JP6691617B2 - 子癇前症の評価を提供するための方法及び組成物 - Google Patents
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Description
本発明のいくつかの態様において、子癇前症マーカー及び子癇前症マーカーパネルを提供する。「子癇前症マーカー」とは、検体中の表示が子癇前症表現型に関連する分子実体を意味する。例えば、子癇前症マーカーは、健常個体と比較して、子癇前症を発症する又は発症した個体由来の検体において、示差的に表示されてもよく、すなわち、異なるレベルで表されてもよい。いくつかの例では、マーカーのレベル向上は、子癇前症表現型と関連する。例えば、子癇前表現型に関連する検体において、検体中のマーカーの濃度は、子癇前症表現型に関連しない検体の1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、又はそれ以上であってもよい。他の例では、マーカーのレベル低下は、子癇前症表現型と関連している。例えば、子癇前表現型に関連する検体において、検体中のマーカーの濃度は、子癇前症表現型に関連しない検体よりも10%、20%、30%、40%、50%又はそれ以上低下することができる。
本発明のいくつかの態様では、対象の子癇前症マーカーレベル表示を取得するための方法を提供する。子癇前症マーカーレベル表示とは、対象からの生物学的検体における子癇前症マーカー(例えば、子癇前症マーカーパネル)のうち1つ以上のレベルの表示を意味する。「生物学的検体」という用語は、生体から得られる様々な検体タイプを含み、診断、予測、又はモニタリング解析に用いられる。当該用語は、生物由来の血液及び他の液体検体、又はそれに由来する細胞及びその子孫を含む。当該用語は、例えば、特定の成分を試薬処理、可溶化、又は濃縮するように、取得後にいずれの方式で操作された検体を含む。当該用語は、臨床検体を含み、細胞上清、細胞溶解物、血清、血漿、生物学的流体、及び組織検体も含む。本発明の方法に用いられる臨床検体は、種々の供給源、特に血液検体から得ることができる。
このように得られた子癇前症マーカーレベル表示は、多くの用途を有する。例えば、マーカーレベル表示は、子癇前症を診断するために用いられ、つまり、対象が子癇前症の影響を受けるか否か、子癇前症の種類、子癇前症の重症度等を判定するができる。いくつかの場合では、対象は、例えば血圧上昇(例えば、140/90mm/Hg以上)、タンパク尿、突然の体重増加(1〜2日間以上又は毎週2ポンド超え)、水分保持(浮腫)、肝臓酵素上昇、及び/又は血小板減少症(抑制された血小板数が100,000未満)のような、子癇前症の臨床症状を示す。他の場合では、対象は、子癇前症に無症状であるが、子癇前症に関連するリスク因子、例えば、妊娠糖尿病、I型糖尿病、肥満、慢性高血圧、腎疾患、血栓形成傾向などの医学的状態、アフリカ系米国人又はフィリピン人の血統、35歳超え又は20歳未満の年齢、子癇前症の家族歴、妊娠歴なし、先の妊娠における子癇前症、及び/又はストレスを有する。さらに他の場合では、対象は、子癇前症に無症状であり、かつ子癇前症に関連するリスク因子を有しない。
本明細書に記載されるような「報告」とは、対象評価及びその結果に関する関心の情報を提供する報告要素を含む、電子的又は有形の文書である。いくつかの実施形態では、対象報告は、少なくとも子癇前症マーカー表示、例えば上記で詳細に説明したような子癇前症発現プロフィール又は子癇前症スコアを含む。いくつかの実施形態では、対象報告は、少なくとも当業者による子癇前症の評価、例えば、子癇前症の診断、子癇前症の予測、子癇前症のモニタリング解析、治療意見などを含む。対象報告は、完全に又は部分的に電子的に生成することができる。対象報告は、1)試験施設に関する情報、2)サービスプロバイダ情報、3)患者データ、4)検体データ、5)a)使用される参照値とb)例えばタンパク質レベル決定を含む試験データを含む評価報告、6)他の特徴のうち、1つ又は複数を含む。
さらに、上記の1種類又は複数種の方法を実施するための試薬、システム及びキットが提供される。本発明の試薬、システム及びそれらのキットは、大きく異なる場合がある。関心の試薬は、タンパク質の検出のための抗体又はペプチド、核酸の検出のためのオリゴヌクレオチドなどのような、検体から子癇前症マーカーのマーカーレベル表示を産生するために特別に設計される試薬、例えば、1種類又は複数種の決定要素を含む。いくつかの場合では、検出要素は、単一の子癇前症マーカーの発現を検出するための試薬を含む。例えば、検出要素は、一種又は複数種の子癇前症マーカーの発現を同時に検出するために使用する、1つ以上の検出要素を含むディップスティック、プレート、アレイ、又はカクテルであってもよく、例えば1以上の抗体、1以上のオリゴヌクレオチド、1組以上のPCRプライマー等を含むことができる。
母体の罹患率及び死亡率の主な要因として、子癇前症(PE)は、妊娠関連の血管障害であり、全妊娠の5%〜8%に影響を及ぼす(Bergら、Overview of maternal morbidity during hospitalization for labor and delivery in the United States: 1993-1997 and 2001-2005. Obstetrics and gynecology 2009;113:1075-81; Mackayら、Pregnancy-related mortality from preeclampsia and eclampsia. Obstetrics and gynecology 2001;97:533-8)。胎盤及び胎児の分娩によりPEを治療することができるが、PEは、よく退治の成長制限と早産、及び胎児の死亡率と罹患率に導く(Poweら、Preeclampsia,a disease of the maternal endothelium: the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease. Circulation 2011;123:2856-69)。PEの病因は、未だ完全に解明されていない。現在のPEの診断は、高血圧及び蛋白尿の兆候に基づくが(Gynecologists ACOOA ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Number 33,January 2002. Obstetrics and gynecology 2002;99:159-67)、感受性及び特異性を欠いており、不良な母体的及び胎児的結果に対する予測が悪い(Zhangら、Prediction of adverse outcomes by common definitions of hypertension in pregnancy. Obstetrics and gynecology 2001;97:261-7)。したがって、明確的な診断を提供することができるPEバイオマーカーを同定する必要性があり、病床の進行をより良好にモニタリングする機会をもたらし、それにより、結果及び経済的利益を改善する。
研究デザイン
全ての検体割り当て、子癇前症バイオマーカー発見、検証、及び予測パネル構築工程を図1に示す。発明者らの研究は、(1)マイクロアレイデータセットのメタ解析(6つのデータセット、n=98のPE検体及びn=111の対照胎盤検体)、タンパク質アトラスのデータベースからの胎盤特異的タンパク質の抽出及びMGIデータベースからのマウスモデルにおける胎盤機能障害に関するヒトのオルソログ遺伝子の取得を含む、発見段階と;(2)独立したPE(n=100)及び対照(n=100)コホートの解析を含む、検証段階、という二段階で行われた。さらなる検証の候補は、メタ解析における倍率変化>1.5及び使用されるELISA検定キットによって選択された。PlGFを陽性バイオマーカーとして選択した。
全ての血清検体は、R&D systems(MN 55413,https://www.rndsystems.com/)、Diagnostica Stago Inc.(NJ 07054,http://www.stago-us.com/)から購入した。すべての血清検体は、通知され同意が得られた後に収集され、詳細な症例報告書を含んだ。抗リン脂質症候群(APS)又は全身性エリテマトーデス(SLE)、又は他の併発の自己免疫疾患と診断され、又は長期間コルチコステロイド治療を受けている患者は、PEコホートから除外された。早産、又は子宮内成長遅延(IUGR)、HELLP症候群、及びPEを患う患者は、対照コホートから除外された。症例(PE)及び対照(正常妊娠)のコホートは、在胎齢、種族、及び出産回数に一致した。
以下の表1に示すように、6つのPE胎盤発現研究(Nishizawaら、Microarray analysis of differentially expressed fetal genes in placenta tissue derived from early and late onset severe preeclampsia. Placenta 2007;28:487-97; Sitrasら、Differential placental gene expression in severe preeclampsia. Placenta 2009;30:424-33; Tsaiら、Transcriptional profiling of human placentas from pregnancies complicated by preeclampsia reveals disregulation of sialic acid acetylesterase and immune signalling pathways. Placenta 2011;32:175-82; Nishizawaら、Comparative gene expression profiling of placentas from patients with severe preeclampsia and unexplained fetal growth restriction. Reproductive biology and endocrinology 2011;9:107; Blair JDら、Widespread DNA hypomethylation at gene enhancer regions in placentas associated with early-onset pre-eclampsia. Molecular Human Reproduction 2013;19:697-708; Jebbink JMら、Increased glucocerebrosidase expression and activity in preeclamptic placenta. Placenta 2013;36:160-169)を組み合わせ、これまでに開発した方法(Morganら、Comparison of multiplex meta-analysis techniques for understanding the acute rejection of solid organ transplants. BMC bioinformatics 2010;11 Suppl 9:S6; Chenら、Differentially expressed RNA from public microarray data identifies serum protein biomarkers for cross-organ transplant rejection and other conditions. PLoS computational biology 2010;6)により、マルチプレックスメタ解析を行った。被験の22,394遺伝子のそれぞれについて、すべての研究にわたってメタ倍率変化を計算した。5つ又はそれ以上の研究で測定され、メタ効果p値が0.05未満であり、メタ倍率変化が1.2より高い場合に、有意な遺伝子として選択された。
Uhlen Mら(Proteomics.Tissue-based map of the human proteome.Science.2015 Jan 23;347(6220):1260419.)に従って、組織富化、群富化、組織増強、全部に表現ある(FPKM>100)、混合という5つの組織カテゴリーから胎盤遺伝子を抽出した。(FPKM>100)。
妊娠障害における胎盤遺伝子の機能的意義を理解するために、MGIデータベースから、マウスオルソログ遺伝子が破壊される際に異常胎盤表現型に関連する、ヒトのオルソログ遺伝子を得た。異常胚外境界形態MP:0003836、異常胚外組織生理学MP:0004264及び異常胚外組織形態MP:0002086という3つのMGI表現型が含まれた。
すべての検定はELISA検定であり、メーカーの指示に従って市販のキットを用いて行った。全ての検定は、可溶性fms様チロシンキナーゼ−1(sFlt−1),R&D system Inc.(MN,US);インヒビンβA(アクチビンA),R&D system Inc.(MN,US);エンドグリンCD105(ENG),R&D system Inc.(MN,US);内皮細胞プロテインC受容体(EPCR),Diagnostica Stago Inc.(NJ,US);胎盤成長因子(PlGF),R&D system Inc.(MN,US)という、選択された分析物の血清レベルを測定するように実施された。
「疫学計算器」(R epicalcパッケージ)を用いて、患者の人口統計学的データ及び臨床データを解析した。連続変数のp値を計算するように、スチューデントt検定とマンホイットニーU検定を行い、フィッシャー確率検定とカイ二乗検定により、カテゴリー変数の比較解析を行った。子癇前症の臨床リスク因子群は、文献レビューによって決定され、単変量解析及び多変量解析によって、それらの子癇前症診断に対する影響を調査した。R rmetaパッケージによりフォレストプロットをし、胎盤発現メタ解析を表し、血清タンパク質ELISA結果を図式的にまとめるために用いられた。症例(PE)と対照検体はペアにならず、そのため、最初の血清タンパク質フォレストプロット解析を慎重に解釈する必要があった。ブートストラップ法により、症例群と対照群から「ペア」検体を作成し、その後のELISA結果のフォレストプロット解析のために用いられた。したがって、血清タンパク質フォレストプロット解析は、各分析物がPEと正常な妊娠対照対象を区別する能力の全体的な効果評価を提供した。スチューデントt検定(両側)とマンホイットニーU検定(両側)、及び局所FDR(Efronら Empirical bayes analysis of microarray experiment.J Am Stat Assoc 2001;96:1151 -60)により仮説検定を行い、多重仮説検定問題を修正した。遺伝的アルゴリズム(R genalgパッケージ)により、バイオマーカー特徴の選択及びパネル最適化を行った。各バイオマーカーパネル解析の予測性能は、ROC曲線解析(Zweigら Receiver- operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine.Clinical chemistry 1993;39:561-77;Singら ROCR: visualizing classifier performance in R.Bioinformatics 2005;21:3940-1)により評価された。バイオマーカーパネルスコアは、母体循環中のそれぞれアップレギュレートとダウンレギュレートされたタンパク質バイオマーカーの幾何平均の間の比の自然対数として定義された。ランダムフォレストアルゴリズムにより、すべての有意義なバイオマーカーの複合パネルを開発し組み合わせ、ROC AUC性能によって評価した。
マルチオミックスによるPEマーカー候補の発見
図1と2及び表2に示すように、マルチプレックスメタ解析、及びタンパク質アトラス解析とヒトオルソロガス遺伝子解析に用いられるように、従来の胎盤発現研究と組み合わせて、正常対照と比較するPEを診断するバイオマーカー候補を発見した。この努力は、アクチビンA、ENG、PROCR(EPCR)、及びsFlt−1を、PEの差次的胎盤バイオマーカーとして同定した。PlGFを参照バイオマーカーとして使用した。
血清学タンパク質バイオマーカーの検証に用いられるPEと対照は、第一期妊娠群(PE、n=60;対照、n=60、妊娠期34週目未満)、及び第三期妊娠群(PE、n=40;対照、n=40、妊娠期34週目又はそれ以降)に分けた。下記表3と表4にまとめるように、年齢(P値、第一期0.38、第三期0.81、合計0.59)、登録時の妊娠齢週(P値、第一期0.99、第三期0.99、合計0.99)、種族(P値、第一期0.99、合計0.99)、又は対照の併発の医学的状態及び他の臨床的特徴(P値、合計0.061)にわたって、有意的な差(P値<0.05)が観察されなかった。第一期段階では、PEの血液検体採取と分娩との間の間隔は、2.7±3.7週間であり、対照対象の場合、8.1±6.1週間であった;第三期段階では、PE―の場合、0.6±0.8週間であり、対照対象の場合、2.1±2.5週間であった。
文献レビューにより、妊娠中のBMI、年齢、及び併発の糖尿病を含むリスク因子群を選択した。第一期、第三期及び全段階での単変量及び多変量解析によって、血液検体採取時の妊娠期間を調整する場合と調整しない場合、これらのリスク因子の影響を調査した(表7〜10)。オッズ比及びハザード比の結果は、BMIが子癇前症に有意的、積極的な影響を与えた(p<0.05)、と示した。
PE血清学タンパク質パネルが、利用可能なELISA検定に基づいて即時実用的臨床ツールの開発を可能にするかどうかを判定するために、PE(n=100)及び妊娠期間の一致した対照検体(n=100)を使用して、利用可能な血清検定により、発現メタ解析と2Dゲル解析からのバイオマーカー候補を検証した。図4〜8の箱ひげ図及び散布図を用いて詳細に説明するように、ELISA検定(マンホイットニーU検定)によって5つのタンパク質を検証した。図4〜8は、さらに、血液検体採取、分娩、及びその間の期間の妊娠期間(週)にわたる各検証済みのタンパク質の母体血清存在量の分布を実証した。PEと対照検体において、各検証済みのバイオマーカーの母体血清存在量の中央値、平均値及び標準偏差を表11にまとめた。
5つの検証済みのPEバイオマーカーの各々について単変量と多変量解析を行った(表12〜19)。単変量解析におけるオッズ比及びハザード比の結果は、全ての5つのバイオマーカー(第三期段階でEPCRを除く)が、子癇前症に有意な影響(p<0.05)を与えた、と示した。ハザード比の多変量解析は、アクチビンAとPlGFが有意な影響(p<0.05)を与えたと示し、これらのバイオマーカーからなるパネルは、PEと対照対象との最適な分類性能を達成することができる、と示した。
ELISA検定からのデータを使用し、本発明者らは、検定の様々なサブセットにより、異なるパネルを構築した(表20)。本発明者らは、最適な特徴数の、パネルサイズの必要性を均衡させ、分類の正確的な、クラス分離良好(PEvs対照)、及び十分な感受性及び特異性を有するバイオマーカーパネルを同定することを求めた。抗体によるマルチプレックスPE診断を開発することを目的として、PE評価におけるsFlt−1とPlGFとの比と比較して、本発明者らは、幾何学的平均法により、5つの検証済みのPEタンパク質バイオマーカーからバイオマーカーパネルを構築し、第一期及び第三期妊娠期PEに用いた。これらの選択されたバイオマーカーパネルは非冗長であり、非包括的な関係を示した。先行のマルチ機構試験検証(Verlohrenら、An automated method for the determination of the sFlt-1/PIGF ratio in the assessment of preeclampsia. American journal of obstetrics and gynecology 2010;202:161 e1-61 e11)によるsFlt−1/PlGF比のPE評価有効性(第一期発症、レシーバ動作特性曲線ROC曲線下面積が0.9581、p値が2.52×10−18;第三期発症、ROC AUCが0.8288、p値が5.09×10−8;合計、ROC AUCが0.9284、p値が6.17×10−26)は、本研究に検証され、ここでの新たに誘導されたバイオマーカーパネルの基準とした。
本発明者らは、PathVisioソフトウェア(バージョン3.2.1、オープンソース経路解析及び描画ソフトウェア)を用いて、早産において複合体として有意に差次的に発現した検証済のバイオマーカーを解析した(Martijnら、Presenting and exploring biological pathways with PathVisio.BMC Bioinformatics 2008;9 (1): 399)。十分に研究されたPEバイオマーカーFLT1を含む血管新生及び焦点接着経路に加えて、本発明の経路解析は、PE病態生理学において重要な役割を果たす可能性がある、以下の統計学的に有意な古典的経路の判定に導いた:TGF−βシグナル伝達経路、分化経路、老化と自食、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害、プロテインC経路及びインスリン様成長因子(IGF)の輸送調節、及びインスリン様成長因子結合タンパク質(IGFBPs)の摂取。TGF−βシグナル伝達経路は、最も重要な経路として判定された。これは、最近の発見(Yongら、Effects of normal and high circulating concentrations of Activin A on vascular endothelial cell functions and vasoactive factor production. Pregnancy Hypertens 2015; 5(4):346-53)と、炎症応答及び内皮機能障害となるTGFタンパク質の血漿レベルの上昇に導くPEが胎盤デブリの脱落増加に関連する、本発明者らの仮説を支持した。
本発明者らは、マルチ「オミックス」方法を適用し、検証済みのPEバイオマーカーを開発して、胎盤mRNA発現メタ解析及び枯渇血清学的プロテオーム2Dゲル比較プロファイリングからの発見を統合した。市販のELISA検定によりPEと対照血清を比較することにより、本発明者らは、sFlt−1とPlGFを含む、5つのタンパク質マーカーを検証し、同定されたPEバイオマーカーがPEを予測する際に、sFlt−1/PlGF比に匹敵することが判明した。胎盤組織におけるトランスクリプトームのアプローチと血清中のプロテオームのアプローチを組み合わせる概念は、新規であった。病態生理学の焦点に近い組織研究の利点と臨床用途に適した血清研究の利点とを組み合わせた。発見段階から発見/予測されたタンパク質を、ELISAによる検証段階に取り入れることにより、の研究の知見が臨床的実施に転化することを可能にした。
子癇前症患者の血清中で、実施例1と2に記載された子癇前症マーカーパネルのタンパク質レベルを測定し、早期発症型子癇前症(例えば、子癇前症の発症が妊娠34週目以前)又は晩発型子癇前症(即ち、子癇前症の発症が妊娠34週目又はそれ以降)の診断におけるこれらの追加のパネルの正確さを判定した。特に関心のあるパネルは以下のものであった(表20参照)。
パネル2:ENG、PlGF
パネル3:アクチビンA、ENG、PlGF
パネル4:EPCR、PlGF
パネル5:アクチビンA、EPCR、PlGF
パネル6:ENG、EPCR、PlGF
パネル7:アクチビンA、ENG、EPCR、PlGF
パネル8:sFlt−1、PlGF
パネル9:アクチビンA、sFlt−1、PlGF
パネル10:ENG、sFlt−1、PlGF
パネル11:アクチビンA、ENG、sFlt−1、PlGF
パネル12:EPCR、sFlt−1、PlGF
パネル13:アクチビンA、EPCR、sFlt−1、PlGF
パネル14:ENG、EPCR、sFlt−1、PlGF
パネル15:アクチビンA、ENG、EPCR、sFlt−1、PlGF
子癇前症マーカーパネル(アクチビンA、ENG、EPCR、PlGF、sFlt−1)のタンパク質レベルを統計的に評価して、当該パネルに基づく検体についての子癇前症スコアに対する各ポリペプチドの寄与をどのように評価するかを決定した。
Claims (8)
- 子癇前症診断を行うためのキットの使用であって、前記キットは、(a)検体における子癇前症マーカーパネルにおけるマーカーの量を測定するための1つ以上の検出要素を含み、前記子癇前症マーカーパネルが、インヒビンβA(アクチビンA)、エンドグリン(ENG)、内皮細胞プロテインC受容体(EPCR)、可溶性fms様チロシンキナーゼ−1(sFlt−1)及び胎盤成長因子(PlGF)を含む、キットの使用。
- 前記キットは、さらに(b)子癇前症表現型決定要素を含む、請求項1に記載のキットの使用。
- 前記1つ以上の検出要素は、前記マーカーのいずれか一種又は複数種に指す抗体、前記マーカーのいずれか一種又は複数種の遺伝子に指すプローブ核酸、又は前記マーカーのいずれか一種又は複数種の遺伝子をコードするフラグメントに指す遺伝子特異的プライマーである、請求項1に記載のキットの使用。
- 前記1つ以上の検出要素は、対象抗体以外に、7つ以下のマーカーに指す抗体を含む、請求項3に記載のキットの使用。
- 前記子癇前症マーカーパネルは、ADAM12又はPAPPA2の何れかを含まない、請求項1に記載のキットの使用。
- 前記子癇前症マーカーパネルは、FSTL3、APLN、LEP、INHA、PIK3CB、SLC2A1、CRH、HSD17B1、SIGLEC6、PVRL4、HEXB、IL1RAP、MFAP5、HTRA1、EBI3、HTRA4の何れかを含まない、請求項1に記載のキットの使用。
- 子癇前症診断を行うためのキットであって、(a)検体における子癇前症マーカーパネルにおけるマーカーの量を測定するための1つ以上の検出要素を含み、前記子癇前症マーカーパネルが、インヒビンβA(アクチビンA)、エンドグリン(ENG)、内皮細胞プロテインC受容体(EPCR)、可溶性fms様チロシンキナーゼ−1(sFlt−1)及び胎盤成長因子(PlGF)を含む、キット。
- 前記1つ以上の検出要素は、前記マーカーのいずれか一種又は複数種に指す抗体、前記マーカーのいずれか一種又は複数種の遺伝子に指すプローブ核酸、又は前記マーカーのいずれか一種又は複数種の遺伝子をコードするフラグメントに指す遺伝子特異的プライマーである、請求項7に記載のキット。
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