UA75141C2 - Dihydroimidazo[5,l-a]- -carboline derivatives, a method for the preparation thereof and a pharmaceutical composition based thereon - Google Patents
Dihydroimidazo[5,l-a]- -carboline derivatives, a method for the preparation thereof and a pharmaceutical composition based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- UA75141C2 UA75141C2 UA20031211614A UA20031211614A UA75141C2 UA 75141 C2 UA75141 C2 UA 75141C2 UA 20031211614 A UA20031211614 A UA 20031211614A UA 20031211614 A UA20031211614 A UA 20031211614A UA 75141 C2 UA75141 C2 UA 75141C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- linear
- branched
- dihydroimidazo
- carbolinemethanesulfonate
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- -1 trihalogenoalkyl Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 22
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 12
- 229940097276 5-methoxytryptamine Drugs 0.000 description 9
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 8
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 6
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 4
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMBZNXNKAKZDHN-UHFFFAOYSA-N 3,10,12,14-tetrazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,15]hexadeca-1,3,5,7,9,11,13,15-octaene Chemical class C1=C2N=CN=C2N=C2C=CC3=CC=NC3=C21 AMBZNXNKAKZDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000002454 frontal bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008667 sleep stage Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002557 soporific effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових похідних дигідроімідазо|5,1-а|-д-карболіну загальної формули (1):
В, в,
Кк ІЧ 70 2 Х хом
М
Е 3 в Р
Кк 55 4 5 (2) в якій:
Кі, К»о, Кз і Ку, однакові або різні, незалежно один від одного, означають атом водню, атом галогену, лінійний або розгалужений (С.--Св)-алкіл, гідроксил, лінійний або розгалужений (С.і-Св)-алкоксил, лінійний або розгалужений (С.-Св)-тригалогеналкіл, лінійний або розгалужений (С.і-Сб)-тригалогеналкоксил, нітрогрупу, сч Ціаногрупу, аміногрупу, лінійну або розгалужену (С.--Св)-алкіламіногрупу, лінійну або розгалужену ді-КС4-Св)-алкіліаміногрупу, арил, лінійний або розгалужений арил-(С.--Св)-алкіл, карбоксил, лінійну або о розгалужену (С.і-Св)-алкіл карбоні локсигрупу, лінійний або розгалужений (С-4-Св)-ацил, арилоксигрупу або лінійний або розгалужений арил-(С.4-Св)-алкоксил;
Кб означає атом водню, лінійний або розгалужений (С.--Св)-алкіл, або лінійний або розгалужений «- арил-(С1-Св)-алкіл;
Кв і К7, однакові або різні, незалежно один від одного, означають атом водню, атом галогену, лінійний або З розгалужений (С.1-Св)-алкіл, гідроксил, лінійний або розгалужений (С.і-Св)-алкоксил, лінійний або розгалужений (че (С4-Св)-тригалогеналкіл, лінійний або розгалужений (С.--Свб)-тригалогеналкоксил, ціаногрупу, аміногрупу, лінійну або розгалужену (С.1-Св)-алкіламіногрупу, лінійну або розгалужену ді-КС1-Св)-алкіліаміногрупу, арил, юю лінійний або розгалужений арил-(С.--Св)-алкіл, карбоксил, лінійну або розгалужену -|чч (С4-Св)-алкілкарбонілоксигрупу, лінійний або розгалужений (С.--Св)-ацил, арилоксигрупу або лінійний або розгалужений арил-(С1-Св)-алкоксил; їх ізомерів, а також їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою. «
Відповідно до даного опису, під арилом розуміють фенільну, нафтильну, тетрагідронафтильну, дигідронафтильну, інденільну або інданільну групу, причому кожна з цих груп може бути заміщена, однаковим /-- с або різним чином, одним або декількома атомами галогену, гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, лінійним або ц розгалуженим (С1-Св)-алкілом, лінійним або розгалуженим (С.--Св)-алкоксилом, аміногрупою, лінійною або "» розгалуженою (Сі-Св)-алкіламіногрупою, лінійною або розгалуженою /- дікС41-Св)-алкіліаміногрупою, арилоксигрупою, лінійним або розгалуженим арил-(С--Св)-алкоксилом, лінійним або розгалуженим (С1-Св)-тригалогеналкілом, лінійним або розгалуженим (Сі-Св)-ацилом, лінійним або розгалуженим -І (С4-Св)-алкоксикарбонілом, лінійним або розгалуженим (С.1-Св)-алкіламінокарбонілом або оксогрупою.
Відповідно до переважного варіанту, переважними сполуками, що пропонуються у винаході, є такі, в яких: і-й Ку, Кз і К. означають атом водню; - Кв і К7, незалежно один від одного, означають атом водню, лінійний або розгалужений (С.4-Св)-алкіл, арил; і ї» 50 Кв означає атом водню, лінійний або розгалужений (С.4-Св)-алкіл.
Переважними замісниками К»о відповідно до винаходу є атом водню, атом галогену (атом фтору, хлору або - З брому), лінійний або розгалужений (С.4-Св)-алкіл, гідроксил, лінійний або розгалужений (С4-Св)-алкоксил.
Переважними сполуками відповідно до винаходу є наступні:
З,11-диметил-5,6-дигідроімідазої|5,1-а|- д-карболінметансульфонат; 8-метокси-3З-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- дД-карболінметансульфонат; о 8-метокси-5,6-дигідроімідазої|5,1-а|- рД-карболін; 8-метокси-З3-метил-1-феніл-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- р-карболін; о 1-етил-8-метокси-3-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- р-карболін; 8-метокси-З-ізопропіл-5,6-дигідроімідазої5,1-а)|- р-карболін; бо 8-метокси-З-пропіл-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- дД-карболін; 8-метокси-11-метил-З-пропіл-5,б-дигідроімідазо|5,1-а|- р-карболінметансульфонат; 8-метокси-3,11-диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- д-карболінметансульфонат; 8-гідрокси-3,11-диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- д-карболінметансульфонат; в5 8-гідрокси-З-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- Д-карболінметансульфонат;
З-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- дД-карболінметансульфонат;
8-хлор-3-метил-5,б-дигідроімідазо|5,1-а|- Д-карболінметансульфонат; 8-метокси-3-феніл-5,б-дигідроімідазої|5,1-а|- р-карболін; 11-етил-З-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- р-карболінметансульфонат; 8-хлор-3,11-диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- р-карболінметансульфонат; 8-хлор-3-метил-11-етил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- Д-карболінметансульфонат;
З,8-диметил-5,6б-дигідроімідазої|5,1-а|- дД-карболінметансульфонат;
З,8,11-триметил-5,6-дигідроімідазої|5,1-а|- д-карболінметансульфонат; 11-етил-3,8-диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- р-карболінметансульфонат; 70 8-фтор-3-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- рД-карболінметансульфонат; 8-бром-3-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- рД-карболінметансульфонат; 8-фтор-3,11-диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- Д-карболінметансульфонат; 8-фтор-11-етил-З-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- д-карболінметансульфонат; 8-бром-11-етил-З-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- д-карболінметансульфонат.
Винахід відноситься також до способу одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що як вихідну сполуку використовують сполуку формули (І): 1 їх сі
М 7
Е є «- й « « (11) «- в'якій К., Ко, Кз, Ку і К5 мають таке ж значення, як у формулі (І), яку вводять у взаємодію, відповідно до іт) з5 умов синтезу типу пептидного сполучання, зі сполукою формули (ІП): ча
Кк, 0 ч ші - но . » Кк п й ? о -І й ; (Ії) - в якій Кб і К7 є такими, як вказані у формулі (І), одержуючи сполуку формули (ІМ): їз 50 -
Ф) іме) 60 б5
; в -
К Ра Ши Е й НЕ М ї - : . їй и ЖЕ Не ж У
Я ше і: їн З " і: с К: ях гі - Р во ї са. чу Кг, щі а Ми шо ал т Й й В ай Т- т г й я СЕМ):
Що й й й в'якій К., Ко, Кз, Ку, Кб, Кв і К7у мають згадані вище значення, яку обробляють у присутності оксихлориду фосфору у розчиннику, такому, як толуол, з одержанням сполуки формули (1): 1 в с щі Те щч-- 7 о
Ж Гм «-
М «
Кк; х -
К АТ й 4 ї- я (1) в якій Ку, Ко, Кз, Ку, Кв, Кв і К7 мають згадані вище значення, одержані сполуки формули (І) відповідно до « винаходу, за бажанням, перетворюють в їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою.
Сполуки формул (І) і (ІІ) або є у продажу, або їх одержують способами, відомими в органічному синтезі. - с Об'єктом даного винаходу також є фармацевтичні композиції, що включають як діючий початок щонайменше "з одну сполуку формули (І), або її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, індивідуально або у , поєднанні з одним або декількома ексципієнтами або інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними наповнювачами.
З фармацевтичних композицій відповідно до винаходу особливо потрібно назвати такі, які придатні для -і перорального, парентерального (внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного), черезшкірного, сл назального, ректального, під'язикового, очного або респіраторного введення, і, зокрема, у вигляді простих таблеток або таблеток у вигляді драже, під'язикових таблеток, пакетиків, желатинових капсул, коржів, свічок, - кремів, мазей, гелів для лікування шкіри, препаратів для ін'єкцій або придатних для пиття препаратів, їз 50 аерозолів, крапель для очей або крапель у ніс.
Наступні приклади пояснюють винахід, але жодним чином не обмежують його обсягу охорони. -. й Похідні дигідроімідазо|5,1-а|-р-карболіну описані у рівні техніки як проміжні сполуки синтезу: сполуки, в яких К 41-Ко-Каз-Ка-Ко-К:Н і К/-СНуз, описані У.Капаоке, Е.Заю, О.Хопетіїви, Теганеагоп, 24, 2591-2594 (1968); сполуки, в яких К/-Ко-Кз-Ка-Ко-КА:Н і КУ-СеНб, описані Ей, 9У.Спет., 3302-3305 (1962). о Однак дані похідні описані тільки як проміжні продукти і їх терапевтична активність невідома. Вони складають частину даного винаходу тільки як лікарський засіб, зокрема, як снодійне. ко Вихідні продукти і/або використовувані реагенти являють собою відомі або одержувані за відомими методиками продукти. бо Структури сполук, описаних у прикладах і на стадіях синтезу, визначені звичайними спектрофотометричними методами (інфрачервона спектроскопія, ядерний магнітний резонанс, мас-спектрометрія).
Для ілюстрації об'єкта даного винаходу нижче наводиться декілька прикладів похідних загальної формули (І), в' яких К--Кз3-Кун: б5
Її и се. : ХЕ ся си. га в ЖЕ тий я сне й нн ще ній щк- те т м ЩЕ й лк г: '
І ге Я Я ї 5 й
СТЕ сти с НС НС » сч о ій ч - й з в « о З с с ; з -І с Приклад 1
З,11-Диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- Д-карболінметансульфонат - Стадія А їз 70 2-Ацетиламіно-М-(2-(1Н-індол-3-іл)етиліацетамід
До охолодженої до температури 09С суміші 4,32г (27моль) триптаміну і З,Зг (28моль) М-ацетилгліцину в ть 100мл диметилформаміду послідовно додають 5,8мл (27,5моль) дифенілфосфорилазиду і 3,85мл (27,5моль) триетиламіну. Суміш перемішують в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 12 годин, розчинник видаляють при зниженому тиску. Одержаний залишок піддають флеш-хроматографії на силікагелі, одержуючи 29 Б (21моль) цільового продукту, або вихід складає 78905. (ФІ Стадія В 2-Ацетиламіно-М-(2-(1-метил-1Н-індол-З-іл)етиліацетамід о До 2г (8,2З3моль) одержаного відповідно до методики А аміду у 20мл диметилформаміду додають 0,35г (8,75моль) Ман (60590, у маслі) та алкілгалогенід (СНзі - О,55мл, 8,8Змоль). Перемішують протягом 12 годин при 60 кімнатній температурі, після чого видаляють розчинник при зниженому тиску. Тоді, після флеш-хроматографії на силікагелі, одержують 1,02г (3,9бмоль) цільового продукту, або вихід складає 4895.
Стадія С
З,11-Диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- Д-карболінметансульфонат 1,02г (3,9бмоль) одержаного відповідно до методики В аміду у 5бмл толуолу доводять до температури 62 кипіння із зворотним холодильником, протягом 30 хвилин додають 1Омл РОСІ»з в 15мл толуолу. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і залишок обробляють за допомогою бмл етанолу, потім додають 50мл 20956-ного розчину Маон. Витримують при перемішуванні протягом ЗО хвилин, тверду речовину, що утворилася, рекуперують шляхом відфільтровування. Продукт очищають шляхом флеш-хроматографії на силікагелі; одержують 280мг (1,2бмоль) цільового продукту (вихід-3290).
З,11-Диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- Д-карболінметансульфонат розчиняють в етанолі, додають 1 еквівалент метансульфокислоти, шляхом осадження одержують відповідний мезилат. 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз), 5 (м.д.): 2,12 (с, ЗН); 2,78 (с, ЗН); 3,23 (т, 9У-6,9ГЦ, 2Н), 3,71 (с, ЗН); 4,22 (т, 9-6,9ГЦц, 2Н); 7,11 (м; 2Н); 70..7,24 (с, 2Н), 7,48 (м, 2Н)
Мас-спектрометрія (т/2): 237 (100); 221; 195; 181.
Приклад 2 8-Метокси-3-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- Д-карболінметансульфонат
Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А 5-метокситриптамін і 75 М-ацетилгліцин, одержаний амід прямо вводять у реакцію циклізації на стадії С. 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІ»), 5 (м.д.): 2,40 (с, ЗН); 2,80 (с, ЗН); 3,00 (т, 9У-66ГЦ, 2Н); 3,80 (с, ЗН); 3,96 (т, 9У-6,6Гц, 2Н); 6,78 (м, 2Н); 7,20 (д, 5-8,8Гц, 1Н); 7,50 (с, 1Н)
Приклад З 8-Метокси-5,6-дигідроімідазо|5,1-а)- дД-карболін
Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А 5-метокситриптамін і
М-формілгліцин, одержаний амід прямо вводять у реакцію циклізації на стадії С.
ТН-ЯМР (З00МГу, СОСІя: СОЗО0/90:10), 5 (м.д.): ря 3,09 (т, 9У-6,9ГЦц, 2Н); 3,82 25 (с, ЗН); 4,2 (т, 9У-6,9ГЦ, 2Н); 6,79 (дд, 9-24 і 8,8Гц, 1); 6,91 (д, с -2,4ГЦ, 1Н), 7,10 (с, 1Н); 7,23 (д, У-8,8Гц, 1Н); 7,50 (с, 1Н) о
Мас-спектрометрія (т/2): 239 (100); 196; 168; 140.
Приклад 4 8-Метокси-3-метил-1-феніл-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- рД-карболін «- зо Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А 5-метокситриптамін і
М-ацетил-2-фенілгліцин, одержаний амід прямо вводять у реакцію циклізації на стадії С. - 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІ»), 5 (м.д.): «- 2,5 (с, ЗН); 3,15 (т, У-6,9ГцЦ, 2Н); 3,85 (с, ЗН), 4,08 (т, 9У-6,9ГцЦ, 2Н); 6,8 (дд, 9У-2,4 і 88Гц, МН); 6,94 (д, 9-2,4ГцЦ, 1Н); 7,15 (д, У-8,8Гц, 1Н); 7,36 (м, 1Н); 7,46 (м, 2Н); 7,74 (м, 2Н); 8,30 (с, 1Н). о
Мас-спектрометрія (т/2): 329 (100); 286; 165; 143. ча
Приклад 5 1-Етил-8-метокси-3-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- Д-карболін
Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А 5-метокситриптамін і «
М-ацетил-2-етилгліцин, одержаний амід прямо вводять у реакцію циклізації на стадії С. 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз), 5 (м.д.): - с 1,30 (т, Гц, ЗН); 2,43 (с, ЗН); 2,80 (кв, 7ГЦ, 2Н); 3,11 (т, 9У-7ГЦ, 2Н); 3,88 (с, ЗН), 4,06 (т, 9-7Гц, "» 2Н); 6,83 (дд, У-2,4 і 8,7Гц, 1Н); 6,97 (д, 9У-2,4Гц, 1Н); 7,27 (д, У-8,7Гц, 1Н); 8,71 (уш. с, 1Н). " Мас-спектрометрія (т/2): 281 (100); 266; 250; 233.
Приклад 6 8-Метокси-З-ізопропіл-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- рд-карболін - Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А 5-метокситриптамін і с М-ізобутирилгліцин, одержаний амід прямо вводять у реакцію циклізації на стадії С. 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз:сО500/90:10), 5 (м.д.): - 1,33 (д, У-6,8Гц, 6Н); 3,04 (м, 4Н); 3,86 (с, ЗН); 4,04 (т, 9-6,8Гц, 2Н); 6,79 (д, 9У-8,76Гц, 1Н); 6,95 ї» 20 (с, 1Н); 6,98 (с, 1Н); 7,22 (д, У-8,76Гц, 1Н);.10,30 (с, 1Н) щк Мас-спектрометрія (т/2): 281 (100); 266; 196; 133.
Приклад 7 8-Метокси-З-пропіл-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- д-карболін
Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А 5-метокситриптамін і 59 М-бутирилгліцин, одержаний амід прямо вводять у реакцію циклізації на стадії С. (Ф) 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІ»), 5 (м.д.):
ГІ 1,00 (т, 7,5Гц, ЗН); 1,76 (м, 2Н); 2,70 (т, 7,5Гц, 2Н); 3,08 (т, 9У-7,5ГЦ, 2Н); 3,87 (с, ЗН), 3,97 (т,
У-7,5Гц, 2Н); 6,81 (дд, 9У-2,7 і 8,7Гц, 1Н); 6,88 (д, 9У-2,7Гц, 1Н); 7,08 (с, 1Н); 7,28 (д, У-8,7Гц, 1Н), 10,38 (уш. с, 1Н). во Мас-спектрометрія (т/2): 281 М"; 269; 252 (100); 209.
ПРИКЛАД 8 8-Метокси-11-метил-З-пропіл-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- д-карболінметансульфонат
Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А 5-метокситриптамін і
М-бутирилгліцин. 65 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз:сО300/90:10), 5 (м.д.): 1,06 (т, 7,5Гц, ЗН); 1,83 (м, 2Н); 2,75 (т, 7,5ГЦ, 2Н); 3,08 (т, У-6,8ГЦ, 2Н); 3,8 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН),
4,06 (т, У-6,8Гц, 2Н); 6,86 (дд, 9У-2,4 і 8,7Гц, 1Н); 6,96 (д, 9У-2,4Гцу, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,18 (д, 9У-8,7Гц, 1Н).
Мас-спектрометрія (т/2): 295 (100); 266; 223; 133.
Приклад 9 8-Метокси-3,11-диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- рд-карболінметансульфонат
Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А 5-метокситриптамін і
М-ацетилгліцин. 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз:СО300/90:10), 5 (м.д.): 2,44 (с, ЗН); 3,05 (т, 9У-6,9ГЦ, 2Н); 3,77 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 3,99 (т, У-6,9Гц, 2Н); 6,86 (дд, 9-24 і 70. 8,7ГЦ, 1Н); 6,93 (д, 9У-2,4Гц, 1Н); 7,15 (д, 9У-8,7Гц, 1Н).
Мас-спектрометрія (т/2): 267 (100); 251; 235; 224.
Приклад 10 8-Гідрокси-3,11-диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- дД-карболінметансульфонат
З0Омг о (ТІмоль) 8-Метокси-3,11-Диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|-д-карболіну, одержаного відповідно до 72 прикладу 9, розчиняють у безводному дихлорметані при температурі -78 «С. Потім додають вмл ВБВ"г»з і витримують протягом 12 годин при перемішуванні і в атмосфері азоту при підвищенні температури до кімнатної.
Додають 15мл 2М розчину МансСоО»з, після декантації продукт осаджують у дихлорметані, рекуперують 150мг (О,бмоль) цільового продукту (вихід-509б5). 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз:сО300/90:10), 5 (м.д.): 2,45 (с, ЗН); 3,05 (т, 9У-6,7ГЦ, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 4,06 (т, 9У-6,7Гц, 2Н); 6,80 (д, 9У-8,7ГцЦ, 1Н); 6,91 (с, 1Н)); 7,15 (д, У-8,7Гц, 1Н).
Мас-спектрометрія (т/2): 253 (100); 224; 211; 126.
Приклад 11 8-Гідрокси-3-метил-5,б-дигідроімідазо|5,1-а|- рД-карболінметансульфонат с 29 З5Омг о (1,4моль) 8-Метокси-3-метил-5,6-дигідроімідазо-(5,1-а1-Д-карболіну, одержаного відповідно до Го) прикладу 2, розчиняють у безводному дихлорметані при температурі -78 С. Потім додають мл ВВ» і витримують протягом 12 годин при перемішуванні і в атмосфері азоту при підвищенні температури до кімнатної.
Додають 15мл 2М розчину МансСоО»з, після декантації продукт осаджують у дихлорметані, рекуперують 200мг «-- зо (О,8Змоль) цільового продукту (вихід-599б5). 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз:сО300/90:10), 5 (м.д.): в 2,67 (с, ЗН); 3,19 (т, 9У-7,2Гц, 2Н); 4,21 (т, 9У-72ГЦ, 2Н); 6,78 (дд, 9-24 і 8,7ГЦ, 1Н); 6,88 (д, че -2,4ГЦ, 1Н); 7,23 (д, У-8,7ГцЦ, 1Н).
Приклад 12 о
З-Метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- р-карболінметансульфонат -
Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А триптамін і М-ацетилгліцин, одержаний амід прямо вводять у реакцію циклізації на стадії С. 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІ»), 5 (м.д.): « 2,53 (с, ЗН); 3,08 (т, У-6,8Гц, 2Н), 3,99 (т, У-6,8Гц, 2Н); 7,04 (м, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н); 7,44 (д, 1Н)
Мас-спектрометрія (т/2): 223 (100); 208; 181; 154. т с Приклад 13 "» 8-Хлор-3-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- Д-карболінметансульфонат " Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А б5-хлортриптамін і
М-ацетилгліцин, одержаний амід прямо вводять у реакцію циклізації на стадії С. 7Н-НМеР (З00МГу, СОСІз:сО300/90:10), 5 (м.д.): ї 2,12 (с, ЗН); 2,81 (с, ЗН); 3,16 (т, У-6,9Гц, 2Н); 4,13 (т, 9У-6,9ГЦц, 2Н); 7,12 (дд, 9-2 і 8,7ГЦ, МН); 1 7,31 (д, 9-8,7ГЦ, 1Н); 7,44 (д, У-2Гц, 1Н); 7,52 (с, 1Н) з Мас-спектрометрія (т/з2): 257 (100); 242; 221; 215.
Приклад 14 т» 50 8-Метокси-3-феніл-5.6б-дигідроімідазо|5,1-а|- рД-карболін ще Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А 5-метокситриптамін і гіпурову кислоту, одержаний амід прямо вводять у реакцію циклізації на стадії С. 7Н-ЯМР (З00МГуц, СОЗСОСО), 5 (м.д.): 2,87 (с, ЗН); 3,16 (т, 9У-6,8ГЦ, 2Н); 3,82 (с, ЗН), 445 (т, 9-6,8Гц, 2Н); 6,77 (дд, 9У-2,4 і 9,6ГцЦ, 1Н); 7,05 (д, 9-2,4Гц, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 7,31 (д, У-9,6Гц, 1Н); 7,52 (м, ЗН); 7,75 (м, 2Н); 8,02 (с, 1Н) (Ф) Мас-спектрометрія (т/7): 315 (100); 272; 211; 168. ко Приклад 15 11-Етил-З-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- Д-карболінметансульфонат Застосовують методику прикладу 1, бо Використовуючи як субстрат на стадії А триптамін і М-ацетилгліцин, а також використовуючи етилбромід як алкілувальний агент на стадії В. 7Н-ЯМР (З00МГу, СОЗО0), 5 (м.д..): 1,33 (т, 7,1Гц, ЗН); 2,76 (с, ЗН); 2,78 (с, ЗН); 3,25 (т, У-6,9ГЦц, 2Н), 4,24 (м, 4Н); ,12 (т, 1Н); 7,3 (м, 2Н); 7,49 (д1с, 2Н). 65 Приклад 16 8-Хлор-3,11-диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- р-карболінметансульфонат
Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А б5-хлортриптамін і
М-ацетилгліцин. 7Н-НМР (З00МГу, СОСІ»), 5 (м.д.): 2,60 (с, ЗН); 2,70 (с, ЗН); 3,16 (т, У-6,8Гц, 2Н); 4,20 (т, 6б8Гц, 2Н); 7,12 (д, У-8,8ГЦ, 1); 7,25 (д, -8,8ГЦ, 1Н); 7,50 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н).
Мас-спектрометрія (т/з2): 271 (100); 235; 193; 167.
Приклад 17 8-Хлор-3-метил-11-етил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- р-карболінметансульфонат 70 Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А б5-хлортриптамін і
М-ацетилгліцин, а також використовуючи етилбромід як алкілувальний агент на стадії В. 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІ»), 5 (м.д.): 1,39 (т, 9У-4,8ГЦ, ЗН); 2,70 (с, ЗН); 2,85 (с, ЗН); 3,2 (т, 9У-7ГцЦ, 2Н); 4,3 (м, 4); 7,2 (дд, 9-24 і 8,8ГЦ, 1Н); 7,35 (д, У-8,8Гц, 1Н); 7,53 (д, У-2,4Гц, 1Н); 7,6 (с, 1Н).
Мас-спектрометрія (т/7): 285 (100); 270; 249; 180.
Приклад 18
З,8-Диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- Д-карболінметансульфонат
Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А б5Б-метилтриптамін і
М-ацетилгліцин, одержаний амід прямо вводять у реакцію циклізації на стадії С. 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз:сО300/90:10), 5 (м.д.): 2,43 (с, ЗН); 2,61 (с, ЗН); 2,85 (с, ЗН); 3,14 (т, 9У-7Гц, 2Н); 4,08 (т, 9У-7Гц, 2Н); 7,05 (д, 8,6Гц, 1Н); 7,28 (с, 1Н), 7,32 (д, У-8,6Гц, 1Н); 7,51 (с, 1Н).
Мас-спектрометрія (т/2): 237 (50); 129; 73; 55 (100).
Приклад 19 с 3,8,11-Триметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- Д-карболінметансульфонат Ге)
Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А б5Б-метилтриптамін і
М-ацетилгліцин. 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз:сО300/90:10), 5 (м.д.): «- зо 2,40 (с, ЗН); 2,70 (с, ЗН); 2,75 (с, ЗН); 3,2 (т, 9У-6,9ГЦ, 2Н); 3,75 (с, ЗН); 4,18 (т, У-6,9Гц, 2Н); 7,07 (д, У-8,5ГЦ, 1Н), 7,21 (д, У-8,5Гц, 1Н); 7,27 (с, 1Н); 7,50 (с, Н) «
Мас-спектрометрія (т/2): 251 (100); 235; 203. «-
Приклад 20 11-Етил-3,8-диметил-5,6-дигідроімідазої|5,1-а|- Д-карболінметансульфонат т)
Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А б5Б-метилтриптамін і ч-
М-ацетилгліцин, а також використовуючи етилбромід як алкілувальний агент на стадії В.
ТН-ЯМР (З00МГу, СОСІз:сО5300/90:10), 5 (м.д.): 1,32 (т, 9-7,2ГЦ, ЗН); 2,40 (с, ЗН); 2,72 (с, ЗН); 2,78 (с, ЗН); 3,21 (т, 9У-6,9ГцЦ, 2Н); 4,19 (м, 4Н); « 7,08 (д, 9-8,4Гц, 1Н); 7,20 (д, У-8,4Гц, 1Н); 7,29 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н)
Мас-спектрометрія (т/2): 265 (100); 250; 236; 223. - с Приклад 21 а 8-Фтор-3-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- рД-карболінметансульфонат ,» Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А 5Б-фтортриптамін і
М-ацетилгліцин, одержаний амід прямо вводять у реакцію циклізації на стадії С. 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз:СО300/90:10), 5 (м.д.): - 2,60 (с, ЗН); 2,75 (с, ЗН); 3,09 (т, 9-7Гц, 2Н); 4,10 (т, 9-7Гц, 2Н); 6,87 (дт, 9-24 і Гц, 1Н), 7,02 с (дд, 9-24 і 9Гц, 1Н); 7,26 (дд, 9-3 і 9Гц, 1Н); 7,50 (с, 1Н).
Мас-спектрометрія (т/з2): 241 (100); 226; 199; 172. - Приклад 22 їх 20 8-Бром-3З-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- Д-карболінметансульфонат
Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А б5-бромтриптамін і ть М-ацетилгліцин, одержаний амід прямо вводять у реакцію циклізації на стадії С. 7Н-НМеР (З00МГу, СОСІз:сО300/90:10), 5 (м.д.): 2,68 (с, ЗН); 2,86 (с, ЗН); 3,19 (т, 9У-7,2ГцЦ, 2Н); 420 (т, 9У-72ГЦ, 2); 7,28 (м, 2Н); 7,34 (с, 1Н); 7,58 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н)
ГФ) Мас-спектрометрія (т/2): 301/302 (100); 286; 259; 234.
ГФ Приклад 23 8-Фтор-3,1-диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- д-карболінметансульфонат во Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А 5Б-фтортриптамін і
М-ацетилгліцин. 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз:СО30О0/90:10), 5 (м.д.): 2,18 (с, ЗН); 2,83 (с, ЗН); 3,25 (т, 9У-6,9Гц, 2Н); 4,31 (т, 9У-6,9ГцЦ, 2Н); 7,07 (д, 9У-2,4 і 9Гц, 1), 7,22 (дд, 9-2,4 і 9ГЦ, 1Н); 7,32 (дд, 9-3 і 9Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н). 65 Мас-спектрометрія (т/2): 255 (100); 213; 185; 128.
Приклад 24
8-Фтор-11-етил-3-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- д-карболінметансульфонат
Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А 5Б-фтортриптамін і
М-ацетилгліцин, а також використовуючи етил бромід як алкілу вальний агент на стадії В. 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз:сО300/90:10), 5 (м.д.): 1,32 (т, 9У-7,2ГцЦ, ЗН); 2,70 (с, ЗН); 2,80 (с, ЗН); 3,16 (т, У-6,9ГЦц, 2Н); 4,2 (м, 4Н); 6,97 (дт, 9-24 і
ОГЦ, 1Н), 7,13 (дд, У-2,4 і 9ГЦ, 1Н); 7,23 (дд, 9-4 і 9Гц, 1Н); 7,65 (с, 1Н).
Мас-спектрометрія (т/2): 269 (100); 254; 227; 199.
Приклад 25 8-Бром-11-етил-З-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- рД-карболінметансульфонат
Застосовують методику прикладу 1, використовуючи як субстрат на стадії А б5-бромтриптамін і
М-ацетилгліцин, а також використовуючи етил бромід як алкілувальний агент на стадії В. 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз:сО500/90:10), 5 (м.д.): 1,32 (т, 9-7ГЦ, ЗН); 2,70 (с, ЗН); 2,75 (с, ЗН); 3,18 (т, 9У-7ГЦ, 2Н); 3,59 (с, ЗН); 4,20 (м, 4Н); 7,19 19 (д, У-8,7Гц, 1Н), 7,30 (дд, У-1,8 і 8,7Гц, 1Н); 7,53 (с, 1Н); 7,63 (д, 9У-1,8Гц, 1Н).
Мас-спектрометрія (т/2): 329/330 (100); 316; 300; 273.
Похідні дигідроїмідазо|5,1-а|-Д-карболіну відповідно до винаходу, особливо у формі (розчинній) метилсульфонатів, були піддані тестуванню на курчаті і деякі, активні у випадку курчати сполуки вводили у разових дозах б собакам породи коротконогих гончих обох статей для полісомнографічного дослідження щонайменше протягом 4 годин.
Експериментальний протокол тестування на курчаті
Курчат виду З9А 657, які походять з Сошмоїг сзацйдцшеї, 44 І е Ріп, утримували щонайменше протягом 6 днів по програмі освітлення, що чергується: 12 годин у денний час і 12 годин у нічний час, при температурі, регульованій при 259С-22С. їх годували за бажанням і піддавали випробуванню у віварії групами по З с індивідууми з середньою масою 100-10г у день досліду. У цьому віці у даного виду не існує ефективного (3 менінгеального (гемато-мозкового) бар'єра. Продукти, що тестуються, вводили шляхом ін'єкції у трьох дозах (1,
З ії 10мг/кг) внутрішньом'язово у вигляді водного розчину або у вигляді водної суспензії (1 крапля твіну 80 на мл) кожній з двох груп по З курчати, за якими спостерігали протягом 90 хвилин. Для кожної серії тесту (18 віваріїв) існує щонайменше одна група контрольних "негативних" курчат, яка одержує такий же об'єм (0,2мл - внутрішньом'язово) води для препаратів, що ін'єктуються. ч;Е
Протягом періоду спостереження, що складає 90 хвилин, всіх курчат інтенсивно стимулювали кожні 15 хвилин шляхом надання повної годівниці і у кожний період, що складає 5 хвилин, присвоювали оцінку, яка -- відповідає стану неспання на період, що розглядається, вибраному з наступних 5 станів: мобільний; лежачий під юю час неспання; стан дрімоти; сонливий; сон стоячи (подібний до сну стан). Параметрами, що досліджуються, є
Зо термін настання дрімотного стану (ТА), що протікає між ін'єкцією і першим етапом сну, тривалість першого сну - (Т5) і загальний час заспокоєного стану за період спостереження (Тзей), виражений у хвилинах і у 905 від періоду спостереження (5ед).
Для порівняння результатів дослідів, реалізованих у різні дати, визначали подовження тривалості першого « сну (Т5) у порівнянні з контрольними піддослідними групами. 7 70 Результати с У курчат цього віку поза дослідом тривалість циклу неспання-сон складає 20-30 хвилин протягом дня. Отже, з починаючи з дози 1мг, виявилося, що принаймні 11 сполук (з 20) викликають дуже сильне зменшення рухової активності, судячи з тривалості першого сну (Т5), коли дана тривалість перевищує 20 хвилин.
При більш високих дозах Змг/кг і 10мг/кг число продуктів, що тестуються, з таким же ефектом складає 18 з 75 20120 з 20. ї Існує чітка позитивна залежність доза-ефект для більшості тестованих сполук, що полягає у зменшенні 1 терміну настання дрімотного стану, якщо доза підвищується. -з За 90 хвилин спостереження відхилення між часом у заспокоєному стані і тим же часом, що спостерігається при введенні плацебо, перевищує 52 хвилини для двох сполук, починаючи з дози 1мг/кг, для 4 сполук при дозі с» 20 Змг/кг і для 12 сполук при дозі 1Омг/кг. -з о ю бо й
Прикладії| 40 о 28,5. |29А -0,3 о Пряадоої 216551 72 во 57 й
Прилад? 145005а0бво вл
Прялядв 8535527 сч зв о - з Прилад 15003я0ві2 вві з - ю зв з « о з с і г» пржладт. 1001вв00в7оввлі вв в - Притладат 8515 ві5 боб тв сл - в» з пряед 80095185 об, 8
Пряладл 1000ве0веовве вв зв Приадлз 486 ввовви| 857 о прилади 1000ло0л2во)вви т во Пришедів 15 76 | вв 506.68
Приледло 35 во вт5 тво 052 бо Експери ментальний п ротокол тестування на собаці
Полісомнографічні досліди здійснювали з кожним з З продуктів групи на 6 собаках обох статей, дорослих, що походять з розплідника "НАКГАМ а 03 Саппаї", при використанні електродів з нержавіючої сталі, які хірургічно імплантовані на час досліду і контактують з лобовими кістками через синус, напроти моторних ділянок головного
Мозку. Використовували метод Мізгпіпо та ін., адаптований Таїапі, Маїїп та ін. Він включає реєстрацію 2 шляхів для рухів очей, м'язового шляху (концентричний електрод у м'язах потилиці) і 2 електроенцефалографічних (ЕЕС) шляхів. Реєстрацію ЕЕС, перетворену у цифрову форму, здійснювали на поліграфі МісоїІе( Зспуаггег або подібному апараті (ОЕЇ ТАМЕО СопНегепсе 2 еї 3, МЕЇ Саїйео МТ) протягом 4 годин після введення желатинової капсули 00, що містить 0, 16 або 48мг продукту, який тестується (або в середньому 0,1 і Змг/кг живої маси). 70 Кожну собаку реєстрували 4 години 2 рази протягом 2 послідовних днів або вранці, або у другій половині дня, після тижневого перебування у клітці для реєстрації, що має площу їм 2, висоту 8Осм, виконаній з нержавіючої сталі, типу ЗНОВ-ІІМЕ. Для кожної собаки реєстрація завжди починалася в один і той же час. Їжу давали за 30 хвилин до початку реєстрації.
Полісомнографічні криві дозволяють розрізнити щонайменше 4 стадії для кожного періоду, який складає 30 75 послідовних секунд: неспання, дрімота, ортодоксальний сон і парадоксальний сон. Для кожної собаки визначали латентний період появи кожного з перших епізодів за відсутності стану неспання і тривалість кожної стадії у двогодинний період. Порівняння середніх значень дозволяє вивчити вплив продуктів, що тестуються, на мікроструктуру сну.
Результати
Латентності наведені у таблицях М-МІЇ: хвилини |хвилини хвилини сі о -
І : хвилини |хвилини хвилини - ю з ц «
Доза Дрімота, (Ортодоксальний сон, |Парадоксальний сон, є МІ й виш з с г - При використанні трьох продуктів, що тестуються, спостерігається чітке зменшення латентного періоду появи 1 першої дрімоти, більш чітке при дозі Змг/кг для продукту прикладу 1. Латентність першого епізоду -3з ортодоксального сну (що характеризується "пучками" на кривих ЕЕС) зменшена вдвічі при використанні продуктів, що тестуються. ьч 20 Три сполуки викликають позитивний снодійний ефект. щк У таблицях МІПІ-Х, що наводяться нижче, представлений час кожної стадії неспання. хвилини хвилини хвилини о їм 60 бо Плацебо 2 140-27,9 327,3 47-19,9 21410
Приклад 13(3мг)) 0 122-36,5 614249 26-13,5
Таблиця Х й й й
Плацебо 1 1544352 30-16,0 45194 11-8,5
Приклад 1 (1мг) 139-691 271-410 А 51-42,3 23419,1
Плацебо 2 134-36,5 ЗБ21 А 5Ог34,8 20-10,8 76 Приклад 1 (Змг) 106-34,7 4041,9 65-530,2 29413,7
Протягом 4 годин реєстрації спостерігають тенденцію до зменшення часу неспання, особливо при дозі Змг/кг для трьох сполук. Це зменшення часу неспання відбувається головним чином за рахунок збільшення етапів ортодоксального сну і парадоксального сну.
Ефекти, що спостерігаються, виявляються більш виразно протягом перших двох годин, особливо при дозі 1мг/кг, що може відповідати кінетиці видалення сполук.
Три сполуки володіють снодійними властивостями.
На відміну від відомих сполук, немає змін у часовому співвідношенні ні у стані дрімоти, ні парадоксального сну у період відсутності неспання.
Всі імідазопіридоіїндольні похідні відповідно до винаходу володіють фармакологічною активністю відносно центральної нервової системи щонайменше відносно двох видів тварин. Вони зменшують неспання, прискорюють настання сну (позитивний снодійний ефект). У курчати і у собаки відбувається зменшення активності під час неспання. У цьому останньому випадку не відбувається зміна ультраструктури сну. Отже, сполуки відповідно до винаходу придатні як лікарські засоби, особливо, як снодійні. с щі 6)
Claims (8)
1. Похідні дигідроімідазо|5,1-а|- в -карболіну загальної формули (1): «- зо Р, (0) Е; «І ЕЕ 2 х ІЧ ї «-
ї. ю в М 353 і і - й Ве Бе в якій: Кі, К»о, Кз і Ку, однакові або різні, незалежно один від одного, означають атом водню, атом галогену, « лінійний або розгалужений (С.--Св)-алкіл, гідроксил, лінійний або розгалужений (С.і-Св)-алкоксил, лінійний або -о с розгалужений (С.--Св)-тригалогеналкіл, лінійний або розгалужений (С.1-Св)-тригалогеналкоксил, нітрогрупу, ціаногрупу, аміногрупу, лінійну або розгалужену (С1-Св)-алкіламіногрупу, лінійну або розгалужену з ді-КС4-Св)-алкіліаміногрупу, арил, лінійний або розгалужений арил-(С.--Св)-алкіл, карбоксил, лінійну або розгалужену (С.4-Св)-алкілкарбонілоксигрупу, лінійний або розгалужений (С.--Св)-ацил, арилоксигрупу або 415 лінійний або розгалужений арил-(С.4-Св)-алкоксил; -1 КБ означає атом водню, лінійний або розгалужений (С.--Св)-алкіл або лінійний або розгалужений арил-(С41-Св)-алкіл; о Кв і К7, однакові або різні, незалежно один від одного, означають атом водню, атом галогену, лінійний або - розгалужений (С.1-Св)-алкіл, гідроксил, лінійний або розгалужений (С.4-Св)-алкоксил, лінійний або розгалужений (С4-Св)-тригалогеналкіл, лінійний або розгалужений (С.--Свб)-тригалогеналкоксил, ціаногрупу, аміногрупу, ї- лінійну або розгалужену (С.1-Св)-алкіламіногрупу, лінійну або розгалужену ді-КС1-Св)-алкіліаміногрупу, арил, ще лінійний або розгалужений арил-(С.--Св)-алкіл, карбоксил, лінійну або розгалужену (С4-Св)-алкілкарбонілоксигрупу, лінійний або розгалужений (С.--Св)-ацил, арилоксигрупу або лінійний або розгалужений арил-(С1-Св)-алкоксил; за винятком сполук загальної формули (І), в якій К 4-Ке означають атом водню і К7 означає групу СН3у або феніл; (Ф) їх ізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою. ГІ 2. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що: Ку, Кз і К. означають атом водню; во Кв і К7, незалежно один від одного, означають атом водню, лінійний або розгалужений (С.-Св)-алкіл, арил, особливо феніл; і Кв означає атом водню, лінійний або розгалужений (С.4-Св)-алкіл.
3. Сполуки за будь-яким з пп. 1 і 2, які відрізняються тим, що: Ко означає атом водню, атом галогену (атом фтору, хлору або брому), лінійний або розгалужений бе (С1-Св)-алкіл, гідроксил, лінійний або розгалужений (С.4-Св)-алкоксил.
4. Сполуки за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, що їх вибирають з наступних сполук:
3,11-диметил-5,6б-дигідроімідазої|5,1-а|- г -карболінметансульфонат; 8-метокси-3-метил-5,6-дигідроімідазої|5,1-а|- в -карболінметансульфонат; 8-метокси-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- в -карболін; 8-метокси-3-метил-1-феніл-5,6б-дигідроімідазо|5,1-а|- В -карболін; 1-етил-8-метокси-3-метил-5,6-дигідроімідазої|5,1-а|-. в -карболін; 8-метокси-3-ізопропіл-5,б-дигідроімідазої|5,1-а|- р -карболін; 8-метокси-3-пропіл-5,6-дигідроімідазої|5,1-а|-. В -карболін; 70 8-метокси-11-метил-З-пропіл-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- в -карболінметансульфонат; 8-метокси-3,11-диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- в -карболінметансульфонат; 8-гідрокси-3,11-диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- в -карболінметансульфонат; 8-гідрокси-3-метил-5,6-дигідроімідазої|5,1-а|- в -карболінметансульфонат; З-метил-5,6-дигідроімідазої|5,1-а|- в -карболінметансульфонат; 8-хлор-3-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- в -карболінметансульфонат; 8-метокси-3-феніл-5,б-дигідроімідазої|5,1-а|- в -карболін; 11-етил-3-метил-5,6-дигідроімідазої|5,1-а|- в -карболінметансульфонат; 8-хлор-3,11-диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- в -карболінметансульфонат; 8-хлор-3-метил-11-етил-5,6б-дигідроімідазо|5,1-а|- в -карболінметансульфонат; 3,8-диметил-5,6б-дигідроімідазо|5,1-а|- в -карболінметансульфонат; 3,8,11-триметил-5,6б-дигідроімідазо|5,1-а|- в -карболінметансульфонат; 11-етил-3,8-диметил-5,б-дигідроімідазо|5,1-а|- в -карболінметансульфонат; 8-фтор-3-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- в -карболінметансульфонат; с 8-бром-3-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- в -карболінметансульфонат; Ге) 8-фтор-3,11-диметил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- Р -карболінметансульфонат; 8-фтор-11-етил-3-метил-5,6б-дигідроімідазо|5,1-а|- в -карболінметансульфонат; 8-бром-11-етил-3-метил-5,6-дигідроімідазо|5,1-а|- в -карболінметансульфонат. «-
5. Спосіб одержання сполук формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що сполуку формули « (І:
К. ; (1) - г мн. о З -
в. Її Кк, ве « в'якій К., Ко, Кз, Ку і К5 мають такі ж значення, як у формулі (І), вводять у взаємодію, відповідно до умов з с синтезу типу пептидного сполучення, зі сполукою формули (111): з» Ке о ; (І) "
но . АЖ -1 (8) сл в якій Кв, і К7 є такими, як вказані у формулі (І), одержуючи сполуку формули (ІМ): о ; (М) - Ре з-й т. 7 н. Ва Н - З ще . МІ Ж Но з ої (Ф) к, Ге ка в'якій К., Ко, Кз, Ку, Кб, Кв і К7у мають згадані вище значення, яку обробляють у присутності оксихлориду фосфору у розчиннику, такому як толуол, одержуючи сполуки формули (1): бо б5 в. І) г; Ко х ІЧ -ї х М й Ве Бе 70 в'якій К., Ко, Кз, Ку, Кв, Кв і Ку мають згадані вище значення, причому сполуки загальної формули (І), за бажанням, перетворюють в їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою.
6. Фармацевтична композиція, яка містить як діюче начало щонайменше одну сполуку формули (І) або одну з її адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, за будь-яким з пп. 1-4, у поєднанні з одним або декількома ексципієнтами або інертними нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями.
7. Сполуки за будь-яким з пп. 1-4 як лікарські засоби.
8. Сполуки за будь-яким з пп. 1-4 як снодійні лікарські засоби. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М З, 15.03.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ор науки України. с щі 6) «- « «- ІС) і - -
с . и? -І 1 - щ» - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0106444A FR2824829B1 (fr) | 2001-05-16 | 2001-05-16 | Nouveaux derives de dihydroimidazo [5,1-a]-beta-carboline, leur procede de preparation et leur application a titre de medicament |
| PCT/FR2002/001653 WO2002092598A1 (fr) | 2001-05-16 | 2002-05-16 | DERIVES DE DIHYDROIMIDAZO [5,1-A]-β-CARBOLINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENT |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75141C2 true UA75141C2 (en) | 2006-03-15 |
Family
ID=8863340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20031211614A UA75141C2 (en) | 2001-05-16 | 2002-05-16 | Dihydroimidazo[5,l-a]- -carboline derivatives, a method for the preparation thereof and a pharmaceutical composition based thereon |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7291627B2 (uk) |
| EP (1) | EP1390367B1 (uk) |
| JP (1) | JP2004535399A (uk) |
| CN (1) | CN1254476C (uk) |
| AT (1) | ATE400575T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002313058B2 (uk) |
| BG (1) | BG108423A (uk) |
| BR (1) | BR0209679A (uk) |
| CA (1) | CA2447588A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20033346A3 (uk) |
| DE (1) | DE60227506D1 (uk) |
| FR (1) | FR2824829B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0400304A2 (uk) |
| IL (1) | IL158839A0 (uk) |
| IS (1) | IS7034A (uk) |
| MX (1) | MXPA03010506A (uk) |
| NO (1) | NO20035026D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ530054A (uk) |
| PL (1) | PL367073A1 (uk) |
| RU (1) | RU2298010C2 (uk) |
| SK (1) | SK15412003A3 (uk) |
| UA (1) | UA75141C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002092598A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200309496B (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2908768A1 (fr) * | 2006-06-19 | 2008-05-23 | Fourtillan Snc | DERIVES DE 3H,11H-OXAZOLO (3',4':1,2)PYRIDO(3,4-b)INDOLE ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2904973A1 (fr) * | 2006-08-18 | 2008-02-22 | Fourtillan Snc | Derives de 1-methylidene-pyrido[3,4-b]indole et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2912405A1 (fr) * | 2007-02-08 | 2008-08-15 | Fourtillan Snc | Derives des imidazo[1',5':1,6]pyrido[3,4-b]indoles et leur utilisation en therapeutique |
| FR2916200A1 (fr) * | 2007-05-18 | 2008-11-21 | Fourtillan Snc | Nouveaux derives des 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indoles, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631265A (en) * | 1994-03-11 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | 8-substituted tetrahydro-beta-carbolines |
| FR2724384B1 (fr) * | 1994-09-14 | 1999-04-16 | Cemaf | Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament |
| AR018767A1 (es) * | 1998-03-17 | 2001-12-12 | Cemaf | Derivados de beta-carbolina hipnoticos, proceso para su preparacion y medicamentos |
-
2001
- 2001-05-16 FR FR0106444A patent/FR2824829B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-16 BR BR0209679-0A patent/BR0209679A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 IL IL15883902A patent/IL158839A0/xx unknown
- 2002-05-16 WO PCT/FR2002/001653 patent/WO2002092598A1/fr active IP Right Grant
- 2002-05-16 RU RU2003136163/04A patent/RU2298010C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 CA CA002447588A patent/CA2447588A1/fr not_active Abandoned
- 2002-05-16 PL PL02367073A patent/PL367073A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-16 US US10/478,002 patent/US7291627B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-16 MX MXPA03010506A patent/MXPA03010506A/es active IP Right Grant
- 2002-05-16 JP JP2002589482A patent/JP2004535399A/ja active Pending
- 2002-05-16 SK SK1541-2003A patent/SK15412003A3/sk unknown
- 2002-05-16 UA UA20031211614A patent/UA75141C2/uk unknown
- 2002-05-16 AU AU2002313058A patent/AU2002313058B2/en not_active Ceased
- 2002-05-16 HU HU0400304A patent/HUP0400304A2/hu unknown
- 2002-05-16 EP EP02738249A patent/EP1390367B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 CN CNB028137973A patent/CN1254476C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-16 CZ CZ20033346A patent/CZ20033346A3/cs unknown
- 2002-05-16 AT AT02738249T patent/ATE400575T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 NZ NZ530054A patent/NZ530054A/en unknown
- 2002-05-16 DE DE60227506T patent/DE60227506D1/de not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-11-12 NO NO20035026A patent/NO20035026D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-13 IS IS7034A patent/IS7034A/is unknown
- 2003-12-08 BG BG108423A patent/BG108423A/xx unknown
- 2003-12-08 ZA ZA200309496A patent/ZA200309496B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1254476C (zh) | 2006-05-03 |
| EP1390367B1 (fr) | 2008-07-09 |
| CA2447588A1 (fr) | 2002-11-21 |
| RU2003136163A (ru) | 2005-05-20 |
| FR2824829B1 (fr) | 2005-06-03 |
| AU2002313058B2 (en) | 2007-03-22 |
| IL158839A0 (en) | 2004-05-12 |
| BR0209679A (pt) | 2004-09-14 |
| JP2004535399A (ja) | 2004-11-25 |
| CN1525973A (zh) | 2004-09-01 |
| NZ530054A (en) | 2005-12-23 |
| HUP0400304A2 (hu) | 2004-09-28 |
| PL367073A1 (en) | 2005-02-21 |
| EP1390367A1 (fr) | 2004-02-25 |
| MXPA03010506A (es) | 2005-03-07 |
| WO2002092598A1 (fr) | 2002-11-21 |
| FR2824829A1 (fr) | 2002-11-22 |
| RU2298010C2 (ru) | 2007-04-27 |
| US7291627B2 (en) | 2007-11-06 |
| IS7034A (is) | 2003-11-13 |
| NO20035026D0 (no) | 2003-11-12 |
| US20060089372A1 (en) | 2006-04-27 |
| CZ20033346A3 (cs) | 2007-12-27 |
| ZA200309496B (en) | 2004-08-17 |
| BG108423A (en) | 2004-12-30 |
| ATE400575T1 (de) | 2008-07-15 |
| SK15412003A3 (sk) | 2004-06-08 |
| DE60227506D1 (de) | 2008-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4061658B2 (ja) | 薬剤として有用なメラトニンおよびその類似物のアシル化誘導体 | |
| JP6933964B2 (ja) | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用方法 | |
| US9107914B2 (en) | Beta-carbolines for use in the treatment of hearing loss and vertigo | |
| PT93823B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0327335A1 (en) | Arylamido(and arylthioamido)-azabicycloalkanes for enhancing memory or correcting memory deficiency | |
| HU196793B (en) | Process for producing 4-benzoyl-1-/2h/-phtalazinon derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2122841A1 (en) | Quinolone derivatives | |
| US5426106A (en) | Pyrrolo-pyridazinone derivatives | |
| PL166174B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL | |
| CA1329772C (en) | Use of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1,3,5-triazine for the preparation of medicaments for the treatment of cognitive and behavioral disorders associated with aging and with dementia syndromes | |
| KR100208315B1 (ko) | 9-치환-8-비치환-9-데아자구아닌 | |
| US2770649A (en) | o-methoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl carbamates | |
| UA75141C2 (en) | Dihydroimidazo[5,l-a]- -carboline derivatives, a method for the preparation thereof and a pharmaceutical composition based thereon | |
| WO2023242631A1 (en) | Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase-1 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US5580877A (en) | Pyrazolo-quinoline derivatives for treating cerebral ischemia | |
| JP3027762B2 (ja) | 抗痙攣性ピラジン | |
| JPS5962584A (ja) | コクシジユ−ム症に対して活性なキナゾリノン誘導体 | |
| TW201802093A (zh) | 動物及人類抗錐蟲及抗利什曼原蟲藥劑 | |
| JP3046851B2 (ja) | ２，４，８−三置換−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン類 | |
| US10626113B2 (en) | Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof | |
| JP3513876B2 (ja) | メラトニン作用性類似物としてのインドール誘導体 | |
| JP2835050B2 (ja) | ヘテロアルキレンキノリンアミン及びその製造方法 | |
| HU196069B (en) | Process for production of 8-/dihydropiridil-carbamoiloxi-methil/-ergolines and medical compounds containing these compositions | |
| JP2641556B2 (ja) | ５―（置換アミノ）―８―（フエニルまたは置換フエニル）―３Ｈ，６Ｈ―１，４，５ａ，８ａ―テトラアザアセナフチレン―３―オン | |
| JP2865367B2 (ja) | 薬理学的活性の化合物 |