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Carbonic anhydrase 1는 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Carbonic anhydrase 1는 서열번호 4의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Protein S100-A9는 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Protein S100-A9는 서열번호 5의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Metalloproteinase inhibitor 2는 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Metalloproteinase inhibitor 2는 서열번호 6의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Apolipoprotein C-III는 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Apolipoprotein C-III는 서열번호 7의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Fibulin-1은 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Fibulin-1은 서열번호 8의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Pregnancy zone protein은 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Pregnancy zone protein은 서열번호 9의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369는 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369는 서열번호 10의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Phospholipid transfer protein은 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Phospholipid transfer protein은 서열번호 11의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Adipocyte plasma membrane-associated protein은 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Adipocyte plasma membrane-associated protein은 서열번호 12의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Protein AMBP는 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Protein AMBP는 서열번호 13의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Lysozyme C는 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Lysozyme C는 서열번호 14의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Thrombospondin-1은 서열번호 15의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Thrombospondin-1은 서열번호 15의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Hyaluronan-binding protein 2는 서열번호 16의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Hyaluronan-binding protein 2는 서열번호 16의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Fibrinogen beta chain은 서열번호 17의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Fibrinogen beta chain은 서열번호 17의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Complement component C9는 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Complement component C9는 서열번호 18의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Fibrinogen alpha chain은 서열번호 19의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Fibrinogen alpha chain은 서열번호 19의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Plasma protease C1 inhibitor는 서열번호 20의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Plasma protease C1 inhibitor는 서열번호 20의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Pigment epithelium-derived factor는 서열번호 21의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Pigment epithelium-derived factor는 서열번호 21의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Complement factor I은 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Complement factor I은 서열번호 22의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Fibrinogen gamma chain은 서열번호 23의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Fibrinogen gamma chain은 서열번호 23의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Complement C3은 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Complement C3은 서열번호 24의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Complement factor H는 서열번호 25의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Complement factor H는 서열번호 25의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Leucine-rich alpha-2-glycoprotein은 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Leucine-rich alpha-2-glycoprotein은 서열번호 26의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Beta-Ala-His dipeptidase는 서열번호 27의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Beta-Ala-His dipeptidase는 서열번호 27의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Complement C1r subcomponent은 서열번호 28의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Complement C1r subcomponent은 서열번호 28의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Complement factor B는 서열번호 29의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Complement factor B는 서열번호 29의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
본 발명의 Complement C1q subcomponent subunit C는 서열번호 30의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 Complement C1q subcomponent subunit C는 서열번호 30의 아미노산 서열과 약 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상 또는 100%의 상동성을 가질 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물은 Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Beta-Ala-His dipeptidase, Complement C1r subcomponent, Complement factor B 및 Complement C1q subcomponent subunit C로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 단백질, 두 개의 단백질, 세 개의 단백질, 네 개의 단백질, 다섯 개의 단백질, 여섯 개의 단백질, 일곱 개의 단백질, 여덟 개의 단백질, 아홉 개의 단백질, 열 개의 단백질, 열한 개의 단백질, 열두 개의 단백질, 열세 개의 단백질, 열네 개의 단백질, 열다섯 개의 단백질, 열여섯 개의 단백질, 열일곱 개의 단백질, 열여덟 개의 단백질, 열아홉 개의 단백질, 스무 개의 단백질, 스물한 개의 단백질, 스물두 개의 단백질, 스물세 개의 단백질, 스물네 개의 단백질, 스물다섯 개의 단백질, 스물여섯 개의 단백질, 스물일곱 개의 단백질, 스물여덟 개의 단백질, 스물아홉 개의 단백질 또는 서른 개의 단백질을 유효성분으로 포함할 수 있다.
구체적으로, Fibronectin이 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. 또한, Fibronectin 및 Peroxiredoxin-2이 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. 나아가, Fibronectin, Peroxiredoxin-2 및 Hemoglobin subunit alpha가 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. 또한, Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha 및 Carbonic anhydrase 1이 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1 및 Protein S100-A9가 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9 및 Metalloproteinase inhibitor 2가 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2 및 Apolipoprotein C-III가 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III 및 Fibulin-1이 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1 및 Pregnancy zone protein이 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein 및 Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369가 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369 및 Phospholipid transfer protein이 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein 및 Adipocyte plasma membrane-associated protein이 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein 및 Protein AMBP가 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP 및 Lysozyme C가 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C 및 Thrombospondin-1이 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1 및 Hyaluronan-binding protein 2가 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2 및 Fibrinogen beta chain이 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain 및 Complement component C9가 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9 및 Fibrinogen alpha chain이 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain 및 Plasma protease C1 inhibitor가 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor 및 Pigment epithelium-derived factor가 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor 및 Complement factor I이 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I 및 Fibrinogen gamma chain이 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain 및 Complement C3가 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3 및 Complement factor H가 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H 및 Leucine-rich alpha-2-glycoprotein이 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein 및 Beta-Ala-His dipeptidase가 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Beta-Ala-His dipeptidase 및 Complement C1r subcomponent가 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Beta-Ala-His dipeptidase, Complement C1r subcomponent 및 Complement factor B가 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Beta-Ala-His dipeptidase, Complement C1r subcomponent, Complement factor B 및 Complement C1q subcomponent subunit C가 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커일 수 있다.
한편, 일 구체예에서, 조기발생 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물은 Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III 및 Fibulin-1으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 유효 성분으로 포함할 수 있다. 또한, 임신 14주 내지 24주의 임신한 개체를 대상으로 한 조기발생 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물은 Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1 및 Protein S100-A9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 유효 성분으로 포함할 수 있다. 이때, Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1 및 Protein S100-A9의 다섯 개의 단백질을 모두 바이오마커로 사용할 경우, 다른 단백질의 조합보다 더 효과적으로 임신 14주 내지 24주의 임신한 개체에서의 조기발생 자간전증을 다른 단백질의 조합보다 더 효과적으로 진단하거나 예후를 예측할 수 있다.
나아가, 임신 24주 내지 28주의 임신한 개체를 대상으로 한 조기발생 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물은 Fibronectin, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III 및 Fibulin-1으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 유효 성분으로 포함할 수 있다. 또한, Fibronectin, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III 및 Fibulin-1의 네 개의 단백질을 모두 바이오마커로 사용할 경우, 다른 단백질의 조합보다 더 효과적으로 임신 24주 내지 28주의 임신한 개체에서의 조기발생 자간전증을 다른 단백질의 조합보다 더 효과적으로 진단하거나 예후를 예측할 수 있다.
다른 구체예에서, 후기발생 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물은 Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Beta-Ala-His dipeptidase, Complement C1r subcomponent, Complement factor B 및 Complement C1q subcomponent subunit C로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질을 유효성분으로 포함할 수 있다. 또한, 임신 14주 내지 24주의 임신한 개체를 대상으로 한 후기발생 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물은 Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha 및 Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질을 유효성분으로 포함할 수 있다. 이때, Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha 및 Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369의 네 개의 단백질을 모두 바이오마커로 사용할 경우, 다른 단백질의 조합보다 더 효과적으로 임신 14주 내지 24주의 임신한 개체에서의 후기발생 자간전증을 다른 단백질의 조합보다 더 효과적으로 진단하거나 예후를 예측할 수 있다.
나아가, 임신 24주 내지 28주령의 임신한 개체를 대상으로 한 후기 발생 자간전증 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물은 Fibronectin, Carbonic anhydrase 1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Beta-Ala-His dipeptidase, Complement C1r subcomponent, Complement factor B 및 Complement C1q subcomponent subunit C로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질을 유효성분으로 포함할 수 있다. 또한, Fibronectin, Carbonic anhydrase 1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Beta-Ala-His dipeptidase, Complement C1r subcomponent, Complement factor B 및 Complement C1q subcomponent subunit C의 스물네 개의 단백질을 모두 바이오마커로 사용할 경우, 다른 단백질의 조합보다 더 효과적으로 임신 24주 내지 28주의 임신한 개체에서의 후기발생 자간전증을 다른 단백질의 조합보다 더 효과적으로 진단하거나 예후를 예측할 수 있다.
또한, 진단 대상 산모의 임신 주수 및 자간전증의 종류에 따라 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커를 선별할 수 있다. 구체적으로, 임신 주수 14주 내지 24주 시기의 산모의 생물학적 시료로부터 확인한 바이오마커로 자간전증을 진단하거나 및 조기발생 자간전증, 후기발생 자간전증을 구별하여 예측할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 임신 14주 내지 24주 시기의 개체로부터 수득된 생물학적 시료에서 Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9 및/또는 Pregnancy zone protein이 증가된 경우 자간전증으로 진단하거나 자간전증의 발병을 예측할 수 있다. 또한, 상기 시료에서 발현이 증가된 단백질이 Carbonic anhydrase 1 및/또는 Protein S100-A9인 경우, 조기발생 자간전증으로 진단하거나 조기발생 자간전증의 발병을 예측할 수 있고, 상기 시료에서 발현이 증가된 단백질이 Pregnancy zone protein인 경우, 후기발생 자간전증으로 진단하거나 후기발생 자간전증의 발병을 예측할 수 있다. 예를 들어, 상기임신 14주 내지 24주 시기의 개체로부터 수득된 생물학적 시료에서 Fibronectin, Peroxiredoxin-2 및/또는 Hemoglobin subunit alpha 단백질 발현이 증가된 것이 확인되는 경우 자간전증의 발병이 의심되며, 이와 함께 Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9 및/또는 Pregnancy zone protein의 발현 정도를 함께 확인하면 자간전증 발병 시기를 예측할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 임신 24주 내지 28주 시기의 개체로부터 수득된 생물학적 시료에서 Fibronectin, Carbonic anhydrase 1, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Beta-Ala-His dipeptidase, Complement C1r subcomponent, Complement factor B 및/또는 Complement C1q subcomponent subunit C이 증가된 경우 자간전증으로 진단하거나 자간전증의 발병을 예측할 수 있다. 또한, 상기 시료에서 발현이 증가된 단백질이 Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III 및/또는 Fibulin-1인 경우, 조기발생 자간전증으로 진단하거나 조기발생 자간전증의 발병을 예측할 수 있고, 상기 시료에서 발현이 증가된 단백질이 Carbonic anhydrase 1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Beta-Ala-His dipeptidase, Complement C1r subcomponent, Complement factor B 및/또는 Complement C1q subcomponent subunit C인 경우, 후기발생 자간전증으로 진단하거나 후기발생 자간전증의 발병을 예측할 수 있다. 예를 들어, 상기임신 24주 내지 28주 시기의 개체로부터 수득된 생물학적 시료에서 Fibronectin 단백질 발현이 증가된 것이 확인되는 경우 자간전증의 발병이 의심되며, 이와 함께 Carbonic anhydrase 1, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Beta-Ala-His dipeptidase, Complement C1r subcomponent, Complement factor B 및/또는 Complement C1q subcomponent subunit C의 발현 정도를 함께 확인하면 자간전증 발병 시기를 예측할 수 있다.
본 발명은 다른 측면으로, Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Beta-Ala-His dipeptidase, Complement C1r subcomponent, Complement factor B 및 Complement C1q subcomponent subunit C로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질을 검출할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는, 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 조성물을 제공한다.
상기 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 조성물에 포함되는 제제를 통하여 확인하는 단백질에 관한 내용은 상기 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물에서 설명한 내용을 참조한다. 본 발명의 다른 구체예에서, 상기 제제는, 예를 들어 상기 단백질의 발현을 검출할 수 있는 제제일 수 있다. 또한, 상기 단백질을 검출할 수 있는 제제는 상기 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고펩타이드, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 키메릭(chimeric) 항체, 이들 항체의 단편(scFv), 리간드, PNA(Peptide nucleic acid) 또는 앱타머 (aptamer)일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 자간전증 진단 또는 예후 예측의 유의성을 확인하기 위하여, 다양한 통계처리 방법이 사용될 수 있다. 통계적 처리 방법으로 예를 들어, 로지스틱 회귀분석 방법이 사용될 수 있다. 또한, 통계처리를 통해 연령 관련 황반변성으로 진단하기 위해 시험군과 대조군 간의 유의한 차이에 관한 신뢰수준을 결정할 수 있다. 통계 처리에 사용되는 데이터는 각 바이오마커에 대하여 이중, 삼중 또는 다중으로 분석된 값이다. 이러한 통계적 분석 방법은 바이오마커는 물론, 임상 및 유전적 데이터의 통계적 처리를 통하여 임상적으로 유의한 판단을 하는데 매우 유용하다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 조성물을 포함하는 자간전증 진단 또는 예후 예측용 키트를 제공한다. 구체적으로, 상기 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 상기 조성물, 용액 또는 장치로 구성된다.
예를 들어, 상기 키트는 RT-PCR(Reverse transcription polymerase chain reaction) 키트, 마이크로어레이 칩 키트, DNA 키트, ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay) 키트, 단백질 칩 키트 또는 래피드(rapid) 키트일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 개체로부터 채취된 생물학적 시료에서 상기 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계; 상기 바이오마커의 발현 수준을 정상 대조군의 발현 수준과 비교하는 단계; 및 상기 바이오마커의 발현 수준이 정상 대조군 대비 높은 경우, 개체가 자간전증을 갖거나 가질 것으로 판단하는 단계;를 포함하는, 자간전증의 진단 또는 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 바이오마커는 Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Beta-Ala-His dipeptidase, Complement C1r subcomponent, Complement factor B 및 Complement C1q subcomponent subunit C로로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질에서 선택되는 어느 하나 일 수 있다.
상기 방법에서 확인되는 바이오마커 단백질 및 유전자에 관한 내용은 상기 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 조성물에서 설명한 내용을 참조한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개체"는 자간전증의 발병 여부 또는 진행 가능성을 확인하거나 발병 위험도를 예측하고자 하는 개체를 말한다. 상기 개체는 자간전증이 발병할 수 있는 동물이라면 그 종류를 한정하지 않으나, 구체적으로 포유동물일 수 있고, 예를 들어 인간(Homo sapiens)일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "생물학적 시료" 또는 "시료"란 개체로부터 수득한 임의의 생물학적 표본으로서, 자간전증의 발병 또는 예후를 확인하고자 하는 개체로부터 분리된 혈액, 혈장, 혈청, 림프액, 타액, 조직, 세포 추출물 또는 소변과 같은 시료 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 발현 수준을 측정하는 방법으로는, 흡광도측정법, 웨스턴블랏팅, 자석비드-항체면역침강법, ELISA, 질량분석기, 방사선 면역분석법, 면역침전법 등이 사용될 수 있다.
상기 방법은 측정된 발현 수준을 정상 대조군 시료의 수준과 비교하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 시료에서의 발현 수준이 정상 대조군 시료의 수준보다 높으면, 상기 개체는 자간전증이 발병하거나 진행될 가능성 이 높은 것으로 판단할 수 있다. 상기 발현 수준의 변화는 개체의 발현 수준이 정상 대조군 또는 음성 대조군에 비하여 유사한 수준 또는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900% 및 1000% 이상 증가하는 것을 포함할 수 있다.
또한, 상기 방법은 Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III 및 Fibulin-1에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준이 정상 대조군보다 높은 것으로 확인되는 경우, 개체가 조기발생 자간전증을 갖거나 가질 것으로 판단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 생물학적 시료가 채취되는 개체가 임신 14주 내지 24주인 경우, Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1 및 Protein S100-A9에서 선택되는 하나 이상의 단백질이 증가된 것으로 확인되면 조기발생 자간전증으로 판단할 수 있다. 또한, 생물학적 시료가 채취되는 개체가 임신 24주 내지 28주인 경우, Fibronectin, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III 및 Fibulin-1에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준이 정상 대조군보다 높은 것으로 확인되면, 개체가 조기발생 자간전증을 갖거나 가질 것으로 판단할 수 있다.
또한, 상기 방법은 Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Beta-Ala-His dipeptidase, Complement C1r subcomponent, Complement factor B 및 Complement C1q subcomponent subunit C에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준이 정상 대조군보다 높은 것으로 확인되는 경우, 개체가 후기발생 자간전증을 갖거나 가질 것으로 판단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 이때, 생물학적 시료가 채취되는 개체가 임신 14주 내지 24주인 경우, Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1 및 Pregnancy zone protein 에서 선택되는 하나 이상의 단백질이 증가된 것으로 확인되면 후기발생 자간전증으로 판단할 수 있다. 또한, 생물학적 시료가 채취되는 개체가 임신 24주 내지 28주인 경우, Fibronectin, Carbonic anhydrase 1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Beta-Ala-His dipeptidase, Complement C1r subcomponent, Complement factor B 및 Complement C1q subcomponent subunit C에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준이 정상 대조군보다 높은 것으로 확인되면, 개체가 후기발생 자간전증을 갖거나 가질 것으로 판단할 수 있다.
또한, 생물학적 시료에 상기 단백질 또는 유전자가 존재하는 것으로 확인되면, 자간전증에 의한 유산 위험을 감소시키기 위하여, 환자에서 상기 단백질의 증가를 일으키거나 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 발현을 억제하거나 단백질의 기능을 방해하기 위한 처치를 할 필요가 있다고 판단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법을 통하여 자간전증 치료제를 투여할 필요성에 대한 동반진단 (companion diagnostics) 관련 정보를 제공할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "동반진단"이란, 특정 치료 약물을 특정 환자에 적용하기 위한 가능성을 확인하기 위한 진단 테스트 중 하나를 의미하는 것으로, 본 발명에서는 상기 Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Beta-Ala-His dipeptidase, Complement C1r subcomponent, Complement factor B 및 Complement C1q subcomponent subunit C 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 단백질을 암호화하는 유전자의 존재 여부를 검출할 수 있는 제제 또는 이로 수행되는 실험을 통해 자간전증 치료 대상을 식별하거나 모니터링 하는 것을 의미한다.
상기 유전자의 서열을 분석하는 단계는 차세대 유전체 시퀀싱 분석법(Next Generation Sequencing, NGS)을 이용할 수 있다. 예를 들어, 차세대 유전체 시퀀싱 분석법을 활용하여, 전유전체 염기서열분석(Whole Genome Sequencing), 전엑솜 염기서열분석(Whole Exome Sequencing), 알엔에이 염기서열분석(RNA Sequencing) 등의 데이터 처리를 통해 생성된 정보를 분석할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1, Protein S100-A9, Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III, Fibulin-1, Pregnancy zone protein, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Beta-Ala-His dipeptidase, Complement C1r subcomponent, Complement factor B 및 Complement C1q subcomponent subunit C 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 단백질을 암호화하는 유전자가 존재하는 세포주 또는 동물 모델에서 자간전증의 예방 또는 치료를 위한 후보 물질을 시험하는 것을 포함하는, 자간전증의 예방 또는 치료용 물질을 스크리닝하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 자간전증을 갖는 개체부터 채취한 시료에서 전술한 바이오마커 발현 수준을 측정하는 단계; 상기 시료에 후보물질을 처리하고 전술한 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 시료의 전술한 바이오마커 발현 수준이 후보물질 처리 전보다 감소한 경우 상기 후보물질을 자간전증 예방 또는 치료용 물질로 선별하는 단계를 포함하는, 자간전증 치료제의 스크리닝 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 샘플 수집
미국 웨인주립대학 디트로이트 메디컬 센터의 생물학적물질 뱅크 및 NIH 유니스 케네디 시버러 아동 건강 및 인간개발 국립연구소 출산의료학 연구단으로부터 태반과 산모의 혈액을 수집하여 집단(cohort)을 구축하였다. 구체적으로, 2006년 5월부터 2013년 8월까지 상기 기관으로부터 정상 산모, 조기발생 전자간증(early onset preeclampsia, EP), 후기발생 전자간증(late onset preeclampsia, LP) 산모의 혈액을 수집하였다. 정상 산모, 조기발생 전자간증 및 후기발생 전자간증 산모는 각각 64명이었다.
실시예 2. 집단 분류 및 시료 풀링
상기 실시예 1에서 수집한 샘플을 분기(trimester)에 따라 다음과 같이 여섯 가지 그룹으로 분류하였다: C2(n=32), C3(n=32), EP2(n=32), EP3(n=32), LP2(n=32), 및 LP3(n=32). 이때, Period 2 및 Period 3은 각각 14 내지 28주, 및 24 내지 28주를 나타낸다. 또한, C는 정상 대조군을 의미하며, 샘플 채취 주수에 따라 C2(Period 2) 및 C3(Period 3)으로 분류하였다. EP는 조기발생 전자간증을 의미하며, LP는 후기발생 전자간증을 의미한다.
상기 실시예 1에서 수집한 혈장 시료를 도 1에 도시한 바와 같이 풀링하였다.
실시예 3. 자간전증 진단 및 예후 예측을 위한 바이오마커 개발
자간전증 산모에서 특이적으로 발현되는 단백질을 확인하기 위하여 실시예 2에서 풀링한 혈장 시료를 대상으로 Triple Quadrupole LC-MS를 이용한 다중반응 탐색법(Multiple reaction monitoring) 및 PeptiQuantTM Work flow Performance Kits를 사용하여 분석하였다. 상기 Triple Quadrupole LC-MS를 이용한 다중반응 탐색법의 원리를 도식화하여 도 2에 나타내었다. 조기발생 자간전증 산모 및 후기발생 자간전증 산모에게서 상기 두 기법을 통해 발현이 특이적으로 증가한 것으로 확인된 단백질을 하기 표 1에 나타내었다. 각 그룹별로 정상 대조군 대비 특정 단백질의 발현이 유의한 수준으로 증가한 경우 "○"로 표시하였다.
| Protein | EP2/C2 Candidate 1.4 |
EP3/C3 Candidate 1.4 |
LP2/C2 Candidate 1.4 |
LP3/C3 Candidate 1.4 |
EP2/C2 | EP3/C3 | LP2/C2 | LP3/C3 |
| Fibronectin | O | O | O | O | 2.0656 | 1.5473 | 1.4932 | 1.8325 |
| Peroxiredoxin-2 | O | O | 4.7847 | 0.9141 | 1.4786 | 1.3627 | ||
| Hemoglobin subunit alpha | O | O | 4.2311 | 0.9073 | 1.4713 | 1.2562 | ||
| Carbonic anhydrase 1 | O | O | 4.598 | 0.9873 | 1.3561 | 1.5697 | ||
| Protein S100-A9 | O | 2.8819 | 1.1322 | 1.0784 | 1.0000 | |||
| Metalloproteinase inhibitor 2 | O | 1.2538 | 1.7994 | 1.1853 | 1.1276 | |||
| Apolipoprotein C-III | O | 1.138 | 1.5660 | 1.3154 | 1.1866 | |||
| Fibulin-1 | O | 1.1923 | 1.5356 | 1.2112 | 1.3317 | |||
| Pregnancy zone protein | O | O | 0.8613 | 1.0600 | 1.4455 | 1.4875 | ||
| Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369 | O | 1.2620 | 1.3481 | 1.1727 | 1.5254 | |||
| Phospholipid transfer protein | O | 1.2328 | 1.2979 | 1.2777 | 1.4063 | |||
| Adipocyte plasma membrane-associated protein | O | 1.2004 | 1.1974 | 1.1241 | 1.4307 | |||
| Protein AMBP | O | 0.8592 | 1.1644 | 1.2449 | 1.4170 | |||
| Lysozyme C | O | 1.1404 | 1.1607 | 1.1937 | 1.4499 | |||
| Thrombospondin-1 | O | 1.1901 | 1.1473 | 1.0753 | 1.5705 | |||
| Hyaluronan-binding protein 2 | O | 1.0850 | 1.1409 | 1.2290 | 1.4259 | |||
| Fibrinogen beta chain | O | 1.2743 | 1.1260 | 1.3585 | 1.6365 | |||
| Complement component C9 | O | 1.0790 | 1.1040 | 1.2909 | 1.4287 | |||
| Fibrinogen alpha chain | O | 1.3133 | 1.1031 | 1.3352 | 1.9297 | |||
| Plasma protease C1 inhibitor | O | 1.0508 | 1.0917 | 1.1073 | 1.4072 | |||
| Pigment epithelium-derived factor | O | 1.1379 | 1.0875 | 1.3031 | 1.4131 | |||
| Complement factor I | O | 1.0922 | 1.0713 | 1.2626 | 1.4865 | |||
| Fibrinogen gamma chain | O | 1.2219 | 1.0694 | 1.2904 | 1.7594 | |||
| Complement C3 | O | 0.9087 | 1.0257 | 1.1989 | 1.4959 | |||
| Complement factor H | O | 1.0787 | 1.0176 | 0.9248 | 1.4943 | |||
| Leucine-rich alpha-2-glycoprotein | O | 1.0022 | 1.0172 | 1.1851 | 1.4186 | |||
| Beta-Ala-His dipeptidase | O | 1.0303 | 1.0064 | 1.0112 | 1.4368 | |||
| Complement C1r subcomponent | O | 0.9782 | 0.9755 | 1.0354 | 1.6404 | |||
| Complement factor B | O | 0.9201 | 0.9442 | 1.0611 | 1.4464 | |||
| Complement C1q subcomponent subunit C | O | 0.9874 | 0.8993 | 1.2918 | 1.6421 |
표 1에 나타난 바와 같이, Fibronectin은 정상 대조군 산모에 비하여 모든 자간전증 그룹 (EP2, EP3, LP2 및 LP3)의 산모에서 모두 유의한 수준으로 증가하였다. Fibronectin, Peroxiredoxin-2 및 Hemoglobin subunit alpha은 조기 및 후기 자간전증 그룹(EP2 및 EP3)의 산모의 14주 내지 24주 혈장 샘플에서 증가된 것으로 나타났으며, Pregnancy zone protein은 후기 자간전증 그룹(LP2 및 LP3)의 산모의 14주 내지 24주 혈장 샘플뿐만 아니라, 24주 내지 28주 혈장 샘플에서 증가하였다.
또한, Fibronectin, Peroxiredoxin-2, Hemoglobin subunit alpha, Carbonic anhydrase 1 및 Protein S100-A9은 EP2의 산모에서 증가된 것으로 나타났다.
Metalloproteinase inhibitor 2, Apolipoprotein C-III 및 Fibulin-1은 다른 그룹과는 달리 EP3 그룹의 산모에서만 증가하였으며, Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369, Phospholipid transfer protein, Adipocyte plasma membrane-associated protein, Protein AMBP, Lysozyme C, Thrombospondin-1, Hyaluronan-binding protein 2, Fibrinogen beta chain, Complement component C9, Fibrinogen alpha chain, Plasma protease C1 inhibitor, Pigment epithelium-derived factor, Complement factor I, Fibrinogen gamma chain, Complement C3, Complement factor H, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Beta-Ala-His dipeptidase, Complement C1r subcomponent, Complement factor B 및 Complement C1q subcomponent subunit C은 LP3 그룹의 산모에서만 증가하였다.
상기 결과를 통해, 자간전증 산모에서 정상 산모 그룹보다 유의하게 증가된 발현 양상을 띠는 단백질들을 이용하여 자간전증을 진단 또는 예측할 수 있음을 알 수 있었다.
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The Asan Foundation
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<160> 30
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fibronectin
<400> 1
His Thr Ser Val Gln Thr Thr Ser Ser Gly Ser Gly Pro Phe Thr Asp
1 5 10 15
Val Arg
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peroxiredoxin-2
<400> 2
Gly Leu Phe Ile Ile Asp Gly Lys
1 5
<210> 3
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hemoglobin subunit alpha
<400> 3
Val Gly Ala His Ala Gly Glu Tyr Gly Ala Glu Ala Leu Glu Arg
1 5 10 15
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Carbonic anhydrase 1
<400> 4
Val Leu Asp Ala Leu Gln Ala Ile Lys
1 5
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Protein S100-A9
<400> 5
Asp Leu Gln Asn Phe Leu Lys
1 5
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Metalloproteinase inhibitor 2
<400> 6
Glu Tyr Leu Ile Ala Gly Lys
1 5
<210> 7
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Apolipoprotein C-III
<400> 7
Gly Trp Val Thr Asp Gly Phe Ser Ser Leu Lys
1 5 10
<210> 8
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fibulin-1
<400> 8
Thr Gly Tyr Tyr Phe Asp Gly Ile Ser Arg
1 5 10
<210> 9
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Pregnancy zone protein
<400> 9
Ile Ser Glu Ile Thr Asn Ile Val Ser Lys
1 5 10
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369
<400> 10
Leu Glu Thr Pro Asp Phe Gln Leu Phe Lys
1 5 10
<210> 11
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Phospholipid transfer protein
<400> 11
Ala Val Glu Pro Gln Leu Gln Glu Glu Glu Arg
1 5 10
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adipocyte plasma membrane-associated protein
<400> 12
Leu Leu Glu Tyr Asp Thr Val Thr Arg
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Protein AMBP
<400> 13
His His Gly Pro Thr Ile Thr Ala Lys
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lysozyme C
<400> 14
Ala Trp Val Ala Trp Arg
1 5
<210> 15
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Thrombospondin-1
<400> 15
Gly Thr Leu Leu Ala Leu Glu Arg
1 5
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hyaluronan-binding protein 2
<400> 16
Val Val Leu Gly Asp Gln Asp Leu Lys
1 5
<210> 17
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fibrinogen beta chain
<400> 17
His Gln Leu Tyr Ile Asp Glu Thr Val Asn Ser Asn Ile Pro Thr Asn
1 5 10 15
Leu Arg
<210> 18
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Complement component C9
<400> 18
Leu Ser Pro Ile Tyr Asn Leu Val Pro Val Lys
1 5 10
<210> 19
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fibrinogen alpha chain
<400> 19
Glu Ser Ser Ser His His Pro Gly Ile Ala Glu Phe Pro Ser Arg
1 5 10 15
<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Plasma protease C1 inhibitor
<400> 20
Phe Gln Pro Thr Leu Leu Thr Leu Pro Arg
1 5 10
<210> 21
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Pigment epithelium-derived factor
<400> 21
Leu Gln Ser Leu Phe Asp Ser Pro Asp Phe Ser Lys
1 5 10
<210> 22
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Complement factor I
<400> 22
Val Phe Ser Leu Gln Trp Gly Glu Val Lys
1 5 10
<210> 23
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fibrinogen gamma chain
<400> 23
Tyr Glu Ala Ser Ile Leu Thr His Asp Ser Ser Ile Arg
1 5 10
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Complement C3
<400> 24
Thr Gly Leu Gln Glu Val Glu Val Lys
1 5
<210> 25
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Complement factor H
<400> 25
Ser Ser Gln Glu Ser Tyr Ala His Gly Thr Lys
1 5 10
<210> 26
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Leucine-rich alpha-2-glycoprotein
<400> 26
Asp Leu Leu Leu Pro Gln Pro Asp Leu Arg
1 5 10
<210> 27
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Beta-Ala-His dipeptidase
<400> 27
Ala Leu Glu Gln Asp Leu Pro Val Asn Ile Lys
1 5 10
<210> 28
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Complement C1r subcomponent
<400> 28
Gly Leu Thr Leu His Leu Lys
1 5
<210> 29
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Complement factor B
<400> 29
Glu Glu Leu Leu Pro Ala Gln Asp Ile Lys
1 5 10
<210> 30
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Complement C1q subcomponent subunit C
<400> 30
Phe Asn Ala Val Leu Thr Asn Pro Gln Gly Asp Tyr Asp Thr Ser Thr
1 5 10 15
Gly Lys
Claims (16)
- 피브로넥틴(Fibronectin), 페록시리독신-2(Peroxiredoxin-2), 헤모글로빈 서브유닛 알파(hemoglobin subunit alpha), 탄산 탈수효소 1(Carbonic anhydrase 1), 단백질 S100-A9(Protein S100-A9), 메탈로프로티네이즈 억제제 2(Metalloproteinase inhibitor 2), 아포리포단백질 C-III(Apolipoprotein C-III), 피불린-1(Fibulin-1), 임신대 단백질(Pregnancy zone protein), 알파-1B-당단백질 변이체 018369(Alpha-1B-glycoprotein_VAR_018369), 인지질 전달 단백질(Phospholipid transfer protein), 지방세포 세포막 연관 단백질(Adipocyte plasma membrane-associated protein), 단백질 AMBP(Protein AMBP), 리소자임 C(Lysozyme C), 트롬보스폰딘-1(Thrombospondin-1), 히알루로난 결합 단백질-2(Hyaluronan-binding protein 2), 피브리노겐 베타 사슬(Fibrinogen beta chain), 보체 성분 C9(Complement component C9), 피브리노겐 알파 사슬(Fibrinogen alpha chain), 혈장 프로테아제 C1 억제제(Plasma protease C1 inhibitor), 색소상피 유래인자(Pigment epithelium-derived factor), 보체인자 I(Complement factor I). 피브리노겐 감마 사슬(Fibrinogen gamma chain), 보체 C3(Complement C3), 보체 인자 H(Complement factor H), 류신 풍부 알파-2-당단백질(Leucine-rich alpha-2-glycoprotein), 베타-알라닌-히스티딘 디펩티데이즈(Beta-Ala-His dipeptidase), 보체 C1r 서브인자(Complement C1r subcomponent), 보체 인자 B(Complement factor B) 및 보체 C1q 서브인자 서브유닛 C(Complement C1q subcomponent subunit C)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질을 유효성분으로 포함하는 자간전증(preeclampsia)의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 피브로넥틴은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 페록시리독신-2가 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 헤모글로빈 서브유닛 알파는 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 탄산 탈수효소 1은 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 단백질 S100-A9는 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 메탈로프로티네이즈 억제제 2는 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 아포리포단백질 C-III는 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 피불린-1은 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 임신대 단백질은 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 알파-1B-당단백질 변이체 018369는 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 인지질 전달 단백질은 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 지방세포 세포막 연관 단백질은 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 단백질 AMBP는 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 리소자임 C는 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 트롬보스폰딘-1은 서열번호 15의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 히알루로난 결합 단백질-2는 서열번호 16의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 피브리노겐 베타 사슬은 서열번호 17의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체 성분 C9는 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 피브리노겐 알파 사슬은 서열번호 19의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 혈장 프로테아제 C1 억제제는 서열번호 20의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 색소상피 유래인자는 서열번호 21의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체인자 I은 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 피브리노겐 감마 사슬은 서열번호 23의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체 C3은 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체 인자 H는 서열번호 25의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 류신 풍부 알파-2-당단백질은 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 베타-알라닌-히스티딘 디펩티데이즈는 서열번호 27의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 보체 C1r 서브인자는 서열번호 28의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체 인자 B는 서열번호 29의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체 C1q 서브인자 서브유닛 C는 서열번호 30의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드인 것인, 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물. - 제1항에 있어서,
조기발생 자간전증을 진단하거나 예후를 예측하기 위해, 피브로넥틴, 페록시리독신-2, 헤모글로빈 서브유닛 알파, 탄산 탈수효소 1, 단백질 S100-A9, 메탈로프로티네이즈 억제제 2, 아포리포단백질 C-III 및 피불린-1로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질을 유효성분으로 포함하는, 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물. - 제1항에 있어서,
후기발생 자간전증을 진단하거나 예후를 예측하기 위해, 피브로넥틴, 페록시리독신-2, 헤모글로빈 서브유닛 알파, 탄산 탈수효소 1, 임신대 단백질, 알파-1B-당단백질 변이체 018369, 인지질 전달 단백질, 지방세포 세포막 연관 단백질, 단백질 AMBP, 리소자임 C, 트롬보스폰딘-1, 히알루로난 결합 단백질-2, 피브리노겐 베타 사슬, 보체 성분 C9, 피브리노겐 알파 사슬, 혈장 프로테아제 C1 억제제, 색소상피 유래인자, 보체인자 I. 피브리노겐 감마 사슬, 보체 C3, 보체 인자 H, 류신 풍부 알파-2-당단백질, 베타-알라닌-히스티딘 디펩티데이즈, 보체 C1r 서브인자, 보체 인자 B 및 보체 C1q 서브인자 서브유닛 C로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질을 유효성분으로 포함하는, 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물. - 피브로넥틴, 페록시리독신-2, 헤모글로빈 서브유닛 알파, 탄산 탈수효소 1, 단백질 S100-A9, 메탈로프로티네이즈 억제제 2, 아포리포단백질 C-III, 피불린-1, 임신대 단백질, 알파-1B-당단백질 변이체 018369, 인지질 전달 단백질, 지방세포 세포막 연관 단백질, 단백질 AMBP, 리소자임 C, 트롬보스폰딘-1, 히알루로난 결합 단백질-2, 피브리노겐 베타 사슬, 보체 성분 C9, 피브리노겐 알파 사슬, 혈장 프로테아제 C1 억제제, 색소상피 유래인자, 보체인자 I. 피브리노겐 감마 사슬, 보체 C3, 보체 인자 H, 류신 풍부 알파-2-당단백질, 베타-알라닌-히스티딘 디펩티데이즈, 보체 C1r 서브인자, 보체 인자 B 및 보체 C1q 서브인자 서브유닛 C로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질을 검출할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는, 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 피브로넥틴은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 페록시리독신-2가 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 헤모글로빈 서브유닛 알파는 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 탄산 탈수효소 1는 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 단백질 S100-A9는 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 메탈로프로티네이즈 억제제 2는 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 아포리포단백질 C-III는 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 피불린-1은 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 임신대 단백질은 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 알파-1B-당단백질 변이체 018369는 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 인지질 전달 단백질은 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 지방세포 세포막 연관 단백질은 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 단백질 AMBP는 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 리소자임 C는 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 트롬보스폰딘-1은 서열번호 15의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 히알루로난 결합 단백질-2는 서열번호 16의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 피브리노겐 베타 사슬은 서열번호 17의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체 성분 C9는 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 피브리노겐 알파 사슬은 서열번호 19의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 혈장 프로테아제 C1 억제제는 서열번호 20의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 색소상피 유래인자는 서열번호 21의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체인자 I은 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 피브리노겐 감마 사슬은 서열번호 23의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체 C3은 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체 인자 H는 서열번호 25의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 류신 풍부 알파-2-당단백질은 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 베타-알라닌-히스티딘 디펩티데이즈는 서열번호 27의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 보체 C1r 서브인자는 서열번호 28의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체 인자 B는 서열번호 29의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이거나, 상기 보체 C1q 서브인자 서브유닛 C는 서열번호 30의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드인, 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 조성물. - 제5항에 있어서,
조기발생 자간전증을 진단하거나 예후를 예측하기 위해, 피브로넥틴, 페록시리독신-2, 헤모글로빈 서브유닛 알파, 탄산 탈수효소 1, 단백질 S100-A9, 메탈로프로티네이즈 억제제 2, 아포리포단백질 C-III 및 피불린-1로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질을 검출할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는, 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 조성물. - 제5항에 있어서,
후기발생 자간전증을 진단하거나 예후를 예측하기 위해, 피브로넥틴, 페록시리독신-2, 헤모글로빈 서브유닛 알파, 탄산 탈수효소 1, 임신대 단백질, 알파-1B-당단백질 변이체 018369, 인지질 전달 단백질, 지방세포 세포막 연관 단백질, 단백질 AMBP, 리소자임 C, 트롬보스폰딘-1, 히알루로난 결합 단백질-2, 피브리노겐 베타 사슬, 보체 성분 C9, 피브리노겐 알파 사슬, 혈장 프로테아제 C1 억제제, 색소상피 유래인자, 보체인자 I. 피브리노겐 감마 사슬, 보체 C3, 보체 인자 H, 류신 풍부 알파-2-당단백질, 베타-알라닌-히스티딘 디펩티데이즈, 보체 C1r 서브인자, 보체 인자 B 및 보체 C1q 서브인자 서브유닛 C로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질을 검출할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는, 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 제제는 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 올리고펩타이드, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 키메릭(chimeric) 항체, 이들 항체의 단편(ScFv), 리간드, PNA(Peptide nucleic acid) 또는 앱타머(aptamer)인, 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 조성물. - 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 키트.
- 제10항에 있어서,
상기 키트는 RT-PCR 키트, 마이크로어레이 칩 키트, ELISA 키트, 단백질 칩 키트 또는 래피드 키트인, 자간전증의 진단 또는 예후 예측용 키트. - 개체로부터 채취된 생물학적 시료에서 제1항의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계;
상기 바이오마커의 발현 수준을 정상 대조군의 발현 수준과 비교하는 단계; 및
상기 바이오마커의 발현 수준이 정상 대조군 대비 높은 경우, 개체가 자간전증을 갖거나 가질 것으로 판단하는 단계를 포함하는, 자간전증의 진단 또는 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법. - 제12항에 있어서,
상기 시료는 혈액, 혈장, 혈청, 타액, 림프액, 조직, 세포 추출물 또는 소변인, 자간전증의 진단 또는 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법. - 제12항에 있어서,
피브로넥틴, 페록시리독신-2, 헤모글로빈 서브유닛 알파, 탄산 탈수효소 1, 단백질 S100-A9, 메탈로프로티네이즈 억제제 2, 아포리포단백질 C-III 및 피불린-1에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준이 정상 대조군보다 높은 것으로 확인되는 경우, 개체가 조기발생 자간전증을 갖거나 가질 것으로 판단하는 단계를 포함하는, 자간전증의 진단 또는 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법. - 제12항에 있어서,
피브로넥틴, 페록시리독신-2, 헤모글로빈 서브유닛 알파, 탄산 탈수효소 1, 임신대 단백질, 알파-1B-당단백질 변이체 018369, 인지질 전달 단백질, 지방세포 세포막 연관 단백질, 단백질 AMBP, 리소자임 C, 트롬보스폰딘-1, 히알루로난 결합 단백질-2, 피브리노겐 베타 사슬, 보체 성분 C9, 피브리노겐 알파 사슬, 혈장 프로테아제 C1 억제제, 색소상피 유래인자, 보체인자 I. 피브리노겐 감마 사슬, 보체 C3, 보체 인자 H, 류신 풍부 알파-2-당단백질, 베타-알라닌-히스티딘 디펩티데이즈, 보체 C1r 서브인자, 보체 인자 B 및 보체 C1q 서브인자 서브유닛 C에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준이 정상 대조군보다 높은 것으로 확인되는 경우, 개체가 후기발생 자간전증을 갖거나 가질 것으로 판단하는 단계를 포함하는, 자간전증의 진단 또는 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법. - 자간전증을 갖는 개체부터 채취한 시료에서 제1항의 바이오마커 발현 수준을
측정하는 단계;
상기 시료에 후보물질을 처리하고 제1항의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
상기 시료의 제1항의 바이오마커 발현 수준이 후보물질 처리 전보다 감소한 경우 상기 후보물질을 자간전증 예방 또는 치료용 물질로 선별하는 단계를 포함하는,
자간전증 치료제의 스크리닝 방법.
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Family Applications (1)
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| KR1020210175175A KR20230086499A (ko) | 2021-12-08 | 2021-12-08 | 자간전증의 바이오마커 및 이의 용도 |
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-
2021
- 2021-12-08 KR KR1020210175175A patent/KR20230086499A/ko not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| {비특허 문헌} |
| Michael A Gillete, Steven A Carr, Quantitative analysis of peptides and proteins in biomedicine by targeted mass spectrometry, Nature methods, 2013. |
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