TWI704349B - 蛋白質生物標記用以診斷川崎症的用途 - Google Patents

蛋白質生物標記用以診斷川崎症的用途 Download PDF

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TWI704349B TW108120908A TW108120908A TWI704349B TW I704349 B TWI704349 B TW I704349B TW 108120908 A TW108120908 A TW 108120908A TW 108120908 A TW108120908 A TW 108120908A TW I704349 B TWI704349 B TW I704349B
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蔡國旺
翁根本
李松洲
黃連鴻
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高雄榮民總醫院
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Abstract

一種蛋白質生物標記用以診斷川崎症的用途，用以解決習知川崎症的診斷方法準確度不佳等問題，該蛋白質生物標記係由S100A8蛋白質、S100A9蛋白質、S100A12蛋白質、蛋白過氧化物酶-2、α-1-酸性糖蛋白1及嗜中性白血球細胞防禦素1所組成。

Description

蛋白質生物標記用以診斷川崎症的用途
本發明係關於一種蛋白質生物標記的用途，尤其是一種蛋白質生物標記用以診斷川崎症的用途。
川崎症(Kawasaki disease)又稱為黏膜皮膚淋巴腺綜合症(mucocutaneous lymphnode syndrome)，為一種全身血管發炎的疾病。川崎症特別盛行於台灣、日本、韓國等亞洲國家，且好發於5歲以下的孩童。
一般而言，川崎症的確診多仰賴患者的臨床症狀，當患者有持續發燒五天以上，且出現手腳紅腫、多形性皮膚紅疹、沒有分泌物的結膜出血、嘴唇乾裂泛紅或草莓舌、頸部出現1.5公分大小的淋巴腺腫大等五項標準診斷要件中的其中四項時，即可以確診為川崎症。
然而，上述臨床症狀與鏈球菌、腺病毒、腸病毒等的感染症狀相似，且川崎症患者中約有15%屬於非典型川崎症患者(同樣有持續發燒的症狀，但上述的五項標準診斷要件中符合少於四項)必須要搭配心臟超音波檢查才能夠確診，因此恐會有誤診的可能性，而使患者錯過治療的黃金期，可能會提升罹患冠狀動脈瘤(coronary artery aneurysms)的風險，甚至會導致患者的死亡，有鑑於此，確實有必要提供一種能夠用以診斷川崎症的蛋白質生物標記，以解決上述問題。
為解決上述問題，本發明的目的是提供一種蛋白質生物標記的用途，係用以診斷川崎症者。
本發明的蛋白質生物標記用以診斷川崎症的用途，該蛋白質生物標記係由S100A8蛋白質、S100A9蛋白質、S100A12蛋白質、蛋白過氧化物酶-2、α-1-酸性糖蛋白1及嗜中性白血球細胞防禦素1所組成。
據此，本發明的蛋白質生物標記用以診斷川崎症的用途，藉由該蛋白質生物標記的使用，可以快速診斷該疑似患者是否為川崎症患者，且具有良好的診斷準確度及靈敏度。
〔第1a圖〕試驗(A)中，未罹患川崎症的患者與確診為川崎症的患者的S100A8蛋白質之表現量的比較柱狀圖(P<0.00001)。
〔第1b圖〕試驗(A)中，未罹患川崎症的患者與確診為川崎症的患者的S100A9蛋白質之表現量的比較柱狀圖(P<0.00001)。
〔第1c圖〕試驗(A)中，未罹患川崎症的患者與確診為川崎症的患者的S100A12蛋白質之表現量的比較柱狀圖(P<0.0001)。
〔第1d圖〕試驗(A)中，未罹患川崎症的患者與確診為川崎症的患者的蛋白過氧化物酶-2之表現量的比較柱狀圖(P<0.05)。
〔第1e圖〕試驗(A)中，未罹患川崎症的患者與確診為川崎症的患者的α-1-酸性糖蛋白1之表現量的比較柱狀圖(P<0.00001)。
〔第1f圖〕試驗(A)中，未罹患川崎症的患者與確診為川崎症的患者的嗜 中性白血球細胞防禦素1之表現量的比較柱狀圖(P<0.00001)。
〔第2圖〕試驗(B)中，包含S100A8蛋白質、S100A9蛋白質、S100A12蛋白質、蛋白過氧化物酶-2、α-1-酸性糖蛋白1及嗜中性白血球細胞防禦素1的組合在用以診斷川崎症時的操作者接受特徵曲線。
為讓本發明之上述及其他目的、特徵及優點能更明顯易懂，下文特舉本發明之較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：
本發明所述之「篩檢族群」，係指自高雄榮民總醫院的104名患者，包含28名未罹患川崎症的患者，及76名確診為川崎症的患者。該「篩檢族群」係用於本發明之蛋白質生物標記的篩選。
本發明所述之「臨床病理資料」，係依據該「篩檢族群」的臨床資料所建立，包含該患者是否有發燒及其他相關臨床症狀。
本發明所述之「蛋白質表現量圖譜」，係以質譜儀合併酵素免疫分析方法分析血清檢體中的蛋白質之含量所得的結果，經比對本發明之「臨床病理資料」而建立，係包含與川崎症有關之蛋白質。
於本發明之一實施例中，用以診斷川崎症的蛋白質生物標記係可以包含該蛋白質表現量圖譜中，與川崎症有關之蛋白質。詳而言之，該蛋白質生物標記可以包含S100A8、S100A9、S100A12、PRDX2、ORM1或DEFA1等六個基因的蛋白質產物，該蛋白質生物標記也可以包含前述蛋白質產物的任意組合，其中，S100A8基因具有如SEQ ID NO：1所示之核苷酸序列，其蛋白質產物〔即，S100A8蛋白質(protein S100A8)〕具有如SEQ ID NO：2所示之胺基酸序列；S100A9基因具有如SEQ ID NO：3所示之核苷酸序列，其蛋白質產物〔即，S100A9蛋白質(protein S100A9)〕具有如SEQ ID NO： 4所示之胺基酸序列；S100A12基因具有如SEQ ID NO：5所示之核苷酸序列，其蛋白質產物〔即，S100A12蛋白質(protein S100A12)〕具有如SEQ ID NO：6所示之胺基酸序列；PRDX2基因具有如SEQ ID NO：7所示之核苷酸序列，其蛋白質產物〔即，蛋白過氧化物酶-2(peroxiredoxin-2)〕具有如SEQ ID NO：8所示之胺基酸序列；ORM1基因具有如SEQ ID NO：9所示之核苷酸序列，其蛋白質產物〔即，α-1-酸性糖蛋白1(α-1 acidglycoprotein 1)〕具有如SEQ ID NO：10所示之胺基酸序列；DEFA1基因具有如SEQ ID NO：11所示之核苷酸序列，其蛋白質產物〔即，嗜中性白血球細胞防禦素1(neutrophil defensin 1)〕具有如SEQ ID NO：12所示之胺基酸序列。
前述蛋白質生物標記的表現量係與川崎症的確診呈正相關，是以醫者或檢驗人員可以自一疑似患者取得一待測檢體，並測定該蛋白質生物標記於該待測檢體中的表現量，並對照一參考值(例如，該蛋白質生物標記於一正常檢體中的表現量)，當該蛋白質生物標記於該待測檢體中的表現量高於或低於該參考值時，即顯示該疑似患者為川崎症患者。
詳而言之，該待測檢體可以為一體液(body fluid)檢體，例如可以為一血液(blood)檢體，較佳可以為一血漿(plasma)檢體(去除該血液檢體中的血球細胞後所得)或一血清(serum)檢體(去除該血漿檢體中的抗凝血因子後所得)。於本實施例中，該待測檢體為該血清檢體，藉由去除該血液檢體中的血球細胞及抗凝血因子，可以避免在測定該蛋白質生物標記的表現量時，受到血球細胞及抗凝血因子的干擾之問題。
又，醫者或檢驗人員可以萃取該待測檢體中的總蛋白質(total protein)，續測定該蛋白質生物標記於該待測檢體中的表現量，例如利用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，簡稱ELISA)搭配對該蛋白質生物標記具有專一性之抗體(antibody)來測定該蛋白質生物標記於該待 測檢體中的表現量，並且以ELISA試劑所提供之確定濃度蛋白質標準品，作為品質控制(internal control)，經定量後獲得各個蛋白質生物標記的絕對表現量。此外，除上述之酶聯免疫吸附法外，醫者或檢驗人員亦能夠以西方點墨法(Western blot assay)、二維電泳法(two dimensional electrophoresis)、質譜法(mass spectrometry)等蛋白質偵測方法來測定該蛋白質生物標記於該待測檢體中的表現量。
值得注意的是，當該蛋白質生物標記為單一個蛋白質時，該參考值可以指該蛋白質生物標記於該正常檢體中的表現量，以S100A8蛋白質為例，醫者或檢驗人員可以分別測定S100A8蛋白質於該待測檢體中的表現量，及測定S100A8蛋白質於該正常檢體中的表現量，進而比較兩個表現量的高低，當S100A8蛋白質於該待測檢體中的表現量較高時，可以得知該疑似患者為川崎症患者。又，當該蛋白質生物標記為數個蛋白質的組合時，各個蛋白質可以具有不同的權重係數，醫者或檢驗人員能夠以該待測檢體之各個蛋白質的表現量與相對的權重係數相乘後所得的數個風險值之總和(即，該待測檢體的總值)，與該正常檢體中之各個蛋白質的表現量與相對的權重係數相乘後所得的數個風險值之總和(即，該正常檢體的總值)相比，當該待測檢體的總值大於該正常檢體的總值時，醫者或檢驗人員即可以得知該疑似患者為川崎症患者。
於本實施例中，係以SVM電腦演算法〔support vector machine(libsvm package)〕使各個蛋白質具有不同的權重係數。詳而言之，係將來自該篩檢族群的待測檢體之各個蛋白質的表現量作為訓練標準組(training cohort)，以該習用電腦演算法建構出各個蛋白質的權重係數，進而建構出良好的診斷模組(diagnostic panel)。
為證明本發明之蛋白質生物標記確實可以應用於用以診斷川 崎症的蛋白質生物標記，且以該蛋白質生物標記診斷川崎症時，具有良好的診斷準確度及靈敏度，遂進行以下試驗：
(A)單一個基因的蛋白質產物
本試驗以酶聯免疫吸附法，測定來自該驗證族群的待測檢體之S100A8蛋白質的表現量，並比較未罹患川崎症的患者(即，FC組)與確診為川崎症的患者(即，KD組)的表現量，其結果如第1a圖所示，與蛋白質表現量圖譜的分析結果一致，來自確診為川崎症的患者的待測檢體之S100A8蛋白質的表現量高於來自未罹患川崎症的患者的待測檢體之S100A8蛋白質的表現量。
又，將來自該驗證族群的待測檢體之S100A8蛋白質的表現量，帶入由該篩檢族群所建構出的診斷模組後進行判別，並與該臨床病理資料進行比對，可以得知在以S100A8蛋白質的表現量作為蛋白質生物標記的靈敏度為65%、診斷準確度為93%。
接著，測定各個待測檢體之S100A8蛋白質的表現量，並與該篩檢族群的臨床病理資料進行比對，進而繪出S100A8蛋白質的操作者接受特徵曲線(receiver operating characteristic curve，簡稱ROC曲線)，並計算獲得ROC曲線下面積(area under the curve of ROC)為0.76。
此外，依上述相同流程測試以S100A9蛋白質的表現量、S100A12蛋白質的表現量、蛋白過氧化物酶-2的表現量、α-1-酸性糖蛋白1的表現量及嗜中性白血球細胞防禦素1的表現量作為蛋白質生物標記進行判別的結果，各個蛋白質的表現量差異分別如第1b~1f圖所示，來自確診為川崎症的患者的待測檢體之S100A9蛋白質、S100A12蛋白質、α-1-酸性糖蛋白1及嗜中性白血球細胞防禦素1的表現量較高，而來自確診於川崎症的患者的待測檢體之蛋白過氧化物酶-2的表現量較低，均與蛋白質表現量圖譜的分析 結果一致。
而在與該臨床病理資料進行比對後，計算其靈敏度及診斷準確度，其結果如第1表所示。
Figure 108120908-A0305-02-0008-1
接著繪出各個蛋白質的操作者接受特徵曲線，並計算獲得其ROC曲線下面積，分別為0.69、0.76、0.90、0.74及0.87，顯示前述五個蛋白質生物標記均有良好的預測價值。
(B)六個蛋白質的組合
本試驗係依上述相同流程進行測試，惟其蛋白質生物標記係為包含S100A8蛋白質、S100A9蛋白質、S100A12蛋白質、蛋白過氧化物酶-2、α-1-酸性糖蛋白1及嗜中性白血球細胞防禦素1的組合，帶入診斷模組後的判別結果與該臨床病理資料進行比對之結果，靈敏度為94%，且診斷準確度為86%。
接著，同樣繪出六個蛋白質的組合的操作者接受特徵曲線(如第2圖所示)，經計算獲得其ROC曲線下面積為0.94，顯示相較於單一個蛋白質，以六個蛋白質的組合作為該蛋白質生物標記時有較佳的預測價值。
綜上所述，本發明的蛋白質生物標記用以診斷川崎症的用途， 藉由該蛋白質生物標記的使用，可以快速診斷該疑似患者是否為川崎症患者，且具有良好的診斷準確度及靈敏度。
雖然本發明已利用上述較佳實施例揭示，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者在不脫離本發明之精神和範圍之內，相對上述實施例進行各種更動與修改仍屬本發明所保護之技術範疇，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。 
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          Ala Leu Lys Ala Ala His Tyr His Thr His Lys Glu 
                          85                  90          
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  597]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Homo sapiens]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          atggcctccg gtaacgcgcg catcggaaag ccagcccctg acttcaaggc cacagcggtg       60
          gttgatggcg ccttcaaaga ggtgaagctg tcggactaca aagggaagta cgtggtcctc      120
          tttttctacc ctctggactt cacttttgtg tgccccaccg agatcatcgc gttcagcaac      180
          cgtgcagagg acttccgcaa gctgggctgt gaagtgctgg gcgtctcggt ggactctcag      240
          ttcacccacc tggcttggat caacaccccc cggaaagagg gaggcttggg ccccctgaac      300
          atccccctgc ttgctgacgt gaccagacgc ttgtctgagg attacggcgt gctgaaaaca      360
          gatgagggca ttgcctacag gggcctcttt atcatcgatg gcaagggtgt ccttcgccag      420
          atcactgtta atgatttgcc tgtgggacgc tccgtggatg aggctctgcg gctggtccag      480
          gccttccagt acacagacga gcatggggaa gtttgtcccg ctggctggaa gcctggcagt      540
          gacacgatta agcccaacgt ggatgacagc aaggaatatt tctccaaaca caattag         597
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  198]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Homo sapiens]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Met Ala Ser Gly Asn Ala Arg Ile Gly Lys Pro Ala Pro Asp Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ala Thr Ala Val Val Asp Gly Ala Phe Lys Glu Val Lys Leu Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Lys Gly Lys Tyr Val Val Leu Phe Phe Tyr Pro Leu Asp Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Phe Val Cys Pro Thr Glu Ile Ile Ala Phe Ser Asn Arg Ala Glu Asp 
              50                  55                  60                  
          Phe Arg Lys Leu Gly Cys Glu Val Leu Gly Val Ser Val Asp Ser Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Thr His Leu Ala Trp Ile Asn Thr Pro Arg Lys Glu Gly Gly Leu 
                          85                  90                  95      
          Gly Pro Leu Asn Ile Pro Leu Leu Ala Asp Val Thr Arg Arg Leu Ser 
                      100                 105                 110         
          Glu Asp Tyr Gly Val Leu Lys Thr Asp Glu Gly Ile Ala Tyr Arg Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Phe Ile Ile Asp Gly Lys Gly Val Leu Arg Gln Ile Thr Val Asn 
              130                 135                 140                 
          Asp Leu Pro Val Gly Arg Ser Val Asp Glu Ala Leu Arg Leu Val Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Phe Gln Tyr Thr Asp Glu His Gly Glu Val Cys Pro Ala Gly Trp 
                          165                 170                 175     
          Lys Pro Gly Ser Asp Thr Ile Lys Pro Asn Val Asp Asp Ser Lys Glu 
                      180                 185                 190         
          Tyr Phe Ser Lys His Asn 
                  195             
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  608]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Homo sapiens]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          agtatggcgc tgtcctgggt tcttacagtc ctgagcctcc tacctctgct ggaagcccag       60
          atcccattgt gtgccaacct agtaccggtg cccatcacca acgccaccct ggaccagatc      120
          actggcaagt ggttttatat cgcatcggct ttcgaaacga ggagtacaat aagtcggttc      180
          aggagatcca agcaaccttc ttttacttca cccccaacaa gacagaggac acgatctttc      240
          tcagagagta ccagacccga caggaccagt gcatctataa caccacctac ctgaatgtcc      300
          agcgggaaaa tgggaccatc tccagatacg tgggaggcca agagcatttc gctcacttgc      360
          tgatcctcag ggacaccaag acctacatgc ttgcttttga cgtgaacgat gagaagaact      420
          gggggctgtc tgtctatgct gacaagccag agacgaccaa ggagcaactg ggagagttct      480
          acgaagctct cgactgcttg cgcattccca agtcagatgt cgtgtacacc gattggaaaa      540
          aggataagtg tgagccactg gagaagcagc acgagaagga gaggaaacag gaggaggggg      600
          aatcctag                                                               608
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  201]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Homo sapiens]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Met Ala Leu Ser Trp Val Leu Thr Val Leu Ser Leu Leu Pro Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Gln Ile Pro Leu Cys Ala Asn Leu Val Pro Val Pro Ile Thr 
                      20                  25                  30          
          Asn Ala Thr Leu Asp Arg Ile Thr Gly Lys Trp Phe Tyr Ile Ala Ser 
                  35                  40                  45              
          Ala Phe Arg Asn Glu Glu Tyr Asn Lys Ser Val Gln Glu Ile Gln Ala 
              50                  55                  60                  
          Thr Phe Phe Tyr Phe Thr Pro Asn Lys Thr Glu Asp Thr Ile Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Glu Tyr Gln Thr Arg Gln Asp Gln Cys Ile Tyr Asn Thr Thr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Leu Asn Val Gln Arg Glu Asn Gly Thr Ile Ser Arg Tyr Val Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Glu His Phe Ala His Leu Leu Ile Leu Arg Asp Thr Lys Thr Tyr 
                  115                 120                 125             
          Met Leu Ala Phe Asp Val Asn Asp Glu Lys Asn Trp Gly Leu Ser Val 
              130                 135                 140                 
          Tyr Ala Asp Lys Pro Glu Thr Thr Lys Glu Gln Leu Gly Glu Phe Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ala Leu Asp Cys Leu Arg Ile Pro Lys Ser Asp Val Val Tyr Thr 
                          165                 170                 175     
          Asp Trp Lys Lys Asp Lys Cys Glu Pro Leu Glu Lys Gln His Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          Glu Arg Lys Gln Glu Glu Gly Glu Ser 
                  195                 200     
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  285]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Homo sapiens]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          atgaggaccc tcgccatcct tgctgccatt ctcctggtgg ccctgcaggc ccaggctgag       60
          ccactccagg caagagctga tgaggttgct gcagccccgg agcagattgc agcggacatc      120
          ccagaagtgg ttgtttccct tgcatgggac gaaagcttgg ctccaaagca tccaggctca      180
          aggaaaaaca tggcctgcta ttgcagaata ccagcgtgca ttgcaggaga acgtcgctat      240
          ggaacctgca tctaccaggg aagactctgg gcattctgct gctga                      285
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  94]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Homo sapiens]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Met Arg Thr Leu Ala Ile Leu Ala Ala Ile Leu Leu Val Ala Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gln Ala Glu Pro Leu Gln Ala Arg Ala Asp Glu Val Ala Ala Ala 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Gln Ile Ala Ala Asp Ile Pro Glu Val Val Val Ser Leu Ala 
                  35                  40                  45              
          Trp Asp Glu Ser Leu Ala Pro Lys His Pro Gly Ser Arg Lys Asn Met 
              50                  55                  60                  
          Ala Cys Tyr Cys Arg Ile Pro Ala Cys Ile Ala Gly Glu Arg Arg Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Thr Cys Ile Tyr Gln Gly Arg Leu Trp Ala Phe Cys Cys 
                          85                  90

Claims (1)

  1. 一種蛋白質生物標記用以診斷川崎症的用途，該蛋白質生物標記係由S100A8蛋白質、S100A9蛋白質、S100A12蛋白質、蛋白過氧化物酶-2、α-1-酸性糖蛋白1及嗜中性白血球細胞防禦素1所組成。
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