CZ20033346A3 - Dihydroimidazo(5,1-A)/beta/deriváty karbolinu, zpusob jejich prípravy a jejich použití - Google Patents

Dihydroimidazo(5,1-A)/beta/deriváty karbolinu, zpusob jejich prípravy a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20033346A3
CZ20033346A3 CZ20033346A CZ20033346A CZ20033346A3 CZ 20033346 A3 CZ20033346 A3 CZ 20033346A3 CZ 20033346 A CZ20033346 A CZ 20033346A CZ 20033346 A CZ20033346 A CZ 20033346A CZ 20033346 A3 CZ20033346 A3 CZ 20033346A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
branched
linear
dihydroimidazo
carboline
methanesulfonate
Prior art date
Application number
CZ20033346A
Other languages
English (en)
Inventor
Fourtillan@Jean-Bernard
Fourtillan@Marianne
Karam@Omar
Zunino@Fabien
Jacquesy@Jean-Claude
Tafani@Jean-Pierre
Original Assignee
Macef
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Macef filed Critical Macef
Publication of CZ20033346A3 publication Critical patent/CZ20033346A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Slouceniny dihydroimidazo[5,1-a]-.beta.-karbolinuobecného vzorce I, kde R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n. a R.sub.4.n., které jsou shodné nebo rozdílné, nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, lineární nebo rozvetvenou C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, lineární nebo rozvetvenou C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkoxyskupinu, lineární nebo rozvetvenou trihalogen-C.sub.1.n.-C.sub.6 .n.alkylovou skupinu, lineární nebo rozvetvenou trihalogen-C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, lineární nebo rozvetvenou C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylaminoskupinu, lineární nebo rozvetvenou di-C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylaminoskupinu, arylovou skupinu, lineární nebo rozvetvenou aryl-C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, lineární nebo rozvetvenou C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylkarbonyloxyskupinu, lineární nebo rozvetvenou C.sub.1.n.-C.sub.6 .n.acylovou skupinu, aryloxyskupinu nebo lineární nebo rozvetvenou aryl-C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkoxyskupinu; R.sub.5.n. znamená atom vodíku, lineární nebo rozvetvenou C.sub.1.n.-C.sub.6 .n.alkylovou skupinu nebo lineární nebo rozvetvenou aryl-C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylovou skupinu,jejich isomery a adicní soli s farmaceuticky prijatelnou kyselinou.

Description

Sloučeniny dihydroimidazo(5,1 -a|-p-karbolinu obecného vzorce 1, kde R,, R,, R} a R4, které jsou shodné nebo rozdílné, nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, lineární nebo rozvětvenou C|-C6 alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou Cj-Ce alkoxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou trihalogen-C|-C(, alkylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou trihalogen-Cj-Co alkoxyskupinu. nitroskupinu. kyanoskupinu, aminoskupinu, lineární nebo rozvětvenou C,-C(, alkylaminoskupinu, lineární nebo rozvětvenou di-C,-CG alkylaminoskupinu, arylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou aryl-Ci-C6 alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou C,Cf, alkylkarbonyloxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou CrC6 acylovou skupinu, aryloxyskupinu nebo lineární nebo rozvětvenou aryl-C,-C6 alkoxyskupinu; Rs znamená alom vodíku, lineární nebo rozvětvenou C|-C6alkylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou aryl-CrCf, alkylovou skupinu, jejich isomery a adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
* * · · 4 4
4444 4 4 • 4 4 4 •4 4 444«
4 4
4· - 4 ·
444·
Ύ^-.Υ/i
Deriváty dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva
Obiast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů dihydroimidazo[5,l-a]-P-karbolinu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
V dosavadním stavu techniky byly deriváty dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolinu popsány jako intermediáty při syntéze, viz
Ri = R2 = R3 = R4 = Rs = R$ = H a R7 = CH3: Kanaoke Y.; Sáto E.; Yonemitsu O., Tetrahedron, 1968,24, 2591-2594.
Ri = R2 - R3 = R4 = Rs = Ré = H a R7 = Ph: Elliott, J. Org. Chem., 1962, 33023305.
Tyto deriváty byly popsány pouze jako intermediáty při syntéze a nemají žádnou známou terapeutickou aktivitu. Do rámce předkládaného vynálezu zapadají pouze v kontextu s léčivem, zejména jako hypnotikum.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových derivátů dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolinu obecného vzorce I,
kde R[, R2, R3 a R4, které jsou shodné nebo rozdílné, nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, lineární nebo rozvětvenou Cj-Ce alkylovou skupinu, • « « · • · ··«· • · « ·· · • · · • · · · • *···» · ♦ · · «· · • · « • · · • · · ·« «♦·· hydroxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou C/Có alkoxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou trihalogen-Ci-Cs alkylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou trihalogenCi-Cř alkoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, lineární nebo rozvětvenou Cj-Ců alkylaminoskupinu, lineární nebo rozvětvenou di-Ci-Có alkytaminoskupinu, arylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou aryl-Ci-C^ alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou Cf-Cs alkylkarbonyloxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou Ci-C6 acylovou skupinu, aryloxyskupinu nebo lineární nebo rozvětvenou aryl-Ci-Ce alkoxyskupinu;
R.5 znamená atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou Cj-Ce alkylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou aryl-Ci-Ce alkylovou skupinu;
Ré a R7, kteréjsou shodné nebo rozdílné, nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, lineární nebo rozvětvenou Ci-Cř alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou Cj-Cé alkoxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou trihalogenCi-Cfi alkylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou trihalogen-Ci-Ců alkoxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, lineární nebo rozvětvenou Ci-Ce alkylaminoskupinu, lineární nebo rozvětvenou di-CpCs alkylaminoskupinu, arylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou aryl-Ci-Cé alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, lineami nebo rozvětvenou Ci-Cě alkylkarbonyloxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou Ci-Ců acylovou skupinu, aryloxyskupinu nebo lineární nebo rozvětvenou aryl-Ci-Ců alkoxyskupinu;
jejich isomerů a adičních solí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
V předkládaném popisu vynálezu výraz „aryl“ znamená fenylovou, naftylovou, tetrahydronaftylovou, dihydronaftylovou, indenylovou nebo indanylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin je výhodně shodně nebo rozdílně substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, hydroxylovými skupinami, kyanoskupinami, nitroskupinami, lineárními nebo rozvětvenými Cj-Cé alkylovými skupinami, lineárními nebo rozvětvenými Ci-Cs alkoxyskupinami, aminoskupinami, lineárními nebo rozvětvenými Ci-Ce alkylaminoskupinami, lineárními nebo rozvětvenými di-Cj-Có alkylaminoskupinami, aryloxyskupinami, lineárními nebo rozvětvenými aryl-Ci-Có alkoxyskupinami, lineárními nebo rozvětvenými Ci-Cř trihalogenalkylovými skupinami, lineárními nebo rozvětvenými Cj-Ců acylovými skupinami, lineárními nebo * · • · · • ··· » « · · · · · • « · · · · · · ···· • · · · · · · « ·· ··♦· ·· * rozvětvenými Ci-Cb alkoxykarbonylovými skupinami, lineárními nebo rozvětvenými CiCó alkylaminokarbonylovými skupinami nebo oxoskupinami.
Ve výhodnějším provedení předkládaného vynálezu jsou výhodné takové sloučeniny, kde
Ri, R3 a R4 znamenají atom vodíku;
R<, a R7 nezávisle znamenají atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou C|-Cé alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu; a
R5 znamená atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou Ci-Cď alkylovou skupinu.
Substituenty R2 výhodné podle předkládaného vynálezu jsou atom vodíku, atom halogenu (fluoru, chloru nebo bromu), lineární nebo rozvětvená Ci-Cř alkylová skupina, hydroxylová skupina a lineární nebo rozvětvená Ci-Ce alkoxyskupina.
Sloučeniny výhodné podle předkládaného vynálezu jsou:
3,ll-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát;
8-methoxy-3-methyl“5,6-dÍhydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát;
8-methoxy-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-P-karbolin;
l-fenyl-8-methoxy-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin;
-ethyl-8-methoxy-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,1 -a]~p-karbolin; 3-isopropyl-8-methoxy-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin; 8-methoxy-3-propyl-5,6-dihydroimidazo[5,1 -a]-p-karbolin;
8-methoxy-l l-methyl-3-propyl-5,6-dihydroimidazo[5,1-a]-p-karbolin-methansulfonát;
3,1 l-diinethyl-8“inethoxy-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát;
3,1 l-dÍmethyl-8-hydroxy-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát;
8-hydroxy-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát;
3-methyl~5,ó-dihydroimidazo[5,1 -aj-p-karbolin-methansulfonát;
8-chlor-3-methyl~-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát;
3-fenyl-8-methoxy-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin;
• · · · • φ ···· · ♦ · · • t * • · « · · · · φ · · · · · ···* • · · · * · ο · · »· · ·· *
I l-ethyl-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát;
8—chlor—3,11 -dimethyI-5,6-dihydroimidazo[5,1 -a]-(3-karbolin-methansulfonát; 8—chlor—1 l-ethyl-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát;
3.8- dimethyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát;
3,8,11 -trimethyl-5,6-dihydroimidazo[5,1 -a]-p-karbolin-methansulfonát;
3.8- dimethyl-11 -ethyl“5,6-dihydroimidazo[5,1 -a]-p-karbolin-methansu!fonát; 8“fluor-3-methyl-5,6”dÍhydroimÍdazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát; 8-brom-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát;
3,1 l-dimethyl-8-fluor-5,6-dihydroimidazo[5, l-a]-p-karbolin-methansulfonát;
II -ethyl-8-fluor-3-methyl-5,6”dihydroimidazo[5,1 -a]-p-karbol in-methansulfonát;
8-brom-l l-ethyl-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát.
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, kdy se jako výchozí látka používá sloučenina obecného vzorce II
(Π) kde R|, R2, R3, R4 a R5 znamenají totéž co je uvedeno pro obecný vzorec I. Sloučenina obecného vzorce II reaguje za podmínek peptidové kondenzační syntézy se sloučeninou obecného vzorce III
kde R<, a R7 jsou shodné se substituenty definovanými pro obecný vzorec I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV « 9 9 9 • 9 9 9999
9 9 ·
• · · · • 9 9999 · 9 *· · · · · · ·
9 9 •9 999·
kde Rb R2, R3, R4, R5, Ró a R7 jsou shodné se substituenty definovanými výše. Sloučenina obecného vzorce IV reaguje v přítomnosti chlorid-oxidu fosforečného v rozpouštědle jako je toluen, za vzniku sloučenin obecného vzorce I
kde Rt, R2, R3, R4, Rs, R$ a R? jsou shodné se substituenty definovanými výše. Sloučeniny obecného vzorce I společně představují sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které se převádějí, pokud je to vhodné, reakcí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, na adiční sole.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou buď sloučeniny komerčně dostupné, nebo se připravují způsoby známými v organické syntéze.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických prostředků, které jako aktivní látku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, její adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, použitou samostatně nebo v kombinaci s jedním nebo více netoxickými a farmaceuticky přijatelnými excipienty nebo inertními vehikuly.
Uváděné farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zejména prostředky vhodné pro orální, parenterální (intravenózní, intramuskulámí nebo podkožní), per- nebo transkutánní, nasální, rektální, perlinguální, okulární nebo respirační podávání, zejména jako jednoduché nebo cukrem potahované tablety, sublinguální tablety, váčky, geluly, pastilky, čípky, krémy, pomády, kožní gely, preparáty určené pro injekce nebo k pití, aerosoly nebo oční nebo nosní kapky.
Následující příklady ilustrují vynález, avšak rámec vynálezu nijak nelimitují.
4*44 · · • 4444444 4 • · 4 · ·
4« 4 44
4 4 4
44 4>44
4 4 4
4·4 4 <4 4
Příklady provedení vynálezu
Použité výchozí látky a/nebo činidla jsou látky známé nebo připravené známými postupy.
Struktury sloučenin popsaných v příkladech a v krocích syntézy byly stanoveny pomocí obvyklých spektrofotometrických metod (infračervené spektrum, NMR, hmotnostní spektroskopie).
Pro ilustrování podstaty předkládaného vynálezu následují příklady některých derivátů obecného vzorce I, kde Ri = R3 = R4 = H.
(I)
Tabulka I
Příklad r2 r5 Ró R7
Příklad 1 H ch3 H CH3
Příklad 2 CH3O H H CH3
Příklad 3 CH3O H H H
Příklad 4 CH3O H Ph CH3
Příklad 5 CH3O H CH3CH2 CH3
Příklad 6 CH3O H H CH(CH3)2
Příklad 7 CH3O H H (CH2)2CH3
Příklad 8 CH3O ch3 H (CH2)2CH3
Příklad 9 CH3O ch3 H ch3
Příklad 10 OH CHj H ch3
Příklad 11 OH H H ch3
i
• · · φ ···· • · ·· »··4 • · φ · • φ ··· • β · ·· ·
Příklad 12 H H H ch3
Příklad 13 Cl H H ch3
Příklad 14 ch3o H H Ph
Příklad 15 H CH3CH2 H ch3
Příklad 16 Cl ch3 H ch3
Příklad 17 Cl ch3ch2 H ch3
Příklad 18 ch3 H H ch3
Příklad 19 ch3 ch3 H ch3
Příklad 20 ch3 ch3ch2 H ch3
Příklad 21 F H H ch3
Příklad 22 Br H H ch3
Příklad 23 F CH3 H ch3
Příklad 24 F CH3CH2 H ch3
Příklad 25 Br ch3ch2 H ch3
Příklad 1
3,11 —dimethyl—5,6—dihydroimidazo [5,1 -a]“p-karbolin-methansulfonát
Operační mod A:
2-acetylamino-A-[2-(l//-indol-3-y])ethyl]acetamid
Ke směsi tryptaminu (4,32 g, 27 mmol) a N-acetylglycinu (3,3 g, 28 mmol) v DMF (Α,Α-dimethylformamid, 100 ml) ochlazené na 0 °C se postupně přidal difenylfosforylazid (5,8 ml, 27,5 mmol) a triethylamin (3,85 ml, 27,5 mmol). Směs se míchala 12 hodin pod dusíkem při pokojové teplotě, poté se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistil flash chromatografií na silikagelu za vzniku očekávaného produktu (5,5 g, 21 mmol) ve výtěžku 78 %.
• · · · • · ···· • to · toto · • · · to · to * • · · •to ···· • · · • to··· • to · • to ·
Operační mod B:
2-acetylamino-A-[2-( 1 -methyl-líř-indol-3-yl)ethyl]acetamid
K roztoku amidu získaného v operačním modu A (2 g, 8,23 mmol) v DMF (20 ml) se přidal 60% NaH v oleji (0,35 g, 8,75 mmol) a alkylhalid (CH3I, 0,55 ml, 8,83 mmol). Směs se míchala 12 hodin při pokojové teplotě, poté se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku. Zbytek se čistil flash chromatografií na silikagelu za vzniku očekávaného produktu (1,02 g, 3,96 mmol) ve výtěžku 48 %.
Operační mod C:
3,1 l-dímethyl-5,6-dihydroimidazo[5,1 -aj-p-karbolin-methansulfonát
Amid získaný v operačním modu B (1,02 g, 3,96 mmol) se zahříval krefluxu v toluenu (50 ml). Během 30 minut se přidával POCI3 (10 ml) v toluenu (15 ml). Reakční směs se zahustila za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v ethanolu (5 ml) a poté se přidal NaOH (20%, 50 ml). Směs se míchala 30 minut, vzniklá pevná látka se zfiltrovala. Produkt se čistil flash chromatografií na silikagelu, získal se očekávaný produkt (280 mg, 1,26 mmol), výtěžek 32 %.
3,1 l-DimethyI-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát se získal po rozpuštění v ethanolu a přídavku kyseliny methansulfonové (1 ekvivalent) vysrážením odpovídajícího mesylátu.
'H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,72 (s, 3H); 2,78 (s, 3H); 3,23 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,71 (s, 3H); 4,22 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 7,11 (m, 2H); 7,24 (s, 2H); 7,48 (ni, 2H).
MS (m/z) 237 (100); 221; 195; 181.
Příklad 2
8-methoxy-3-methyl~5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-methoxytryptaminu a A-acetylglycinu jako substrátů použitých během operačním modu A; získaný amid se přímo použil při cyklízační reakci popsané v operačním modu C.
lH NMR (300 MHz, CDCI3): 2,40 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 3,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 6,78 (m, 2H); 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,50 (s, 1H).
to to to · • to · to i
♦ ♦ · • to
Příklad 3
8-methoxy-5,6-dihydroimidazo[5,1 -a]-p-karbolin
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-methoxytryptaminu a N-formylglycinu jako substrátů použitých během operačním modu A; získaný amid se přímo použil při cyklizační reakci popsané v operačním modu C.
‘H NMR (300 MHz, CDC13: CD3OD/90:10): 3,09 (t, J - 6,9 Hz, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,2 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 6,79 (dd, J = 2,4 a 8,8 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,10 (s, 1H); 7, 23 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,50 (s, 1H).
MS (m/z) 239(100); 196; 168; 140.
Příklad 4 l-fenyl-8-methoxy-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-f3-karbolin
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-methoxytryptaminu a A-acetyl-2-fenylglycinu jako substrátů použitých během operačním modu A; získaný amid se přímo použil při cyklizační reakci popsané v operačním modu C.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 2,5 (s, 2H); 3,15 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,08 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 6,8 (dd, J = 2,4 a 8,8 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,74 (m, 2H); 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) 329 (100); 286; 165; 143.
Příklad 5 l-ethyl-8-methoxy-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-methoxytryptamínu a A-acetyl-2-ethylglycinu jako substrátů použitých během operačním modu A; získaný amid se přímo použil při cyklizační reakci popsané v operačním modu C.
* 4 «444 444 • 4·· · · 4 *·44 • 4444444 4 4 44 4 » 4 4
44» 4·> 444 •4 4 444444 44 4 'H NMR (300 MHz, CDC13): 1,30 (t, 7 Hz, 3H); 2,43 (s, 3H); 2,80 (q, 7Hz, 2H);
3,11 (t, J = 7 Hz, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,06 (t, J = 7 Hz, 2H); 6,83 (dd, J = 2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,97 (d, J = 2,4 Hz, IH); 7,27 (d, J = 8,7 Hz, IH); 8,71 (široký s, IH).
MS (m/z) 281 (100); 266; 250; 233.
Příklad 6
3-isopropyl-8-methoxy-5,6-dihydroimidazo[5,1 -a]-p-karbolin
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-methoxytryptaminu a /V-isobutyrylglycinu jako substrátů použitých během operačním modu A; získaný amid se přímo použil při cyklizační reakci popsané v operačním modu C.
'H NMR (300 MHz, CDCI3: CD3OD/90:10): 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 3,04 (m, 4H); 3, 86 (s, 3H); 4,04 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 6,79 (d, J = 8,76 Hz, IH); 6,95 (s, IH); 6,98 (s, IH); 7,22 (d, J = 8,76 Hz, IH); 10,30 (s, IH).
MS (m/z) 281 (100); 266; 196; 133.
Příklad 7
8-methoxy-3-propyl-5,6-dihydroimidazo[5,1 -a]~p-karbolin
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-methoxytryptaminu a N-butyrylglycinu jako substrátů použitých během operačním modu A; získaný amid se přímo použil při cyklizační reakci popsané v operačním modu C.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,76 (m, 2H); 2,70 (t, J =
7,5 Hz, 2H); 3,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 3,87 (s, 3H); 3,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 6,81 (dd, J =
2,7 a 8,7 Hz, IH); 6,88 (d, J = 2,7 Hz, IH); 7,08 (s, IH); 7,28 (d, J = 8,7 Hz, IH); 10,38 (široký s, IH).
MS (m/z) 281 M+; 269; 252 (100); 209.
9
9 9 » · ·· 9 « · · • 9 9 9 * 9 9 9 9 9 • 9 ·
Příklad 8
8-methoxy-l l-methyl-3-propyl-5,6-dihydroÍmídazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu I, s použitím 5-methoxytryptaminu a /V-butyrylglycinu jako substrátů použitých během operačním modu A.
‘H NMR (300 MHz, CDC13: CD3OD/90:10): 1,06 (t, 7,5 Hz, 3H); 1,83 (m, 2H); 2,75 (t, 7,5 Hz, 3H); 3,08 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 6,86 (dd, J - 2,4 a 8,7 Hz, 1H); 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,18 (d, J =
8,7 Hz, 1H).
MS (m/z) 295 (100); 266; 223; 133.
Příklad 9
3,11 -dimethyl-8-methoxy-5,6-dihydroimidazo [5,1 -a] -β-karbolin-methansulfonát
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-methoxytryptaminu a A-acetylglycinu jako substrátů použitých během operačním modu A.
'H NMR (300 MHz, CDC13: CD3OD/90:10): 2,44 (s, 3H); 3,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,99 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 6,86 (dd, J = 2,4 a 8,7 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 2,4 Hz, IH); 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
MS (m/z) 267 (100); 251; 235; 224.
♦ · • φ · φφφφ φφφφ φφφφ • ······♦ * · ·· φφφ φφφ φφφ φφ φ ·Φ φφφφ φφ φ
Příklad 10
3,11 —dimethyl—8—hydroxy—5,6—dihydroimidazo [5,1 -aj-p-karbolin-methansulfonát
3,1 l-Dimethyl-8-methoxy-5,6-dihydroimidazo[5,l -a]-p-karbolin (připravený v Příkladu 9, 300 mg, 1 mmol) se rozpustil v bezvodém dichlormethanu při -78 °C.
Přidal se BBr3 (8 ml) a teplota se ponechala během 12 hodin vystoupat na pokojovou teplotu, směs se přitom míchala v atmosféře dusíku. Poté se přidal 2M roztok NaHCO3 (15 ml). Po dekantaci se očekávaný produkt vysrážel z dichormethanu a získal se ve výtěžku 50 % (150 mg, 0,6 mmoi).
lH NMR (300 MHz, CDC13: CD3OD/90:10): 2,45 (s 3H); 3,05 (t, J = 6,7 Hz, 2H);
3,84 (s, 3H); 4,06 (t, J = 6,7 Hz, 2H); 6,80 (d, J = 8,7 Hz, IH); 6,91 (s, IH); 7,15 (d, J =
8,7 Hz, IH).
MS (m/z) 253 (100); 224; 211; 126.
Příklad 11
8-hydroxy-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát
8-Methoxy-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin (připravený v Příkladu 2, 350 mg, 1,4 mmol) se rozpustil v bezvodém dichlormethanu při -78 °C.
Přidal se BBr3 (8 ml) a teplota se ponechala během 12 hodin vystoupat na pokojovou teplotu, směs se přitom míchala v atmosféře dusíku. Poté se přidal 2M roztok NaHCO3 (15 ml). Po dekantaci se očekávaný produkt vysrážel z dichormethanu a získal se ve výtěžku 59 % (200 mg, 0,83 mmol).
'H NMR (300 MHz, CDC13: CD3OD/90:10): 2,67 (s, 3H); 3,19 (t, J = 7,2 Hz,
2H); 4,21 (t, J - 7,2 Hz, 2H); 6,78 (dd, J = 2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,88 (d, J = 2,4 Hz, IH);
7,23 (d,J = 8,7 Hz, IH).
v · • fl flfl • · « · · · · • »fl*flflofl · • · · flfl • · · flfl • fl flflfl • flflfl • fl
Příklad 12
3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-P-karbolin-methansulfonát
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím tryptaminu a jV-acetylgíycinu jako substrátů použitých během operačním modu A; získaný amid se přímo použil při cyklizační reakci popsané v operačním modu C.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 2,53 (s, 3H); 3,08 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,99 (t, J =
6,8 Hz, 2H); 7,04 (m, 2H); 7,16 (m, 2H); 7,36 (s, i H); 7,44 (d, 1H).
MS (m/z) 223 (100); 208; 181; 154.
Příklad 13
8-chlor-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-chlortryptaminu a /V-acetylglycinu jako substrátů použitých během operačním modu A; získaný amid se přímo použil při cyklizační reakci popsané v operačním modu C.
lH NMR (300 MHz, CDCfi: CD3OD/90:10): 2,72 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 3,16 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 7,12 (dd, J - 2 a 8,7 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H).
MS (m/z) 257 (100); 242; 221; 215.
Příklad 14
3-fenyl-8-methoxy-5,6-dihydroimidazo[5,1-a]-p-karbolin
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-methoxytryptaminu a kyseliny hippurové jako substrátů použitých během operačním modu A; získaný amid se přímo použil při cyklizační reakci popsané v operačním modu C.
fcfc· fc · fc fc «·· ·«·· » » · fcfcfcfc * · fcfcfcfc C · · · ·« ·«·· • fcfc tfcfc fc·· ‘H NMR (300 MHz, CD3COCD3): 2,87 (s, 3H); 3,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,45 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 6,77 (dd, J = 2,4 a 9,6 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 2,4 Hz, IH); 7,30 (s, 1H); 7,31 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 7,52 (m, 3H); 7,75 (m, 2H); 8,02 (s, 1H).
MS (m/z) 315 (100); 272; 211; 168.
Příklad 15 —ethyl—3 -methyl-5,6-dihydroimidazo [5,1 -a]-p-karbol i n-methansul fonát
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím tryptaminu a jV-acetylglycinu jako substrátů použitých během operačním modu A; jako alkylační činidlo se během operačního modu B použil ethyl-bromid.
‘H NMR (300 MHz, CD3OD): 1,33 (t, 7,1 Hz, 3H); 2,76 (s, 3H); 2,78 (s, 3H); 3,25 (t, J - 6,9 Hz, 2H); 4,24 (m, 4H); 7,12 (t, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,49 (d+ls, 2H).
Příklad 16
8-chlor-3,1 l-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[5, l-a]~(3~karbolin-methansulfonát
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-chlortryptaminu a A-acetylglycinu jako substrátů použitých během operačním modu A.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 2,60 (s, 3H); 2,70 (s, 3H); 3,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 4,20 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,50 (s, 1H);
7,6 (s, 1H).
MS (m/z) 271 (100); 235; 193; 167.
· • · *
4 · ·· • 4 4 ·
4 · · ·
4 4444
4 4 • 4 44 4
Příklad 17
8-chlor-ll-ethyl-3-methyl“5,6-dihydroimidazo[5?l-a]-p-karboIin-methansulfonát
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-chlortryptaminu a TV-acetyl gly cínu jako substrátů použitých během operačním modu A; jako alkylační činidlo se během operačního modu B použil ethyl-bromid.
’H NMR (300 MHz, CDC13): 1,39 (t, J = 4,8 Hz, 3H); 2,70 (s, 3H); 2,85 (s, 3H);
3,2 (t, J = 7 Hz, 2H); 4,3 (m, 4H); 7,2 (dd, J = 2,4 a 8,8 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,6 (s, 1H).
MS (m/z) 285 (100); 270; 249; 180.
Příklad 18
3,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[5,I-a]-p-karbolin-methansulfonát
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-methyltryptaminu a A-acetylglycinu jako substrátů použitých během operačním modu A. Získaný amid se přímo použil při cyklizační reakci popsané v operačním modu C.
!H NMR (300 MHz, CDC13: CD3OD/90:10): 2,43 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,14 (t, J = 7 Hz, 2H); 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H); 7,05 (d, 8,6 Hz, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,32 (d, 8,6 Hz, 1H); 7,51 (s, 1H).
MS (m/z) 237 (50); 129; 73; 55 (100).
Příklad 19
3,8,11 -trimethyl-5,6-dihydroimidazo[5,1 -a]-p-karbolin-methansulfonát
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-methyltryptaminu a ÝV-acetylglydnu jako substrátů použitých během operačním modu A.
9
9 ‘H NMR (CDCb: CD3OD/90:10): 2,40 (s, 3H); 2,70 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 3,2 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,18 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7, 27 (s, 1H); 7,50 (s, 1H).
MS (m/z) 251 (100); 235; 203.
Příklad 20
3,8-dimethyl-ll“ethyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansuIfonát
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-methyítryptaminu a W-acetylglycinu jako substrátů použitých během operačním modu A. Jako alkylační činidlo se během operačního modu B použil ethyl-bromid.
'H NMR (300 MHz, CDC13: CD3OD/90:10): 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,72 (s, 3H); 2,78 (s, 3H); 3,21 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 4,19 (m, 4H); 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,45 (s, 1H).
MS (m/z) 265 (100); 250; 236; 223.
Příklad 21
8-fluor-3-methyl“5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-fluortryptaminu a W-acetylglycinu jako substrátů použitých během operačním modu A. Získaný amid se přímo použil při cyklizační reakci popsané v operačním modu C.
‘H NMR (300 MHz, CDC13: CD3OD/90:10): 2,60 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 3,09 (t, J = 7 Hz, 2H); 4,10 (t, J = 7 Hz, 2H); 6,87 (dt, J = 2,4 a 9 Hz, 1H); 7,02 (dd, J - 2,4 a 9 Hz, 1H); 7,26 (dd, J = 3 a 9 Hz, 1H); 7,50 (s, 1H).
MS (m/z) 241 (100); 226; 199; 172.
9
9 9 *99» • ·
9
9· ·9··
Příklad 22
8-brom-3-methyl-5,6-dihydroimídazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-bromtryptaminu a jV-acetylglycinu jako substrátů použitých během operačním modu A. Získaný amid se přímo použil při cyklizační reakci popsané v operačním modu C.
‘H NMR (300 MHz, CDC13: CD3OD/90:10): 2,68 (s, 3H); 2,86 (s, 3H); 3,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 4,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H>; 7,28 (m, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,61 (s, 1H).
MS (m/z) 301/302 (100); 286; 259; 234.
Příklad 23
3,1 l-dimethyl-8-fluor-5,6-dihydroimidazo[5,1 -a]-p-karbolin-methansulfonát
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-fluortryptaminu a jV-acetylglycinu jako substrátů použitých během operačním modu A.
’H NMR (300 MHz, CDC13: CDjOD/90:10): 2,78 (s, 3H); 2,83 (s, 3H); 3,25 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 4,31 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 7,07 (dt, J = 2,4 a 9 Hz, 1H); 7,22 (dd, J = 2,4 a 9 Hz, 1H); 7,32 (dd, J - 3 a 9 Hz, 1H); 7,66 (s, 1H).
MS (m/z) 255 (100); 213; 185; 128.
Příklad 24
-ethyl-8-fluor-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,1 -a]-p-karbolin-methansulfonát
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5 - ftuortryptaminu a A-acetylglycinu jako substrátů použitých během operačním modu A. Jako alky lační činidlo se během operačního modu B použil ethyl-bromid.
* · 4 4
444 44 · 4 444 * »·«· * 4 · · · · 4 444
4·4 *44 444
Μ 4 *··44> 44 4 'Η NMR (CDC13: CD3OD/90:10): 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 2,70 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 3,16 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 4,2 (m, 4H); 6,97 (dt, J - 2,4 a 9 Hz, 1H); 7,13 (dd, J = 2,4 a 9 Hz, 1H); 7,23 (dd, J = 4 a 9 Hz, 1H); 7,65 (s, 1H).
MS (m/z) 269 (100); 254; 227; 199.
Příklad 25
8-brom-11 -ethyl-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,1 -a]-p-karbolin-methansulfonát
Příprava probíhala postupem popsaným v Příkladu 1, s použitím 5-bromtryptaminu a TV—acetylglycínu jako substrátů použitých během operačním modu A. Jako alkylační činidlo se během operačního modu B použil ethyl-bromid.
'H NMR (300 MHz, CDC13: CD3OD/90:I0): 1,32 (t, J = 7 Hz, 3H); 2,70 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 3,18 (t, J = 7 Hz, 2H); 3,59 (s, 3H); 4,20 (m, 4H); 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 1,8 a 8,7 Hz, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,63 (d,J= 1,8 Hz, 1H);
MS (m/z) 329/330 (100); 316; 300; 273.
Deriváty dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolinu podle předkládaného vynálezu, zejména deriváty ve formě methylsulfonátu (rozpustné), byly testovány na kuřatech, a ty sloučeniny, které byly aktivní na kuřatech, byly podávány v jednorázových dávkách šesti psům Beagle obého pohlaví; prováděly se polysomnografické studie o délce trvání nejméně 4 hodiny.
Experimentální protokol pro studie na kuřatech
657 JA kuřat od Couvoir Gauguet, 44 Le Pin, se přizpůsobovalo po dobu nejméně 6 dní střídavému programu světla a tmy s 12 hodinami denního světla a 12 hodinami tmy při regulované teplotě 25+2 °C. Kuřata byla krmena dle libosti a pro testování sloučenin byla rozdělena do vivaria ve skupinách čítajících 3 jedince o průměrné hmotnosti 100 ± 10 g v den testování. V tomto stáří u tohoto druhu neexistuje účinná meningeální (hemato-encefalická) bariéra. Testované produkty se vstřikovaly injekční stříkačkou ve 3 v · · • ··· dávkách (1, 3 a 10 mg/kg) intramuskulárně (IM) v roztoku nebo ve vodné suspenzi (1 kapka Tweenu 80 na ml); každý ve dvou šaržích 3 kuřat, která se pozorovala po dobu 90 minut. Pro každou testovanou sérii (18 vivarií) byla nejméně jedna šarže negativních kontrolních kuřat, jimž byly vstříknuty přípravky obsahující stejný objem (0,2 ml IM) vody.
Během 90 minutové pozorovací doby byla kuřata silně stimulována každých 15 minut předložením plného krmícího žlabu a v 5-minutových intervalech byl stupnicí obsahující následujících 5 stavů hodnocen stav odpovídající bdělosti během daného intervalu.
Mobilní, bdělý v sedě, netečný, spící, ve stavu podobném spánku. Sledované parametry byly doba strnulosti (TA), uplynulá mezi injekcí a prvním stádiem spánku, doba trvání prvního spánku (TS) a celková doba zklidnění během sledovaného intervalu (Tsed), vyjádřené v minutách a jako procenta sledovaného intervalu (Sed).
Pro srovnání výsledků prováděných testů při různých datech byla zaznamenávána extenze doby trvání prvního spánku TS ve srovnání s kontrolními testy.
Výsledky
U netestovaných kuřat stejného stáří trvá cyklus bdění-spánek během dne 20 až 30 minut. Má se tedy zato, že dávka 1 mg nejméně u 11 sloučenin (z 20 testovaných) indukovala velmi podstatné snížení lokomoční aktivity, jak ukazuje první spánková fáze TS delší než 20 minut.
U vyšších dávek se počet testovaných produktů v této kategorii změnil na 18/20 a 20/20 u dávky 3 mg/kg, respektive 10 mg/kg.
Ukazuje se jasně pozitivní vztah mezi dávkou a účinkem u většiny z testovaných sloučenin, kdy při zvýšení dávky dochází ke zkrácení počátku strnulosti.
Po 90 minutách byl rozdíl v době zklidnění mezi testovanými látkami a placebem vyšší než 52 minut u 2 sloučenin při dávce 1 mg/kg, u 4 sloučenin při dávce 3 mg/kg a u 12 sloučenin při dávce 10 mg/kg.
Tabulka 2 ·«· 4 · · · «V* «44» «· · 4 4 4 4 « 4 44*4 4 4 · 4 4 4 4 444
44« »44 4 4 4
4« 4 44 4444 44 · (Dávka: 1 mg/kg)
Sloučeniny TA TS Tsed Sed Ts (min)
min min min % Rozdíl oproti placebu
Příklad 1 7 56,5 64,5 71,7 56
Příklad 2* 16 3 25 27,8 3
Příklad 3* 10 40 66,51 73,9 36
Příklad 4* 16,5 38 53,01 58,9 34
Příklad 5* 20,5 33 52,47 58,3 29
Příklad 6* 11 56,5 65,97 73,3 52,5
Příklad 7* 16,5 16 46 41,4 16
Příklad 8 16 21,5 38 42,2 21
Příklad 9 22 3 24,5 27,2 2,8
Příklad 10 15 5 38 42,2 4,7
Příklad 11 40 0 26,5 29,4 -0,3
Příklad 12 10 39,5 46,5 51,7 39
Příklad 13 16,5 33,5 52 57,8 33
Příklad 14* 7 35,5 62,865 63,5 32
Příklad 15 12,5 12 21,5 23,9 21
Příklad 16 11,5 15 37 41 14,7
Příklad 17 12 12 37 41,1 11,7
Příklad 18 5 32,5 62,5 69,4 24
Příklad 19 4 17,5 44,5 49,4 11
Příklad 20 2 65,5 72 80 57
* ve formě volné báze » v « • · Φ · φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ
Φ« Φ
Tabulka 3 « « · 9 · * * φ Φ Φ Φ » · « ν Φ Φ Φ Φ « Φ Φ · « Φ Φ φ · Φ « Φ Φ ·· ·· · · (Dávka: 3 mg/kg)
Sloučeniny TA TS Tsed Sed Ts (min)
min min min % Rozdíl oproti placebu
Příklad 1 4,5 78,5 78,5 87,2 78
Příklad 2* 8,5 41 62,5 69,4 41
Příklad 3* 7 66,5 71,0 78,9 62,5
Příklad 4* 14 22,5 65,5 72,8 18,5
Příklad 5* 14,5 53 69,0 76,7 49
Příklad 6* 12,5 72,5 72,5 80,6 68,5
Příklad 7* 16,5 27 45,5 41 27
Příklad 8 8,5 33 54 60 32,7
Příklad 9 17,5 13,5 26,5 29,4 13
Příklad 10 30 1 11 12,2 0,7
Příklad 11 15 7 34,5 38,3 6,7
Příklad 12 3,5 42 57,5 63,9 41,7
Příklad 13 9,5 73 73 81,1 73
Příklad 14* 15 34 61,2 68 31,5
Příklad 15 7 29,5 40,5 45 29
Příklad 16 13,5 20,5 30,5 33,9 20
Příklad 17 7,5 23,5 30 33,3 23
Příklad 18 4,5 30,5 57,5 63,9 22,5
Příklad 19 3,5 46,5 56,5 62,8 38,5
Příklad 20 1,5 51,5 71,5 79,4 43,5
* ve formě volné báze
4 4 • ···
Tabulka 4 • 4 • · 4 • 4444 • · · · • 44 · 4 4 « · 4 ♦ · ·
4« 444» 4« 4 (Dávka: 10 mg/kg)
Sloučeniny TA TS Tsed Sed Ts (min)
min min min % Rozdíl oproti placebu
Příklad 1 1 86 87 96,7 85,7
Příklad 2* 7 83 83 92,2 83
Příklad 3* 6,5 77,5 78,0 86,7 73,5
Příklad 4* 8,5 81,5 81,5 90,6 76,5
Příklad 5* 13,5 40,5 56,5 62,8 36,5
Příklad 6* 12,5 72,5 74,0 82,2 68,5
Příklad 7* 12,5 38,5 53,5 48,2 38,5
Příklad 8 5,5 41 68,5 76,1 40,7
Příklad 9 16,5 15,5 38,5 42,8 15
Příklad 10 11,5 12,5 27 30 12
Příklad 11 6 9,5 18,5 20,6 9
Příklad 12 1 89 89 98,9 88,7
Příklad 13 4 86 86 95,6 85,7
Příklad 14* 7 28 63 70 25,5
Příklad 15 1 70 72 80 69,7
Příklad 16 7,5 31 52,5 58,3 52
Příklad 17 5 43,5 60,5 67,2 43
Příklad 18 7,5 76 81,5 90,6 68
Příklad 19 3,5 60 67,5 75,0 52
Příklad 20 1,5 87,5 87,5 97,2 81,5
* ve formě volné báze • · · · • · flflflfl flfl* • fl · ♦ flfl · ♦ · · • flfl · fl · · •fl «··· fl fl • flfl* fl ·fl··· • flfl • fl ·
Experimentální protokol pro studie na psech
Polysomnografické testy se prováděly pro každý ze tří produktů série, na 6 psech obou pohlaví, dospělých jedincích z certifikovaných chovů Harlan, 03 Gannat, s použitím elektrod z nerezové oceli chirurgicky implantovaných po dobu trvání testu v kontaktu s čelními kostmi skrz dutinu čelní směrem k oblastem motoriky v mozku. Metoda Nishino et al, kterou upravili Tafani, Valin et al, je popsaná jinde. Zahrnuje zaznamenávání dvou stop pro pohyby očí, jedné stopy pro pohyby svalů (koncentrická elektroda ve svalech šíje) a dvou elektroencefalografických (EEG) stop. Digitální EEG stopa byla zaznamenána s použitím Nicollet Schwarzer polygrafu nebo podobně (Deltamed Coherence 2 a 3, MEI Galileo NT) po dobu 4 hodin po podání 00 gelule obsahující 0,16 nebo 48 mg testovaného produktu (tzn. průměrně 0,1 a 3 mg/kg živé váhy).
Každý pes byl monitorován po dobu 4 hodin dvakrát denně během dvou dní, ráno nebo odpoledne, po 1-týdenní aklimatizaci na monitorovací klec (1 m2, 80 cm vysoká klec z nerezové oceli, typ Shor-Line). U každého psa monitorování vždy probíhalo ve stejnou dobu. Jídlo se podávalo 30 minut před začátkem monitorování.
Polysomnografické stopy mohou rozlišovat mezi nejméně 4 stavy pro každý následný 30-sekundový interval: bdělost, ospalost, spánek s pomalými vlnami a paradoxní spánek. U každého psa se během 2-hodinového intervalu zaznamenávala latence v objevení se každé z prvních epizod nebdění a trvání každého stádia. Porovnání středních hodnot umožnilo studovat účinek testovaných produktů na mikrostrukturu spánku.
Výsledky
Latence: Tabulky 5 až 8 • « to « •to ·to·· to to to toto ·
Tabulka 5 to · · • «toto • ·♦·· · to · « • to to to » · to ·· «to·· • to to
Dávka Ospalost minuty Spánek s pomalými vlnami (SWS) minuty Paradoxní (REM) spánek minuty
Placebo 1 + 2 70 ±6 98 ±20 137 ±4
Příklad 2 (1 mg) 40 ±14,7 44 ± 16,3 114 ±53
Příklad 2 (3 mg) 37 ±6,7 45 + 5,4 63 ± 21,1
Tabulka 6
Dávka Ospalost minuty Spánek s pomalými vlnami (SWS) minuty Paradoxní (REM) spánek minuty
Placebo 1 69 ±58 79 ±60 100 ±62
Příklad 13 (1 mg) 25 ±11,6 32+11,5 63 ±28,2
Placebo 2 40 ± 13,1 50 ±23,8 62 ± 22,4
Příklad 13 (3 mg) 27 ±9,1 35 ± 11 56 ± 19,5
Tabulka 7
Dávka Ospalost minuty Spánek s pomalými vlnami (SWS) minuty Paradoxní (REM) spánek minuty
Placebo 1 71 ±39,8 102 ±71,8 125 ±66,9
Příklad 1 (1 mg) 47 + 19,1 52 ±24,8 101 ±80,3
Placebo 2 44 ± 20,4 61 ±27,6 87 ±30,2
Příklad 1 (3 mg) 21 ±7,1 27 ± 8,0 50 ±22,2
fcfcfcfc · · · fcfc·· « · fcfc·· fc · · fcfcfcfc fcfcfcfc «•fc fcfcfc fcfc· • fc · fcfc fcfcfcfc fcfc ·
Tři testované produkty vykazují jasné zkrácení latence první ospalosti, což je jasnější u dávky 3 mg/kg u produktu z Příkladu 1, Latence první epizody spánku s pomalými vlnami (pro kterou jsou charakteristické hroty na EEG stopách) byla poloviční ve srovnání se všemi testovanými produkty.
Tyto tři sloučeniny indukují pozitivní hypnagogický účinek.
Čas uplynulý při každém ze stádií bdělosti: Tabulky 8 až 10
Tabulka 8
Dávka Bdělost minuty Ospalost minuty SWS minuty REM minuty
Placebo 1 + 2 147 ±35,5 25 ± 10,3 59 ±21,9 8,5 ± 5,4
Příklad 2 (1 mg) 136 ±40,3 31 ±4,6 59 ± 20,5 13,5 + 10,6
Příklad 2 (3 mg) 123 ±30,5 36 ± 15,4 60 ± 26,9 20 ±9,5
Tabulka 9
Dávka Bdělost minuty Ospalost minuty SWS minuty REM minuty
Placebo 1 156 ±38,5 26 ±11,3 39 ±23,9 19± 11,4
Příklad 13(1 mg) 135 ±44,3 24 ±2,6 57 ± 26,5 21 + 13,6
Placebo 2 140 ±27,9 32 ±7,3 47 ± 19,9 21 ±10
Příklad 13 (3 mg) 122 ±36,5 31 ±7 61 ±24,9 26 ±13,5
♦ »4 • 4 ·
4 4 4 44 4 4444 • 4 4444 4 4 4 4 4 4 4 4444 • 44 444 44«
4 44 4444 44 4
Tabulka ΙΟ
Dávka Bdělost minuty Ospalost minuty SWS minuty REM minuty
Placebo 1 154 ±35,2 30 ±16,0 45 ± 19,4 11 ±8,5
Příklad 1 (1 mg) 139 ±69,1 27 ±10,4 51 ±42,3 23 ±19,1
Placebo 2 134 ±36,5 35 ±21,4 50 ± 34,8 20 ± 10,8
Příklad 1 (3 mg) 106 ±34,7 40 ± 10,9 65 ± 30,2 29+13,7
Během 4-hodinového monitoringu byla pozorována tendence ke zkracování periody bdělosti, zejména u dávek 3 mg/kg sledovaných tri sloučenin. Tohoto zkracování bdělosti bylo dosaženo zejména prodloužením stádia spánku s pomalými vlnami a paradoxního spánku. Pozorované účinky se projevovaly mnohem jasněji během prvních dvou hodin, zejména pro dávky 1 mg/kg, což odpovídá kinetice vylučování produktu. Sledované tři sloučeniny vykazují hypnotické vlastnosti.
Oproti známým sloučeninám nedocházelo k modifikaci procent ospalosti ani procent paradoxním spánku v periodě nebdění.
Všechny imidazopyridoindolové deriváty podle předkládaného vynálezu vykazovaly farmakoíogickou aktivitu na centrální nervový systém u nejméně dvou zvířecích druhů. Zkracovaly bdělost, urychlovaly začátek spánku (pozitivní hypnagogický účinek). U kuřat a psů docházelo k poklesu aktivity při bdění. U psů nedocházelo k modifikaci ultrastruktury spánku. Studované sloučeniny jsou tak užitečné jako léčiva, zejména jako hypnotika.
Průmyslová využitelnost
Deriváty dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolinu podle předkládaného vynálezu vykazují farmakoíogickou aktivitu na centrální nervový systém kuřat a psů. Zkracují bdělost, mají pozitivní hypnagogický účinek, a jsou tedy užitečné jako léčiva, zejména jako hypnotika.
• · · • · · · • φ φφφφ φφφ ·· φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φφφ β φ φ φφ φ • · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ ·♦··
1.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

  1. kde Ri, R2, R3 a R4, které jsou shodné nebo rozdílné, nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, lineární nebo rozvětvenou Ci-Ce alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou Ci-Cě alkoxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou trihalogen-CrC6 alkylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou trihalogen-Ci-Ců alkoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, lineární nebo rozvětvenou Ci-Ce alkylaminoskupinu, lineární nebo rozvětvenou di-Ci-Ce alkylaminoskupinu, arylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou arylCi-Ce alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou Ci-Cě alkylkarbonyloxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou C|-Ce acylovou skupinu, aryloxyskupinu nebo lineární nebo rozvětvenou aryl-Ci-Cs alkoxyskupinu;
    R5 znamená atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou Ci-Cď alkylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou aryl-Ci-Ců alkylovou skupinu;
    Rfi a R7, které jsou shodné nebo rozdílné, nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, lineární nebo rozvětvenou C1-C0 alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou C)-Cé alkoxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou trihalogen-Ci-Ch alkylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou trihalogen-CfCó alkoxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, lineární nebo rozvětvenou Cj-Cď alkylaminoskupinu, lineární nebo rozvětvenou di-Ci-Ce alkylaminoskupinu, arylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou aryl-Ci-Ce alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou Ct-Ce alkylkarbonyloxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou C|-C6 acylovou skupinu, aryloxyskupinu nebo lineární nebo rozvětvenou aryl-Ci-Có alkoxyskupinu;
    9 9 9 ·
    9*99 · • 9 9999 9 9
    9 9 9 9
    99 ·
    9 9 9 • ·9·9 • 9
    99 9999
    9 9 9
    99 9 avšak s výhradou sloučenin obecného vzorce I, kde Ri až Re znamenají atom vodíku a R7 znamená skupinu CH3 nebo fenylovou skupinu;
    jejich isomery a adiční sole s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde Ri, R3 a R4 znamenají atom vodíku;
    R6 a R7 nezávisle znamenají atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou Ci-C6 alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, zejména fenylovou skupinu; a Rs znamená atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou Ci-C^ alkylovou skupinu.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde R3 znamená atom vodíku, atom halogenu fluoru, chloru nebo bromu, lineární nebo rozvětvenou Ci-Cs alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou Ci-C^ alkoxyskupinu.
  4. 4. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 3, vybírané ze skupiny sloučenin:
    3,11 -dimethyI-5,6-dihydroimidazo[5,1 -aj-fl-karbolin-methansulfonát; 8-methoxy-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát; 8-methoxy-5,6-dÍhydroimidazo[5,1 -aj-p-karbolin;
    1 -fenyI-8-methoxy-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,1 -a]~p-karbolin;
    l-ethyl-8-methoxy-3-methyl-5,6-dihydroímidazo[5,l-a]-p-karbolin;
    3-isopropyl-8'-methoxy-5,6--dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin;
  5. 8-methoxy-3-propyl-5,6-dihydroimidazo[5,1 -a]—β—karbolin;
    8-methoxy-ll-methyl-3-propyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát;
    3,11 -dimethyl-8-methoxy-5,6-dihydroimidazo[5,1 -a]—β—karbo lin-methansulfonát;
    3,11 -dimethyl-8-hydroxy-5,6-dihydroimidazo[5,1 -a]~p-karbolin-methansulfonát;
    8-hydroxy-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolÍn-methansulfonát;
    • 4 4 •4 44·« • 4 • • 4 · • ···· ♦ · 4 • ···♦ • · · ·· 4
    3-methyl-5,6-dihydroímidazo[5,l-a]-p-karbolin-niethansulfonát;
    8-~chlor-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát;
    3-fenyl-8-methoxy-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin;
  6. 11 -ethyl-3~methyl-5,6-dihydroimidazo[5, l-a]-p-karbolin-methansulfonát; 8-chlor-3,l l-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát; 8-chlor-ll-ethyl~3-methyl-5,6-díhydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát;
    3,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-P“karbolin-methansulfonát;
    3.8.1 l-trimethyI-5,6-dihydroimidazo[5,1 -aj-p-karbolin-methansulfonát; 3?8-dimethyl-ll-ethyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát; 8-fluor-3 -methyl-5,6-dihydroimidazo [5,1 -aj-p-karbolin-methansul fonát; 8-brom-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]-p-karbolin-methansulfonát;
    3.1 l-dimethyl-8-fluor-5,6-dihydroimÍdazo[5,l-aj-p-karbolin-methansulfonát; 11 -ethyl-8-fluor-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,1 -a]-p-karbolin - methansulfonát;
    8-brom-l l-ethyl-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[5,l-a]~p-karbolín-methan-
CZ20033346A 2001-05-16 2002-05-16 Dihydroimidazo(5,1-A)/beta/deriváty karbolinu, zpusob jejich prípravy a jejich použití CZ20033346A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0106444A FR2824829B1 (fr) 2001-05-16 2001-05-16 Nouveaux derives de dihydroimidazo [5,1-a]-beta-carboline, leur procede de preparation et leur application a titre de medicament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033346A3 true CZ20033346A3 (cs) 2007-12-27

Family

ID=8863340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033346A CZ20033346A3 (cs) 2001-05-16 2002-05-16 Dihydroimidazo(5,1-A)/beta/deriváty karbolinu, zpusob jejich prípravy a jejich použití

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7291627B2 (cs)
EP (1) EP1390367B1 (cs)
JP (1) JP2004535399A (cs)
CN (1) CN1254476C (cs)
AT (1) ATE400575T1 (cs)
AU (1) AU2002313058B2 (cs)
BG (1) BG108423A (cs)
BR (1) BR0209679A (cs)
CA (1) CA2447588A1 (cs)
CZ (1) CZ20033346A3 (cs)
DE (1) DE60227506D1 (cs)
FR (1) FR2824829B1 (cs)
HU (1) HUP0400304A2 (cs)
IL (1) IL158839A0 (cs)
IS (1) IS7034A (cs)
MX (1) MXPA03010506A (cs)
NO (1) NO20035026D0 (cs)
NZ (1) NZ530054A (cs)
PL (1) PL367073A1 (cs)
RU (1) RU2298010C2 (cs)
SK (1) SK15412003A3 (cs)
UA (1) UA75141C2 (cs)
WO (1) WO2002092598A1 (cs)
ZA (1) ZA200309496B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2908768A1 (fr) * 2006-06-19 2008-05-23 Fourtillan Snc DERIVES DE 3H,11H-OXAZOLO (3',4':1,2)PYRIDO(3,4-b)INDOLE ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE
FR2904973A1 (fr) * 2006-08-18 2008-02-22 Fourtillan Snc Derives de 1-methylidene-pyrido[3,4-b]indole et leur utilisation en therapeutique.
FR2912405A1 (fr) * 2007-02-08 2008-08-15 Fourtillan Snc Derives des imidazo[1',5':1,6]pyrido[3,4-b]indoles et leur utilisation en therapeutique
FR2916200A1 (fr) * 2007-05-18 2008-11-21 Fourtillan Snc Nouveaux derives des 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indoles, leur preparation et leur utilisation en therapeutique

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US5631265A (en) * 1994-03-11 1997-05-20 Eli Lilly And Company 8-substituted tetrahydro-beta-carbolines
FR2724384B1 (fr) 1994-09-14 1999-04-16 Cemaf Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament
SK284387B6 (sk) * 1998-03-17 2005-02-04 Macef Beta-karbolínové deriváty s hypnotickými účinkami, spôsob ich prípravy a liečivo s ich obsahom

Also Published As

Publication number Publication date
US20060089372A1 (en) 2006-04-27
SK15412003A3 (sk) 2004-06-08
BR0209679A (pt) 2004-09-14
RU2298010C2 (ru) 2007-04-27
IS7034A (is) 2003-11-13
NZ530054A (en) 2005-12-23
ZA200309496B (en) 2004-08-17
AU2002313058B2 (en) 2007-03-22
US7291627B2 (en) 2007-11-06
BG108423A (en) 2004-12-30
EP1390367A1 (fr) 2004-02-25
RU2003136163A (ru) 2005-05-20
FR2824829A1 (fr) 2002-11-22
DE60227506D1 (de) 2008-08-21
WO2002092598A1 (fr) 2002-11-21
IL158839A0 (en) 2004-05-12
HUP0400304A2 (hu) 2004-09-28
ATE400575T1 (de) 2008-07-15
CN1254476C (zh) 2006-05-03
EP1390367B1 (fr) 2008-07-09
CA2447588A1 (fr) 2002-11-21
NO20035026D0 (no) 2003-11-12
MXPA03010506A (es) 2005-03-07
JP2004535399A (ja) 2004-11-25
CN1525973A (zh) 2004-09-01
FR2824829B1 (fr) 2005-06-03
PL367073A1 (en) 2005-02-21
UA75141C2 (en) 2006-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4061658B2 (ja) 薬剤として有用なメラトニンおよびその類似物のアシル化誘導体
KR930011300B1 (ko) 옥시인돌유도체
EP0172096A1 (fr) Dérivés d&#39;acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
CA2917602A1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives
JPH0367071B2 (cs)
KR100807482B1 (ko) 페닐피리딜피페라진 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를함유하는 약제 조성물
CZ20033346A3 (cs) Dihydroimidazo(5,1-A)/beta/deriváty karbolinu, zpusob jejich prípravy a jejich použití
JP2013504581A (ja) ヒスタミンｈ３インバースアゴニストおよびアンタゴニストとその使用方法
JP3164371B2 (ja) インドール−２，３−ジオン−３−オキシム誘導体、その製造および使用
JP2024542057A (ja) ２－（アリール－２－イル）モルホリンとその重水素化誘導体、製造方法及び応用
FR2901795A1 (fr) Derives de pyrimidino[1&#39;,6&#39;-1,2]pyrido[3,4-b]indoles et leur utilisation en therapeutique
JP4008059B2 (ja) 松果体ホルモン作用薬
US8455550B2 (en) Derivatives of aminocyclobutane or aminocyclobutene, their method of preparation and their use as medical products
JP3709203B2 (ja) ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物
AU2005272773A1 (en) Novel serotonin receptor ligands and their uses thereof
CZ285584B6 (cs) 2,4,8-Trisubstituvané-3H,6H-1,4,5a,8a tetraazaacenaftylen-3,5-(4H)-diony a 2,4,8 trisubstiuované-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a ,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony
WO2025104491A1 (en) Indole derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto
CN120757535A (zh) 含氧代吡啶并氧代脂肪环结构的化合物及其医药用途
FR2914924A1 (fr) Derives de 4,5,11,11a-tetrahydro-1h,6h-oxazolo[3&#39;,4&#39;: 1,6] pyrido[3,4-b]indol-3-one et leur utilisation en therapeutique.
US4619927A (en) Novel nitropyrazinyl- and nitropyridinyl- substituted piperazin-3-one and hexahydro-1H-1,4-diazepin-5-one compounds useful as adjuncts to radiation therapy