JP2013504581A - ヒスタミンｈ３インバースアゴニストおよびアンタゴニストとその使用方法 - Google Patents

ヒスタミンｈ３インバースアゴニストおよびアンタゴニストとその使用方法 Download PDF

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Abstract

ここでは、溶融イミダゾリル化合物、その合成方法および使用方法を提供する。ここで提供される化合物は、例えば神経障害や代謝障害を含む、種々の障害の治療、予防および／または管理に有益である。ここで提供される化合物は、ヒスタミンＨ３レセプターの活性を抑制し、例えばヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリンおよびドーパミンなどのような種々の神経伝達物質の放出を調節する（例えばシナプスにおいて）。この化合物を含む薬学的組成物とその使用方法もここで提供される。

Description

発明の詳細な説明
本出願は、２００９年９月１１日に出願された米国仮出願61/241,840および２０１０年２月１１日に出願された米国出願12/704,460の優先権を主張する。その結果、これらの出願はその全体が参照によって盛り込まれる。
〔Ｉ．分野〕
ここでは、ヒスタミンＨ３レセプターのインバースアゴニストまたはアンタゴニストとして有用な化合物、当該化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法を提供する。
〔ＩＩ．背景〕
ヒスタミン産生細胞は、隆起乳頭核（ＴＭＮ）に位置し、脳と脊髄を通じて突出し、ヒスタミン神経伝達物質システムを形成している。４つのヒスタミンレセプター、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４レセプターが今日確認されている。ヒトＨ３レセプターは１９９９年にクローン化された。例えばLovenberg et al., Mol. Pharmacol. 55(6): 1101-07 (1999)を参照されたい。
ヒスタミンＨ３レセプター（ここではまた、Ｈ３レセプターまたはＨ３とも称する）は、ＣＮＳ，特に前脳の全体に渡って神経細胞上で表現されている。Ｈ３レセプターは、神経細胞の前シナプス部位に主に位置し、神経伝達物質の放出を制御する自動レセプターとして作用する。Ｈ３レセプターは、主にＧｉ／ｏ経路を通じて信号を送るＧプロテイン結合レセプター（ＧＰＣＲ）である。ヒスタミン感作性の神経細胞に位置する前シナプスＨ３レセプターが活性化すると、ヒスタミン放出が減少する。ここで、Ｈ３レセプターをアンタゴニストまたはインバースアゴニストで抑制すると、シナプスでのヒスタミンが増加する。それゆえ、Ｈ３レセプターのリガンドは、脳でのヒスタミン感作性の神経伝達を修飾することができる。すなわち、アゴニストは神経伝達を減少させ、アンタゴニストまたはインバースアゴニストは神経伝達を増加させる。脳からのＨ３レセプターは、アゴニスト非存在下で、重要で本質的な活性を有する。したがって、インバースアゴニストは、レセプター活性を減少させ、ヒスタミン放出を増加させ、ヒスタミン感作性の神経細胞を活性化する。例えばGoodman & Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, 629 (11th ed. 2006)を参照されたい。
Ｈ３レセプターはまた、他の神経伝達物質生成神経細胞の末端にも見られる。ここでは、このレセプターは、前シナプスのヘテロレセプターとして作用し、他の神経伝達物質の放出を制御する。Ｈ３レセプターのアンタゴニストは、細胞外液でアセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミンを増加させることが示されている。Ｈ３レセプターの、種々の神経伝達物質の放出を調節する能力は、Ｈ３レセプターのアンタゴニストおよびインバースアゴニストが広範囲の治療適応を持つことを示唆している。
血液脳関門を通過するＨ３レセプターのアンタゴニストまたはインバースアゴニストは、ヒスタミン感作性の神経細胞の活性化を通じてある範囲の中枢効果を有する。例えば、動物実験で、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストが、著しい覚醒および覚醒状態を誘導し、注意と学習とを改善させ、ひきつけの動物モデルにおける有益な効果を示した。それゆえ、これらの化合物は、鎮静の副作用なしで、認知障害、病的な日中の眠気、てんかんなどの状態を治療するのに用いることができる。これら化合物の覚醒状態の改善能力は、また、睡眠パターンを改善することができ、それゆえ、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、不眠症などの睡眠障害を治療するのにも有益である。
Ｈ３アンタゴニストおよびインバースアゴニストの前臨床研究は、このクラスのリガンドが種々の障害に対する新規な治療を提供することを示唆している。この種々の障害とは、認知障害（アルツハイマー病およびパーキンソン病に関連するものなど）、統合失調症、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、痛み、肥満を含むが、これに限定されない。また、これらのリガンドは、前臨床および臨床研究において覚醒促進特性を有することが示されており、過剰な日中の眠気に関連する障害において有益である。Ｈ３リガンドの別の使用は、不安、うつ、痙攣、めまい、運動障害、胃腸（ＧＩ）の運動性障害などの気分障害を含むが、これに限定されない。
さらに、Ｈ３レセプターは、他の種々の神経障害にも関係していることが報告されている。それゆえ、神経障害などの種々の障害の治療として効果的なＨ３インバースアゴニストおよびアンタゴニストが非常に必要とされている。
〔ＩＩＩ．概要〕
ここでは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩または立体異性体を提供する：
Figure 2013504581
ここで、ＲＮ、ＲＡ、ＲＡ’、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、ｍ、ｎは、ここでは他の箇所で定義されている。この化合物は、ヒスタミンＨ３レセプターのインバースアゴニストまたはアンタゴニストとして有用である。
また、ここでは、ここで提供される化合物を含む組成物と剤形とを提供する。ここで提供される組成物と剤形とは、１つまたはそれより多いさらなる活性成分を含有していてもよい。
また、ここでは、ここで提供される化合物を用いる、１つまたはそれより多い障害の治療、予防および／または管理のための方法を提供する。また、ここでは、ここで提供される組成物を用いる、１つまたはそれより多い障害の治療、予防および／または管理のための方法を提供する。また、ここでは、ここで提供される化合物の投与を含む、ここで提供される障害の１つまたはそれより多い症状の治療、予防および／または管理のための方法を提供する。また、ここでは、ここで提供される組成物の投与を含む、ここで提供される障害の１つまたはそれより多い症状の治療、予防および／または管理のための方法を提供する。また、ここでは、ここで提供される１つまたはそれより多い障害の治療、予防および／または管理のための薬の製造におけるここで提供される化合物の使用を提供する。また、ここでは、ここで提供される１つまたはそれより多い障害の治療、予防および／または管理のための薬の製造におけるここで提供される組成物の使用を提供する。また、ここでは、ここで提供される１つまたはそれより多い障害の治療、予防および／または管理において用いられる化合物を提供する。また、ここでは、ここで提供される１つまたはそれより多い障害の治療、予防および／または管理において用いられる組成物を提供する。治療、予防および／または管理される障害は、以下のものを含むが、これに限定されない；神経変性障害；統合失調症；アルツハイマー病；パーキンソン病；情動障害；注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）；精神疾患、ひきつけ、痙攣；めまい；てんかん、ナルコレプシー；痛み（例えば神経障害性の痛み）；多くの神経障害性の痛み障害を伴う感作；うつや不安などの気分障害；（ナルコレプシー、パーキンソン病、多発性硬化症、交代勤務従業員および時差ぼけ、または他の医薬品の副作用の除去としてみられるような）過剰な日中の眠気；不眠症；薬物乱用；（アルツハイマー病，パーキンソン病，統合失調症，軽度の認知障害（ＭＣＩ）およびＡＤＨＤと関連するものなどのような、）認知障害、学習障害、記憶障害、注意障害、覚醒性または反応速度；糖尿病および肥満などの代謝障害；満腹および胃活性に関連する障害または他の医薬品の副作用として；（酸分泌、消化および腸運動などの）腸システムに影響を与える疾患；（パーキンソン病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、ハンチントン病などの）運動障害；および、ここでの他の箇所に記載された他の任意の神経疾患。
他の実施形態では、ここでは、ヒスタミンＨ３レセプターの活性を抑制または減少させる方法を提供する。この方法は、Ｈ３レセプターを、ここで提供される化合物と接触させることを含む。
また、ここでは、シナプスにおいて、ヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリンおよびドーパミンを含むがこれに限定さない神経伝達物質の放出を制御する方法を提供する。この方法は、細胞を、ここで提供される化合物と接触させることを含む。ある実施形態では、細胞は脳細胞であり、例えば、神経細胞またはグリア細胞である。
〔ＩＶ．詳細な説明〕
他で定義しない限り、ここで用いられる技術的および科学的用語は、当業者によって共通に理解される用語と同じ意味を有する。ここで参照されるすべての公開物および特許は、その全体がここでの参照によって盛り込まれる。
〔Ａ．定義〕
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「アルキル」との用語は、直線状または分岐状の飽和の一価の炭化水素ラジカルを指し、ここで、アルキルは、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換されていてよい。「アルキル」との用語は、他で指定されない限り、直線状および分岐状のアルキルの両方を含む。ある実施形態では、アルキルは、１ないし２０（Ｃ１−２０）、１ないし１５（Ｃ１−１５）、１ないし１２（Ｃ１−１２）、１ないし１０（Ｃ１−１０）または１ないし６（Ｃ１−６）個の炭素原子を有する、直線状の、飽和の一価の炭化水素ラジカル、または、３ないし２０（Ｃ３−２０）、３ないし１５（Ｃ３−１５）、３ないし１２（Ｃ３−１２）、３ないし１０（Ｃ３−１０）または３ないし６（Ｃ３−６）個の炭素原子を有する、分岐状の、飽和の一価の炭化水素ラジカルである。ここで用いられるように、直線状のＣ１−６と分岐状のＣ３−６アルキル基は、「低アルキル」とも称される。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル（すべての異性体を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（すべての異性体を含む）およびヘキシル（すべての異性体を含む）を含むが、これに限定されない。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１ないし６個の炭素原子の直線状の飽和の一価の炭化水素ラジカル、または、３ないし６個の炭素原子の分岐状の飽和の一価の炭化水素ラジカルを指す。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「アルケニル」との用語は、１つまたはそれより多い、一実施形態では１ないし５個の、炭素−炭素二重結合を有する、直線状または分岐状の一価の炭化水素ラジカルを指す。アルケニルは、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換されてよい。「アルケニル」という用語はまた、当業者には理解される通り、「シス」と「トランス」の構造、または、「Ｅ」と「Ｚ」の構造を有するラジカルを含む。ここで用いられるように、他で示されない限り、「アルケニル」との用語は、直線状または分岐状のアルケニルを含む。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、２ないし６個の炭素原子の直線状の不飽和の一価の炭化水素ラジカル、または、３ないし６個の炭素原子の分岐状の不飽和の一価の炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、アルケニルは、２ないし２０（Ｃ２−２０）、２ないし１５（Ｃ２−１５）、２ないし１２（Ｃ２−１２）、２ないし１０（Ｃ２−１０）または２ないし６（Ｃ２−６）個の炭素原子を有する、直線状の、一価の炭化水素ラジカル、または、３ないし２０（Ｃ３−２０）、３ないし１５（Ｃ３−１５）、３ないし１２（Ｃ３−１２）、３ないし１０（Ｃ３−１０）または３ないし６（Ｃ３−６）個の炭素原子を有する、分岐状の、一価の炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニルおよび４−メチルブテニルを含むが、これに限定されない。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「アルキニル」との用語は、１つまたはそれより多い、一実施形態では１ないし５個の、炭素−炭素三重結合を有する、直線状または分岐状の一価の炭化水素ラジカルを指す。アルキニルは、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換されてよい。他で示されない限り、「アルキニル」との用語は、直線状または分岐状のアルキニルをも含む。ある実施形態では、アルキニルは、２ないし２０（Ｃ２−２０）、２ないし１５（Ｃ２−１５）、２ないし１２（Ｃ２−１２）、２ないし１０（Ｃ２−１０）または２ないし６（Ｃ２−６）個の炭素原子を有する、直線状の、一価の炭化水素ラジカル、または、３ないし２０（Ｃ３−２０）、３ないし１５（Ｃ３−１５）、３ないし１２（Ｃ３−１２）、３ないし１０（Ｃ３−１０）または３ないし６（Ｃ３−６）個の炭素原子を有する、分岐状の、一価の炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）を含むが、これに限定されない。例えば、Ｃ２−６アルキニルは、２ないし６個の炭素原子の直線状の不飽和の一価の炭化水素ラジカル、または、３ないし６個の炭素原子の分岐状の不飽和の一価の炭化水素ラジカルを指す。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「シクロアルキル」との用語は、環状の、飽和の、架橋した、および／または、非架橋の、一価の炭化水素ラジカルを指し、これは、随意的に、ここで述べるような１つまたはそれより多い置換基で置換されてよい。ある実施形態では、シクロアルキルは、３ないし２０（Ｃ３−２０）、３ないし１５（Ｃ３−１５）、３ないし１２（Ｃ３−１２）、３ないし１０（Ｃ３−１０）または３ないし７（Ｃ３−７）個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニルおよびアダマンチルを含むが、これに限定されない。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「ヘテロアルキル」との用語は、規定個数の炭素原子およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなるグループから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖または分岐鎖、または環状の炭化水素ラジカル、またはその組み合わせを指し、ここで、窒素原子と硫黄原子は随意的に酸化され、また、窒素ヘテロ原子は、随意的に四元化（quaternized）されることができる。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基のいずれの内部位置においても位置することができる。ヘテロ原子Ｓｉは、ヘテロアルキル基が分子の残り部分に結合している位置を含め、ヘテロアルキル基のいずれの位置においても位置することができる。ある実施形態では、ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基が分子の残り部分に結合している位置から離れた外部位置において位置することができる。ある実施形態では、ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基が分子の残り部分に結合している位置に位置することができない。ある実施形態では、ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基が分子の残り部分に結合している位置に位置することができる。例は、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含む。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２個までのヘテロ原子が連続できる。「ヘテロアルキル」との用語には、「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキル」として記載されるラジカルも含まれる。例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−のように、「ヘテロアルキレン」との用語は、それだけで、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキル由来の二価のラジカルを意味する。ある実施形態では、ヘテロアルキレン基として、ヘテロ原子は、また、鎖末の一方または両方を占めることができる。ある実施形態では、ヘテロアルキレン連結基として、ここで提供される他のすべての連結基同様、連結基のいずれの方向も含まれない。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「アリール」との用語は、少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含有する単環性の芳香族基および／または多環性の一価の芳香族基を指す。ある実施形態では、アリールは、６ないし２０（Ｃ６−２０）、６ないし１５（Ｃ６−１５）または６ないし１０（Ｃ６−１０）個の環原子を有する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニルおよびテルフェニルを含むが、これに限定されない。また、アリールは、二環性または三環性の炭素環を差し、環の一つは芳香族であり、他の環は、飽和、一部不飽和または芳香族であり、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）である。また、ある実施形態では、アリールは、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換されていてよい。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「アリールアルキル」または「アラルキル」との用語は、アリールで置換された一価のアルキル基を指す。ある実施形態では、アルキルとアリールの両方が、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換されていてよい。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも１つの芳香環を含有する単環性の芳香族基および／または多環性の芳香族基を指し、ここで、少なくとも１つの芳香環は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１つまたはそれより多いヘテロ原子を含んでいる。各環におけるヘテロ原子の総数が４またはそれより少なく、各環が少なくとも１つの炭素原子を含有していれば、ヘテロアリール基の各環は、１または２個のＯ原子、１または２個のＳ原子および／または１ないし４個のＮ原子を含有することができる。ある実施形態では、ヘテロアリールは、５ないし２０個、５ないし１５個、または５ないし１０個の環原子を有する。単環性ヘテロアリール基の例は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピローリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルを含むが、これに限定されない。二環性ヘテロアリール基の例は、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドーリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジルおよびチエノピリジルを含むが、これに限定されない。三環性ヘテロアリール基の例は、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびキサンテニルを含むが、これに限定されない。ある実施形態では、ヘテロアリールは、１つまたはそれより多い置換基で置換されてよい。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロサイクリック」との用語は、少なくとも１つの非芳香族環を含有する単環性の非芳香族環系および／または多環性の環系であって、ここで、少なくとも１つの非芳香族環は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１つまたはそれより多いヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素原子である。ある実施形態では、ヘテロシクリルまたはヘテロサイクリック基は、３ないし２０、３ないし１５、３ないし１０、３ないし８、４ないし７または５ないし６個の環原子を有する。ある実施形態では、ヘテロシクリルは、単環性、二環性、三環性または四環性の環システムであり、融合または架橋の環系を含み、ここで、窒素または硫黄原子は、随意的に酸化されてもよく、窒素原子は随意的に四元化されてもよく、いくつかの環は部分的にまたは全体的に飽和されていてもよく、芳香性を有していてもよい。ヘテロシクリルは、安定な化合物を生成する任意のヘテロ原子または炭素原子において主要な構造に結合していてもよい。このようなヘテロサイクリックラジカルの例は、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピローリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドーリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドーリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルフォリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピローリジニル、ピローリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルフォリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニルおよび１，３，５−トリチアニルを含むが、これに限定されない。ある実施形態では、ヘテロサイクリックは、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換されていてよい。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「ハロゲン」、「ハライド」または「ハロ」との用語は、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素を指す。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「同位体組成」は、所定の原子に対して存在する各同位体の量を指し、「自然同位体組成」は、所定の原子に対して自然に発生する同位体組成または存在度を指す。ある実施形態では、ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「水素」との用語は、陽子（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）および／またはその混合物を含む。ある実施形態では、ここで提供される化合物の所定位置における水素は、自然同位体組成、または、１つまたはそれより多い同位体（例えば陽子、重水素および／または三重水素）が豊富な同位体組成を有していてよい。他で指定されない限り、ここで述べる化合物の原子は、その原子の公知の任意の同位体またはその同位体組成を表すことを意図されており、１２Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃ；３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓおよび／または３６Ｓ；１４Ｎおよび／または１５Ｎ；、および、１６Ｏ、１７Ｏおよび／または１８Ｏを含むが、これに限定されない。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「随意的に置換される」との用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのような基が、例えば、（ａ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであって、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多い置換基、ある実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑ１で置換されている；および（ｂ）ハロ、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃで、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多い置換基、ある実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑ１で置換されている；または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃはそれらが結合するＮ原子と共にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多い置換基、ある実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑ１で置換されている；から独立して選ばれる１つまたはそれより多い置換基で置換されてもよいということを意味することを意図している。ここで用いられるように、他で示されない限り、置換されうるすべての基は、「随意的に置換される」。
ある実施形態では、各Ｑ１は、（ａ）シアノ、ハロおよびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル；および（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ；であって、各Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；または（ｉｉｉ）ＲｆおよびＲｇはそれらが結合するＮ原子と共にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する；からなるグループから独立して選ばれる。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「薬学的に許容される塩」との用語は、薬学的に許容される非毒性の酸から調製される塩であって、無機酸および有機酸を含む。適切な非毒性酸は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、フロイン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモイン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機酸および有機酸を含むが、これに限定されない。ある実施形態では、この塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸から形成される。ある実施形態では、塩は、塩酸から形成される。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「溶媒和化合物」との用語は、ここで提供される化合物またはその塩を指し、これはさらに、共有結合でない分子間力によって結合された、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含む。溶媒が水のとき、溶媒和化合物は水和物である。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「立体異性体」との用語は、ここで提供される、すべての、光学異性的に／立体異性的に純粋な化合物および光学異性的に／立体異性的に豊富な化合物を含む。ある実施形態では、「立体異性体」との用語は、単一の光学異性体または単一のジアステレオマーを含む。ある実施形態では、「立体異性体」との用語は、２つまたはそれより多い光学異性体および／またはジアステレオマーの混合物を含む。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「立体異性的に純粋」との用語は、化合物の１つの立体異性体を含有して、その化合物の他の立体異性体をほぼ含有しない組成物を意味する。例えば、１つの不斉中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の、反対の光学異性体をほぼ含有しないであろう。２つの不斉中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の、他のジアステレオマーをほぼ含有しないであろう。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、およそ８０重量％より大きいその化合物の１つの立体異性体とおよそ２０重量％より小さいその化合物の他の立体異性体、およそ９０重量％より大きいその化合物の１つの立体異性体とおよそ１０重量％より小さいその化合物の他の立体異性体、およそ９５重量％より大きいその化合物の１つの立体異性体とおよそ５重量％より小さいその化合物の他の立体異性体、およそ９７重量％より大きいその化合物の１つの立体異性体とおよそ３重量％より小さいその化合物の他の立体異性体、または、およそ９９重量％より大きいその化合物の１つの立体異性体とおよそ１重量％より小さいその化合物の他の立体異性体を含む。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「立体異性的に豊富」との用語は、およそ５５重量％より大きい化合物の１つの立体異性体、およそ６０重量％より大きい化合物の１つの立体異性体、およそ７０重量％より大きい化合物の１つの立体異性体、または、およそ８０重量％より大きい化合物の１つの立体異性体を含む。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「光学異性的に純粋」との用語は、１つの不斉中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、「光学異性的に豊富」との用語は、１つの不斉中心を有する化合物の立体異性的に豊富な組成物を意味する。
ある実施形態では、ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「光学的に活性」および「光学異性的に活性」は、およそ５０％以上、およそ７０％以上、およそ８０％以上、およそ９０％以上、およそ９１％以上、およそ９２％以上、およそ９３％以上、およそ９４％以上、およそ９５％以上、およそ９６％以上、およそ９７％以上、およそ９８％以上、およそ９９％以上、およそ９９．５％以上またはおよそ９９．８％以上、光学異性的に過剰な、分子の集合を指す。ある実施形態では、化合物は、注目しているラセミ体の総重量に基づき、およそ９５％またはそれより多い、所望の光学異性体、および、およそ５％またはそれより少ない、それよりも所望されていない光学異性体とを含有している。
光学的に活性な化合物を記述するときに、その不斉中心の周りに、その分子の絶対配置を表示するために、接頭辞ＲおよびＳが用いられる。化合物の光学的回転、すなわち、光学的に活性な化合物によって偏光面が回転する方向を表示するために、（＋）および（−）が用いられる。接頭辞（−）は、化合物が左旋性であること、すなわち、化合物が、左すなわち時計と反対の方向に偏光面を回転させることを示す。接頭辞（＋）は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が、右すなわち時計方向に偏光面を回転させることを示す。しかしながら、光学回転の印である（＋）または（−）は、分子の絶対配置であるＲまたはＳとは無関係である。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物など、ここで言及される「化合物」の用語は、以下のものの１つまたはそれより多いものを含むことを意図されている：化合物の遊離塩基またはその塩、または立体異性体、２つまたはそれより多い立体異性体の混合物、固形（例えば、結晶形またはアモルフォス形）、２つまたはそれより多い固形の混合物、溶媒和化合物（例えば水和物）、共結晶（cocrystal）、錯体またはそのプロドラッグ。ある実施形態では、ここで言及される「化合物」との用語は、例えばその化合物の遊離塩基またはその薬学的に許容される塩、または立体異性体、２つまたはそれより多い立体異性体の混合物、固形（例えば、結晶形またはアモルフォス形）、２つまたはそれより多い固形の混合物、溶媒和化合物（例えば水和物）、共結晶、錯体またはそのプロドラッグなどのように、その化合物の薬学的に許容される形を含むことを意図されている。ある実施形態では、ここで言及される「化合物」との用語は、その化合物の遊離塩基またはその塩、または立体異性体、２つまたはそれより多い立体異性体の混合物、固形（例えば、結晶形またはアモルフォス形）、２つまたはそれより多い固形の混合物、またはその溶媒和化合物（例えば水和物）を含むことを意図されている。ある実施形態では、ここで言及される「化合物」との用語は、固形（例えば、結晶形またはアモルフォス形）またはその化合物の遊離塩基またはその塩の２つまたはそれより多い固形の混合物を含むことを意図されている。ある実施形態では、ここで言及される「化合物」との用語は、その化合物の遊離塩基またはその塩の溶媒和化合物（例えば水和物）を含むことを意図されている。ある実施形態では、ここで言及される「化合物」との用語は、塩を形成するためにその化合物の対イオンとしてここで提供されるような適切な酸を含む。ある実施形態では、塩は、ここで他の箇所で述べられる薬学的に許容される塩である。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「およそ」または「ほぼ」との用語は、当業者によって決定されるような、特定の値に対し、許容できる誤差を意味し、部分的には、その値がどのように測定されまたは決定されるかに依存している。ある実施形態では、「およそ」または「ほぼ」との用語は、１、２、または４個の標準偏差以内を意味する。ある実施形態では、「およそ」または「ほぼ」との用語は、所定の値または範囲の、５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％以内を意味する。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理的に許容される担体」または「生理的に許容される賦形剤」は、液体充填剤、固形充填剤、希釈剤、溶媒、カプセル化原料などのような、薬学的に許容原料、組成物または媒体を指す。ある実施形態では、各成分は、薬学的構造の他の成分と互換性があるという意味で、また、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題や合併症なしで、また妥当な利益／危険比と釣り合いをとって、人間や動物の組織や器官と接触させて用いるのに適しているという意味で、「薬学的に許容」される。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照されたい。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「活性成分」および「活性物質」との用語は、単独または１つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、状態、障害または病気の１つまたはそれより多い症状を治療、予防または改善するために対象者に投与される化合物を指す。ここで用いられるように、「活性成分」および「活性物質」は、ここで述べる化合物の光学活性な異性体であってよい。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「薬」および「治療剤」との用語は、状態、障害または病気の１つまたはそれより多い症状を治療、予防、管理または改善するために対象者に投与される化合物またはその薬学的組成物を指す。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「治療する」との用語は、病気または障害、または病気または障害に関連する１つまたはそれより多い症状の、撲滅または改善を指す。ある実施形態では、この用語は、このような病気または障害を持つ対象者に１つまたはそれより多い予防剤または治療剤を投与した結果、病気または障害の拡大または悪化を最小限にすることを指す。ある実施形態では、この用語は、特定の病気の症状の始まりの後に、他の追加の活性成分とともにまたはそれ無しで、ここで提供される化合物を投与することを指す。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「予防する」との用語は、病気または障害またはその１つまたはそれより多い症状の始まり、再発または拡大の予防を指す。ある実施形態では、この用語は、特に、ここで提供される病気または障害の危険のある患者に、症状の始まりの前に、他の追加の活性化合物とともにまたはそれ無しで、ここで提供される化合物で治療することまたは該化合物を投与することを指す。この用語は、特定の病気の症状の抑制または減少を含む。特に、家族の病歴がある患者は、ある実施形態では予防計画の候補者である。さらに、症状の再発履歴のある患者もまた、潜在的な予防計画候補者である。この点で、「予防」との用語は、「予防治療」との用語と交換可能に用いうる。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「管理する」との用語は、病気または障害またはその１つまたはそれより多い症状の進行、拡大または悪化を予防または減速することを指す。対象者が、予防剤および／または治療剤に由来するという有益な効果が、病気または障害の回復という結果とならないということも多い。この点で、「管理する」との用語は、病気の再発を予防または最小化する試みにおいて、特定の病気を患った患者を治療することを含む。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、化合物の「治療に効果のある量」は、病気または障害の治療または管理において治療上の利益を提供するのに、または、病気または障害に関連する１つまたはそれより多い症状を遅延または最小化するのに、十分な量である。化合物の、治療に効果のある量とは、病気または障害の治療または管理において治療上の利益を提供する、単独または他の治療法と組み合わせての、治療剤の量を意味する。「治療に効果のある量」との用語は、全体的な治療を向上させ、病気または障害の症状または原因を減少させまたは無効にし、または、他の治療剤の治療効果を高める量を含むことができる。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、化合物の「治療に効果のある量」は、病気または障害を予防またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の、予防に効果のある量とは、病気の予防において予防上の利益を提供する、単独または他の薬剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。「予防に効果のある量」との用語は、全体的な予防を向上させ、または、他の予防剤の予防効果を高める量を含むことができる。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「対象者」との用語は、ほ乳類などの動物を含むようにここで定義され、霊長類（例えば人間）、牛、羊、山羊、馬、犬、猫、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これに限定されない。ある実施形態では、対象者は人間である。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「ヒスタミンレセプターリガンド」との用語は、ヒスタミンレセプターに結合する任意の化合物を指す。他で示されない限り、ヒスタミンレセプターは、ヒスタミンＨ３レセプターを含むが、これに限定されない。リガンドは、所定のヒスタミンレセプターの内因性リガンド同様、薬分子および、特定のヒスタミンレセプターに結合する公知の合成分子など他の化合物を含む。ある実施例では、リガンドは、三重水素１つまたはそれより多い放射性同位体でラベルされたものまたはその他（例えば蛍光）でラベルされたものを含む。所定のヒスタミンレセプターに対して適切なリガンドを選択することは当業者の能力範囲内である。例えば、ヒスタミンレセプターに対する公知のリガンドは、ヒスタミン、Ｒ−γ−Ｍｅ−ヒスタミン、イメチット、チオペラミド、クロベンプロピットなどを含む。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「神経障害」との用語は、ほ乳類の中枢神経系または末梢神経系の任意の状態を指す。「神経障害」との用語は、神経変性の病気（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症）、神経精神病学の病気（例えば統合失調症および、一般不安障害などの不安症）および情動障害（例えばうつおよび注意欠陥障害）を含むが、これに限定されない。神経障害の例は、ＭＬＳ（小脳性運動失調症）、ハンチントン病、ダウン症、多発脳梗塞性痴呆、癲癇重積症、挫傷損傷（例えば脊髄損傷および頭部損傷）、ウイルスによって起こる神経変性（例えばＡＩＤＳおよび脳障害）、てんかん、良性果糖尿症、閉鎖性頭部外傷、睡眠障害、うつ（例えば双極性障害）、痴呆、運動障害、精神疾患、アルコール依存症、外傷後ストレス障害などを含むが、これに限定されない。「神経障害」はまた、障害と関連する任意の状態を含む。ある実施形態では、神経変性障害の治療方法は、神経変性障害と関連する記憶の消失および／または認知の消失を治療する方法を含む。ある実施形態では、神経変性障害の治療方法は、神経変性障害と関連する、認知機能、記憶能力、学習能力、反応速度および／または反応時間を治療する方法を含む。方法の例は、神経変性障害の特性を示す神経機能の消失を治療または予防することをも含む。「神経障害」はまた、少なくとも部分的に、モノアミン（例えばノルエピネフリン）信号経路に関連する任意の病気または状態（例えば心疾患）を含む。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「情動障害」との用語は、うつ、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、双極性障害および躁病などを含む。「注意欠陥障害」（ＡＤＤ）および「注意欠陥過活動性障害」（ＡＤＤＨ）または注意欠陥／過活動性障害（ＡＤ／ＨＤ）との用語は、ここでは、the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV（商標）)に見られるような、許容される意味と関連して用いられる。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「うつ」との用語は、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）および気分変調を含むが、これに限定されないすべての形のうつを含む。「大鬱病性障害」は、ここでは、「単極性鬱病」および「大鬱病」と交換可能に用いられる。「うつ」はまた、疲労（例えば慢性疲労症候群）および認知欠損のすべての形などのような、うつに共通して関連する任意の状態を含む。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「強迫神経症」、「薬物乱用」、「月経前症候群」、「不安」、「摂食障害」および「片頭痛」との用語は、その分野で許容される意味と一致する意味で、ここで用いられる。例えばDSM-IV(tm)を参照されたい。例えば、「摂食障害」との用語は、ここで用いられるように、食事を避ける異常な衝動または異常に大量の食べ物を消費する制御不能の衝動を指す。これらの障害は、患者の社会的な幸福だけでなく、身体的な幸福にも影響がある。摂食障害の例は、拒食症、多食症および過食症を含むが、これに限定されない。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「痛み」との用語は、不愉快な、感覚上および感情の経験を指す。「痛み」との用語は、ここで用いられるように、刺激または神経反応の用語で記述される痛みを含め、すべての範疇の痛みを指す。例えば、体性痛（侵害刺激に対する通常の神経反応）、および神経障害性の痛み（障害されたまたは変化した感覚経路の異常反応、しばしば明確な侵害入力がない）；一時的なものに分類される痛み、例えば慢性の痛み、急性の痛み；その厳しさの点で分類される痛み、例えば、穏やかな、中程度のまたは厳しい；病気の状態または症候群の症状または結果である痛み、例えば炎症の痛み、癌性疼痛、ＡＩＤＳの痛み、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心虚血、糖尿病性多発神経障害の痛みである（例えばHarrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999)（ここではその全体を参照によりそれぞれ盛り込む）を参照されたい）。「痛み」はまた、病因の混ざった痛み、二重のメカニズムの痛み、異痛症、灼熱痛、中心性疼痛、感覚過敏、痛感過敏、異常錯感覚および痛覚過敏を含むことをも意図する。加えて、「痛み」との用語は、神経系の機能障害、すなわち、神経障害性の痛みおよび潜在的な共通の病理生理学メカニズムの臨床的な特徴を共有する器官の痛みの状態から生まれるが、神経系のどの部分においても、識別可能な損傷によって開始されない。
「体性痛」との用語は、ここで用いられるように、例えば、外傷、火傷、感染、炎症または癌などの病気の過程などのような、障害や病気などの侵害刺激への通常の神経反応を指し、また、皮膚の痛み（例えば皮膚、筋肉または関節由来）および内臓の痛み（例えば器官由来）の両方を含む。
「神経障害性の痛み」との用語は、ここで用いられるように、神経系への損傷から生じる神経の状態の異質なグループを指す。この用語はまた、末梢および／または中枢の感覚経路への障害またはその機能障害から生じ、また、神経系の機能障害から生じ、ここで、明らかな侵害入力なしで痛みが発生または持続することが多い。これは、末梢の神経障害同様、中枢の神経障害に関連する痛みを含む。末梢の神経障害性の痛みの共通のタイプは、糖尿病性ニューロパシー（糖尿病性末梢神経障害性の痛みまたはＤＮ、ＤＰＮまたはＤＰＮＰとも呼ばれる）、疱疹後神経痛（ＰＨＮ）および三叉神経痛（ＴＧＮ）を含む。中枢の神経障害性の痛みは、脳または脊髄への損傷に関連して、打撃、脊髄損傷の後に、および、多発性硬化症の結果として、起こりうるものであり、これもこの用語に含まれる。神経障害性の痛みの定義に含まれることを意図する他のタイプの痛みは、神経障害性の癌性疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳにより誘導される痛み、幻肢痛および複雑な領域の痛み症候群を含むが、これに限定されない。
この用語はまた、知覚消失、異痛症（非侵害刺激が生成する痛み）、痛覚過敏および痛感過敏（知覚遅延、合計および興奮後の痛み）を含むが、これに限定されない、神経障害性の痛みの共通の臨床的な特徴を含む。痛みは、侵害タイプおよび神経障害性のタイプ、例えば、機械的な脊髄の痛みおよび神経根症または脊髄症の組み合わせであることも多い。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「急性の痛み」との用語は、典型的には侵害性の手順、外傷および病気と関連のある、化学的、熱的または機械的な侵害刺激への、通常の、予測された生理学的な反応を指す。これは、一般には時間が制限されており、脅迫および／または組織の障害を生成する刺激への適切な反応として検出されてもよい。この用語はまた、短期間または突然の開始によって特徴付けられる痛みを指す。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「慢性の痛み」との用語は、広い範囲の障害で起きる痛み、例えば、外傷、悪性腫瘍および関節リウマチなどの慢性炎症疾患を含む。慢性の痛みは、およそ６ヶ月より長く続くこともある。さらに、慢性の痛みの強度は、侵害刺激または裏に潜んだ過程の強度とは釣り合わない。この用語はまた、慢性の障害と関連する痛みや、また、裏に潜んだ障害の解決や障害の治癒を超えて持続する痛みや、また、裏に潜んだ過程が予測するよりも強いことも多い痛みをも指す。これは頻繁に再発することがある。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「炎症性の痛み」との用語は、組織外傷およびその結果起こる炎症性過程に対する反応における痛みである。炎症性の痛みは、治癒を促進する生理反応を引き出すので適応性がある。しかしながら、炎症はまた、神経機能にも影響を及ぼしうる。炎症のメディエイターは、ＣＯＸ２酵素、ブラジキニンおよび他の物質によって誘導されるＰＧＥ２を含め、痛み伝達神経上のレセプターに結合してその機能を変え、興奮性を増加させ、それによって痛み知覚を増加させる。多くの慢性の痛みは炎症の成分を有する。この用語はまた、炎症または免疫系の障害の症状または結果として生成される痛みを指す。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「内臓の痛み」との用語は、内部の機関に位置する痛みを指す。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「病因の混ざった痛み」との用語は、炎症性成分と神経障害性の成分との両方を有する痛みを指す。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「二重のメカニズムの痛み」との用語は、末梢感作および中枢感作の両方によって増幅され維持される痛みを指す。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「灼熱痛」との用語は、外傷の神経損傷の後に持続する火傷、異痛症および痛感過敏を差し、しばしば、血管運動性および汗腺運動の機能障害および遅い栄養変化と組み合わされる。ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「中枢の痛み」との用語は、中枢神経系において最初の損傷または機能障害によって開始される痛みを指す。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「感覚過敏」との用語は、特定の感覚を除いて、刺激に対して増加した感受性を指す。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「痛感過敏」との用語は、刺激、特に繰り返される刺激に対する異常な痛みの反応や、閾値増加によって特徴付けられる痛みの症状を指す。これは、異痛症、感覚過敏、痛覚過敏または異常錯感覚とともに起こることもある。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「異常錯感覚」との用語は、自発か誘因かを問わず、不愉快な異常な知覚を指す。ある実施形態では、異常錯感覚は、痛覚過敏および異痛症を含む。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「痛覚過敏」との用語は、正常な痛みである刺激に対する反応の増加を指す。これは、閾値上刺激で増加した痛みを反映する。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「異痛症」との用語は、正常に痛みを誘発しない刺激による痛みを指す。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「糖尿病性末梢神経障害性の痛み」（ＤＰＮＰ）との用語は、糖尿病性ニューロパシー、ＤＮまたは糖尿病性末梢ニューロパシーとも呼ばれるが、糖尿病に関連するニューロパシーによって起こる慢性の痛みを指す。ＤＰＮＰの古典的な提示は、「火傷」や「発砲」としてだけでなく、深刻なうずくような痛みとしても記述されうる足での痛みまたはうずきである。あまり一般的ではないが、患者は、痛みを、痒み、裂けまたは歯痛として述べることもある。痛みは、異痛症および痛覚過敏を伴い、および、しびれ感のように症状のないこともある。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「疱疹後神経痛」との用語は、「ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）」とも呼ばれるが、神経繊維および皮膚に影響を及ぼす痛みの状態を指す。特定の治療に限定されないが、これは、帯状疱疹の合併症、水疱瘡ウイルス（ＶＺＶ）の第２発生で、最初に水痘を起こす。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「神経障害性の癌性疼痛」との用語は、癌の結果としての末梢神経障害性の痛みを差し、腫瘍による神経の浸潤または圧縮によって直接起こされることもあり、また、放射線治療や化学療法などの癌治療によって間接的に起こされる（化学療法誘導性ニューロパチー）こともある。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「ＨＩＶ／ＡＩＤＳの末梢ニューロパチー」または「ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連ニューロパチー」との用語は、急性または慢性の炎症性の脱髄性ニューロパチー（それぞれＡＩＤＰおよびＣＩＤＰ）や、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療に用いられる薬の副作用として起こる末梢ニューロパチーなどのように、ＨＩＶ／ＡＩＤＳによって起こる末梢のニューロパチーを指す。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「幻肢痛」との用語は、切断された手足がかつてあった場所に由来して現れる痛みを指す。幻肢痛は、麻痺症に続いて手足に起こるということもある（後続脊髄損傷）。幻肢痛は、通常、性質としては慢性である。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「三叉神経痛」との用語は、神経の分岐が分配されている顔領域（唇、目、鼻、頭皮、額、上あごおよび下あご）で、激しい、突き刺すような、電気ショックのような痛みを起こす第５脳の（三叉）神経の障害を指す。これは、「自殺病」としても知られている。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「複雑な領域の痛み症候群」との用語は、以前は反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）として知られていたものであり、主な症状が、持続する、損傷の深刻さに比例しない強い痛みであって、時間と共に良くなるよりむしろ悪化する、慢性の痛み状態を指す。この用語は、末梢神経よりも組織損傷により起こる状態を含むタイプ１のＣＲＰＳと、主要な神経の損傷により症状が起こってときに灼熱痛と呼ばれるタイプ２のＣＲＰＳとを含む。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「線維筋肉痛」との用語は、疲労および他の症状の範囲とともに、びまん性または特定の筋肉、関節または骨の痛みによって特徴付けられる慢性の状態を指す。以前は、線維筋肉痛は、結合組織炎、慢性筋肉痛症候群、心因性リウマチおよび緊張性筋肉痛などの他の名前で知られていた。
ここで用いられるように、また、他で示されない限り、「ひきつけ」との用語は、神経障害を指し、「痙攣」と交換可能に用いられる。ただし、多くのタイプの痙攣があり、そのなかには、ひきつけの代わりに、微妙なまたは穏やかな症状を有するものもある。すべてのタイプの痙攣が、脳において整理されていない突然の電気的な活動によって起こることがある。いくつかの実施形態では、ひきつけは、その間に筋肉の収縮と緩和とが繰り返される、急速で制御不能な震えである。
〔Ｂ．化合物〕
ある実施形態では、ここでは式（Ｉ）の化合物を提供する。
Figure 2013504581
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、
ＲＮ、ＲＡ、ＲＡ’、ＲＢおよびＲＢ’はそれぞれ独立して、結合、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは（５ないし１０員の）ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多いＲ’で置換されていてもよく、
随意的に、ＲＮとＲＡ、または、ＲＮとＲＡ’、または、ＲＡとＲＢ、または、ＲＡ’とＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３、４、５、６または７員環を形成し、
随意的に、ＲＮとＲＢ、または、ＲＮとＲＢ’、または、ＲＡとＲＡ’、または、ＲＡとＲＢ’、または、ＲＢとＲＡ’、または、ＲＢとＲＢ’は、ともに、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、
ＲＣとＲＤは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多いＲ”で置換されていてもよく、または、ＲＣとＲＤは、ともに環を形成してもよく、
各Ｒ’は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多いＲ２で置換されていてもよく、または、２つのＲ’置換基はともに３ないし１０員環を形成してもよく、
各Ｒ’は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多いＲ１で置換されていてもよく、または、２つのＲ”置換基はともに３ないし１０員環を形成してもよく、
各Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールであり、
各Ｒ２は独立して、水素、随意的に１つまたはそれより多いＲ３で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ３で置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（６ないし１０員の）アリールまたは（５ないし１０員の）ヘテロアリールであり、または、Ｒ３およびＲ４はともに３ないし１０員環を形成してもよく、
ｑは０、１または２であり、
ｍは０、１または２であり、および、
ｎは１、２または３である。
ある実施形態では、ここでは式（Ｉ）の化合物を提供する。
Figure 2013504581
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、
ＲＮ、ＲＡ、ＲＡ’、ＲＢおよびＲＢ’はそれぞれ独立して、結合、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは（５ないし１０員の）ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多いＲ’で置換されていてもよく、および、（ｉ）ＲＮとＲＡ、または、ＲＮとＲＡ’、または、ＲＡとＲＢ、または、ＲＡ’とＲＢ’のうちの１つの対は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３、４、５、６または７員の非芳香族環（例えば、全体または部分的に飽和した環）を形成し、または、（ｉｉ）ＲＮとＲＢ、または、ＲＮとＲＢ’、または、ＲＡとＲＡ’、または、ＲＡとＲＢ’、または、ＲＢとＲＡ’、または、ＲＢとＲＢ’のうちの１つの対は、ともに、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、
ＲＣとＲＤは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多いＲ”で置換されていてもよく、または、ＲＣとＲＤは、ともに環を形成してもよく、
各Ｒ’は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多いＲ２で置換されていてもよく、または、２つのＲ’置換基はともに３ないし１０員環を形成してもよく、
各Ｒ’は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多いＲ１で置換されていてもよく、または、２つのＲ”置換基はともに３ないし１０員環を形成してもよく、
各Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールであり、
各Ｒ２は独立して、水素、随意的に１つまたはそれより多いＲ３で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ３で置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（６ないし１０員の）アリールまたは（５ないし１０員の）ヘテロアリールであり、または、Ｒ３およびＲ４はともに３ないし１０員環を形成してもよく、
ｑは０、１または２であり、
ｍは１または２であり、および、
ｎは１、２または３である。
ある実施形態では、ＲＮは結合である。ある実施形態では、ＲＮは水素である。ある実施形態では、ＲＮは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、ＲＮは（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、ＲＮは（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＮは（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、ＲＮは（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、ＲＮは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＮは（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。各ＲＮは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換されてもよい。ある実施形態では、ＲＮが結合であるとき、ＲＮは、Ｒ’で置換される（すなわち、Ｒ’は、ＲＮが結合している窒素原子に直接結合する）。
ある実施形態では、ＲＮは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換されたシクロプロピルである。ある実施形態では、ＲＮは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換されたシクロブチルである。ある実施形態では、ＲＮは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換されたシクロペンチルである。ある実施形態では、ＲＮは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換されたシクロヘキシルである。
ある実施形態では、ＲＡは結合である。ある実施形態では、ＲＡは水素である。ある実施形態では、ＲＡは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、ＲＡはメチルである。ある実施形態では、ＲＡは（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、ＲＡは（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＡは（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、ＲＡは（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、ＲＡは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＡは（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。各ＲＡは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換されてもよい。ある実施形態では、ＲＡが結合であるとき、ＲＡは、Ｒ’で置換される（すなわち、Ｒ’は、ＲＡが結合している炭素原子に直接結合する）。
ある実施形態では、ＲＡ’は結合である。ある実施形態では、ＲＡ’は水素である。ある実施形態では、ＲＡ’は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、ＲＡ’はメチルである。ある実施形態では、ＲＡ’は（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、ＲＡ’は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＡ’は（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、ＲＡ’は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、ＲＡ’は（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＡ’は（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。各ＲＡ’は、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換されてもよい。ある実施形態では、ＲＡ’が結合であるとき、ＲＡ’は、Ｒ’で置換される（すなわち、Ｒ’は、ＲＡ’が結合している炭素原子に直接結合する）。
ある実施形態では、ＲＢは結合である。ある実施形態では、ＲＢは水素である。ある実施形態では、ＲＢは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、ＲＢは（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、ＲＢは（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＢは（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、ＲＢは（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、ＲＢは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＢは（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。各ＲＢは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換されてもよい。ある実施形態では、ＲＢが結合であるとき、ＲＢは、Ｒ’で置換される（すなわち、Ｒ’は、ＲＢが結合している炭素原子に直接結合する）。
ある実施形態では、ＲＢ’は結合である。ある実施形態では、ＲＢ’は水素である。ある実施形態では、ＲＢ’は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、ＲＢ’は（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、ＲＢ’は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＢ’は（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、ＲＢ’は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、ＲＢ’は（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＢ’は（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。各ＲＢ’は、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換されてもよい。ある実施形態では、ＲＢ’が結合であるとき、ＲＢ’は、Ｒ’で置換される（すなわち、Ｒ’は、ＲＢ’が結合している炭素原子に直接結合する）。
ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３員環を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された４員環を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された５員環を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換されたピロリジン環を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された６員環を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換されたピペリジン環を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された７員環を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された非芳香族環（例えば、全体または部分的に飽和した環）を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３、４、５、６または７員環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３、４、５、６または７員の非芳香族環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３員環を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された４員環を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された５員環を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換されたピロリジン環を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された６員環を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換されたピペリジン環を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された７員環を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された非芳香族環（例えば、全体または部分的に飽和した環）を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３、４、５、６または７員環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３、４、５、６または７員の非芳香族環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３員環を形成する。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された４員環を形成する。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された５員環を形成する。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された６員環を形成する。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された７員環を形成する。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された非芳香族環（例えば、全体または部分的に飽和した環）を形成する。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３、４、５、６または７員環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３、４、５、６または７員の非芳香族環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。ある実施形態では、ｍが１のとき、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合する原子とともに、ここでは他の箇所で述べられているような、随意的に置換された３、４、５、６または７員環を形成する。ある実施形態では、ｍが２のとき、ＲＡおよびＲＢは２回登場し、１回目の登場時には、ＲＢは、それらが結合する原子とともに、ここでは他の箇所で述べられているような、随意的に置換された３、４、５、６または７員環を形成し、他の回の登場時には、ＲＢは、ここでは他の箇所で規定された通りである。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３、４、５、６または７員のシクロアルキル環を形成する。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３、４、５、６または７員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
ある実施形態では、ＲＡ’およびＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３員環を形成する。ある実施形態では、ＲＡ’およびＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された４員環を形成する。ある実施形態では、ＲＡ’およびＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された５員環を形成する。ある実施形態では、ＲＡ’およびＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された６員環を形成する。ある実施形態では、ＲＡ’およびＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された７員環を形成する。ある実施形態では、ＲＡ’およびＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された非芳香族環（例えば、全体または部分的に飽和した環）を形成する。ある実施形態では、ＲＡ’およびＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３、４、５、６または７員環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。ある実施形態では、ＲＡ’およびＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３、４、５、６または７員の非芳香族環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。ある実施形態では、ｎが１のとき、ＲＡ’およびＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、ここでは他の箇所で述べられているような、随意的に置換された３、４、５、６または７員環を形成する。ある実施形態では、ｎが２のとき、ＲＡ’およびＲＢ’は２回登場し、１回目の登場時には、ＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、ここでは他の箇所で述べられているような、随意的に置換された３、４、５、６または７員環を形成し、他の回の登場時には、ＲＢ’は、ここでは他の箇所で規定された通りである。ある実施形態では、ｎが３のとき、ＲＡ’およびＲＢ’は３回登場し、１回目の登場時には、ＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、ここでは他の箇所で述べられているような、随意的に置換された３、４、５、６または７員環を形成し、他の２回の登場時には、ＲＢ’は、ここでは他の箇所で規定された通りである。ある実施形態では、ＲＡ’およびＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３、４、５、６または７員のシクロアルキル環を形成する。ある実施形態では、ＲＡ’およびＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、随意的に置換された３、４、５、６または７員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
ある実施形態では、ＲＮおよびＲＢは、ともに、１個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＢは、ともに、２個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＢは、ともに、３個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＢは、ともに、メチレン、エチレンまたはプロピレンの架橋を形成する。ある実施形態では、１、２または３個の原子からなる架橋は、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。ある実施形態では、ｍが１のとき、ＲＮおよびＲＢは、ともに、ここでは他の箇所で述べられているような１、２または３個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ｍが２のとき、ＲＮおよびＲＢは２回登場し、１回目の登場時には、ＲＢは、ともに、ここでは他の箇所で述べられているような、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、他の回の登場時には、ＲＢは、ここでは他の箇所で規定された通りである。
ある実施形態では、ＲＮおよびＲＢ’は、ともに、１個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＢ’は、ともに、２個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＢ’は、ともに、３個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＢ’は、ともに、メチレン、エチレンまたはプロピレンの架橋を形成する。ある実施形態では、１、２または３個の原子からなる架橋は、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。ある実施形態では、ｎが１のとき、ＲＮおよびＲＢ’は、ともに、ここでは他の箇所で述べられているような１、２または３個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ｎが２のとき、ＲＮおよびＲＢ’は２回登場し、１回目の登場時には、ＲＢ’は、ともに、ここでは他の箇所で述べられているような、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、他の回の登場時には、ＲＢ’は、ここでは他の箇所で規定された通りである。ある実施形態では、ｎが３のとき、ＲＮおよびＲＢ’は３回登場し、１回目の登場時には、ＲＢ’は、ともに、ここでは他の箇所で述べられているような、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、他の２回の登場時には、ＲＢ’は、ここでは他の箇所で規定された通りである。
ある実施形態では、ＲＡおよびＲＡ’は、ともに、１個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＡ’は、ともに、２個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＡ’は、ともに、３個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＡ’は、ともに、メチレン、エチレンまたはプロピレンの架橋を形成する。ある実施形態では、１、２または３個の原子からなる架橋は、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ＲＡおよびＲＢ’は、ともに、１個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＢ’は、ともに、２個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＢ’は、ともに、３個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＢ’は、ともに、メチレン、エチレンまたはプロピレンの架橋を形成する。ある実施形態では、１、２または３個の原子からなる架橋は、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。ある実施形態では、ｎが１のとき、ＲＡおよびＲＢ’は、ともに、ここでは他の箇所で述べられているような１、２または３個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ｎが２のとき、ＲＡおよびＲＢ’は２回登場し、１回目の登場時には、ＲＢ’は、ともに、ここでは他の箇所で述べられているような、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、他の回の登場時には、ＲＢ’は、ここでは他の箇所で規定された通りである。ある実施形態では、ｎが３のとき、ＲＡおよびＲＢ’は３回登場し、１回目の登場時には、ＲＢ’は、ともに、ここでは他の箇所で述べられているような、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、他の２回の登場時には、ＲＢ’は、ここでは他の箇所で規定された通りである。
ある実施形態では、ＲＢおよびＲＡ’は、ともに、１個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＢおよびＲＡ’は、ともに、２個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＢおよびＲＡ’は、ともに、３個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＢおよびＲＡ’は、ともに、メチレン、エチレンまたはプロピレンの架橋を形成する。ある実施形態では、１、２または３個の原子からなる架橋は、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。ある実施形態では、ｍが１のとき、ＲＢおよびＲＡ’は、ともに、ここでは他の箇所で述べられているような１、２または３個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ｍが２のとき、ＲＢおよびＲＡ’は２回登場し、１回目の登場時には、ＲＢは、ともに、ここでは他の箇所で述べられているような、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、他の回の登場時には、ＲＢは、ここでは他の箇所で規定された通りである。
ある実施形態では、ＲＢおよびＲＢ’は、ともに、１個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＢおよびＲＢ’は、ともに、２個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＢおよびＲＢ’は、ともに、３個の原子からなる架橋を形成する。ある実施形態では、ＲＢおよびＲＢ’は、ともに、メチレン、エチレンまたはプロピレンの架橋を形成する。ある実施形態では、１、２または３個の原子からなる架橋は、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。ある実施形態では、ｍが２のとき、ＲＢは２回登場し、１回目の登場時には、ＲＢは、１回目のＲＢ’とともに、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、他の回の登場時には、ＲＢは、ここでは他の箇所で規定された通りである。ある実施形態では、ｎが２のとき、ＲＢ’は２回登場し、１回目の登場時には、ＲＢ’は、１回目のＲＢとともに、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、他の回の登場時には、ＲＢ’は、ここでは他の箇所で規定された通りである。ある実施形態では、ｎが３のとき、ＲＢ’は３回登場し、１回目の登場時には、ＲＢ’は、１回目のＲＢとともに、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、他の２回の登場時には、ＲＢ’は、ここでは他の箇所で規定された通りである。
ある実施形態では、ＲＣは水素である。ある実施形態では、ＲＣはハロゲンである。ある実施形態では、ＲＣはシアノである。ある実施形態では、ＲＣは随意的に置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、ＲＣは随意的に置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、ＲＣは随意的に置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＣは随意的に置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、ＲＣは随意的に置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、ＲＣは随意的に置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＣは随意的に置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、ＲＣは随意的に置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、ＲＣは随意的に置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、ＲＣは随意的に置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、ＲＣは随意的に置換されたアミノである。ある実施形態では、ＲＣは随意的に置換されたイミノである。ある実施形態では、ＲＣは随意的に置換されたアミドである。ある実施形態では、ＲＣは随意的に置換されたカルボニルである。ある実施形態では、ＲＣは随意的に置換されたチオールである。ある実施形態では、ＲＣは随意的に置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、ＲＣは随意的に置換されたスルホニルである。登場する各ＲＣは、１つまたはそれより多いＲ”で置換されていてもよい。
ある実施形態では、ＲＤは水素である。ある実施形態では、ＲＤはハロゲンである。ある実施形態では、ＲＤはシアノである。ある実施形態では、ＲＤは随意的に置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、ＲＤは随意的に置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、ＲＤは随意的に置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＤは随意的に置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、ＲＤは随意的に置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、ＲＤは随意的に置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＤは随意的に置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、ＲＤは随意的に置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、ＲＤは随意的に置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、ＲＤは随意的に置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、ＲＤは随意的に置換されたアミノである。ある実施形態では、ＲＤは随意的に置換されたイミノである。ある実施形態では、ＲＤは随意的に置換されたアミドである。ある実施形態では、ＲＤは随意的に置換されたカルボニルである。ある実施形態では、ＲＤは随意的に置換されたチオールである。ある実施形態では、ＲＤは随意的に置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、ＲＤは随意的に置換されたスルホニルである。登場する各ＲＤは、１つまたはそれより多いＲ”で置換されていてもよい。
ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともに環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともに（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともに（６ないし１０員の）アリール環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともに（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともに（５ないし１０員の）ヘテロアリール環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともにフェニル環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともにチオフェン環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともにフラン環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともにピロール環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともにピリジン環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともにピリミジン環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともにピラジン環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともにテトラヒドロピリジン環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともにピリドン環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともにピリミドン環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともにピリダジノン環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともにピラジノン環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。
ある実施形態では、Ｒ’は水素である。ある実施形態では、Ｒ’はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ’はシアノである。ある実施形態では、Ｒ’は随意的に置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ’は随意的に置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ’は随意的に置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ’は随意的に置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ’は随意的に置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ’は随意的に置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ’は随意的に置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ’は随意的に置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ’は随意的に置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ’は随意的に置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、Ｒ’は随意的に置換されたアミノである。ある実施形態では、Ｒ’は随意的に置換されたイミノである。ある実施形態では、Ｒ’は随意的に置換されたアミドである。ある実施形態では、Ｒ’は随意的に置換されたカルボニルである。ある実施形態では、Ｒ’は随意的に置換されたチオールである。ある実施形態では、Ｒ’は随意的に置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、Ｒ’は随意的に置換されたスルホニルである。ある実施形態では、２つのＲ’置換基は、ともに、３ないし１０員環を形成する。ある実施形態では、２つのジェミナルなＲ’置換基は、ともに、３ないし１０員環を形成する。ある実施形態では、２つのビシナルなＲ’置換基は、ともに、３ないし１０員環を形成する。ある実施形態では、３ないし１０員環は、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換される。Ｒ’は、１つまたはそれより多いＲ２で置換されていてもよい。
ある実施形態では、Ｒ”は水素である。ある実施形態では、Ｒ”はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ”はシアノである。ある実施形態では、Ｒ”は随意的に置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ”は随意的に置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ”は随意的に置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ”は随意的に置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ”は随意的に置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ”は随意的に置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ”は随意的に置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ”は随意的に置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ”は随意的に置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ”は随意的に置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、Ｒ”は随意的に置換されたアミノである。ある実施形態では、Ｒ”は随意的に置換されたイミノである。ある実施形態では、Ｒ”は随意的に置換されたアミドである。ある実施形態では、Ｒ”は随意的に置換されたカルボニルである。ある実施形態では、Ｒ”は随意的に置換されたチオールである。ある実施形態では、Ｒ”は随意的に置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、Ｒ”は随意的に置換されたスルホニルである。ある実施形態では、２つのＲ”置換基は、ともに、３ないし１０員環を形成する。ある実施形態では、２つのジェミナルなＲ”置換基は、ともに、３ないし１０員環を形成する。ある実施形態では、２つのビシナルなＲ”置換基は、ともに、３ないし１０員環を形成する。ある実施形態では、３ないし１０員環は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換される。Ｒ”は、１つまたはそれより多いＲ１で置換されていてもよい。
ある実施形態では、Ｒ１は水素である。ある実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ１はシアノである。ある実施形態では、Ｒ１は＝Ｏである。ある実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ３である。ある実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ３Ｒ４である。ある実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。ある実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である。ある実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。ある実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３である。ある実施形態では、Ｒ１は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３である。ある実施形態では、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３である。ある実施形態では、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４である。ある実施形態では、Ｒ１は随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１は随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１は随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキルである。ある実施形態では、Ｒ１は随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ１は随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１は随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１は随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。
ある実施形態では、Ｒ２は水素である。ある実施形態では、Ｒ２は随意的に１つまたはそれより多いＲ３で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ２は随意的に１つまたはそれより多いＲ３で置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ２はシアノである。ある実施形態では、Ｒ２は＝Ｏである。ある実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ３である。ある実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４である。ある実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。ある実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である。ある実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。ある実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３である。ある実施形態では、Ｒ２は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３である。ある実施形態では、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３である。ある実施形態では、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４である。
ある実施形態では、Ｒ３は水素である。ある実施形態では、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ３は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ３は（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキルである。ある実施形態では、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ３は（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ３は（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ３は（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。
ある実施形態では、Ｒ４は水素である。ある実施形態では、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ４は（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。
ある実施形態では、Ｒ３およびＲ４はともに３ないし１０員環を形成する。ある実施形態では、２つのジェミナルな例のＲ３およびＲ４は、ともに、３ないし１０員環を形成する。ある実施形態では、２つのビシナルな例のＲ３およびＲ４は、ともに、３ないし１０員環を形成する。ある実施形態では、３ないし１０員環は、随意的に置換される。
ある実施形態では、ｑは０である。ある実施形態では、ｑは１である。ある実施形態では、ｑは２である。
ある実施形態では、ｍは０である。ある実施形態では、ｍは１である。ある実施形態では、ｍは２である。ある実施形態では、ｍは１または２である。
ある実施形態では、ｎは１である。ある実施形態では、ｎは２である。ある実施形態では、ｎは３である。ある実施形態では、ｎは１または２である。
ある実施形態では、ここでは、ここで提供されるような式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容される塩またはその立体異性体が提供される。ここで、ＲＮとＲＡ、または、ＲＮとＲＡ’、または、ＲＡとＲＢ、または、ＲＡ’とＲＢ’のうちの１つの対は、それらが結合する原子とともに、３、４、５、６または７員の非芳香族環（例えば、全体または部分的に飽和した環）を形成し、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ここでは、ここで提供されるような式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容される塩またはその立体異性体が提供される。ここで、ＲＮとＲＡ、または、ＲＮとＲＡ’のうちの１つの対は、それらが結合する原子とともに、３、４、５、６または７員の非芳香族環（例えば、全体または部分的に飽和した環）を形成し、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ここでは、ここで提供されるような式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容される塩またはその立体異性体が提供される。ここで、ＲＮとＲＡのうちの１つの対は、それらが結合する原子とともに、３、４、５、６または７員の非芳香族環（例えば、全体または部分的に飽和した環）を形成し、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ここでは、ここで提供されるような式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容される塩またはその立体異性体が提供される。ここで、ＲＮとＲＡ’のうちの１つの対は、それらが結合する原子とともに、３、４、５、６または７員の非芳香族環（例えば、全体または部分的に飽和した環）を形成し、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ここでは、ここで提供されるような式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容される塩またはその立体異性体が提供される。ここで、ＲＮとＲＢ、または、ＲＮとＲＢ’、または、ＲＡとＲＡ’、または、ＲＡとＲＢ’、または、ＲＢとＲＡ’、または、ＲＢとＲＢ’のうちの１つの対は、それらが結合する原子とともに、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ここでは、ここで提供されるような式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容される塩またはその立体異性体が提供される。ここで、ＲＡとＲＡ’、または、ＲＡとＲＢ’、または、ＲＢとＲＡ’、または、ＲＢとＲＢ’のうちの１つの対は、それらが結合する原子とともに、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ここでは、ここで提供されるような式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容される塩またはその立体異性体が提供される。ここで、ＲＡとＲＡ’は、それらが結合する原子とともに、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ここでは、ここで提供されるような式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容される塩またはその立体異性体が提供される。ここで、ＲＡとＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ここでは、ここで提供されるような式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容される塩またはその立体異性体が提供される。ここで、ＲＢとＲＡ’は、それらが結合する原子とともに、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ここでは、ここで提供されるような式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容される塩またはその立体異性体が提供される。ここで、ＲＢとＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ここでは、ここで提供されるような式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容される塩またはその立体異性体が提供される。ここで、ｍは１であり、ｎは１であり、ＲＡとＲＡ’、または、ＲＡとＲＢ’、または、ＲＢとＲＡ’、または、ＲＢとＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ここでは、ここで提供されるような式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容される塩またはその立体異性体が提供される。ここで、ｍは１であり、ｎは１であり、ＲＡとＲＡ’は、それらが結合する原子とともに、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ここでは、ここで提供されるような式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容される塩またはその立体異性体が提供される。ここで、ｍは１であり、ｎは１であり、ＲＡとＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ここでは、ここで提供されるような式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容される塩またはその立体異性体が提供される。ここで、ｍは１であり、ｎは１であり、ＲＢとＲＡ’は、それらが結合する原子とともに、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ここでは、ここで提供されるような式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容される塩またはその立体異性体が提供される。ここで、ｍは１であり、ｎは１であり、ＲＢとＲＢ’は、それらが結合する原子とともに、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。
ある実施形態では、ＲＮは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。
ＲＮ、ＲＡ、ＲＡ’、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｑ、ｍおよびｎの組み合わせのいずれもが、この開示によって含まれ、ここで詳細に提供される。
ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、ともにフェニル環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ”で置換される。
ある実施形態では、ここでは式（Ｉａ）の化合物を提供する。
Figure 2013504581
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多いＲ１で置換されていてもよく、または、２つの隣接したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はともに３ないし１０員環を形成し、および、ＲＮ、ＲＡ、ＲＡ’、Ｒ１およびｎはここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ５は水素である。ある実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ５はシアノである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的にＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたイミノである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミドである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたカルボニルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたチオールである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルホニルである。Ｒ１はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ６は水素である。ある実施形態では、Ｒ６はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ６はシアノである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的にＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたイミノである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミドである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたカルボニルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたチオールである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルホニルである。Ｒ１はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ７は水素である。ある実施形態では、Ｒ７はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ７はシアノである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的にＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたイミノである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミドである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたカルボニルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたチオールである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルホニルである。Ｒ１はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ８は水素である。ある実施形態では、Ｒ８はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ８はシアノである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的にＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたイミノである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミドである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたカルボニルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたチオールである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルホニルである。Ｒ１はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ５およびＲ６はともに３ないし１０員環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換される。ある実施形態では、Ｒ６およびＲ７はともに３ないし１０員環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換される。ある実施形態では、Ｒ７およびＲ８はともに３ないし１０員環を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換される。Ｒ１はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡ’は、それが結合する原子とともに３、４、５、６または７員の非芳香族環（例えば、全体または部分的に飽和した環）を形成し、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡ’は、それが結合する原子とともに、随意的に置換されたピロリジン環を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡ’は、それが結合する原子とともに、随意的に置換されたピペリジン環を形成する。具体例は、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 2013504581
ある実施形態では、ＲＮは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり、ＲＡおよびＲＡ’のうちの少なくとも１つは水素でない。ある実施形態では、ＲＮは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり、ＲＡおよびＲＡ’のうちの少なくとも１つは水素でなく、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つは水素でない。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＡ’のうちの少なくとも１つは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＡ’のうちの少なくとも１つは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。ある実施形態では、ＲＡおよびＲＡ’のうちの少なくとも１つはメチルである。具体例は、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 2013504581
ある実施形態では、ｍは０でｎは１である。ある実施形態では、ＲＮは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり、ｍは０でｎは１である。具体例は、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 2013504581
ある実施形態では、ＲＮは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり、ＲＡおよびＲＡ’はともに、１、２または３個の原子からなる架橋を形成し、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。ある実施形態では、ここでは式（Ｉａａ）の化合物が提供される。
Figure 2013504581
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多いＲ１で置換されていてもよく、または、２つの隣接したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はともに３ないし１０員環を形成し、および、ＲＮおよびＲ１はここでは他の箇所で定義されている。具体例は、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 2013504581
ある実施形態では、ここでは式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
Figure 2013504581
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多いＲ１で置換されていてもよく、または、２つの隣接したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はともに３ないし１０員環を形成し、および、ＲＮおよびＲ１はここでは他の箇所で定義されている。具体例は、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 2013504581
ある実施形態では、ここでは式（Ｉｃ）の化合物が提供される。
Figure 2013504581
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多いＲ１で置換されていてもよく、または、２つの隣接したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はともに３ないし１０員環を形成し、および、ＲＮおよびＲ１はここでは他の箇所で定義されている。具体例は、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 2013504581
ある実施形態では、ここでは式（Ｉｄ）の化合物が提供される。
Figure 2013504581
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多いＲ１で置換されていてもよく、または、２つの隣接したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はともに３ないし１０員環を形成し、および、ＲＮおよびＲ１はここでは他の箇所で定義されている。具体例は、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 2013504581
ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡは、それが結合する原子とともに３、４、５、６または７員の非芳香族環（例えば、全体または部分的に飽和した環）を形成し、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換される。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡは、それが結合する原子とともに、随意的に置換されたピロリジン環を形成する。ある実施形態では、ＲＮおよびＲＡは、それが結合する原子とともに、随意的に置換されたピペリジン環を形成する。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲＮ、ＲＡ、ＲＡ’、Ｒ１およびｎの組み合わせのいずれもが、この開示によって含まれ、ここで詳細に提供される。
ある実施形態では、ここでは式（ＩＩ）の化合物が提供される。
Figure 2013504581
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、
ＲＡｒは、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されてもよく、ｐは０、１または２であり、ｎは１または２であり、Ｒ１はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、ＲＡｒは水素である。ある実施形態では、ＲＡｒはハロゲンである。ある実施形態では、ＲＡｒはシアノである。ある実施形態では、ＲＡｒは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、ＲＡｒは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、ＲＡｒは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＡｒは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、ＲＡｒは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、ＲＡｒは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＡｒは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、ＲＡｒは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、ＲＡｒは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、ＲＡｒは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、ＲＡｒは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノである。ある実施形態では、ＲＡｒは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたイミノである。ある実施形態では、ＲＡｒは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミドである。ある実施形態では、ＲＡｒは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたカルボニルである。ある実施形態では、ＲＡｒは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたチオールである。ある実施形態では、ＲＡｒは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、ＲＡｒは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルホニルである。ある実施形態では、ＲＡｒはフッ素である。ある実施形態では、ＲＡｒは塩素である。ある実施形態では、ＲＡｒはヨウ素である。ある実施形態では、ＲＡｒはシアノである。ある実施形態では、ＲＡｒは−ＯＲ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは−ＯＣＨ２Ｒ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは−ＮＨＲ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは−ＮＨＣＨ２Ｒ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは−Ｎ（Ｒ１）２である。ある実施形態では、ＲＡｒは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２である。ある実施形態では、ＲＡｒは−ＣＨ２Ｒ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）２である。ある実施形態では、ＲＡｒは−ＣＨ２ＯＲ１である。Ｒ１はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、ｐは０である。ある実施形態では、ｐは１である。ある実施形態では、ｐは２である。ある実施形態では、ｐは０または１である。
ある実施形態では、ｎは１である。ある実施形態では、ｎは２である。ある実施形態では、ｎは３である。ある実施形態では、ｐは１または２である。
ある実施形態では、ｐは１でｎは１である。ある実施形態では、ｐは１でｎは２である。ある実施形態では、ｐは０でｎは１である。ある実施形態では、ｐは０でｎは２である。
ある実施形態では、ｎは１であり、それゆえ、ここでは式（ＩＩａ）の化合物が提供される。
Figure 2013504581
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、
ＲＡｒは、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されてもよく、ｐは０、１または２であり、Ｒ１はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、ｎが１のとき、ｐは０である。具体例は、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 2013504581
ある実施形態では、ｎが１のとき、ｐは１である。具体例は、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 2013504581
ある実施形態では、ｎは２であり、それゆえ、ここでは式（ＩＩｂ）の化合物が提供される。
Figure 2013504581
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、
ＲＡｒは、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されてもよく、ｐは０、１または２であり、Ｒ１はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、ｎが２のとき、ｐは１である。具体例は、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 2013504581
ある実施形態では、ｎが２のとき、ｐは０である。具体例は、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 2013504581
ＲＡｒ、ｐ、ｎおよびＲ１の組み合わせのいずれもが、この開示によって含まれ、ここで詳細に提供される。
ある実施形態では、ここでは式（Ｉａ）の化合物が提供されるか、または、薬学的に許容される塩またはその立体異性体であり、ここで、ＲＡおよびＲＡ’は水素であり、ｎは１である。したがって、ある実施形態では、ここでは式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
Figure 2013504581
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されてもよく、または、２つの隣接したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はともに３ないし１０員環を形成し、および、ＲＮおよびＲ１はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、ＲＮは、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは（５ないし１０員の）ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換されてもよい。ある実施形態では、ＲＮは、随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換されたシクロブチルである。Ｒ’はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ５は水素である。ある実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ５はシアノである。ある実施形態では、Ｒ５は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ５は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ５は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ５は、随意的にＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ５は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ５は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノである。ある実施形態では、Ｒ５は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたイミノである。ある実施形態では、Ｒ５は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミドである。ある実施形態では、Ｒ５は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたカルボニルである。ある実施形態では、Ｒ５は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたチオールである。ある実施形態では、Ｒ５は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、Ｒ５は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルホニルである。Ｒ１は、ここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ６は水素である。ある実施形態では、Ｒ６はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ６はシアノである。ある実施形態では、Ｒ６は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ６は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ６は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６は、随意的にＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ６は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ６は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノである。ある実施形態では、Ｒ６は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたイミノである。ある実施形態では、Ｒ６は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミドである。ある実施形態では、Ｒ６は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたカルボニルである。ある実施形態では、Ｒ６は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたチオールである。ある実施形態では、Ｒ６は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、Ｒ６は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルホニルである。Ｒ１は、ここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ７は水素である。ある実施形態では、Ｒ７はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ７はシアノである。ある実施形態では、Ｒ７は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ７は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ７は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ７は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ７は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ７は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ７は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ７は、随意的にＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ７は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ７は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、Ｒ７は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノである。ある実施形態では、Ｒ７は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたイミノである。ある実施形態では、Ｒ７は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミドである。ある実施形態では、Ｒ７は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたカルボニルである。ある実施形態では、Ｒ７は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたチオールである。ある実施形態では、Ｒ７は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、Ｒ７は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルホニルである。Ｒ１は、ここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ８は水素である。ある実施形態では、Ｒ８はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ８はシアノである。ある実施形態では、Ｒ８は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ８は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ８は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ８は、随意的にＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ８は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ８は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノである。ある実施形態では、Ｒ８は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたイミノである。ある実施形態では、Ｒ８は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミドである。ある実施形態では、Ｒ８は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたカルボニルである。ある実施形態では、Ｒ８は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたチオールである。ある実施形態では、Ｒ８は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、Ｒ８は、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルホニルである。Ｒ１は、ここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、ともに３ないし１０員環を形成し、これは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換される。ある実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、ともに３ないし１０員環を形成し、これは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換される。ある実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、ともに３ないし１０員環を形成し、これは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換される。Ｒ１は、ここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、（ｉ）水素、ハロゲンまたはシアノ; （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多いＲ１で置換され、（ｉｉｉ）１つまたはそれより多いＲ１’で置換されたヒドロキシル；または、（ｉｖ）２つの隣接したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はともに、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された３ないし１０員環を形成し、ここで、登場するＲ１’はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールであり、および、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ１’は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールであり、および、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ１’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である。ある実施形態では、Ｒ１’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。ある実施形態では、Ｒ１’は、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１’は、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキルである。ある実施形態では、Ｒ１’は、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ１’は、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１’は、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１’は、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ５は水素である。ある実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ５はシアノである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ５は１つまたはそれより多いＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ５は１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたイミノである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミドである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたカルボニルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたチオールである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、Ｒ５は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルホニルである。Ｒ１およびＲ１’はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ６は水素である。ある実施形態では、Ｒ６はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ６はシアノである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ６は１つまたはそれより多いＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ６は１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたイミノである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミドである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたカルボニルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたチオールである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、Ｒ６は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルホニルである。Ｒ１およびＲ１’はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ７は水素である。ある実施形態では、Ｒ７はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ７はシアノである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ７は１つまたはそれより多いＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ７は１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたイミノである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミドである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたカルボニルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたチオールである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、Ｒ７は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルホニルである。Ｒ１およびＲ１’はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ８は水素である。ある実施形態では、Ｒ８はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ８はシアノである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ８は１つまたはそれより多いＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ８は１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたイミノである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミドである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたカルボニルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたチオールである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、Ｒ８は随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルホニルである。Ｒ１およびＲ１’はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはアルコキシルであり、そのそれぞれは、１つまたはそれより多いシアノ、＝Ｏ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換されている。ある実施形態では、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはアルコキシルであり、そのそれぞれは、１つまたはそれより多いシアノ、＝Ｏ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換されている。ある実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはアルコキシルであり、そのそれぞれは、１つまたはそれより多いシアノ、＝Ｏ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換されている。ある実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはアルコキシルであり、そのそれぞれは、１つまたはそれより多いシアノ、＝Ｏ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換されている。
ある実施形態では、Ｒ５は、１つまたはそれより多い、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換された、ヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ６は、１つまたはそれより多い、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換された、ヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ７は、１つまたはそれより多い、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換された、ヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ８は、１つまたはそれより多い、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換された、ヒドロキシルである。
ある実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはアルコキシルであり、そのそれぞれは、１つまたはそれより多いシアノ、＝Ｏ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換されている。ある実施形態では、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはアルコキシルであり、そのそれぞれは、１つまたはそれより多いシアノ、＝Ｏ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換されている。ある実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはアルコキシルであり、そのそれぞれは、１つまたはそれより多いシアノ、＝Ｏ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換されている。ある実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはアルコキシルであり、そのそれぞれは、１つまたはそれより多いシアノ、＝Ｏ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換されている。
ある実施形態では、Ｒ５は、１つまたはそれより多い、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換された、ヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ６は、１つまたはそれより多い、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換された、ヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ７は、１つまたはそれより多い、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換された、ヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ８は、１つまたはそれより多い、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換された、ヒドロキシルである。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲＮ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の組み合わせのいずれもが、この開示によって含まれ、ここで詳細に提供される。
ある実施形態では、ここでは式（ＩＶ）の化合物を提供する。
Figure 2013504581
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、ＲＮおよびＲＡｒはここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、ＲＡｒは、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されてもよく、Ｒ１はここでは他の箇所で定義されている。ある実施形態では、ＲＮは、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは（５ないし１０員の）ヘテロアリールであり、そのそれぞれは随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換されてもよい。ある実施形態では、ＲＮは随意的に１つまたはそれより多いＲ’で置換されたシクロブチルである。Ｒ’はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、ＲＡｒは、ハロゲン、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（６ないし１０員の）アリールまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、ＲＡｒは、ハロゲンである。ある実施形態では、ＲＡｒは、（６ないし１０員の）アリールまたは（５ないし１０員の）ヘテロアリールであり、そのそれぞれは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されている。ある実施形態では、ＲＡｒは、ハロゲン、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（６員の）アリールまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、ＲＡｒは、ハロゲン、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたフェニルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、ＲＡｒは、ハロゲン、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたフェニルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（９ないし１０員の）ヘテロアリールである。具体例は、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 2013504581
ある実施形態では、ＲＡｒは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはアルコキシルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換されている。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された１つまたはそれより多い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、または随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルで置換されたメチルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。具体例は、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 2013504581
ＲＮおよびＲＡｒの組み合わせのいずれもが、この開示によって含まれ、ここで詳細に提供される。
ある実施形態では、ＲＡｒは、（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換され、または、（ｉｉｉ）１つまたはそれより多いＲ１で置換されたヒドロキシルであり、および、Ｒ１およびＲ１’はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、ＲＡｒは、（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換され、または、（ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルであり、そのそれぞれは１つまたはそれより多いＲ１で置換され、および、Ｒ１およびＲ１’はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、ＲＡｒは、（ｉ）シアノ、（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、そのそれぞれは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換され、または、（ｉｉｉ）１つまたはそれより多いＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルや（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシルではない。Ｒ１およびＲ１’はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、ＲＡｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルではない。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルではない。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的にシクロアルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルではない。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシルではない。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的にシクロアルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシルではない。
ある実施形態では、ＲＡｒは、（ｉ）シアノ、（ｉｉ）（６ないし１０員の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１０員の）ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノ、アミドまたはカルボニルであり、そのそれぞれは随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換され、または、（ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アルコキシルまたはヒドロキシルであり、そのそれぞれは随意的に１つまたはそれより多いＲ１’で置換される。
ある実施形態では、ＲＡｒは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはアルコキシルであり、そのそれぞれは、１つまたはそれより多いハロゲン、シアノ、＝Ｏ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（６ないし１０員の）アリール、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは随意的に１つまたはそれより多いＲ２で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールで置換されている。
ある実施形態では、ＲＡｒは、水素である。ある実施形態では、ＲＡｒは、ハロゲンである。ある実施形態では、ＲＡｒは、シアノである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１’で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（６ないし１０員の）アリールである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（５ないし１０員の）ヘテロアリールである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１’で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１’で置換されたアルコキシルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノアルキルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミノである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたイミノである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたアミドである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたカルボニルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたチオールである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルフィニルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換されたスルホニルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、フッ素である。ある実施形態では、ＲＡｒは、塩素である。ある実施形態では、ＲＡｒは、臭素である。ある実施形態では、ＲＡｒは、ヨウ素である。ある実施形態では、ＲＡｒは、シアノである。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＯＲ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＯＲ１’である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＯＣＨ２Ｒ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＯＣＨ２Ｒ１’である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＮＨＲ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＮＨＣＨ２Ｒ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−Ｎ（Ｒ１）２である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ２Ｒ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ２Ｒ１’である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）２である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ２ＯＲ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ２ＯＲ１’である。Ｒ１およびＲ１’はここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、ＲＡｒは、フッ素である。ある実施形態では、ＲＡｒは、塩素である。ある実施形態では、ＲＡｒは、臭素である。ある実施形態では、ＲＡｒは、ヨウ素である。ある実施形態では、ＲＡｒは、シアノである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に置換されたフェニルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に置換された６員のヘテロアリールである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に置換された５員のヘテロアリールである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に置換された８ないし１０員のヘテロアリールである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に置換された６員のヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に置換された５員のヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＯＲ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＯＲ１’である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＯＣＨ２Ｒ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＯＣＨ２Ｒ１’である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＮＨＲ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＮＨＣＨ２Ｒ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−Ｎ（Ｒ１）２である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ２Ｒ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ２Ｒ１’である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）２である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ２ＯＲ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ２ＯＲ１’である。
ある実施形態では、ＲＡｒは、シアノ、随意的に置換されたフェニル、随意的に置換された６員のヘテロアリール、随意的に置換された５員のヘテロアリール、随意的に置換された８ないし１０員のヘテロアリール、随意的に置換された６員のヘテロシクロアルキル、随意的に置換された５員のヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１’、−ＯＣＨ２Ｒ１’、−ＮＨＲ１、−ＮＨＣＨ２Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２Ｒ１’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＲ１’である。ある実施形態では、ＲＡｒは−ＯＲ１である。
ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された５員のヘテロアリールである。
ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された８ないし１０員のヘテロアリールである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された９ないし１０員のヘテロアリールである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された９員のヘテロアリールである。
ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された５ないし１０員のヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された９ないし１０員のヘテロシクロアルキルである。
ある実施形態では、ＲＡｒは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、アミドまたはカルボニルであり、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換される。
ある実施形態では、ＲＡｒは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換された１０員のアリールである。ある実施形態では、ＲＡｒはナフチルである。
ある実施形態では、ＲＡｒは、フェニルまたはナフチルであり、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換される。ある実施形態では、ＲＡｒは、６員のヘテロアリールであり、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換される。
ある実施形態では、ＲＡｒは、（ｉ）シアノ、（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、アミドまたはカルボニルであり、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換され、または、（ｉｉｉ）１つまたはそれより多いＲ１’で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、（ｉ）シアノ、（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノ、アミドまたはカルボニルであり、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換され、または、（ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルであり、そのそれぞれは、１つまたはそれより多いＲ１’で置換される。ある実施形態では、ＲＡｒは、（ｉ）シアノ、（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、アミドまたはカルボニルであり、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換され、または、（ｉｉｉ）１つまたはそれより多いＲ１’で置換されたヒドロキシルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、（ｉ）シアノ、（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノ、アミドまたはカルボニルであり、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換され、または、（ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルであり、そのそれぞれは、１つまたはそれより多いＲ１’で置換される。Ｒ’、Ｒ１’およびＲ１’は、ここでは他の箇所で定義されている。
ある実施形態では、ＲＡｒは、フッ素である。ある実施形態では、ＲＡｒは、塩素である。ある実施形態では、ＲＡｒは、臭素である。ある実施形態では、ＲＡｒは、ヨウ素である。
ある実施形態では、ＲＡｒは、シアノである。ある実施形態では、ＲＡｒは、１つまたはそれより多いＲ１で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、１つまたはそれより多いＲ１’で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ２Ｒ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ２Ｒ１’である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ（Ｒ１）２である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ（Ｒ１’）２である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１’である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ２ＯＲ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ２ＯＲ１’である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ２ＯＨである。ある実施形態では、ＲＡｒは、１つまたはそれより多いＲ１で置換されたヒドロキシルまたはアルコキシルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、１つまたはそれより多いＲ１’で置換されたヒドロキシルまたはアルコキシルである。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＯＲ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＯＲ１’である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＯＣＨ２Ｒ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＯＣＨ２Ｒ１’である。ある実施形態では、ＲＡｒは、アミノ、アミドまたはカルボニルであり、そのそれぞれは、随意的に１つまたはそれより多いＲ１で置換される。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＮＨＲ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＮＨＣＨ２Ｒ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−Ｎ（Ｒ１）２である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２である。ある実施形態では、ＲＡｒは、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）２である。
ＲＮ、ＲＡ、ＲＡ’、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲＡｒ、ｐ、ｑ、ｍおよびｎの組み合わせのいずれもが、この開示によって含まれ、ここで詳細に提供される。
描かれた構造とその構造に与えられた化学名との間に食い違いがあった場合は、描かれた構造のほうに、より重点を置く。さらに、構造または構造の一部の立体化学が例えば太線または破線で示されていない場合は、その構造または構造の一部は、それのすべての立体異性体およびそれの２つまたはそれより多い立体異性体の混合物を含むと解される。ここで提供される化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、その化合物は、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体の一つまたは混合物として存在してもよい。構造異性体が相互に交換可能であれば、その化合物は、単一の互変体または互変体の混合物として存在してもよい。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含む化合物において、陽子の互変異性の形をとりうる；または、芳香族性部分を含む化合物のいわゆる価数互変異性の形をとりうる。その結果として、単一の化合物は、１つより多いタイプの互変異性を示してもよい。
ここで提供される化合物は、単一の光学異性体または単一のジアステレオマーのように、光学異性的に純粋であってよい。または、例えば２つの光学異性体のラセミ混合物のような、光学異性体の混合物のように、立体異性的混合物であってよい。また、２つの光学異性体の光学異性的に富んだ混合物や、または、２つまたはそれより多いジアステレオマーの混合物であってよい。ある実施形態では、インビボでエピマー化する化合物に対し、当業者は、その（Ｒ）体の化合物の投与は、その（Ｓ）体の化合物の投与と等価であり、逆もまた同様であることを理解するだろう。個々の光学異性体の調製／単離のための公知技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな開始原料からの非対称な合成、または、光学異性体混合物の分離、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶、分離、ジアステレオマー塩形成、または、ジアステレオメトリックな内転を誘導して分離することを含む。
ここで提供される化合物が、酸部分または塩基部分を含む場合、それは、薬学的に許容される塩として提供されてもよい（例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use, Stahl and Wermuth, ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002を参照されたい）。
薬学的に許容される塩の調製に用いられる好適な酸は、 酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモイン酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸を含むが、これに限定されない。
薬学的に許容される塩の調製に用いられる好適な塩基は、 水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化銅または水酸化ナトリウムなどの無機塩基、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルフォリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルフォリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第２級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールおよびトロメタミンを含む、第１、第２、第３および第４級の、脂肪族および芳香族アミンなどの有機塩基を含むが、これに限定されない。
ある実施形態では、ここで提供される化合物は、その化合物の、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、琥珀酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびイソエトニン酸のうちの１つまたはそれより多いもの、または、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、トリエチルアミンおよびトリエタノールアミンのうちの１つまたはそれより多いものとの、薬学的に許容される塩である。
ここで提供される化合物はまた、プロドラッグとしても提供可能であり、これは、例えば、式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体であり、インビボで親化合物に迅速に変換可能である。プロドラッグが有益であることが多いが、これは、いくつかの状況では、親化合物よりも投与が容易な可能性があるからである。例えば、プロドラッグは、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親化合物はそうでないことがある。プロドラッグはまた、親化合物よりも、薬学的組成物において、溶解性が高いこともある。プロドラッグは、酵素処理や代謝加水分解を含む種々のメカニズムによって親薬に変換される。例えば、Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294；Morozowich et al. in Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Roche ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977；Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, Roche ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987；Design of Prodrugs, Bundgaard, Elsevier, 1985；Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287；Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256；Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365；Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696；Asgharnejad in Transport Processes in Pharmaceutical Systems, Amidon et al., ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000；Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53；Balimane & Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209；Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12；Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39；Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96；Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38；Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130；Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381；Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325；Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877；Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59；Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421；Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94；Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273；Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73；Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151；Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148；Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155；Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80；およびWaller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507を参照されたい。
〔Ｃ．合成スキーム〕
当該合成スキームは、ここで提供される化合物の調製に係る典型的な合成方法を以下に示すものである。ここで提供される化合物を調製するために類似する合成方法を採用してもよいと、当業者は理解できるであろう。換言すると、所望の実施例を行うために、試薬、保護基、反応条件および反応順序を適切に修正してもよいことを、当業者は理解できるであろう。当該反応は、調製する材料の量に適応させるため、スケールを上げても下げてもよい。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物（たとえば、スキーム１における式（Ａ）の化合物）を、たとえば以下のスキーム１のように調製してもよい。たとえば、ｎ−ブタノール中、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（Ｉ−１）を２−アミノエタノールで処理し、２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）エタノール（Ｉ−２）を得る。メタノール中、Ｉ−２を、たとえばラネーニッケルで還元し、対応するアニリンＩ−３を提供する。Ｉ−３を２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−２−イル）酢酸に結合し、Ｉ−４を得る。Ｉ−４を、ＡｃＯＨ中のような酸性条件下で環化し、ベンズイミダゾールＩ−５を得る。アルコールＩ−５を、たとえば、Ｅｔ３ＮおよびＤＣＭ中、ＴｏｓＣｌで処理することによって対応するトシレートに変換し、Ｉ−６を得る。たとえばＴＦＡによって、Ｉ−６中のＢｏｃ保護基を除去し、Ｉ−７を得る。そして、２０％の２−プロパノール水溶液中、Ｉ−７をＫ２ＣＯ３のような塩基で処理し、化合物１を与える。化合物１を、１または複数の反応によって、適当なＲＡｒ置換基を有する式（Ａ）に係る他の化合物に変換してもよい。化合物１中の臭素を、公知の反応によって他の適当なＲＡｒに変換し、たとえばアルキル化によって、さらに、式（Ａ）に係る適当な化合物に変換してもよい。化合物１を式（Ａ）に係る化合物に変換する反応および反応条件の具体例を以下に示す。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物に対応する立体異性体またはラセミ体を提供するため、スキーム１の反応に類似する反応および反応条件下、（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−２−イル）酢酸、（Ｒ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−２−イル）酢酸、または、ラセミ体の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−２−イル）酢酸を出発原料として使用する。
Figure 2013504581
式（Ｉ）の化合物（たとえば、スキーム２中の式（Ｂ）の化合物）を、たとえば以下のスキーム２のように調製してもよい。たとえば、ｎ−ブタノール中、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（Ｉ−１）をｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレートで処理し、Ｉ−１５を得る。Ｉ−１５を、たとえばヒドラジン／ラネーニッケルで還元し、対応するアニリンＩ−１６を提供する。Ｉ−１６をカリウム３−メトキシ−３−オキソプロパノエートに結合し、アミドＩ−１７を得る。Ｉ−１７を、ＨＯＡｃのような酸で処理し、ベンズイミダゾールＩ−１８を得る。メチルエステルであるベンズイミダゾールＩ−１８を、ＬｉＡｌＨ４などの還元剤で対応するアルコールＩ−１９に還元する。Ｅｔ３ＮおよびＤＣＭ中、Ｉ−１９中のアルコールをＴｏｓＣｌで処理することによってトシレートに変換し、Ｉ−２０を得る。たとえばＴＦＡによって、Ｉ−２０中のＢｏｃ保護基を除去し、Ｉ−２１を得る。そして、２０％の２−プロパノール水溶液中、Ｉ−２１をＫ２ＣＯ３のような塩基で処理し、化合物１２を与える。公知の反応によって他の適当なＲＡｒに変換し、たとえばアルキル化によって、さらに、式（Ｂ）に係る適当な化合物に変換してもよい。化合物１２を式（Ｂ）に係る化合物に変換する反応および反応条件の具体例を以下に示す。
Figure 2013504581
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物（たとえば、スキーム３の式（Ｃ）の化合物）をたとえば以下のスキーム３のように調製してもよい。たとえば、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（Ｉ−２４）を、３−オキソペンタン二酸およびベンジルアミンで処理し、Ｉ−２５を得る。硫酸存在下などの酸性条件下、Ｉ−２５中のケトンをＮａＮ３にてアミドに変換し、対応するラクタムＩ−２６を提供する。Ｉ−２６を、１−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロベンゼンに結合し、Ｎ−置換ラクタムＩ−２７を得る。ラクタムＩ−２７を、ＨＯＡｃ存在下のような酸性条件下、鉄元素で処理し、環化してベンズイミダゾールＩ−２８を得る。水素付加などによってＩ−２８中のベンジル保護基を除去し、Ｉ−２９を提供する。ケトンもしくはアルデヒドによる還元的アルキル化またはハロゲン化アルキルによるアルキル化などによる１または複数の工程において、Ｉ−２９をＣ−１に変換する。Ｃ−１を１または複数の反応によって、適当なＲＡｒ置換基を有する式（Ｃ）に係る他の化合物に変換してもよい。Ｃ−１中の塩素を公知の反応によって他の適当なＲＡｒに変換し、たとえばアルキル化によって、さらに、式（Ｃ）に係る適当な化合物に変換してもよい。Ｃ−１を（Ｃ）に係る化合物に変換する反応および反応条件の具体例を以下に示す。
Figure 2013504581
一実施形態において、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物をたとえば以下のスキーム４のように調製してもよい。たとえば、Ｂｏｃ−モノ−保護ヒドラジン（Ｉ−７７）をＣｂｚＣｌで処理し、Ｉ−７８を得る。Ｉ−７８を１，３−ジブロモプロパンで処理し、Ｉ−７９を得る。ＴＦＡで処理することで、ＢＯＣ保護基を除去し、Ｉ−８０を得る。Ｉ−８０を３−クロロプロピニルクロリドで処理し、Ｉ−８１を提供する。接触水素化によってＣｂｚ保護基を除去し、２環式のＩ−８２を生じさせる。Ｉ−８２を、たとえばラネーニッケルで還元し、対応するラクタムＩ−８３を提供する。ケトンもしくはアルデヒドによる還元的アルキル化またはハロゲン化アルキルによるアルキル化などによる１または複数の工程において、Ｉ−８３を化合物ＩＶ−Ａに変換する。触媒量のパラジウムを用いて、ＩＶ−Ａを１−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロベンゼンに結合し、化合物ＩＶ−Ｂを得る。酢酸中、化合物ＩＶ−Ｂを過剰の鉄元素によって処理し、対応するアニリンに還元する。上記アニリンの中間体は、分子内環化し、化合物ＩＶ−Ｃを提供する。ＩＶ−Ｃを１または複数の反応によって、適当なＲＡｒ置換基を有する式（ＩＶ）に係る他の化合物に変換してもよい。ＩＶ−Ｃ中の塩素を公知の反応によって他の適当なＲＡｒに変換し、たとえばアルキル化によって、さらに、式（ＩＶ）に係る適当な化合物に変換してもよい。ＩＶ−Ｃを式（ＩＶ）に係る化合物に変換する反応および反応条件の具体例を以下に示す。
Figure 2013504581
〔Ｄ．治療、予防および／または管理の方法〕
〔１．ヒスタミンレセプターへの結合〕
種々の実施形態において、ここでは、ここで提供される化合物の、ヒスタミンＨ３レセプターなどのヒスタミンレセプターへの結合方法を提供する。この方法は、ここで提供される化合物とヒスタミンレセプターとの接触を含む。
他の実施形態では、ここでは、ここで提供される化合物の、ヒスタミンＨ３レセプターなどのヒスタミンレセプターへの、ヒスタミンレセプターリガンドの結合を抑制する方法を提供する。この方法は、ここで提供される化合物とヒスタミンレセプターとの接触を含む。ある実施形態では、ヒスタミンレセプターリガンドは、内因性のリガンドである。ある実施形態では、リガンドは、ヒスタミンレセプターへの結合親和性を有する、公知の、薬分子または他の低分子である。ある実施形態では、ヒスタミンレセプターリガンドは、ヒスタミンレセプターに結合する、公知の、放射能ラベルされた化合物である。ある実施形態では、リガンドは、ヒスタミンレセプターの、アゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。
ある実施形態では、ここで述べられるもののように、リガンド結合の抑制は、インビトロでの結合アッセイを用いて評価される。ある実施形態では、ここで提供される化合物は、媒体と比べて、およそ１％、およそ５％、およそ１０％、およそ２０％、およそ３０％、およそ４０％、およそ５０％、およそ６０％、およそ７０％、およそ８０％、およそ９０％、およそ９５％、およそ９９％またはそれ以上、平均の結合を抑制する。ある実施形態では、平均の結合の抑制は、用量に依存する。
〔２．ヒスタミンレセプター抑制活性〕
種々の実施形態において、ここでは、ヒスタミンＨ３レセプターのようなヒスタミンレセプターの活性を調節（抑制または増強）する方法を提供する。この方法は、ヒスタミンＨ３レセプターのようなヒスタミンレセプターを、インビトロまたはインビボで、ここで提供される化合物と接触させることを含む。ある実施形態では、対象者に、ここで提供される化合物の治療上の有効量を投与することによって、ヒスタミンＨ３レセプターのようなヒスタミンレセプターが、ここで提供される化合物と接触する。対象者は、人間であってよい。ある実施形態では、ヒスタミンレセプターはヒスタミンＨ３レセプターである。
ある実施形態では、ここで提供される化合物は、ヒスタミンＨ３レセプターなどのヒスタミンレセプターの活性を抑制または減少させる。ヒスタミンレセプター活性の抑制は、この技術で公知のアッセイを用いて測定してよい。いくつかの実施形態において、ヒスタミンレセプターの活性は、ここで提供される化合物との接触無しで得られた活性と比べて、およそ１％、およそ５％、およそ１０％、およそ２０％、およそ３０％、およそ４０％、およそ５０％、およそ６０％、およそ７０％、およそ８０％、およそ９０％、およそ９５％、およそ９９％またはそれ以上、抑制または減少する。ある実施形態では、レセプター活性の抑制または減少は、用量に依存する。実施例のアッセイ方法は、インビトロでの機能アッセイを含むが、これに限定されない。ある実施形態では、機能アッセイは、所望のヒスタミンレセプターの適切なセルラインでの表現を利用する。ある実施形態では、機能アッセイは、適切な器官の脳組織から単離されたシナプトソームを利用する。ある実施形態では、ヒスタミンレセプター活性の抑制は、例えば、適切な膜調製など、この技術で公知のレセプター結合実験を用いて評価されてもよい。ある実施形態では、アッセイは、基準化合物と同様に、ここで提供される化合物を用いて、試験対象者（例えばラット）の治療に関係し、次いで、脳組織の単離と、レセプター占有の生体外での分析とを行う。
ある実施形態では、ここでは、ここで提供される化合物の有効量を対象者に投与することを含めて、対象者（例えば人間）において、例えばＨ３レセプターなどのヒスタミンレセプターの活性を抑制または減少させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、ヒスタミンレセプターの活性は、ここでは他の箇所で述べられているアッセイを用いて測定したときに、およそ１％、およそ５％、およそ１０％、およそ２０％、およそ３０％、およそ４０％、およそ５０％、およそ６０％、およそ７０％、およそ８０％、およそ９０％、およそ９５％、およそ９９％またはそれ以上、抑制または減少する。
ある実施形態では、ヒスタミンレセプターリガンドによって、ヒスタミンＨ３レセプターのようなヒスタミンレセプターの活性を抑制または減少させる方法を提供する。ある実施形態では、この方法は、ヒスタミンレセプターを、ヒスタミンレセプターのアンタゴニストまたはインバースアゴニストと接触させることを含む。ある実施形態では、ヒスタミンレセプターのアンタゴニストまたはインバースアゴニストは、ここで提供される化合物である。
〔３．ヒスタミン放出の調節〕
ある実施形態では、ここでは、ヒスタミンレセプターを抑制して、細胞によるヒスタミン放出を増加させる方法を提供する。この方法は、細胞を、ここで提供される化合物と接触させることを含む。ある実施形態では、細胞は、神経細胞またはグリア細胞のような脳細胞である。ある実施形態では、ヒスタミン放出は、インビボで起こる。それゆえ、ある実施形態では、ここで提供される方法は、対象者（例えば人間）に、ここで提供される化合物の有効量を投与することを含んでいる。器官では、ヒスタミン放出は、例えばシナプスで行われる。それゆえ、ある実施形態では、神経細胞は、ほ乳類のシナプスと接触している。ある実施形態では、ヒスタミン放出はインビトロで起こる。ある実施形態では、細胞は、神経細胞などの脳細胞、または、ヒスタミンＨ３レセプターなどのヒスタミンレセプターを発現するタイプの細胞である。
ヒスタミン放出の刺激は、例えば、適切にラベルされたヒスタミンレセプターリガンドとともに、ヒスタミンＨ３レセプターなどのあるタイプのヒスタミンレセプターを発現するタイプの細胞を利用する種々のインビトロ機能アッセイを行うことによって示すことができる。ある実施形態では、ヒスタミンレセプターの抑制は、アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えばここで提供される化合物）が、ここで述べられているもののように、機能的なヒスタミンレセプターのアッセイにおいて、例えば、およそ０．１ｎＭとおよそ１０μＭとの間、およそ１ｎＭとおよそ１μＭとの間、およそ１ｎＭとおよそ５００ｎＭとの間、および、およそ１ｎＭとおよそ１００ｎＭとの間に、ＩＣ５０を有する。
〔４．Ｈ３レセプター関連障害の治療、予防および／または管理〕
ある実施形態では、ここで提供されるのは、例えばここで提供される神経疾患のような、例えばＨ３レセプター関連障害のような、ここで提供される疾患の治療、予防および／または管理のための方法である。ある実施形態では、ここで提供されるのは、例えばここで提供される神経疾患のような、例えばＨ３レセプター関連障害のような、ここで提供される疾患の、１つまたはそれより多い症状の、治療、予防および／または管理のための方法である。ある実施形態では、ここで提供される方法は、ここで提供される化合物を投与することを含む。ある実施形態では、ここで提供される方法は、ここで提供される化合物、または、その薬学的に許容される塩または立体異性体を投与することを含む。ある実施形態では、ここで提供される方法は、ここで提供される組成物を投与することを含む。ある実施形態では、ここで提供される方法は、ここで提供される、薬学的組成物を投与することを含む。ある実施形態では、ここで提供される方法は、ここで提供される化合物の治療上の有効量を投与することを含む。ある実施形態では、ここで提供される方法は、ここで提供される化合物の予防上の有効量を投与することを含む。ある実施形態では、ここで提供される方法は、ここで提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩または立体異性体の治療上の有効量または予防上の有効量を投与することを含む。
ある実施形態では、ここで提供されるのは、例えば神経疾患のような、例えばＨ３レセプター関連障害のような、ここで提供される疾患の治療、予防および／または管理のための薬品の製造における、ここで提供される化合物の使用である。ある実施形態では、ここで提供されるのは、例えば神経疾患のような、例えばＨ３レセプター関連障害のような、ここで提供される疾患の治療、予防および／または管理のための薬品の製造における、ここで提供される化合物またはその薬学的に許容される塩または立体異性体の使用である。ある実施形態では、ここで提供されるのは、例えば神経疾患のような、例えばＨ３レセプター関連障害のような、ここで提供される疾患の治療、予防および／または管理のための薬品の製造における、ここで提供される組成物の使用である。ある実施形態では、ここで提供されるのは、例えば神経疾患のような、例えばＨ３レセプター関連障害のような、ここで提供される疾患の治療、予防および／または管理のための薬品の製造における、ここで提供される薬学的組成物の使用である。
ある実施形態では、ここで提供されるのは、例えばここで提供される神経疾患のような、例えばＨ３レセプター関連障害のような、ここで提供される疾患の治療、予防および／または管理において使用される化合物である。ある実施形態では、ここで提供されるのは、例えばここで提供される神経疾患のような、例えばＨ３レセプター関連障害のような、ここで提供される疾患の治療、予防および／または管理において使用される化合物、または、その薬学的に許容される塩または立体異性体である。ある実施形態では、ここで提供されるのは、例えばここで提供される神経疾患のような、例えばＨ３レセプター関連障害のような、ここで提供される疾患の治療、予防および／または管理において使用される組成物である。ある実施形態では、ここで提供されるのは、例えばここで提供される神経疾患のような、例えばＨ３レセプター関連障害のような、ここで提供される疾患の治療、予防および／または管理において使用される薬学的組成物である。
ある実施形態では、ここで提供されるのは、ここで提供される疾患の治療、予防および／または管理において使用される、化合物、または、その薬学的に許容される塩または立体異性体である。ある実施形態では、ここで提供されるのは、ここで提供される疾患の治療、予防および／または管理において使用される組成物である。ある実施形態では、ここで提供されるのは、ここで提供される疾患の治療、予防および／または管理において使用される薬学的組成物である。ある実施形態では、ここで提供されるのは、ここで提供される疾患の治療、予防および／または管理において使用されるキットである。
ある実施形態では、ここで提供されるのは、神経疾患のような、ヒスタミンＨ３レセプター関連障害の治療、予防および／または管理のための方法である。治療、予防および／または管理は、特定の理論により限定を受けることなく、ヒスタミンＨ３レセプターの活性を抑制または減少させることによって行われる。ヒスタミンＨ３レセプターは、ヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリンおよびドーパミンを含むが、これに限定されない、神経伝達物質の放出を調節し、広範囲の治療適用に関係している。例えば、Haas et al., Physio. Rev. 88: 1183-241 (2008)；Brown et al., Prog. Neurobio. 63: 637-72 (2001)；Esbenshade et al., Mol. Interven. 6(2): 77-88 (2006)；Esbenshade et al., British J. Pharmacol. 154(6): 1166-81 (2008)；Sander et al., Bio. Pharm. Bull. 21: 2163-81 (2008)を参照されたい。
ある実施形態では、本方法は、対象者（例えば人間）に、ここで提供される組成物または化合物の治療上または予防上の有効量を投与することを含む。ある実施形態では、対象者は人間である。ある実施形態では、ここで提供される化合物は、ヒスタミンレセプターの活性を抑制する。ある実施形態では、ここで提供される化合物は、ヒスタミンＨ３レセプターの活性を抑制する。ある実施形態では、ここで提供される化合物は、ヒスタミンＨ３レセプターのインバースアゴニストである。ある実施形態では、ここで提供される化合物は、ヒスタミンＨ３レセプターのアンタゴニストである。ある実施形態では、ここで提供される化合物は、他のＣＮＳ関連ターゲット上のヒスタミンＨ３レセプターに対して選択的である。ある実施形態では、ここで提供される化合物は、齧歯類のような動物および人間において、高度に脳を通過する。ある実施形態では、ヒスタミンレセプターの活性の抑制は、ここでは他の箇所で述べられる機能アッセイによって行うことができる。ある実施形態では、ここで提供される化合物の効果的な濃度は、１０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１μＭ未満、１０μＭ未満、１００μＭ未満、１ｍＭ未満である。ある実施形態では、化合物の活性は、ここでは他の箇所で述べられている種々の技術的に認められた動物モデルにおいて評価されてもよい。
ある実施形態では、ここで提供されるのは、対象者にここで提供される化合物の有効量を投与することを含め、ナルコレプシー、パーキンソン病、多発性硬化症、交代勤務従業員、時差ぼけ、他の医薬品の副作用の除去などのような、過剰な昼間の眠気と関連する障害の治療、予防および／または管理の方法である。例えば、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、特定の理論により限定を受けることなく、覚醒促進効果を有する。例えば、Lin et al., Br. Res. 523: 325-30 (1990)；Barbier et al., Br. J. Pharm. 143: 649-61 (2004)；Lin et al., Neurobiol. Dis. 30(1): 74-83 (2008)を参照されたい。
ある実施形態では、ここで提供されるのは、対象者にここで提供される化合物の有効量を投与することを含め、不眠症のような睡眠障害の治療、予防および／または管理の方法である。例えば、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、特定の理論により限定を受けることなく、覚醒を改善し、改善された睡眠パターンへと導き、それゆえ、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、不眠症の治療に有益となりうる。
ある実施形態では、ここで提供されるのは、対象者にここで提供される化合物の有効量を投与することを含め、薬物乱用の治療、予防および／または管理の方法である。例えば、Ｈ３アンタゴニストは、特定の理論により限定を受けることなく、ラットにおけるメタンフェタミンの自己投与を変えることができ、それゆえ、Ｈ３アンタゴニストは、中毒性の薬物に対する欲求を改善しうる。例えば、Munzar et al, Neuropsychopharmacology 29:705-17 (2004)を参照されたい。
ある実施形態では、ここで提供されるのは、対象者にここで提供される化合物の有効量を投与することを含め、アルツハイマー病，パーキンソン病，統合失調症，軽度の認知障害（ＭＣＩ）および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）と関連するものなどのような、認知障害、学習障害、記憶障害および／または注意障害、覚醒性および／または反応速度の治療、予防および／または管理の方法である。例えば、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、特定の理論により限定を受けることなく、例えば、受動回避、新規な物体認識、社会の認識および注意セット移動により測定されるもののように、認知促進効果を有しうる。例えば、Medhurst et al., JPET 321: 1032-45 (2007); Medhurst et al., Biochem. Pharmcol. 73: 1182-94 (2007)；Fox et al., JPET 313:176-190 (2005); Fox et al., JPET 305: 897-908 (2003)を参照されたい。さらに、Ｈ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストは、特定の理論により限定を受けることなく、社会記憶を改善し、テストパラダイムの獲得を増加させ、スコポラミン誘導欠損を逆転させる。Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、また、受動回避の記憶テストにおいて、スコポラミン誘導欠損を逆転させる。
ある実施形態では、ここで提供されるのは、対象者にここで提供される化合物の有効量を投与することを含め、精神疾患、統合失調症、ＡＤＨＤ、および／または、うつおよび／または不安などの気分障害に関連する障害の治療、予防および／または管理の方法である。例えば、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、特定の理論により限定を受けることなく、前パルス抑制（ＰＰＩ）テストに見られるＤＢＡ／２マウスのゲート欠損を改善し、また、メタンフェタミン誘導超自発運動を逆転しうる。例えば、Fox et al., JPET 313:176-190 (2005)を参照されたい。例えば、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、特定の理論により限定を受けることなく、（１）アンフェタミン誘導超自発運動を逆転し（例えばClapham et al., Eur. J. Pharmacol. 259: 107-14 (1994)を参照されたい）、（２）抗精神病性剤および用量節約として有益であり（例えばZhang et al., Br. Res. 1045: 142-49 (2005)を参照されたい）、（３）注意を改善し、衝動を調節し（例えばDay et al., Biochem. Pharmacol. 73:1123-34 (2007)を参照されたい）、（４）ＡＤＨＤでの学習パラメータを改善し（例えばFox et al., JPET 313:176-90 (2005); Fox et al., JPET 305: 897-908 (2003); Fox et al., Behav. Br. Res. 131: 151-61 (2002); Komater et al., Psychopharm. 167: 363-72 (2003); Esbenshade et al., Biochem. Pharmacol. 68: 933-45 (2004)を参照されたい）、（５）行動テストにおいて学習能力を向上させ、不安を減少させ（例えばRizk et al., Eur. J. Neurosci. 19: 1992-96 (2004)を参照されたい）、（６）抗うつ効果を奏しうる（例えばPerez-Garcia et al., Psychopharm. 142(2): 215-20 (1999)を参照されたい）。
ある実施形態では、ここで提供されるのは、他のクラスの精神刺激剤と一般に関連する乱用責任を欠いている精神刺激剤としての、ここで提供される化合物の使用方法である。例えば、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、特定の理論により限定を受けることなく、前頭葉前部の皮質領域においてヒスタミン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびアセチルコリンのレベルを増加させ、これは、動物モデルにみられる前認知効果とその覚醒促進効果と一致する。例えば、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、前頭皮質ではドーパミンを増加させるが、線条野では増加させない。Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、他の精神刺激剤と関連する自発運動または感作の増加を誘導しないことも考えられる。例えば、Komater et al., Psychopharm. 167: 363-72 (2003)を参照されたい。
ある実施形態では、ここで提供されるのは、対象者にここで提供される化合物の有効量を投与することを含め、ひきつけ（例えばてんかん）、痙攣、目眩および痛みなどの障害の治療、予防および／または管理の方法である。例えば、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、特定の理論により限定を受けることなく、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）および電気的に誘導された痙攣に対して保護になりうる。例えば、Vohora et al., Life Sci. 22: 297-301 (2000); Vohora et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 68(4): 735-41 (2001); Zhang et al., Eur. J. Pharmacol. 15(581): 169-75 (2003)を参照されたい。Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、人間における痙攣の閾値を増加させうる。例えば、WO 2006/084833を参照されたい。Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、内耳形成における求心性性の神経細胞からの放電を減少させうる。例えば、Chavez et al., Brain Res. 1064(1-2): 1-9 (2005)を参照されたい。さらに、Ｈ３レセプターは、脊髄の後角の神経細胞に位置し、人間の侵害情報の伝達に重要な領域であり、前臨床痛みモデルで効果を示している。それゆえ、Ｈ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストは、特定の理論により限定を受けることなく、神経障害性の痛みの閾値を増加させうるものであり、これは、慢性収縮性傷害（ＣＣＩ）、ヘルペスウイルス誘導モデルおよびカプサイシン誘導異痛症のようなモデルで示されている。例えば、Medhurst et al., Pain 138: 61-69 (2008); Medhurst et al., Biochem. Pharmacol. 73: 1182-94 (2007)を参照されたい。それゆえ、ある実施形態では、ここで提供される化合物は、痛みに関係する障害と、多くの神経障害性の痛み障害を伴う感作とを、治療、予防および／または管理するための鎮痛効果のために用いられる。
ある実施形態では、ここで提供されるのは、対象者にここで提供される化合物の有効量を投与することを含め、満腹、胃の活性、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性の便秘（ＣＣ）および／または糖尿病や肥満などの代謝障害の治療、予防および／または管理の方法である。他の実施形態では、ここで提供されるのは、対象者にここで提供される化合物の有効量を投与することを含め、他の治療剤と関連して得た体重を和らげる方法である。例えば、Ｈ３レセプターは、特定の理論により限定を受けることなく、満腹に役割を果たす。例えば、Masaki et al., Curr. Diabetes Rev. 3: 212-16 (2007); Ishizuka et al., Behav. Br. Res. 188: 250-54 (2008)を参照されたい。Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、食物摂取を減少させ、体重増加を減少させ、血漿トリグリセライドレベルを減少させ、エネルギー消費を調節し、体重および体脂肪を減少させ、インシュリン耐性を正常化させうる。例えば、Malmlof et al., Obesity 14: 2154-62 (2006); Hancock et al., Eur J. Pharm. 487: 183-97 (2004)を参照されたい。Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、オランゼピン誘導の満腹減少を遮断することもありうる。例えば、WO 2006/084833を参照されたい。
ある実施形態では、ここで提供されるのは、対象者にここで提供される化合物の有効量を投与することを含め、酸分泌、消化および腸運動などの、腸のシステムおよび／または膵外分泌システムの、障害の治療、予防および／または管理の方法である。例えば、Breunig et al., J. Physiol. 583(2): 731-42 (2007); Singh et al., Inflamm. Res. 46: 159-65 (1997); Bertaccini et al., Dig. Dis. Sci. 40: 2052-63 (1995)を参照されたい。
ある実施形態では、ここで提供されるのは、対象者にここで提供される化合物の有効量を投与することを含め、パーキンソン病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）およびハンチントン病のような、運動障害の治療、予防および／または管理の方法である。例えば、特定の理論により限定を受けることなく、パーキンソン病の対象者の死後の脳にはＨ３レセプターの発現の増加が見られる。例えば、Anichtchik et al., Neurobiol. Dis. 8: 707-16 (2001); Anichtchik et al., Eur. J. Pharm. 12: 3823-32 (2000)を参照されたい。さらに、脳でヒスタミンを代謝する一次酵素の多形性すなわちＴｈｒ１０５Ｉｌｅ多形性が、酵素の活性における機能変化をもたらす。この多形性は、パーキンソン病や本態性振戦などの運動障害と関係している。例えば、Preuss et al., JPET 53: 708-17 (1998); Agundez et al., Neuromol. Med. 10(1): 10-16 (2008); Ledesma et al., Neuromol. Med. 10(4): 356-61 (2008)を参照されたい。それゆえ、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、パーキンソン病の治療に有益となりうる。例えば、Gomez-Ramirez et al., Mov. Disord. 21: 839-46 (2006)を参照されたい。
ある実施形態では、ここで提供される化合物は、少なくとも１つのモデルで活性があり、これは、この化合物の活性を測定するのに、および、神経障害を治療する効果を評価するのに使用可能である。例えば、モデルがうつ（例えば平均不動）のとき、化合物は、媒体と比べて、それが、およそ５％、およそ１０％、およそ２０％、およそ３０％、およそ４０％、およそ５０％、およそ６０％、およそ７０％、およそ８０％、およそ９０％、およそ９５％、およそ９９％またはそれ以上、試験対象者の平均不動を抑制する。ある実施形態では、ここで提供される化合物は、治療された動物と媒体を投与された動物との間で、測定の終点で同様の差異を生成する。
ある実施形態では、ここで提供されるのは、ここでは他の箇所で述べられている治療効果を奏する方法である。この方法は、対象者（例えばほ乳類）に、ここで提供される化合物の有効量を投与することを含む。特定の治療効果は、疾病の動物モデルに関与するもののように、ここで述べられている技術の公知のモデル系を用いて測定できる。
ある実施形態では、神経障害は、うつ（例えば、腫瘍なうつ障害、双極性障害、単極性障害、気分変調および季節性情動障害）；認知障害、線維筋肉痛、痛み（神経障害性の痛み）、精神状態により生成する睡眠障害を含めた睡眠関連障害（例えば、睡眠時無呼吸症、不眠症、ナルコレプシー、カタプレキシー）；慢性疲労症候群；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）；下肢静止不能症候群；統合失調症；不安（例えば、一般的な不安障害、社会的な不安障害、パニック障害）；強迫観念障害；心的外傷後ストレス障害；季節性情動障害（ＳＡＤ）；月経前失調；閉経後の血管運動症状（例えば体のほてり、寝汗）；神経変性の疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症）；躁病状態；気分変調性障害；シクロチミック障害；肥満；または薬物乱用または依存（例えばコカイン中毒、ニコチン中毒）である。ある実施形態では、ここで提供される化合物は、認知障害およびうつなどのような共疾病である、２つまたはそれより多い状態／障害を治療、予防および／または管理するのに有益である。
脳障害は、脳機能障害を含み、制限を受けることなく、老人性認知症、 アルツハイマー型認知症、認知・記憶消失、記憶喪失／記憶喪失症、てんかん、意識障害、昏睡、注意低下、言語障害、レノックス症候群、自閉症および多動症候群を含む。
神経障害性の痛みは、制限を受けることなく、疱疹後（または帯状疱疹後）神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー／灼熱痛または神経外傷、幻肢痛、手根管症候群および末梢神経障害（糖尿病性ニューロパチーまたは慢性のアルコール使用によるニューロパチー）を含む。
ここで提供される方法、化合物および／または組成物を用いて治療、予防および／または管理されうる疾病や状態の他の例は、肥満；片頭痛；尿失禁、これは、制限なく含むものとして、不随意の尿排泄、尿のあとだれまたは漏れ、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、急迫性尿失禁、労作性尿失禁、反射性尿失禁、受動失禁および溢流性尿失禁；および、男性または女性の性的機能不全、これは、制限なく含むものとして、精神的および／または身体的要因により起こる性的機能不全、勃起性性的機能不全、早漏、膣乾燥、性興奮欠如、オルガスム不能および心理的な性的機能不全、これは、制限なく含むものとして、性的関心欠損症、性的興奮欠損症、女性オルガスム欠損症、男性オルガスム欠損症、機能的性交疼痛症、機能的膣痙および非定型精神性的機能不全を含むが、これに限定されない。
ある実施形態では、神経障害は、昼間の過剰な眠気である。ある実施形態では、神経障害は、認知障害である。ある実施形態では、神経障害は、気分障害である。ある実施形態では、神経障害は、運動障害である。ある実施形態では、神経障害は、統合失調症である。ある実施形態では、神経障害は、注意障害である。ある実施形態では、神経障害は、不安障害である。ある実施形態では、神経障害は、痙攣である。ある実施形態では、神経障害は、てんかんである。ある実施形態では、神経障害は、目眩である。ある実施形態では、神経障害は、痛みである。ある実施形態では、神経障害は、神経障害性の痛みである。ある実施形態では、神経障害性の痛みは、糖尿病性ニューロパチーである。ある実施形態では、神経障害は、睡眠障害である。ある実施形態では、神経障害は、不眠症である。ある実施形態では、神経障害は、薬物乱用である。
ある実施形態では、神経障害は、神経変性の疾患である。ある実施形態では、神経変性の疾患は、パーキンソン病である。ある実施形態では、神経変性の疾患は、アルツハイマー病である。
ある実施形態では、障害は、肥満であり、患者に投与される化合物の治療上の有効量は、患者が満足を感じるのに十分である。ある実施形態では、障害は、糖尿病である。ある実施形態では、障害は、代謝疾患である。ある実施形態では、障害は、腸システムに影響を与える疾患である。
ある実施形態では、ここで述べられる化合物は、この化合物への依存を起こすことなく、中枢神経障害を治療、予防および／または管理する。
患者に有効成分の治療上の有効量を投与するには、投与の任意の好ましい経路を用いることができる。例えば、経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、口腔、直腸、膣）、腸管外（例えば、静脈、筋肉）、経皮、皮下の経路を用いることができる。投与経路の例は、経口、経皮および粘膜を含む。このような経路の適切な用量は、限定されないが、経皮貼布、点眼剤、噴霧およびエアロゾルを含む。経皮組成物はまた、クリーム、ローションおよび／または乳液の形式をとることができ、皮膚への適用のために適度な粘着性を有することができ、この目的のために公知技術としてのマトリクスまたは貯蔵タイプの経皮貼布とすることもできる。経皮投薬形態の例は、「貯蔵タイプ」または「マトリクスタイプ」貼布であり、これは、皮膚に適用され、所定期間に摩耗し、有効成分の所望量の浸透を許可する。患者に有効成分の持続的投与を行うのに必要であれば、貼布は、フレッシュパッチに置き換えることができる。
ここで述べられている障害を治療、予防および／または管理するために患者に投与される量は、種々の要因に依存し、用いられる特定の化合物またはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物と組み合わせて用いられる特定の化合物の排出または代謝の速度、治療期間、用いられる他の薬剤、化合物および／または原料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康および以前の病歴、また、医学領域で公知の要因などに依存する。
当業者である医師または獣医は、必要な有効量を迅速に決定・処方することができる。例えば、医師または獣医は、用いられる化合物の開始用量を、所望の治療効果を達成するために必要な量より少ないレベルにし、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることもできる。
一般に、ここで提供される化合物の適切な日常用量は、治療上のまたは予防上の効果を奏する最低用量であるような化合物量である。このような効果用量は、一般に上述の要因に依存する。一般に、ここで提供される化合物の経口、静脈注射、脳室内および皮下用量は、１日あたり、体重１キログラムあたり、およそ０．００５ｍｇないしおよそ５ｍｇの範囲である。ある実施形態では、ここで提供される化合物の経口の用量は、１日あたり、およそ１０ｍｇないしおよそ３００ｍｇの範囲である。ある実施形態では、ここで提供される化合物の経口の用量は、１日あたり、およそ２０ｍｇないしおよそ２５０ｍｇの範囲である。ある実施形態では、ここで提供される化合物の経口の用量は、１日あたり、およそ１００ｍｇないしおよそ３００ｍｇの範囲である。ある実施形態では、ここで提供される化合物の経口の用量は、１日あたり、およそ１０ｍｇないしおよそ１００ｍｇの範囲である。ある実施形態では、ここで提供される化合物の経口の用量は、１日あたり、およそ２５ｍｇないしおよそ５０ｍｇの範囲である。ある実施形態では、ここで提供される化合物の経口の用量は、１日あたり、およそ５０ｍｇないしおよそ２００ｍｇの範囲である。上記各用量範囲は、単一または多重の単位投薬形態として形成してもよい。
ある実施形態では、個々で記載された化合物は、ここで述べた障害を治療、予防および／または管理するために、１つまたはそれより多い第２の有効成分と組み合わせて用いてもよい。ある実施形態では、第２有効成分は当業者に公知であり、例えば、http://www.fda.gov/に記載のものや、The Merck Manual, 18th ed. 2006; and PDR: Physician Desk Reference 2010, 64th ed. 2009があり、これらそれぞれの内容は、その全体が参照によってここに盛り込まれる。ある実施形態では、第２有効成分は、ルラシドン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、リバスチグミン、メナンチン、アンフェタミン、メチルフェニデート、アトモキセチン、モダフィニル、セルトラリン、フルオキセチンまたはＬ−ＤＯＰＡである。ある実施形態では、第２有効成分は、特に限定されないが、ルラシドン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、リバスチグミン、メナンチン、アンフェタミン、メチルフェニデート、アトモキセチン、モダフィニル、セルトラリン、フルオキセチンまたはＬ−ＤＯＰＡを含む。
〔５．薬学的組成物および用量形態〕
薬学的組成物は、個々の単一単位投薬形態での調製に用いることができる。ここで提供される薬学的組成物および用量形態は、ここで提供される化合物またはその薬学的に許容される塩または立体異性体またはその包接体またはプロドラッグを含む。薬学的組成物および用量形態はさらに、１つまたはそれより多い賦形剤を含むことができる。
ここで提供される薬学的組成物および用量形態はまた、１つまたはそれより多い追加の有効成分を含むことができる。オプションの第２すなわち追加の有効成分の例もここに記載されている。
ここで提供される単一単位投薬形態は、患者に対し、経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、口腔、直腸）、腸管外（例えば、皮下、静脈、静脈内ボーラスまたは動脈）、局所（例えば、点眼または他の眼科調製）、経皮または皮下の投与経路に適している。投薬形態の例は、限定されないが、錠剤、キャプレット、柔らかい弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル、トローチ、トローチ剤、分散、座剤、粉末、エアロゾル（例えば鼻スプレーまたは吸入）、ゲル、患者に経口または粘膜投与するのに適した液体投薬形態、これは、分散液（例えば水性または非水性液分散液、水中油乳液または油中水液乳液）、溶液およびエリキシル剤を含み、また、患者に腸管外投与するのに適した液体投薬形態、局所投与に適した点眼または他の眼科調製、および、患者に腸管外投与するのに適した液体投薬形態を提供するのに再構成された殺菌固体（例えば結晶または非結晶乳液）を含む。
投薬形態の組成物、形状およびタイプは、典型的には、その使用に依存して変化する。例えば、疾患の急性治療に用いられる投薬形態は、同じ疾患の慢性治療に用いられる投薬形態と比べて、それが含んでいる１つまたはそれより多い有効成分の含有量を多くすることもありうる。同様に、腸管外の投薬形態は、同じ疾患に用いられる経口の投薬形態と比べて、それが含んでいる１つまたはそれより多い有効成分の含有量を少なくすることもありうる。特定の投薬形態が用いられるこれら方法や他の方法は、互いに異なるが、当業者には明らかである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
ある実施形態では、薬学的組成物と投薬形態は、１つまたはそれより多い賦形剤を含む。適切な賦形剤は薬学の当業者に公知であり、その例は限定されず、ここに提供される。特定の賦形剤が、薬学的組成物または投薬形態への導入に適しているかどうかは、当業者に公知の種々の要因に依存し、限定されないが、その投薬形態が患者に投与される方法を含んでいる。例えば、錠剤などの経口投薬形態は、賦形剤を含むが、腸管外投薬形態の使用には適さない。特定の賦形剤が適切かどうかは、投薬形態内の特定の有効成分にも依存する。例えば、ある有効成分の分解が、ラクトースなどのいくつかの賦形剤によって、または、水に曝したときに、加速させうる。第１級または第２級アミンを含む有効成分は、このような分解加速の影響を特に受けやすい。したがって、もしあっても少ない、ラクトースその他のモノまたはジサッカライドしか含んでいないような薬学的組成物および投薬形態が提供される。ここで用いられるように、「ラクトースフリー」との用語は、存在するラクトースの量が、もしあれば、有効成分の分解速度を実質的に増加させるには不十分であることを意味する。
ラクトースフリーの組成物は、当業者に公知の賦形剤を含み、例えば、U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)に載っている。一般に、ラクトースフリーの組成物は、有効成分、結合剤／充填剤および潤滑剤を、薬学的に互換性がありまた薬学的に許容される量、含んでいる。ある実施形態では、ラクトースフリーの投薬形態は、有効成分、微結晶性セルロース、ゲル化前のでんぷんおよびステアリン酸マグネシウムを含んでいる。
有効成分を含んだ無水の薬学的組成物および投薬形態も提供される。これは、水が、いくつかの化合物の分解を促進するからである。例えば、保管期限または経時的な構造の安定性のような特性を決定するために、長期間の保存をシミュレートするための手段として、薬学当業者には、水（例えば５％）を追加することが広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照されたい。実際、水と熱は、いくつかの化合物の分解を促進する。したがって、構造に対する水の効果は重要である。これは、水分および／または湿度が、構造の、製造、取り扱い、梱包、保管、輸送および使用時に共通して、接触するからである。
無水の薬学的組成物および投薬形態は、無水または水分含有量の少ない成分および水分含有量の少ないまたは湿度の低い状況とを用いて調製することができる。ラクトースと、第１級または第２級アミンを含む少なくとも１つの有効成分とを含む薬学的組成物および投薬形態は、もし、製造、梱包および／または保管時に水分および／または湿度と実質的に接触することが予想されるならば、好ましくは無水である。
無水の薬学的組成物は、その無水の性質が維持されるように、調製および保管すべきである。したがって、無水の組成物は、ある実施形態では、その組成物が、適切な規定のキットに含まれるように、水への曝露を防ぐのに公知の材料を用いて梱包される。適切な梱包の例は、限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量コンテナ（例えばバイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックを含む。
有効成分が分解する速度を減少させるような１つまたはそれより多い化合物を含む薬学的組成物および投薬形態も提供される。このような化合物は、「安定剤」と称し、限定されないが、アスコルビン酸、ｐＨバッファまたは塩バッファのような酸化防止剤を含む。
賦形剤の量とタイプのように、投薬形態における有効成分の量と特定のタイプは、限定されないが、患者に投与される経路などの要因に依存して異なることもある。ある実施形態では、投薬形態は、およそ０．１０ないしおよそ５００ｍｇの量の、ここで提供される化合物を含んでいる。ある実施形態では、投薬形態は、およそ０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇの量の、ここで提供される化合物を含んでいる。
ある実施形態では、投薬形態は、１ないしおよそ１０００ｍｇ、およそ５ないしおよそ５００ｍｇ、およそ１０ないしおよそ３５０ｍｇまたはおよそ５０ないしおよそ２００ｍｇの量の、第２の有効成分を含んでいる。もちろん、第２の有効成分の特定の量は、用いられる特定の薬剤、治療または管理される疾患または障害、および、ここで提供される化合物の量に依存し、また、患者に同時に投与される随意的な付加的ないずれの有効成分にも依存する。
〔５．１ 経口投薬形態〕
経口投与に適した薬学的組成物は、限定されないが、錠剤（例えばチュワブル錠）、キャプレット、カプセルおよび液体（例えば味付きシロップ）などの離散的な投薬形態として提供することができる。このような投薬形態は、有効成分の規定量を含み、また、当業者に公知の薬学的方法によって調製することができる。一般的には、Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)を参照されたい。
ここで提供される経口投薬形態は、親和性の高い添加剤中で従来の薬学的化合技術に従って少なくとも１つの賦形剤と有効成分とを混合することによって調製することができる。賦形剤は、投与に所望の調製形式に応じて広範囲の形態をとることができる。例えば、経口の液体またはエアロゾル投薬形態での使用に適した賦形剤は、限定されないが、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤および着色剤を含むことができる。固体の経口投薬形態での使用に適した賦形剤（例えば、粉末、錠剤、カプセルおよびキャプレット）の例は、限定されないが、でんぷん、糖、微結晶性セルロース、賦形剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤を含む。
ある実施形態では、経口の投薬形態は、錠剤またはカプセルであり、この場合、固体の賦形剤が用いられる。ある実施形態では、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によってコーティングされてもよい。このような投薬形態は、薬学のいずれの方法によっても調製することができる。一般に、薬学的組成物および投薬形態は、有効成分を、液体キャリア、微細に分割された固体キャリアまたはその両方と均一にかつ親和性高く混合することによって調製され、そして、必要であれば、所望の提出（presentation）へと製品を成形する。
例えば、錠剤は、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮された錠剤は、適切な機械の中で、粉末または顆粒のような自由に流れる形式で、随意的に賦形剤と混合して、有効成分を圧縮することによって調製することができる。成形された錠剤は、適切な機械の中で、不活性な液体賦形剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作ることができる。
ここで提供される経口の投薬形態に用いることができる賦形剤の例は、限定されないが、結合剤、充填剤および潤滑剤を含む。薬学的組成物および投薬形態での使用に適した結合剤は、限定されないが、コーンスターチ、片栗粉または他のでんぷん、ゼラチン、アカシアなどの自然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末のトラガカント、グアガム、セルロースおよびその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ゲル化前でんぷん、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばNos. 2208, 2906, 2910）、微結晶性セルロースおよびその混合物を含む。
微結晶性セルロースの適切な形式は、限定されないが、AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105（FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから利用可能）として販売されている原料およびその混合物を含む。特定の結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水または低水分の賦形剤または添加剤は、AVICEL-PH-103（商標）およびStarch 1500 LMを含む。
ここで提供される薬学的組成物および投薬形態での使用に適した充填剤の例は、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストリン、カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、でんぷん、ゲル化前のでんぷんおよびその混合物を含む。ある実施形態では、薬学的組成物の結合剤または充填剤は、薬学的組成物または投薬形態のおよそ５０ないしおよそ９９重量％で存在する。
水性環境に曝されたときに崩壊する錠剤を提供するために、組成物に崩壊剤を用いることができる。あまりにも多くの崩壊剤を含む錠剤は、保管時に崩壊するが、あまりにも少ない崩壊剤しか含まない錠剤は、所望の速度または所望の条件下で崩壊しないこともある。そこで、有効成分の放出を不利益に変えるには多すぎることも少なすぎることもない十分な量の崩壊剤を、固体の経口の投薬形態を形成するのに用いることができる。用いられる崩壊剤の量は、形成のタイプによって異なるが、当業者には容易に理解される。ある実施形態では、薬学的組成物は、およそ０．５ないしおよそ１５重量％の崩壊剤またはおよそ１ないしおよそ５重量％の崩壊剤を含む。
薬学的組成物および投薬形態に用いうる崩壊剤は、限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、でんぷんグリコール酸ナトリウム、片栗粉またはタピオカでんぷん、他のでんぷん、ゲル化前のでんぷん、他のでんぷん、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガムおよびその混合物を含む。
薬学的組成物および投薬形態に用いうる潤滑剤は、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物性油脂（例えばピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油）、ステアリン酸銅、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天およびその混合物を含む。追加の潤滑剤は、例えば、合成シリカゲル（W.R. Grace Co. of Baltimore, MDによって製造されるAEROSIL200）、合成シリカの凝固エアロゾル（Degussa Co. of Plano, TXにより発売）、CAB-O-SIL（Cabot Co. of Boston, MAにより販売される発熱性の二酸化シリコン製品）およびその混合物を含む。もしいくらかでも使われるのであれば、潤滑剤は、それが盛り込まれる薬学的組成物または投薬形態の１重量％よりも少ない量、用いてもよい。
ある実施形態では、固体の経口投薬形態は、ここで提供される化合物および、無水ラクトース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド無水シリカおよびゼラチンなどの随意的な賦形剤を含む。
〔５．２ 放出を制御された投薬形態〕
ここで提供される有効成分は、当業者に公知の、制御された放出手段または輸送装置によって投与されることができる。例は、限定されないが、U.S. Patent Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123および 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556および5,733,566に記載され、そのそれぞれが、参照によりここに盛り込まれる。このような投薬形態は、１つまたはそれより多い有効成分の放出を遅くするまたは制御するために提供されることができ、比率の異なる所望の放出特性を得るために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、隔膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェアまたはそれらの組み合わせを用いる。当業者に公知の、放出を制御された適切な構成は、ここに記載のものを含み、ここに提供される有効成分との併用のために容易に選択可能である。ある実施形態では、限定されないが、放出制御に適合させた、錠剤、カプセル、ゲルカップおよびキャプレットなどの経口投与に適した単一ユニット投薬形態が提供される。
ある実施形態では、放出を制御された薬学的製品は、制御されていない対応物により達成されるもの以上に、薬物治療を改善する。ある実施形態では、医学治療にて放出を制御された調製品を用いることは、最少の時間で状態を治癒させるまたは制御するのに用いられる最少の薬物によって特徴付けられる。放出制御構造の利点は、薬物の活性を広げること、用量頻度を減少させること、および、患者の承諾を増加させることを含む。さらに、動作の開始時期または薬物の血中レベルなどの他の特性に影響を与えるために、放出制御構造を用いることができ、それにより、副作用（逆作用）の発生にも影響を与えることができる。
ある実施形態では、所望の治療または予防効果を迅速に生み出す薬物（有効成分）量を初期に放出するように放出制御構造が設計され、他の薬物量は徐々におよび持続的に放出させて、拡張された器官を超えてこのレベルの治療または予防効果を維持するようにする。ある実施形態では、身体中の薬物を一定レベルに維持するために、薬物は、代謝されて身体から排出される薬物量を置き換えるような速度の投薬形態から放出されるようにすることができる。有効成分の放出制御は、限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水または他の生理学的条件または化合物を含む種々の条件によって刺激されることができる。
〔５．３ 腸管外の投薬形態〕
腸管外の投薬形態は、限定されないが、皮下、静脈注射（静脈内ボーラスを含む）、筋肉注射および動脈内を含む、種々の経路により患者に投与されることができる。ある実施形態では、腸管外の投薬形態の投与は、汚染物質に対する患者の自然防御をバイパスし、それゆえ、この実施形態では、腸管外の投薬形態は、患者への投与の前に無菌化され、または無菌化されることができるようになっている。腸管外の投薬形態の例は、限定されないが、注射用溶液、注射用の薬学的に許容される担体に容易に溶解または懸濁される乾燥製品、注射用懸濁液および乳濁液を含む。
腸管外の投薬形態を提供するために用いうる適切な担体は当業者に公知である。例は、限定されないが含むものとして、注射用水ＵＳＰ、水性担体、すなわち限定されないが、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射および乳酸化リンゲル注射、水混和性担体すなわち限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールおよび非水性担体すなわち限定されないが、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、大豆油、オレイン酸エチル、ミリスチンイソプロピルおよび安息香酸ベンジルである。
ここに記載の１つまたはそれより多い有効成分の溶解性を増加させる化合物を、腸管外の投薬形態に盛り込むこともできる。例えば、シクロデキストリンとその誘導体は、ここで提供される化合物の溶解性を増加させるために用いることができる。例えば、U.S. Patent No. 5,134,127を参照されたい。これは参照によりここに盛り込まれる。
〔５．４ 局所および粘膜投薬形態〕
ここで提供される局所および粘膜投薬形態は、限定されないが、噴霧、エアロゾル、溶液、乳液、懸濁液、点眼または他の眼科調製または他の当業者に公知の形式を含む。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔空洞内の粘膜組織を治療するのに適した投薬形態は、洗口剤としてまたは口腔ゲルとして策定することができる。
ここに含まれる局所および粘膜投薬形態を提供するのに用いうる適切な賦形剤（例えば担体と賦形剤）および他の原料は薬学の当業者には公知であり、所定の薬学的組成物および投薬形態が適用される特定の組織に依存する。ある実施形態では、賦形剤は、限定されないが、溶液、乳液またはゲルを形成する、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油およびその混合物を含み、これらは、無毒で、薬学的に許容される。薬学的組成物および投薬形態に、保湿剤または湿潤剤を追加することもできる。追加の成分の例は当業者には公知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)を参照されたい。
１つまたはそれより多い有効成分の輸送を改善できるように、薬学的組成物および投薬形態のｐＨを調整することもできる。また、輸送を改善できるように、溶媒担体の極性、そのイオン強度または弾力性を調整することもできる。１つまたはそれより多い有効成分の親水性または親油性を変化させて、輸送を改善できるように、薬学的組成物および投薬形態にステアリン酸塩のような化合物を添加することもできる。ある実施形態では、ステアリン酸塩は、構造物の脂質担体として、乳化剤として、または界面活性剤として、または輸送促進剤または浸透促進剤として機能することができる。ある実施形態では、得られる組成物の特性をさらに調整するために、有効成分の塩、立体異性体、溶媒和化合物、プロドラッグまたは包接体を用いることができる。
〔６．キット〕
ある実施形態では、ここで提供される有効成分は、患者に、同時または同じ投与経路では投与されない。ある実施形態では、有効成分の適切な量の投与を簡単にできるキットが提供される。
ある実施形態では、キットは、ここで提供される化合物の投薬形態を含む。キットは、さらに、ここで述べられている１つまたはそれより多い第２の有効成分、または、薬学的に活性な変種、またはその誘導体、またはそれらの組み合わせをさらに含む。
ある実施形態では、キットは、有効成分を投与するのに用いられる装置をさらに含む。このような装置の例は、限定されないが、シリンジ、ドリップバッグ、パッチおよび吸入器を含む。
キットは、１つまたはそれより多い有効成分を投与するのに用いられうる薬学的に許容される担体同様、移植のための細胞または血液をさらに含む。例えば、有効成分が、腸管外投与のために再構成されねばならない固体形式で供給されているのであれば、キットは、腸管外投与に適した、微粒子を含まない殺菌溶液を形成するために有効成分が溶解されうる適切な担体の、密封容器を含むことができる。薬学的に許容される担体の例は、限定されないが、限定されないが含むものとして、注射用水ＵＳＰ、水性担体、すなわち限定されないが、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射および乳酸化リンゲル注射、水混和性担体すなわち限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールおよび非水性担体すなわち限定されないが、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、大豆油、オレイン酸エチル、ミリスチンイソプロピルおよび安息香酸ベンジルである。
〔Ｖ．実施例〕
限定的でない以下の実施例によって、いくつかの実施形態を説明する。
〔Ａ．化合物の合成〕
以下の実施例において、特に示さない限り、全ての温度は摂氏温度で示されたものであり、全ての割合およびパーセントは重量で示されたものである。試薬は、Sigma-Aldrich Chemical社などの民間業者から購入でき、特に示されない限り、さらに精製することなく使用することができる。当業者に公知の以下に示す標準的な文献に記載の手法によって、試薬を調製してもよい。また、溶媒は、容器に確実に密封された状態でAldrich社から購入でき、このように入手したものを使用すればよい。特に示さない限り、当業者に公知の標準的な手法を用いて全ての溶媒を精製できる。
特に示さない限り、通常、以下に示す反応を周囲温度にて行った。シリンジから基質および試薬を注入するため、反応フラスコにはゴム性セプタムを取り付けた。分析用の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ガラス支持されたシリカゲルのプレコート板（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ５７１９）を使用し、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）による溶出により行った。反応の評価はＴＬＣまたはＬＣＭＳにて行い、反応が終了したかを出発原料の消費により判断した。ＴＬＣ板の可視化は、ＵＶ光（波長２５４）、または、熱により活性化させた塩基性ＫＭｎＯ４水溶液などの適切なＴＬＣ可視化溶媒にて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（たとえば、Still et al., J. Org. Chem., 43: 2923 (1978)を参照）は、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ９３８５）または種々のＭＰＬＣシステムを用いて行った。
実施例における化合物の構造は、以下の：プロトン磁気共鳴分光法、質量分析、元素分析および融点の１または複数の手法により確認した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、所定の磁界強度で作動するＮＭＲスペクトロメータを使用して決定した。化学シフトは、ＴＭＳなどの内部標準から低磁場側へ１００万分率（ｐｐｍ、δ）にて評価する。これに代えて、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下の：ＣＤＣｌ３ ＝ ７．２５ ｐｐｍ； ＤＭＳＯ−ｄ６ ＝ ２．４９ ｐｐｍ； Ｃ６Ｄ６ ＝ ７．１６ ｐｐｍ； ＣＤ３ＯＤ ＝ ３．３０ ｐｐｍのような重水素化溶媒中の残存したプロトンのシグナルを参照することもできる。ピークの多重性を以下の： Ｓ，シングレット； ｄ, ダブレット； ｄｄ，ダブルダブレット； ｔ，トリプレット； ｄｔ，ダブルトリプレット； ｑ，カルテット； ｂｒ，ブロード；および ｍ，マルチプレットのように示す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で与えられる。質量分析（ＭＳ）データは、ＡＰＣＩまたはＥＳＩイオン化を伴う質量分析計を使用して得たものである。
Figure 2013504581
中間体Ｉ−６（３．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタンに溶解させ、未希釈のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。過剰量の溶媒およびトリフルオロ酢酸を気化により除去した。未精製の中間体Ｉ−７をイソプロパノールと水との混合物（１：４）に溶解させ、固体のＫ２ＣＯ３（１．９ｇ、１３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６時間還流し、室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させ、化合物1（１．０ｇ、５０％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.96(1H, s), 7.89(1H, d), 7.72(1H, d), 5.19(1H, m), 4.10(1H, m), 3.80(4H, m), 3.56(1H, m), 3.23(1H, m), 2.50(1H, m), 2.08(3H, m). MS (ESI): m/z 306 (M+H+).
Figure 2013504581
化合物１（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および４−シアノフェニルボロン酸（６６ｍｇ、０．４５ ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、固体のＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、６０分、１２０℃にて加熱した。固体を濾過により除去し、濾液を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で洗浄した。有機層を捨て、水層をＮａＨＣＯ３の水溶液でｐＨ ８．０まで塩基性化した。水層を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物を調製用の薄層クロマトグラフィーにて調製し、化合物２（１２ｍｇ、１０％）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.91(1H, s), 7.81(4H, m), 7.55(1H, d), 7.36(1H, s), 4.48(1H, m), 4.20(1H, m), 3.42(2H, m), 3.24(1H, m), 2.97(1H, m), 2.43(2H, m), 2.36(1H, m), 2.13(1H, m), 2.01(1H, m), 1.90(2H, m). MS (ESI): m/z 329 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、４−アセトアミドフェニルボロン酸を出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、５％の収率（６ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.87(1H, s), 7.66(4H, m), 7.48(1H, m), 7.38(1H, m), 7.30(1H, m), 4.46(1H, m), 4.20(1H, m), 3.42(2H, m), 3.23(1H, m), 2.98(1H, m), 2.42(2H, m), 2.36(1H, m), 2.20(3H, s), 2.13(1H, m), 1.81(1H, m), 1.75(2H, m). MS (ESI): m/z 361 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、フラン−２−イル−ボロン酸を出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、４０％の収率（４２ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.99(1H, s), 7.75(1H, d), 7.47(1H, s), 7.26(1H, d), 6.62(1H, d), 6.47(1H, d), 4.43(1H, m), 4.17(1H, m), 3.47(2H, m), 3.26(1H, m), 2.96(1H, m), 2.42(2H, m), 2.38(1H, m), 2.26(1H, m), 1.86(1H, m), 1.65(2H, m). MS (ESI): m/z 294 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−８および５−ブロモピコリノニトリルを出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、１１％ の収率（１５ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.00(1H, d, 2.4Hz), 8.05(1H, dd, 2.4Hz, 8.4Hz), 7.92(1H, s), 7.51(1H, d, 2.0Hz), 7.46(1H, d, 2.4Hz), 7.42(1H, d, 2.4Hz), 4.46(1H, m), 4.22(1H, m), 3.45(2H, m), 3.24(1H, m), 3.01(1H, m), 2.48(2H, m), 2.32(1H, m), 2.16(1H, m), 1.91(1H, m), 1.76(2H, m). MS (ESI): m/z 330 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−８および２−ブロモピラジンを出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、４％の収率（５ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.09(1H, s), 8.63(1H, d), 8.47(1H, d), 8.31(1H, s), 8.00(1H, dd), 7.40(1H, d), 4.49(1H, m), 4.22(1H, m), 3.46(2H, m), 3.24(1H, m), 2.98(1H, m), 2.46(2H, m), 2.36(1H, m), 2.22(1H, m), 1.86(1H, m), 1.75(1H, m). MS (ESI): m/z 306 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−５およびＩ−６を介して進行する化合物１の調製について説明したように同じ反応順序を用いて中間体Ｉ−１２から調製し、出発原料である中間体Ｉ−１２（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から化合物７（４５０ｍｇ、全体収率３２％）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.81(1H, d, J=2.0Hz), 7.32(1H, m), 7.1(1H, d, J=8.4Hz), 4.27(2H, m), 3.17(3H, m), 2.95(1H, m), 2.48(1H, m), 2.23(2H, m), 1.83-1.25(7H, m). MS (ESI): m/z 320.7 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、化合物７を出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、２６％の収率（４０ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.90(1H, d, J=1.6Hz), 7.71(4H, m), 7.49(1H, m), 7.35(1H, m), 4.35-4.25(2H, m), 3.19-3.14(3H, m), 2.96(1H, m), 2.53-2.46(1H, m), 2.26-2.20(2H, m), 1.83-1.29(6H, m). MS (ESI): m/z 343.7 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−１３を出発原料として用いた以外は化合物６について説明したようにして、９０％の収率（６０ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.14(2H, d, J=1.6Hz), 8.66(1H, t), 8.49(1H, d, J=2.4Hz), 8.30(1H, d, J=1.2Hz), 8.03(1H, m), 7.61(1H, d, J=8.4Hz), 4.61(1H, m), 4.30(1H, m), 3.26-3.17(2H, m), 3.09-2.97(2H, m), 2.53-2.47(1H, m), 2.32-2.26(2H, m), 1.87-1.38(6H, m). MS (ESI): m/z 320.7 (M+H+).
Figure 2013504581
化合物７（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および イミダゾール（１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解させ、固体のＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を１１０℃で一晩加熱し、固体を濾過にて除去し、濾液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて調製し、化合物１０（４．４ｍｇ、９％）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.11(1H, s), 7.71(1H, d, J=1.2Hz), 7.62-7.57(2H, m), 7.46(1H, dd), 7.15(1H, s), 4.62-4.57(1H, m), 4.33-4.27(1H, m), 3.29-3.17(2H, m), 3.09-2.97(2H, m), 2.53-2.47(1H, m), 2.32-2.25(2H, m), 1.86-1.40(6H, m). MS (ESI): m/z 308.7 (M+H+).
Figure 2013504581
化合物７（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および１−メチルピペラジン（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をトルエン（０．５ｍＬ）に溶解させ、固体のＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＤＣＣＰ（６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を充填した。反応混合物をマイクロ波照射下、２時間後、１２０℃にて加熱し、固体を濾過にて除去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮させた。未精製の反応生成物を調製用のＴＬＣにて調製し、化合物１１（８ｍｇ、１３％）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.36(1H, d, J=8.8Hz), 7.14(1H, d, J=1.2Hz), 7.07(1H, dd), 4.49-4.44(1H, m), 4.24-4.18(1H, m), 3.21-3.09(6H, m), 3.02-2.95(2H, m), 2.71(4H, m), 2.45(4H, m), 2.30-2.21(2H, m), 1.84-1.41(6H, m). MS (ESI): m/z 340.7 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−２０（０．４６ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。過剰量の溶媒およびトリフルオロ酢酸を気化により除去した。未精製の中間体Ｉ−２１をイソプロパノールと水との１：４混合物（２ｍＬ：８ｍＬ）に溶解させ、固体のＫ２ＣＯ３（０．４２ｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６時間還流し、室温に冷却し、酢酸エチルを添加し、溶媒相を分離させた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させ、化合物１２（１５０ｍｇ、５０％）を得た。1H-NMR (CD3OD) δ: 7.82(s, 1H), 7.34(dd, 1H, J=8.4 Hz, 1.6 Hz), 7.13(d, 1H, J=8.4 Hz), 4.35(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.45(m, 2H), 3.33(m, 2H) 2.40(m, 3H), 2.20(m, 1H), 2.08(m, 3H). MS (CI): m/z 306 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、化合物１２を出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、３８％の収率（２０ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.91(s, 1H), 7.7(m, 4H), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 1.6Hz), 7.36(d, 1H, J=8.4Hz), 4.43(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.39(m, 2H), 3.24(m, 2H), 2.43(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.90(m, 2H). MS (CI): m/z 329 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、化合物１２を出発原料として用いた以外は化合物４について説明したようにして、４２％の収率（２１ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.99(s, 1H), 7.63(dd, 1H, J=8.0 Hz, 1.2 Hz), 7.47(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.62(d, 1H, J=2.4), 6.47(dd, 1H, J=3.2, 1.6 Hz), 4.37(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.47(m, 2H), 3.26(m, 2H), 2.41(m, 2H), 2.38(m, 1H), 2.26(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.76(m, 2H). (ESI): m/z 294 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−１３および６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、８１％の収率（５８ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.49(1H, s), 7.73(1H, s), 7.63(1H, s), 7.44(3H, s), 7.34(2H, m), 4.37(1H, m), 4.08(1H, m), 2.90(4H, m), 2.29(1H, m), 2.08(2H, m), 1.65-1.19(6H, m). (ESI): m/z 358.7 (M+H) +.
Figure 2013504581
この化合物を、１Ｈ−ベンズイミダゾールを出発原料として用いた以外は化合物１０について説明したようにして、９０％の収率（５０ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.13(1H, s), 7.89(1H, m), 7.81(1H, m), 7.51(1H, m), 7.41-7.28(4H, m), 4.35(2H, m), 3.22-3.16(2H, m), 2.97(1H, m), 2.53(1H, m), 2.24(2H, m), 1.85-1.31(6H, m). (ESI): m/z 358.7 (M+H) +.
Figure 2013504581
中間体Ｉ−２３（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、モルフォリン（５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、続いて氷酢酸（１滴）を添加した。反応混合物を室温にて３０分間攪拌し、固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨを８に調整した。未精製の反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物を調製用の薄層クロマトグラフィーにて調製し、化合物１７（３０ｍｇ、２９％）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.53(1H, m), 7.27(1H, m), 4.51(1H, m), 4.23(1H, m), 3.66(4H, m), 3.60(2H, s), 3.15(2H, m), 3.03-2.93(2H, m), 2.44(5H, m), 2.24(2H, m), 1.83-1.27(6H, m). (ESI): m/z 341.7 (M+H) +.
Figure 2013504581
酢酸（０．９ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を中間体Ｉ−２９（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を５分間室温にて攪拌した。未希釈のシクロブタノン（１．１ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、反応混合物を２０分間攪拌した。固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて調製し、淡黄色固体の化合物１８（２．７ｇ、８９％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.64(s, J=1.6 Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.11(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.17(d, J=14.0 Hz, 1H), 4.08(dd, J=14.0 Hz, 1H), 3.62(s, 1H), 3.52(s, 1H), 3.26-3.33(m, 3H), 2.13-2.17(m, 2H), 1.94-2.12(m, 4H), 1.70-1.86(m, 3H), 1.24(m, 1H). MS (ESI): m/z 302.0 (M+H+).
Figure 2013504581
窒素雰囲気下、化合物１８（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、ＫＦ（１４１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、フラン−２−イル ボロン酸（１１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を混合し、マイクロ波照射下、１．５時間、１１０℃にて加熱した。固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させ、未精製の反応生成物を調製用のＲＰ−ＨＰＬＣにて調製し、白色固体の化合物１９（８０ｍｇ、４９％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96(s, 1H), 7.58(dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.20(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.62(m, 1H), 6.47(m, 1H), 4.10-4.20(m, 2H), 3.63(s, 1H), 3.54(s, 1H), 3.27-3.36(m, 3H), 2.10-2.18(m, 2H), 1.94-2.04(m, 4H), 1.72-1.86(m, 2H), 1.48(t, J=9.2 Hz, 1H), 1.28(t, J=9.2 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 334.1 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、４−シアノフェニルボロン酸を出発原料として用いた以外は化合物１９について説明したようにして、５０％の収率（１９ｍｇ）で調製した。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88(s, 1H), 7.72(s, 4H), 7.47(dd, J=8.0 Hz,1H), 7.30(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.18-4.20(m,2H), 3.65(s, 1H), 3.55(s, 1H), 3.30-3.35(m, 3H), 2.11-2.16(m, 2H), 1.93-2.05(m, 4H), 1.66-1.84(m, 2H), 1.48(m, 2H). MS (ESI): m/z 369.1 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、４−アセトアミドフェニルボロン酸を出発原料として用いた以外は化合物１９について説明したようにして、４５％の収率（１８ｍｇ）で調製した。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84(s, 1H), 7.58(m, 4H), 7.43-7.47(m, 2H), 7.25(s, 1H), 4.17-4.18(m, 2H), 3.64(s, 1H), 3.54(s, 1H), 3.29-3.35(m, 3H), 2.21(s, 3H), 2.12-2.18(m, 2H), 1.91-2.03(m, 4H), 1.71-1.86(m, 2H), 1.48(t, J=10.4 Hz, 1H), 1.32(t, J=10.4 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 401.1 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、１Ｈ−インドール−５−イル−ボロン酸を出発原料として用いた以外は化合物１９について説明したようにして、５５％の収率（２２ｍｇ）で調製した。1H-NMR (CDCl3) δ: 8.28(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.46-7.56(m, 3H), 7.24-7.28(m, 2H), 6.62(s, 1H), 4.16-4.20(m, 2H), 3.66(s, 1H), 3.56(s, 1H), 3.33-3.37(m, 3H), 2.13-2.17(m, 2H), 1.98-2.05(m, 4H), 1.72-1.85(m, 2H), 1.52(t, J=8.8 Hz, 1H), 1.36(t, J=8.8 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 383.1 (M+H+).
Figure 2013504581
ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物２０（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦと水との混合物（１０ｍＬ：５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物をアイスバスで０℃まで冷却した。氷酢酸を２滴添加し、反応混合物をさらに１０分間攪拌した。固体のＮａＢＨ４（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、反応混合物をさらに２時間攪拌した。アンモニア水溶液（２ｍＬ）を添加し、固体を濾過により除去し、濾液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物を調製用のRP-HPLCにて調製し、白色固体の化合物２３（１０ｍｇ、２２％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.76(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.52-7.55(dd, J=8.4 Hz, 1H), 7.41-7.47(m, 3H), 4.18(m 2H), 3.85(s, 2H), 3.68(s, 1H), 3.42(s, 1H), 3.40(m, 3H), 2.15-2.21(m, 2H), 1.96-2.08(m, 6H), 1.76-1.83(m, 2H), 1.37(t, J=8.8 Hz, 1H), 1.24(t, J=8.8 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 373.1 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−３０および４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルを出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、４９％の収率（８０ｍｇ）で調製した。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88(s, 1H), 7.67(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.51-7.53(dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.31(d, J=8.4 Hz, 1H) 4.17-4.24(m, 2H), 3.68(s, 1H), 3.58(s, 1H), 3.32-3.35(m, 3H), 2.15-2.18(m, 2H), 1.98-2.07(m, 4H), 1.74-1.85(m, 2H), 1.47(t, J=8.0 Hz, 2H) 1.30(t, J=8.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 387.1 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−３６を出発原料として用いた以外は化合物１８について説明したようにして、５７％の収率（１．０ｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.69(s, 1H), 7.18(s, 2H), 4.67(t, J=5.2 Hz, 1H), 3.49(t, J=4.8 Hz, 1H), 3.08(m, 2H), 2.75(m, 1H), 2.40(m, 2H), 2.00(m, 4H), 1.82(m, 2H), 1.70(m, 2H). MS (ESI): m/z 302.1 (M+H+).
Figure 2013504581
化合物２５（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、４−シアノフェニルボロン酸（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、（シクロヘキサン）３Ｐ（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）およびＫＦ（２４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、反応混合物をアルゴン雰囲気およびマイクロ波照射下、１００℃で１時間加熱した。反応混合物室温まで冷却し、固体を濾過により除去し、濾液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて調製し、白色固体の化合物２６（２２ｍｇ、４９％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.95(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.73(s, 4H), 7.47(dd, J=2 Hz, J=8 Hz, 1H), 7.37(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.75(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.13(m, 2H), 2.77(m, 1H), 2.43(m, 2H), 2.05(m, 4H), 1.88(m, 4H), 1.66(m, 2H). MS (ESI): m/z 369.0 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、４−アセトアミドフェニルボロン酸を出発原料として用いた以外は化合物２６について説明したようにして、５２％の収率（２１ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.02(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.68(m, 4H), 5.58(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.86(m, 3H), 3.63(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.35(m, 6H), 2.14(s, 3H), 1.81(m, 2H). MS (ESI): m/z 401.1 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、１Ｈ−インドール−５−イル−ボロン酸を出発原料として用いた以外は化合物２６について説明したようにして、１１％の収率（４ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 10.52(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.80(m, 3H), 7.44(d, J=8 Hz, 1H), 7.37(dd, J=2 Hz, J=8 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 6.46(d, J=3.2 Hz, 1H), 5.41(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.56(m, 2H), 3.37(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.51(m, 2H), 2.15(m, 6H), 1.78(m, 2H). MS (ESI): m/z 383.1 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、フラン−２−イル−ボロン酸を出発原料として用いた以外は化合物２６について説明したようにして、１９％の収率（６ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.08(s, 1H), 7.93(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.83(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63(d, J=1.6 Hz, 1H), 6.92(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.58(m, 1H), 5.45(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.51(m, 1H), 3.08(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.25(m, 6H), 1.80(m, 2H). MS (ESI): m/z 334.1 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−３７および２−ブロモピラジンを出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、２５％の収率（２７ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 9.25(d, J=0.8 Hz, 1H), 8.75(m, 1H), 8.59(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.55(d, J=0.5 Hz, 1H), 8.30(dd, J=1.2 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 7.94(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.51(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.79(m, 2H), 3.60(m, 1H), 3.19(m, 2H), 2.61(m, 2H), 2.30(m, 6H), 1.82(m, 2H). MS (ESI): m/z 346.1 (M+H+).
Figure 2013504581
化合物２６（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸水溶液を３滴、続いて、パラジウム炭素（１０ｍｇ、パラジウム５％のパラジウム炭素）を添加し、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、反応混合物を室温にて２時間攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物を調製用のＲＰ−ＨＰＬＣにて調製し、淡黄色固体の化合物３１（５ｍｇ、３１％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.00(s, 1H), 7.81(m, 4H), 7.58(d, J=8 Hz, 2H), 5.39(m, 1H), 4.20(s, 2H), 3.88(t, J=4 Hz, 1H), 3.60(m, 2H), 3.36(m, 1H), 2.93(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.16(m, 6H), 1.80(m, 2H). MS (ESI): m/z 373.1 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−４８を出発原料として用いた以外は化合物１８について説明したようにして、８０％の収率（５００ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.67(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.39(d, 1H, J=8.4 Hz), 5.53(s, 1H), 4.50(br, 1H), 3.95(m, 2H), 3.65(s, 2H), 3.52(d, 1H, J=12.0 Hz), 2.76(m, 1H), 2.56(d, 1H, J=13.2 Hz), 2.32(m, 3H), 2.18(m, 1H), 1.85(m, 2H). MS (ESI): m/z 288 (M+H+).
Figure 2013504581
化合物３２（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、４−シアノフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＤＣＰＰ（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）およびＫＦ・Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を窒素雰囲気下、ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波照射下、反応混合物を１２０℃にて３時間加熱した。未精製の反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて調製し、化合物３３（２５ｍｇ、３１％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.02(s, 1H), 7.77(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.73(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.54(d, 1H, J=8.4 Hz), 5.21(s, 1H), 4.63(s, 1H), 4.06(s, 1H), 3.78(m, 1H), 3.52(m, 2H), 3.21(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.34(m, 2H), 2.17(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.78(m, 1H). MS (ESI): m/z 355 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−４９および６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、２９％の収率（１２ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.32(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.70(m, 3H), 7.50(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.40(m, 2H), 4.90(br, 1H), 3.85(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.25(d, 1H, J=17.2 Hz), 3.10(m, 2H), 2.95(d, 1H, J=10.4 Hz), 2.33(m, 1H), 2.14(d, 1H, J=12.0 Hz), 2.05(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.75(m, 4H). MS (ESI): m/z 370 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−５６を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−２８について説明したようにして、６０％の収率（３．８ｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.57(s, 1H), 7.40(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.08(d, J=2 Hz, 2H), 3.84-3.86(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.39-3.47(m, 1H), 3.12(d, J=9.6 Hz, 1H), 2.99(d, J=9.2 Hz, 1H), 2.24-2.29(m, 1H), 2.05-2.12(m, 2H), 1.87-2.08(m, 3H), 1.65-1.80(m, 2H). MS (CI): m/z 288 (M+H+).
Figure 2013504581
化合物３５（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、４−シアノベンゾ臭素酸（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．１ｅｑ）、Ｐ（Ｃｙ）３（２０ｍｇ、０．２ｅｑ）およびＫＦ（３２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．２８ｅｑ）をジオキサンと水との混合物（１．６ｍＬ：０．４ｍＬ）に溶解させ、反応混合物をマイクロ波照射下、１時間、１１０℃にて加熱した。固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物を調製用のＴＬＣにより精製し、黄色オイルの化合物３６（４１ｍｇ、６０％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89(s, 1H), 7.69-7.73(m, 4H), 7.45(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.97-4.08(m, 2H), 3.69-3.77(m, 2H), 3.35-3.40(m, 1H), 3.15(d, J=9.6 Hz, 1H), 2.97-3.01(m, 1H), 2.19-2.25(m, 1H), 2.05-2.22(m, 3H), 1.82-2.95(m, 2H), 1.64-1.80(m, 2H). MS (CI): m/z 355 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−５７および６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、５０％の収率（１５ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz , CD3OD) δ: 8.74(s, 1H), 7.86-7.91(m, 2H), 7.52-7.69(m, 5H), 4.12(d, J=2 Hz, 2H), 3.84-3.86(m, 1H), 3.65-3.68(m, 1H), 3.39-3.47(m, 1H), 3.12(d, J=9.6 Hz, 1H), 3.00-3.04(m, 1H), 2.26-2.29(m, 1H), 1.91-2.17(m, 5H), 1.65-1.80(m, 2H). MS (CI): m/z 352 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−５７（２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ベンズイミダゾール（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物を逆相シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、黄色オイルの化合物３８（６ｍｇ、２３％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13(s, 1H), 7.88(d, J=6 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.49(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.40(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.31-7.36(m, 3H), 4.05-4.09(m, 2H), 3.71-3.80(m, 2H), 3.37-3.40(m, 1H), 3.18(d, J=9.6 Hz, 1H), 2.98-3.02(m, 1H), 2.00-2.11(m, 4H), 1.71-1.94(m, 4H). MS (CI): m/z 353 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−５９（１０４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、モルフォリン（６４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および酢酸（２２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を乾燥させたジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を１時間攪拌した。４Åのモレキュラーシーブを添加し、反応混合物をさらに１時間攪拌した。固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、黄色オイルの化合物３９（３８ｍｇ、３０％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.58(s, 1H), 7.38(d, J=8 Hz, 1H), 7.28(dd, J1=8.4 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 4.07(d, J=2 Hz, 2H), 3.81-3.83(m, 1H), 3.61-3.71(m, 7H), 3.39-3.47(m, 1H), 3.09(d, J=9.6 Hz, 1H), 2.97-3.01(m, 1H), 2.48-2.50(m, 4H), 2.23-2.26(m, 1H), 2.06-2.13(m, 3H), 1.94-1.97(m, 1H), 1.88-1.89(m, 1H), 1.65-1.77(m, 2H). MS (Cl) m/z 343 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−６４を出発原料として用いた以外は化合物１８について説明したようにして、７３％の収率（２６０ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.84(m, 1H), 7.32-7.35(d, 1H, J=2 Hz), 7.09-7.11(d, 1H, J=8.8 Hz), 4.13-4.17(m, 2H), 3.34-3.38(m, 2H), 3.20-3.29(m, 2H), 2.87〜2.92(m, 1H), 2.68〜2.72(m, 1H), 2.06-2.11(m ,2H), 1.85-1.94(m, 2H), 1.64-1.94(m, 2H), 0.78-0.80(m, 3H). MS (ESI): m/z 333 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、化合物４０を出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、３０％の収率（２０ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.94(s ,1H), 7.72(m, 3H), 7.53(m, 1H), 7.36-7.38(d, 2H, J=8 Hz), 4.46-4.71(m, 2H), 3.45-3.87(m, 5H), 2.87-2.93(m, 1H), 2.42-2.51(m, 2H), 2.22〜2.25(m, 2H), 1.70-1.93(m, 2H), 1.00-1.02(m, 3H). MS (ESI): m/z 356 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−７１を出発原料として用いた以外は化合物１８について説明したようにして、５８％の収率（２．３ｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82(d, 1H, J=1.6 Hz), 7.34(dd, 1H, J1=1.6 Hz, J2=8.4 Hz), 7.09(d, 1H, J=8.4 Hz), 4.33(br, 1H), 4.16-4.11(m, 1H), 3.22(br, 1H), 3.20-3.16(m, 3H), 2.87-2.84(m, 1H), 2.60-2.53(m, 1H), 2.11-2.07(m, 2H), 1.87-1.85(m, 2H), 1.72-1.62(m, 2H), 0.65(d, 3H, J=6.8 Hz). MS (ESI): m/z 334 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、化合物４２を出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、３８％の収率（２０ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.85(m, 3H), 7.77(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.60(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.54(d, 1H, J=8.4 Hz), 4.44-4.35(m, 2H), 3.38-3.32(m, 2H), 3.27-3.20(m, 1H), 3.10-3.05(m, 1H), 2.94-2.90(m, 1H), 2.64(t, 1H, J=12.8 Hz), 2.16-2.12(m, 2H), 1.93-1.88(m, 2H), 1.75-1.70(m, 2H), 0.68(d, 3H, J=6.8 Hz). MS (ESI): m/z 357 (M+H+).
Figure 2013504581
化合物２０のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにて分離した。化合物２０をメタノールに溶解させ、この溶液を０．５μｍのフィルターカートリッジを通して濾過した。５％メタノール、５％エタノール、０．１％ジエチルアミンを含むヘキサン混合物を用いてアイソクラチック順相法を行った。カラムは、移動相の流れが１００ｍＬ／分である１．０×２５．０ｃｍ式のＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ（登録商標）ｃｏｌｕｍｎ（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（登録商標））とした。化合物２０のエナンチオマーを、キラル分離の間、２つのピークとして単離した。先に溶出したピークは、化合物４４を示し、より遅く溶出したピークは、化合物４５を示した。
Figure 2013504581
化合物８のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーで分離した。化合物８をメタノールに溶解させ、０．５μｍフィルターカートリッジを通じて溶液を濾過した。アイソクラチックＳＦＣ法では、ＣＯ２中、４５％メタノールの混合物を使用した。カラムは、移動相の流れが８０ｇ／分である３．０×２５．０ｃｍ式のＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（登録商標）（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（登録商標））とした。化合物８のエナンチオマーを、キラル分離の間、２つのピークとして単離した。先に溶出したピークは、化合物４６を示し、より遅く溶出したピークは、化合物４７を示した。
Figure 2013504581
化合物１５のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにて分離した。化合物１５をメタノールに溶解させ、この溶液を０．５μｍのフィルターカートリッジを通して濾過した。アイソクラチックＳＦＣ法では、ＣＯ２中、０．５％イソプロピルアミンを含む６０％イソプロパノールの混合物を使用した。カラムは、移動相の流れが８０ｇ／分である３．０×２５．０ｃｍ式のＲｅｇｉｓＰａｃｋ（登録商標）（Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（登録商標））とした。化合物１５のエナンチオマーをキラル分離の間、２つのピークとして単離した。先に溶出したピークは、化合物４８を示し、より遅く溶出したピークは、化合物４９を示した。
化合物４８の絶対配置を振動円二色性によって決定した。化合物４８および４９をそれぞれＣＤＣｌ３（１２５μＬのＣＤＣｌ３中の５ｍｇサンプル）に溶解させ、ＢａＦ２窓を有する１００−μｍの光路セル中に配置した。ＩＲおよびＶＣＤスペクトルを、ＤｕａｌＰＥＭの付属機器（ＢｉｏＴｏｏｌｓ， Ｉｎｃ．， Ｊｕｐｉｔｅｒ， ＦＬ）を備え、解像度が４ｃｍ−１であり、１４００ｃｍ−１および各サンプルおよび溶媒の捕集が４ｈで最適化された上記装置を備えたＣｈｉｒａｌＩＲ（登録商標）ＶＣＤスペクトロメータにて記録した。（Ｒ）−配置の化合物４８をＨｙｐｅｒｃｈｅｍ（Ｈｙｐｅｒｃｕｂｅ，Ｉｎｃ．， Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ， ＦＬ）にて捕集した。Ｓｐａｒｔａｎ ０６（Ｗａｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎ， Ｉｎｃ．，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）を用いた配座探索により、４つの存在し得る配座異性体を得た。相対配置、振動数、ＩＲ強度およびＶＣＤ強度計算をＧａｕｓｓｉａｎ ０３（Ｇａｕｓｓｉａｎ Ｉｎｃ．， Ｗａｌｌｉｎｇｆｏｒｄ， ＣＴ）を有する ＤＦＴ ｌｅｖｅｌ（Ｂ３ＬＹＰ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ／ ６−３１Ｇ（ｄ） ｂａｓｉｓ ｓｅｔ）にて実行した。２つの低エネルギーな配座異性体を特定し；様々に折れ曲がった７員環を有する他の２つの配座異性体は、エネルギー的に２ｋｃａｌ／ｍｏｌ高く、室温で占められるであろうエネルギーより優位差がなかった。計算された振動数は、０．９７を単位とし、実験値に対する比較のため、ＩＲおよびＶＣＤ強度を半値幅が６ｃｍ−１のローレンツバンドに変換し、上記計算したスペクトルを、溶媒分を減じた両エナンチオマーのＩＲおよびＶＣＤスペクトルと比較した。観測した化合物４８のＶＣＤパターンは、（Ｒ）−配置の計算結果と良く一致し、（Ｒ）としての化合物４８の絶対配置を確定した。
Figure 2013504581
化合物１７のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにて分離した。化合物１７をメタノールに溶解させ、この溶液を０．５μｍのフィルターカートリッジを通して濾過した。アイソクラチックＳＦＣ法では、ＣＯ２中、２％イソプロピルアミンを含む４０％メタノールの混合物を使用した。カラムは、移動相の流れが８０ｇ／分である３．０×２５．０ｃｍ式のＣｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ−Ｈ（登録商標）（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（登録商標））とした。化合物１７のエナンチオマーをキラル分離の間、２つのピークとして単離した。先に溶出したピークは、化合物５０を示し、より遅く溶出したピークは、化合物５１を示した。
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−７３を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−２８について説明したようにして、５８％の収率（３５０ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83(d, 1H, J=2.0), 7.34(m, 1H), 7.16(d, 1H, J=8.4), 4.08(t, 2H, J=5.6, 5.2), 3.79(s, 2H), 3.03(m, 1H), 2.89(t, 2H, J=5.6, 5.6), 2.16(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.78(m, 2H). MS (ESI): m/z 306 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、化合物５２を出発原料として用いた以外は化合物３３について説明したようにして、４７％の収率（１５ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92(s, 1H), 7.73(s, 4H), 7.50(m, 1H), 7.41(d, 1H, J=8.4), 4.17(t, 2H, J=5.6, 6.4), 3.85(s, 2H), 3.07(m, 1H), 2.94(t, 2H, J=6.0, 5.6), 2.19(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.80(m, 2H). MS (ESI): m/z 329 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−７４および６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、５４％の収率（１３ｍｇ）を調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.33(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.66(m, 3H), 7.43(m, 3H), 4.17(t, 2H, J=5.6, 5.6), 3.84(s, 2H), 3.09(m, 1H), 2.94(t, 2H, J=5.2, 5.6), 2.20(m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.79(m, 2H). MS (ESI): m/z 344 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、化合物５２および１Ｈ−ベンズイミダゾールを出発原料として用いた以外は化合物１０について説明したようにして、３０％の収率（１０ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15(s, 1H), 7.90(m, 1H), 7.82(d, 1H, J=2.0), 7.49(m, 2H), 7.38(m, 3H), 4.21(t, 2H, J=5.2, 5.6), 3.86(s, 2H), 3.08(m, 1H), 2.96(t, 2H, J=6.0, 5.6), 2.20(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.82(m, 2H). MS (ESI): m/z 344 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−７６を出発原料として用いた以外は化合物１７について説明したようにして、１９％の収率（１２ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62(s, 1H), 7.26(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.79(s, 2H), 3.70(t, 4H, J=4.8, 4.4), 3.64(s, 2H), 3.03(m, 1H), 2.89(t, 2H, J=5.6, 5.6), 2.48(t, 4H, J=4.0, 4.4), 2.17(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.78(m, 2H). MS (ESI): m/z 327 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−８５を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−２８について説明したようにして、７０％の収率（９００ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.67(s, 1H), 7.19(m, 2H), 4.39(t, 2H, J=5.6 Hz), 3.13〜3.09(m, 3H), 2.78〜2.76(m, 2H), 2.07〜2.00(m, 4H), 1.77〜1.57(m, 6H). MS (ESI): m/z 290 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、化合物５７を出発原料として用いた以外は化合物３３について説明したようにして、２０％の収率（１５ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.05〜8.03(m, 1H), 7.77〜7.71(m, 4H), 7.61(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.55〜7.45(m, 1H), 4.74(s, 2H), 3.90〜3.00(m, 7H), 2.55〜2.50(m, 3H), 2.27〜2.23(m, 3H), 1.96〜1.88(m, 1H), 1.74〜1.67(m, 1H). MS (ESI): m/z 357 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−８６および６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、６１％の収率（３０ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.31(s, 1H), 7.86(d, 1H, J=0.8 Hz), 7.70〜7.64(m, 3H), 7.49(dd, 1H, J1=1.6 Hz, J2=8.8 Hz), 7.44〜7.37(m, 2H), 4.45(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.16〜3.13(m, 3H), 2.78(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.13〜2.10(m, 2H), 2.07〜2.00(m, 2H), 1.84〜1.79(m, 4H), 1.69〜1.59(m, 2H), MS (ESI): m/z 372 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−３０および６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、４９％の収率（８０ｍｇ）で調製した。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.31(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.65-7.70(m, 3H), 7.42-7.50(m, 2H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 4.21(m, 2H), 3.75(s, 1H) 3.66(s, 1H), 3.30-3.35 (m, 3H), 2.12-2.18(m, 2H), 1.94-2.07(m, 4H), 1.74-1.85(m, 2H), 1.47(t, J=8.0 Hz, 2H) 1.30(t, J=8.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 384.1 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−８８を出発原料として用いた以外は化合物３８について説明したようにして、４５％の収率（８ｍｇ）で調製した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.45(s, 1H), 7.79-7.82(m, 2H), 7.73(d, J=8.4Hz, 1H), 7.54-7.59(m, 2H), 7.38-7.41(m, 2H), 4.63(m, 1H), 4.43(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.34-3.51(m, 3H), 2.28(m, 2H), 2.11-2.23(m, 4H), 1.80-1.95(m, 2H), 1.31-1.48(m, 2H). MS (ESI): m/z 384.1 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−９０を出発原料として用いた以外は化合物３９について説明したようにして、５０％の収率 （１４ｍｇ）で調製した。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.60(s, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16(d, J=8.4Hz, 1H), 4.14-4.18(m, 2H), 3.72(m, 4H), 3.64(s, 3H), 3.55(s, 1H), 3.28-3.34(m, 3H), 2.50(m, 4H), 2.10-2.17(m, 2H), 1.97-2.04(m, 4H), 1.72-1.97(m, 2H), 1.47(m, 1H) 1.28(m, 1H). MS (ESI): m/z 367 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを出発原料として用いた以外は化合物１７について説明したようにして、６０％の収率（１．９ｇ）で調製した。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.62(s, 1H), 7.43(d, J=8.4Hz, 1H), 7.34(m, J=8.4Hz, 1H), 7.05-7.09(m, 3H), 6.94(m, J=6.4Hz, 1H), 4.49-4.58(m, 1H), 4.21-4.29(m, 1H), 3.81(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.12-3.18(m, 2H), 2.77-3.05(m, 6H), 2.40-2.50(m, 1H), 2.20-2.30(m, 2H), 1.75-1.86(m, 2H), 1.47-1.70(m, 3H), 1.38(brs, 1H). MS (ESI): m/z 387.7 (M+H+).
Figure 2013504581
化合物６３のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにて分離した。化合物６３をメタノールに溶解させ、この溶液を０．５μｍのフィルターカートリッジを通して濾過した。アイソクラチックＳＦＣ法では、ＣＯ２中、０．５％イソプロピルアミンを含む４５％イソプロパノールの混合物を移動相として使用した。カラムは、移動相の流れが８０ｍＬ／分である３．０×２５．０ｃｍ式のＲｅｇｉｓＰａｃｋ（登録商標）ｃｏｌｕｍｎ（Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（登録商標））とした。化合物６３のエナンチオマーをキラル分離の間、２つのピークとして単離した。先に溶出したピークは、化合物６４を示し、より遅く溶出したピークは、化合物６５を示した。化合物６４の絶対配置を化合物４８ついて説明したように、振動円二色性によって決定した。
Figure 2013504581
中間体Ｉ−９４（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、４−シアノフェニルボロン酸（５３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、１０％ ｗ／ｗ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（８ｍｇ、１０％ ｗ／ｗ）および炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を、アルゴンを流したマイクロ波管中のＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。
反応混合物をマイクロ波照射下、９０分、１００℃にて加熱した。酢酸エチルを添加し、短栓状のシリカゲルを通す濾過にて固体を除去した。濾液を水で洗浄し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物を調製用の逆相クロマトグラフィーにて調製し、化合物６６（２０ｍｇ、２６％）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.93(d, 1H, J=1.6Hz), 7.73(m, 4H), 7.44(dd, 1H, J=1.2Hz), 7.37(dd, 1H, J=1.2 Hz), 4.45(m, 1H), 4.26(m, 1H), 3.23(dd, 1H, J=3.6Hz), 2.92(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.35(m, 1H), 1.93(m, 2H), 1.72(m, 4H), 1.38(m, 3H). MS (ESI): m/z 372 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−９５および６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、２６％の収率（２０ｍｇ）で調製した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.93(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.96(m, 2H), 7.81(m, 2H), 7.74(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.68(d, 1H, J=8.4 Hz), 4.64(m, 2H), 3.69(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.31(m, 2H), 2.41(m, 2H), 2.17(m, 1H), 1.72(m, 6H).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−９７を出発原料として用いた以外は化合物３９について説明したようにして、４９％の収率（２８ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.55(s, 1H), 7.42(d, 1H, J=8.0Hz), 7.25(d, 1H, J=0.8Hz), 4.33(m, 2 H), 3.73(s, 2H), 3.63(m, 1H), 3.38(m, 1H), 2.81(m, 6H), 2.60(t, 1H, J=4.8Hz), 2.00(m, 2H), 1.80(m, 3H), 1.50(m, 3H). MS (ESI): m/z 355 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−９７および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを出発原料として用いた以外は化合物１７について説明したようにして、３２％の収率（２５ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.56(d, 1H, J=0.8Hz), 7.44(d, 1H, J=4.4Hz), 7.27(dd, 1H, J=1.6 Hz), 7.01(m, 3H), 6.89(m, 1H), 4.26(m, 2H), 3.82(s, 2H), 3.64(m, 2H), 2.82(m, 6H), 2.61(m, 2H), 2.30(m, 2H), 1.82(m, 1H), 1.54(m, 5H), 1.26(m, 3H). MS (ESI): m/z 401 (M+H+).
Figure 2013504581
化合物６７のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにて分離した。化合物６７をメタノールに溶解させ、この溶液を０．５μｍのフィルターカートリッジを通して濾過した。アイソクラチックＳＦＣ法では、ＣＯ２中、１％イソプロピルアミンを含む５０％イソプロパノールの混合物を移動相として使用した。カラムは、移動相の流れが８０ｍＬ／分である３．０×２５．０ｃｍ式のＲｅｇｉｓＰａｃｋ（登録商標）ｃｏｌｕｍｎ（Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（登録商標））とした。化合物６７のエナンチオマーをキラル分離の間、２つのピークとして単離した。先に溶出したピークは、化合物７０を示し、より遅く溶出したピークは、化合物７１を示した。
Figure 2013504581
ラセミ体の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）酢酸を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−４、Ｉ−５およびＩ−６からの化合物１について説明したようにして、１．５ｇの上記タイトルの化合物を調製した。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.90(d, J=1.6Hz, 1H), 7.60-7.68(m, 2H), 5.03-5.08(dd, J1=16.4Hz, J2=4.4Hz, 1H), 4.54-4.61(m, 1H), 4.10-4.16(dd, J1=12.8 Hz, J2=4.4Hz, 1H), 3.88-3.94(m, 1H), 3.62-3.77(m, 3H), 3.45-3.51(m, J=12.8Hz, 1H), 3.28-3.35(m, 1H), 2.51-2.55(m, 1H), 2.03-2.22(m, 3H). MS (ESI): m/z 478 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、化合物７２を出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、５０％の収率（５４ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.91(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.48-7.51(dd, J1=8.0Hz, J2=4.0Hz, 1H), 7.35-7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 4.44-4.48(dd, J1=14.0Hz, J2=4.4Hz, 1H), 4.17-4.24(m, 1H), 3.38-3.48(m, 2H), 3.22-3.26(t, J=8.0 Hz, 1H), 2.96-3.03(m, 1H), 2.97(1H, m), 2.43(2H, m), 2.36(1H, m), 2.13(1H, m), 2.01(1H, m), 1.90(2H, m), 2.27-2.45(m, 3H), 2.10-2.17(m, 1H), 1.89-1.94(m, 1H), 1.65-1.80(m, 2H). MS (ESI): m/z 329 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−９８および６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、３０％の収率（４１ｍｇ）で調製した。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.31(s, 1H), 7.86(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.64-7.70(m, 3H), 7.43-7.49(m, 2H), 7.34-7.36(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.43-4.48(dd, J1=14.4 Hz, J2=4.0 Hz, 1H), 4.16〜4.23(m, 1H), 3.37-3.49(m, 2H), 3.21-3.25(t, J=7.6 Hz, 1H), 2.95-3.02(m, 1H), 2.27-2.45(m, 3H), 2.10-2.17(m, 1H), 1.89-1.94(m, 1H), 1.65-1.80(m, 2H). MS (ESI): m/z 344 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−１００を出発原料として用いた以外は化合物３９について説明したようにして、５０％の収率（８２ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.61-7.62(d, J=0.4Hz, 1H), 7.20-7.26(m, 2H), 4.38-4.42(dd, J1=14.4Hz, J2=4.0Hz, 1H), 4.09-4.16(m, 1H), 3.67-3.70(t, J=4.4Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 3.32-3.43(m, 2H), 3.18-3.23(m, 1H), 2.90-2.97(m, 1H), 2.34-2.46(m, 6H), 2.23-2.30(m, 1H), 2.06-2.13(m, 1H), 1.84-1.91(m, 1H), 1.62-1.77(m, 2H). MS (ESI): m/z 327 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−１００および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを出発原料として用いた以外は化合物１７について説明したようにして、５０％の収率（９３ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.66-7.68(d, J=0.8Hz, 1H), 7.32-7.34(dd, J1=8.4Hz, J2=1.6Hz, 1H), 7.19-7.20(d, J=8.0Hz, 1H), 7.02-7.10(m, 3H), 6.91-6.93(m, 1H), 4.34-4.39(dd, J1=10.4Hz, J2=4.0Hz, 1H), 4.06-4.12(m, 1H), 3.77(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.39-3.43(d, J=15.6Hz, 1H), 3.28-3.32(dd, J1=13.6Hz, J2=4.4Hz, 1H), 3.16-3.20(t, J=8.0Hz, 1H), 2.84-2.95(m, 3H), 2.72-2.95(t, J=10.0Hz, 2H), 2.21-2.38(m, 3H), 2.04-2.11(m, 1H), 1.82-1.88(m, 1H), 1.62-1.72(m, 2H). MS (ESI): m/z 373 (M+H+).
Figure 2013504581
化合物７４のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにて分離した。化合物７４をメタノールに溶解させ、この溶液を０．５μｍのフィルターカートリッジを通して濾過した。アイソクラチックＳＦＣ法では、ＣＯ２中、１％イソプロピルアミンを含む４５％イソプロパノールの混合物を移動相として使用した。カラムは、移動相の流れが８０ｍＬ／分である３．０×２５．０ｃｍ式のＲｅｇｉｓＰａｃｋ（登録商標） ｃｏｌｕｍｎ（Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（登録商標））とした。化合物７４のエナンチオマーをキラル分離の間、２つのピークとして単離した。先に溶出したピークは、化合物７７を示し、より遅く溶出したピークは、化合物７８を示した。
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−１０５を出発原料として用いた以外は化合物１について説明したようにして、４５％の収率（１．６ｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.83(d, J=1.2Hz, 1H), 7.34(dd, J1=2.0Hz, J2=1.6, 1H), 7.18(d, J=4.0Hz, 3H), 4.51〜4.54(m, 1H), 4.25〜4.26(m, 1H), 3.30(d, J=2.0Hz, 1H), 2.80-2.86(m, 1H), 2.70-2.74(m, 2H), 2.51〜2.55(m, 1H), 2.06〜2.14(m, 1H), 1.70〜1.81(m, 6H). MS (ESI): m/z 321 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、化合物７９を出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、５０％の収率（８５ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.92(d, J=1.2Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.49(dd, J1=2.0Hz, J2=1.6Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H), 4.58〜4.60(m, 1H), 4.30〜4.34(m, 1H), 3.31〜3.34(d, J=12Hz, 1H), 3.20(m, 1H), 2.74〜2.79(m, 3H), 2.56〜2.58(m, 1H), 2.17〜2.19(m, 1H), 1.73〜1.88(m, 6H). MS (ESI): m/z 343 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−１０６および６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを出発原料として用いた以外は化合物２について説明したようにして、４０％の収率（７１ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.31(s, 1H), 7.86(d, J=1.2Hz, 1H), 7.64〜7.69(m, 3H), 7.37〜7.50(m, 3H), 4.58〜4.65(m, 1H), 4.30〜4.36(m, 1H), 3.32〜3.36(m, 1H), 3.21〜3.25(t, J=7.6Hz, 1H), 2.89〜2.95(m, 1H), 2.75〜2.81(m, 2H), 2.54〜2.61(m, 1H), 2.15〜2.23(m, 1H), 1.73〜1.98(m, 6H). MS (ESI): m/z 358 (M+H+).
Figure 2013504581
化合物８１のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにて分離した。化合物８１をメタノールに溶解させ、この溶液を０．５μｍのフィルターカートリッジを通して濾過した。アイソクラチックＳＦＣ法では、ＣＯ２中、イソプロパノール：１％イソプロピルアミンを含むアセトニトリルが９：１の４３％混合物を移動相として使用した。カラムは、移動相の流れが８０ｍＬ／分である３．０×２５．０ｃｍ式のＲｅｇｉｓＰａｃｋ（登録商標）ｃｏｌｕｍｎ（Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（登録商標））とした。化合物８１のエナンチオマーをキラル分離の間、２つのピークとして単離した。先に溶出したピークは、化合物８２を示し、より遅く溶出したピークは、化合物８３を示した。
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−１０９を出発原料として用いた以外は化合物３９について説明したようにして、６３％の収率（１．１ｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.62(s, 1H), 7.21-7.26(m, 2H), 4.39-4.42(t, J=6.0 Hz), 3.69-3.72(t, J=4.4 Hz, 4H), 3.62(s, 2H), 3.09-3.12(m, 3H), 2.75-2.78(t, J=5.2 Hz, 2H), 2.47(m, 4H), 1.98-2.08(m, 4H), 1.58-1.83(m, 6H). MS (ESI): m/z 355 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、中間体Ｉ−１０９および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを出発原料として用いた以外は化合物１７について説明したようにして、５６％の収率（１．１ｇ）で調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.66(s, 1H), 7.32-7.35(m, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.07-7.10(m, 3H), 6.95-6.97(m, 1H), 4.39-4.42(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.80(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.09-3.16(m, 3H), 2.87-2.91(t, J=6.0 Hz, 2H), 2.76-2.79(t, J=6.0 Hz, 4H), 1.98-2.08(m, 4H), 1.58-1.83(m, 6H). MS (ESI): m/z 401 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−１（８．４ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をｎ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、２−アミノエタノール（３．０ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加した。反応混合物を２時間還流し、過剰量の溶媒を気化により除去した。未精製の中間体Ｉ−２（８．６ｇ、９５％）をさらなる精製を行うことなく、以下の工程にて使用した。MS (CI): m/z 261.0 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−２（８．６ｇ、３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケル（０．５ｇ、６％ｗｔ）を出発原料が消費されるまで少量ずつ添加した（約１時間後）。固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の中間体Ｉ−３（７．６ｇ、９５％）をさらなる精製を行うことなく、以下の工程にて使用した。MS (CI): m/z 231.0 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−３（４．４ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）酢酸（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＣ（５．８ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加した。反応混合物を１６時間室温にて攪拌し、固体を濾過により除去し、濾液を水および飽和ＮａＣｌ溶液で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液を気化により濃縮させた。未精製の中間体Ｉ−４（３．０ｇ、６０％）をさらなる精製を行うことなく、以下の工程にて使用した。MS (CI): m/z 444.0 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−４（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を酢酸（１５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を６０℃にて４時間加熱した。過剰量の溶媒を気化により除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く添加し、ｐＨを８．０までに調節した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水およびＮａＣｌ水溶液で洗浄し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の中間体Ｉ−５ （４．７ｇ、１００％）をさらなる精製を行うことなく、以下の工程にて使用した。MS (CI): m/z 426.0 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−５（２．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、固体のＴｏｓＣｌ（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。１０分間、未希釈のトリエチルアミン（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を１滴ずつ添加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。未精製の反応混合物をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去した。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて調製し、中間体Ｉ−６（３．９ｇ、６０％）を得た。MS (CI): m/z 580.0 (M+H+).
Figure 2013504581
化合物１（０．８０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．９９ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、固体のＫＯＡｃ（０．５２ｇ、５．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、３０分、１２０℃にて加熱した。固体を濾過により除去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびＮａＣｌ水溶液で洗浄し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去した。濾液を気化により濃縮させ、未精製の反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて調製し、中間体Ｉ−８（６００ｍｇ、６４％）を得た。MS (CI): m/z 354.0 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−９（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦおよびＨ２Ｏの２：１混合物（１０ｍＬ：５ｍＬ）に溶解させ、固体のＬｉＯＨ（４．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、１時間、９０℃にて加熱した。この未精製の中間体Ｉ−１０に対して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１３ｇ、５８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した未精製の反応混合物にＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）を添加してｐＨを３までに酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびＮａＣｌ水溶液で洗浄し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮した。未精製の白色固体のＩ−１１（７．０ｇ、９３％）を得た。MS (ESI): m/z 144.7 (M-Boc+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−３（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および中間体Ｉ−１１（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、固体のＤＣＣ（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、上記混合物を室温にて一晩攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮した。未精製の中間体Ｉ−１２（２．０ｇ、５０％）をさらなる精製を行うことなく、以下の工程にて使用した。MS (ESI): m/z 456.7 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、化合物７を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−８について説明したようにして、３３％の収率（７７ｍｇ）で調製した。
Figure 2013504581
中間体Ｉ−１４（３．７ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をｎ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ−１（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を１時間還流し、過剰量の溶媒を気化により除去し、ヘキサンを未精製の残渣に添加した。固体を濾過と再結晶により捕集し、橙色固体の中間体Ｉ−１５（５．０ｇ、６５％）を得た。MS (CI): m/z 400.0 (M+H) +.
Figure 2013504581
中間体Ｉ−１５（３．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（水中で８５％、０．６６ｇ、１７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した。全てのＩ−１５が消費されるまで、ラネーニッケルの懸濁液（０．３ｇ、１０％）を１滴ずつ添加し、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させ、灰色固体のＩ−１６（２．７ｇ、１００％）を得た。MS (CI): m/z 370.0 (M+H)+.
Figure 2013504581
中間体Ｉ−１６（３．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、カリウム３−メトキシ−３−オキソプロパノエート（１．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、続けてＴＢＴＵ（４．１ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。未精製の反応混合物をジクロロメタンで希釈し、固体を濾過により除去し、濾液を水で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させ、白色固体のＩ−１７（２．０ｇ、５０％）を得た。MS (ESI): m/z 472.0 (M+H)+.
Figure 2013504581
中間体Ｉ−１７（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。過剰量の溶媒を気化により除去し、灰色固体のＩ−１８（１．１ｇ、６０％）を得た。MS (ESI): m/z 454 (M+H) +.
Figure 2013504581
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４の懸濁液（０．４３ｇ、１１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）に対し、−７８℃で中間体Ｉ−１８（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を１滴ずつ添加し、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。水を添加して反応を停止させ、未精製の反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。灰色固体の中間体Ｉ−１９（０．４８ｇ、２０％）を得た。MS (ESI): m/z 424.0 (M+H) +.
Figure 2013504581
中間体Ｉ−１９（０．４８ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン （１０ｍＬ）に溶解させ、固体のＴｓＣｌ（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。未希釈のトリエチルアミン（０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を１０分間以上かけて１滴ずつ添加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、Ｉ−２０（０．４６ｇ、７１％）を得た。MS (ESI): m/z 580 (M+H)+.
Figure 2013504581
化合物７（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、Ｚｎ（ＣＮ）２（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、続けてＰｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびｄｐｐｆ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、１時間、１３０℃にて加熱した。固体を濾過により除去し、濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の中間体Ｉ−２２（１６０ｍｇ、９６％）をさらなる精製を行うことなく、以下の工程にて使用した。(ESI): m/z 267.7 (M+H) +.
Figure 2013504581
中間体Ｉ−２２（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を−７８℃ でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍｉｎ ＴＨＦ，２．４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）溶液を１滴ずつ添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注意深く添加した。未精製の反応混合物をジクロロメタンにて抽出し、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をby調製用の薄層クロマトグラフィーにて精製し、中間体Ｉ−２３（８０ｍｇ、５０％）を得た。(ESI): m/z 270.7 (M+H) +.
Figure 2013504581
濃塩酸（３ｍＬ）を攪拌した水（１７ｍＬ）中の中間体Ｉ−２４の懸濁液（８．２ｇ、６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に添加し、反応混合物をさらに２０分攪拌し、水（２５ｍＬ）で希釈した。アイスバスで０℃に冷却した分離用フラスコ中、濃塩酸（９ｍＬ）をベンジルアミン（１０ｇ、９３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の水（３５ｍＬ）溶液にゆっくりと添加し、この溶液をＩ−２４の溶液の上に添加した。１，３−アセトンジカルボン酸（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の水（４０ｍＬ）溶液、続いてリン酸水素ナトリウム（４．４ｇ、３１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の水（２０ｍＬ）溶液を添加した。ＮａＯＨ（水中で４０％）溶液を用いて、酸性度をｐＨ１までからｐＨ４．５までに調整した。得られた濁った淡黄色溶液を室温にて一晩攪拌した。ＨＣｌ水溶液（水中、５０％）を用いて、反応混合物をｐＨ３までからｐＨ７．５までに酸性化し、８５℃で２時間攪拌した。未精製の反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ１２まで塩基性化した。ＮａＯＨ（水中で４０％）溶液、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、黄色オイルのＩ−２５（８．０ｇ、６０％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.31-7.40(m, 3H), 4.04(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.13(d, J=12.0 Hz, 2H), 2.22-2.30(m, 4H), 1.75-1.80(m, 2H). MS (ESI): m/z 216 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−２５（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を−５℃でクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（３．５ｍＬ）を１滴ずつ添加し、反応温度を５℃以下に維持した。固体のＮａＮ３（０．９１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を注意深く添加し、混合物を２０℃で一晩攪拌し、５０℃でさらに２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１２ｍＬ）中、スラリー状の氷をゆっくりと添加した。反応混合物を固体のＮａＯＨでｐＨ７まで中和し、２５℃で一晩攪拌した。ＮａＯＨ（４ｍＬ、水中で４Ｍ）溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水 ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させ、褐色固体のＩ−２６（１．３ｇ、８１％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.24-7.39(m, 5H), 3.58-3.46(m, 3H), 3.31(t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.24(t, J= 5.6 Hz, 1H), 2.82-2.92(m, 2H), 2.46-2.52(m, 2H), 2.03-2.17(m, 2H), 1.83-1.87(m, 1H), 1.71-1.82(m, 1H). MS (ESI): m/z 231.0 (M+H+).
Figure 2013504581
加熱乾燥したフラスコにＰｄ２（ｄｂａ）３（０．７８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％のＰｄ）、キサントホス（１．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ、９ｍｏｌ％）、中間体Ｉ−２６（７．７ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．６ｇ、４２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を充填した。窒素雰囲気下、１−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロベンゼン（７．９ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で３５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色オイルの中間体Ｉ−２７（８．７ｇ、６７％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.97(s, 1H), 7.60(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40(d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.35(t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.23-7.29(m, 2H), 4.28(d, J=14.8 Hz, 1H), 3.75(q, J=13.2 Hz, 2H), 3.44(s, 1H), 3.34(s, 1H), 3.18(m, 1H), 3.02(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.71(dd, J=5.6 Hz ,1H), 2.19(s, 2H), 1.98(d, J=11.2 Hz, 1H), 1.81(d, J=11.2 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 386.0 (M+H+).
Figure 2013504581
元素鉄（４．０ｇ、７１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を中間体Ｉ−２７（８．７ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を３０分間還流した。過剰量の酢酸を気化により除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させ、中間体Ｉ−２８（６．６ｇ、８６％）を得た。中間体Ｉ−２８をさらなる精製を行うことなく、以下の工程にて使用した。MS (ESI): m/z 338.0 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−２８（４．４ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を酢酸に溶解させ、パラジウム炭素（１．０ｇ、０．１ｅｑのＰｄ）を添加し、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、反応混合物を室温に４時間攪拌した。Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ（登録商標）を通じてパラジウム炭素を濾過し、濾液を気化により濃縮させ、黄色オイルの中間体Ｉ−２９（３．３ ｇ，ＬＣ−ＭＳにより決定した純度８８％）を得た。中間体Ｉ−２９をさらなる精製を行うことなく、以下の工程にて使用した。MS (ESI): m/z 248 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）を出発原料として用いた以外は化合物１９について説明したようにして、４５％の収率（８０ｍｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 394.1 (M+H+).
Figure 2013504581
冷却器および窒素注入口を備えた２−Ｌ丸底フラスコにベンジルアミン（１２７ｇ、１．２ ｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびメタノール（８００ｍＬ）を充填し、氷酢酸（１２７ｇ、１．２ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１滴ずつ添加した。中間体Ｉ−３１（１００ｇ、１．２ ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、続いてパラホルムアルデヒド（１０７ｇ、３．６ ｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を、３時間、８０℃攪拌し、その後、室温にてさらに１８時間攪拌した。過剰量の溶媒を気化により除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、固体のメタ重亜硫酸ナトリウム（１０４ｇ）を添加した。未精製の反応混合物をさらに１．５時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、黄色オイルの中間体Ｉ−３２（４７．２ｇ、１８％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.35(m, 4H), 7.26(m, 1H), 3.59(s, 2H), 2.93(m, 2H), 2.39(d, J=10.8 Hz, 2H), 2.50(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.81(m, 2H). MS (ESI): m/z 216.1 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−３２（１０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびヒドロキシルアミン Ｏ−スルホン酸（１８．１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）をギ酸（３０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を２４時間還流した。ギ酸を気化にて除去し、水を残渣に添加した。生じた懸濁液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を１０％のＮａＨＣＯ３水溶液、水および食塩水で連続して洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、中間体Ｉ−３３（１．６ｇ、１５％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.31(m, 4H), 7.24(m, 1H), 3.55(m, 3H), 2.89(q, J=6.4 Hz, 2H), 2.49(m, 1H), 2.31(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.22(m, 2H), 2.08(m, 1H), 1.80(m, 2H). MS (ESI): m/z 231.1 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−３３を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−２７について説明したようにして、６２％の収率（１２０ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03(d, J=2 Hz, 1H), 7.82(dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.35(m, 4H), 7.26(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.60(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.68(m, 2H), 2.42(d, J=8 Hz, 1H), 2.21(m, 3H), 1.80(m, 1H). MS (ESI): m/z 386.1 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−３４を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−２８について説明したようにして、５８％の収率（３５０ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.70(d, J=2 Hz, 1H), 7.32(m, 5H), 7.18(m, 2H), 4.64(m, J=5.2 Hz, 1H), 3.52(m, 3H), 3.13(m, 2H), 2.38(m, 4H), 1.90(m, 2H). MS (ESI): m/z 338.2 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−３５（３．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解させ、スラリーのラネーニッケル（５００ｍｇ）を添加した。水素雰囲気下（１ａｔｍ）、反応混合物を室温にて４８時間攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を水で希釈し、ＮａＯＨ（水中で１Ｍ）溶液により、ｐＨを８．０までに調整した。未精製の反応混合物をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて調製し、淡黄色固体の中間体Ｉ−３６（１．５ｇ、７９％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.72(m, 1H), 7.24(m, 2H), 4.63(d, J=5.2 Hz, 1H), 3.47(s, 1H), 3.12(m, 3H), 3.02(m, 1H), 2.33(m, 2H), 2.09(m, 2H). MS (ESI): m/z 247.9 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、化合物２５および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）を出発原料として用いた以外は化合物１９について説明したようにして、４５％の収率（２８０ｍｇ）で調製した。1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.21(s, 1H), 7.70(d, J=8 Hz, 1H), 7.28(d, J=8 Hz, 1H), 4.70(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.08(m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.39(m, 2H), 2.00(m, 6H), 1.85(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.38(s, 12H). MS (ESI): m/z 394.2 (M+H+).
Figure 2013504581
冷却器および受け手のフラスコを備え、−７８℃に冷却した３０ｃｍのＶｉｇｒｅｕｘ（登録商標）ｃｏｌｕｍｎに中間体Ｉ−３８（１４０ｇ、１．１ｍｏｌ）を入れた。反応混合物を２００℃まで加熱し、無色オイルの中間体Ｉ−３９（４８ｇ、６９％）を受け手のフラスコに捕集した。
Figure 2013504581
中間体Ｉ−３９（４８ｇ、０．７３ ｍｏｌ、１．０ｅｑ）および塩化アンモニウム （１１６ｇ、２．２ ｍｏｌ、３．０ｅｑ）を水（４００ｍＬ）にて混合し、ホルムアルデヒド溶液（水中で３７％、８８ ｍＬ、１．１ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温にて３６時間攪拌し、固体のＮａ２ＣＯ３にて中和し、０℃に冷却した。この混合物に対し、クロロギ酸ベンジル（１２４ｇ、０．７３ｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（３８．６ｇ、０．３６４ｍｏｌ、０．５ｅｑ）の水（４００ｍＬ）溶液をこの比率で、クロロギ酸ベンジルを添加した後すぐに、Ｎａ２ＣＯ３を一斉に添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（４×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて調製し、中間体Ｉ−４０（３５ｇ、２１％）を得た。MS (ESI): m/z 203 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−４０（３０ｇ、１３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に対し、−７８℃でＢＨ３（ＴＨＦ中、１．０Ｍ、１８３ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）溶液を１滴ずつ添加し、反応混合物をさらに１０分攪拌した。反応混合物を室温まで温め、さらに２．５時間攪拌した。水（８０ｍＬ）、水酸化ナトリウム溶液（水中で３．０Ｍ、６６ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）および過酸化水素（３０％水溶液、３０ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物をクエンチし、さらに３０分間攪拌した。溶媒を気化により除去し、未精製の反応生成物を水に溶解させ、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて調製し、中間体Ｉ−４１（９．７ｇ、３０％）を得た。MS (ESI): m/z 248 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−４１（９．７ｇ、３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトン（４００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。Ｊｏｎｅｓ試薬（１８ｍＬ、４７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）［三酸化クロム（２６．７ｇ）、濃硫酸（２７．３ｍＬ）および水（８０ｍＬ）から調製した］を１滴ずつ添加し、反応混合物を３時間攪拌した。プロパン−２−オールを１滴ずつ添加することにより、過剰量のクロム酸を除去し、当該溶液を水酸化ナトリウム溶液（水中で３．０Ｍ）にて塩基性化し、溶媒を気化により除去した。残渣を水に溶解させ、未精製の反応生成物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて調製し、中間体Ｉ−４２（７．６ｇ、８０％）を得た。MS (ESI): m/z 246 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−４２（７．６ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の９５％のエタノール水溶液 （１００ｍＬ）に対し、固体の酢酸ナトリウム（７．６ｇ、９３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６．５ｇ、９３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温にて２時間攪拌した。過剰量の溶媒を気化により除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解させ、未精製の反応生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮した。未精製の中間体Ｉ−４３（８．１ｇ、９６％）をさらなる精製を行うことなく、以下の工程にて使用した。MS (ESI): m/z 261 (M+H+).
Figure 2013504581
Ｉ−４３（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（２２ｍＬ）溶液に対し、Ｎａ２ＣＯ３（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のＨ２Ｏ（２２ｍＬ）溶液を１滴ずつ添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、ＴｏｓＣｌ（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のアセトン（７ｍＬ）溶液を１滴ずつ添加した。反応混合物を１６時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してクエンチし、未精製の反応生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の中間体Ｉ−４４（２．１ｇ、１００％）をさらなる精製を行うことなく、以下の工程にて使用した。MS (ESI): m/z 415 (M+H+).
Figure 2013504581
Ｉ−４４（２．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に対し、濃塩酸水溶液（３ｍＬ）を添加し、反応物を室温にて１６時間攪拌した。過剰量の溶媒を気化により除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、未精製の反応生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて調製し、中間体Ｉ−４５（５４０ｍｇ、４０％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58-7.69(br, 1H), 7.27-7.36(m, 5H), 5.06-518(m, 2H), 4.23-4.35(m, 1H), 3.92(s, 1H), 3.60-3.71(m, 1H), 3.41-3.46(m, 1H), 2.67-2.90(m, 1H), 2.44-2.49(m, 1H), 2.00-2.07(m, 1H), 1.93-1.96(m, 1H). MS (ESI): m/z 261 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−４５を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−２７について説明したようにして、６９％の収率（４４０ｍｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 416 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−４６を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−２８について説明したようにして、７０％の収率（９００ｍｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 342 (M+H+).
Figure 2013504581
−７８℃で、中間体Ｉ−４７（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に対し、未希釈のＢＢｒ３（０．２６ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。ＴＬＣ分析で、出発原料の消費が示された後、メタノールの添加により、反応を停止させた。過剰量の溶媒を気化により除去し、残渣をエーテルで洗浄し、未精製の中間体Ｉ−４８（７０ｍｇ、５１％）をさらなる精製を行うことなく、以下の工程にて使用した。MS (ESI): m/z 234 (M+H+).
Figure 2013504581
化合物３２（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、 ４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、ＤＣＰＰ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）およびＫＯＡｃ（０．１２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を窒素雰囲気下、ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、反応混合物をマイクロ波照射下、３時間、１２０℃にて加熱した。未精製の反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、中間体Ｉ−４９（４０ｍｇ、２５％）を得た。MS (ESI): m/z 380 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−５０（１５．８ｇ、０．１ ｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に対し、未希釈のシクロブタンアミン（７．１ｇ、０．１ ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を１６時間攪拌した。過剰量の溶媒を気化により除去し、未精製の反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、黄色オイルの中間体Ｉ−５１（１７．７ｇ、９０％）を得た。MS (CI): m/z 198 (M+H+).
Figure 2013504581
Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（１８ｇ、４５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）をＩ−５１（１８ｇ、９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１００ｍＬのＴＨＦ溶液に少しずつ添加し、反応混合物を３時間攪拌した。過剰量の溶媒を気化により除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。当該溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（水中、１０％）および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、中間体Ｉ−５２（１８ｇ、９５％）を得た。MS (Cl): m/z 214 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−５２（１７．３ｇ、８５ ｍｍｏｌ）にメチルヨウ素（４０ｍＬ）を添加し、反応物を２時間、３０℃にて攪拌し、過剰量のメチルヨウ素を気化により除去した。未精製の反応生成物を乾燥させたＴＨＦによって洗浄し、減圧下、乾燥させて、黄色オイルの中間体Ｉ−５３（３０．２ｇ、１００％）を得た。中間体Ｉ−５３をさらなる精製を行うことなく、以下の工程にて使用した。MS (CI): m/z 356 (M+H+).
Figure 2013504581
乾燥させたＤＭＦ（１００ｍＬ）の中間体Ｉ−５３（３０ｇ、８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）攪拌溶液に対し、窒素雰囲気下、Ｅｔ３Ｎ（９．５ｇ、９４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、続いて蒸留したばかりのニトロメタン（２６ｇ、４２５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温にて１２時間攪拌し、過剰量およびニトロメタンを気化により除去した。未精製の反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、黄色オイルの中間体Ｉ−５４（９．２ｇ、４５％）を得た。MS (CI): m/z 241 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−５４（９．２ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびギ酸アンモニウム（４９ｇ、７６０ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に対し、パラジウム炭素（１０％ ｗｔ／ｗｔ、７．０ｇ）を添加し、反応混合物を１０時間還流した。未精製の反応混合物を、セライトベッドを通じて濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を気化により濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を３０分間攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色固体の中間体Ｉ−５５（４．８ｇ、７０％）を得た。MS (CI): m/z 181 (M+H+)
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−５５を用いた以外は中間体Ｉ−２７について説明したようにして、７０％の収率（７．２ ｇ）で調製した。MS (CI): m/z 336 (M+H+).
Figure 2013504581
化合物３５（３７３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ビス（ビナコラート）ジボロン（４２４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＰＣｙ３（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＫＯＡｃ（３８２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を窒素雰囲気下、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物をマイクロ波照射下、２時間、１３０℃にて加熱した。固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物を逆相シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、白色固体の中間体Ｉ−５７（１５４ｍｇ、４０％）を得た。MS (CI): m/z 298 (M+H+).
Figure 2013504581
窒素雰囲気下、化合物３５（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２０５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｚｎ（Ｂｒ）２（３９５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ｄｐｐｆ（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＺｎ粉（３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）中で混合し、反応混合物をマイクロ波照射下、４時間、１６０℃にて加熱した。固体を濾過により除去し、水を濾液に添加し、未精製の反応生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて調製し、白色固体のＩ−５８（３００ｍｇ、６２％）を得た。MS (CI): m/z 279 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−５８（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に対し、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（ジクロロメタン中、１．０Ｍ、２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）溶液を１滴ずつ添加した。混合物をさらに６０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を一部ずつ添加し反応混合物を室温まで温めた。未精製の反応生成物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて調製し、白色固体の中間体Ｉ−５９（１６０ｍｇ、８０％）を得た。MS (CI): m/z 282 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−４について説明したようにして、１８％の収率（１．４ ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 415 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−６０を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−５について説明したようにして、４７％の収率（６５０ｍｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 397 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−６１を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−６について説明したようにして、９０％の収率（７９０ｍｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 551 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−６２（０．７９ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、未希釈の２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．５ｇ、５．０ｅｑ）を１滴ずつ添加し、反応混合物を室温にて６０分間攪拌した。過剰量の２，２，２−トリフルオロ酢酸および溶媒を気化により除去し、残渣をエチルエーテルで洗浄し、未精製の中間体Ｉ−６３（０．６４ｇ、９８％）を得た。この中間体Ｉ−６３をさらなる精製を行うことなく、以下の工程にて使用した。MS (ESI): m/z 451(M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−６３（０．６４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をイソプロパノールと水との混合物（１：４ ｖ／ｖ、１２ｍＬ）に溶解し、固体のＫ２ＣＯ３（１．５ｇ）を添加した。反応混合物を２時間還流し、過剰量の溶媒を気化により除去し、残渣をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ4で乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮した。未精製の反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて調製し、中間体Ｉ−６４（０．３ｇ、７５％）を得た。MS (ESI): m/z 279 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、２−アミノプロパン−１−オールを出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−２について説明したようにして、１００％の収率（１６．９ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 275 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−６５を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−１６について説明したようにして、７５％の収率（１１．３ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 245 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−６６および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロパン酸を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−４について説明したようにして、３４％の収率（６．６ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 416 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−６７を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−５について説明したようにして、１００％の収率（１．４ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 398 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−６８およびＭｓＣｌを出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−６について説明したようにして、７９％の収率（６．３ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 476 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−６９を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−６３について説明したようにして、１００％の収率（５．０ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 376 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−７０を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−６４について説明したようにして、９０％の収率（３．４ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 280 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、ピペラジン−２−オンを出発原料として用いた以外は化合物１８について説明したようにして、５２％の収率（１．２ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 155 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−７２および１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼンを出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−２７について説明したようにして、２６％の収率（７００ｍｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 354 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、化合物５２を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−８について説明したようにして、４３％の収率（２５ｍｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 354 (M+H+).
Figure 2013504581
この化合物を、化合物５２を出発原料として用いた以外はＩ−５８について説明したようにして、５６％の収率（６０ｍｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 253 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−７５を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−５９について説明したようにして、８３％の収率（５０ｍｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 256 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−７７（２０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に対し、２０分以上かけて、未希釈のＣｂｚＣｌ（２８ｇ、１６６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を１滴ずつ添加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。過剰量の溶媒を気化により除去し、残渣を水で希釈し、エーテルで抽出した。水層のｐＨを８までに調整し、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ4で乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、中間体Ｉ−７８（３８ｇ、９４％）を得た。中間体Ｉ−７８をさらなる精製を行うことなく、以下の工程にて使用した。MS (ESI): m/z 167 (M+H+).
Figure 2013504581
窒素雰囲気下、無水ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（鉱物油中に６０％分散、３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をアイス／ウォーターバスにて０℃まで冷却した。中間体Ｉ−７８（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を２０分間攪拌した。１，３−ジブロモプロパン（７．５ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１滴ずつ添加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。氷酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、過剰量の溶媒を気化により除去した。残渣を５０％飽和食塩水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させ、未精製の中間体Ｉ−７９（１１ｇ、９５％）を得た。中間体Ｉ−７９をさらなる精製を行うことなく、以下の工程にて使用した。MS (ESI): m/z 307 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−７９（１１ｇ、３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、窒素雰囲気下、室温にて未希釈のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１０分間、激しく攪拌した。過剰量の溶媒を気化により除去し、残渣を水に溶解させ、酢酸エチルとヘキサンとの１：１混合物にて抽出した。有機相を塩酸水溶液（１．０Ｍ）にて逆抽出し、合わせた水層をＮａＯＨ水溶液（５０％）にて塩基性化した。塩基性化した水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させ、中間体Ｉ−８０（５．５ｇ、７４％）を得た。中間体Ｉ−８０をさらなる精製を行うことなく、以下の工程にて使用した。MS (ESI): m/z 207 (M+H+).
Figure 2013504581
窒素雰囲気下、アイス／ウォーターバスで０℃にて、中間体Ｉ−８０（８．６ｇ、４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．３ｇ、４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を冷却した。３−クロロプロピオン酸クロリド（５．２ｇ、４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン （３０ｍＬ）溶液を、４５分以上かけて１滴ずつ添加し、反応混合物をさらに６０分間攪拌した。塩酸水溶液（１．０Ｍ）を添加して反応を停止させ、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、中間体Ｉ−８１（１０ｇ、８１％）を得た。MS (ESI): m/z 297 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−８１（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の濃エタノール（２００ｍＬ）溶液に対し、パラジウム炭素（１０ｗｔ％、１．０ ｇ）を添加し、反応混合物を水素（１ａｔｍ）雰囲気下で一晩攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させ、塩酸塩の中間体Ｉ−８２（５．３ｇ、９７％）を得た。MS (ESI): m/z 127 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−８２（５．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の無水エタノール（２５ｍＬ）溶液に対し、スラリーのラネーニッケル（４ｇ、湿重量）を添加し、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、反応混合物を４日間攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させ、白色固体の中間体Ｉ−８３をＨＣｌ塩（５．１ｇ、９９％）で得た。MS (ESI): m/z 129 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−８３を出発原料として用いた以外は化合物１８について説明したようにして、６０％の収率（４．４ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 183 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−８４を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−２７について説明したようにして、６５％の収率（１．２ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 338 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、化合物５７を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−８について説明したようにして、３７％の収率（５０ｍｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 381 (M+H+).
Figure 2013504581
水（２ｍＬ）中のフッ化水素カリウム（７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を中間体Ｉ−３０（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に添加した。得られた白色スラリーを室温にて２時間攪拌した。未精製の反応混合物を気化により濃縮させ、中間体Ｉ−８７を得た。中間体Ｉ−８７をさらなる精製を行うことなく、以下の工程にて使用した。MS (ESI): m/z 374 (M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−８７（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の水（１ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の溶液に対し、ＬｉＯＨ（３８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を添加した。得られた溶液を室温にて１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｍＬ）および塩酸（水中で１．０Ｍ、１ｍＬ）を添加し未精製の反応混合物を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、中間体Ｉ−８８（４０ｍｇ、中間体Ｉ−３０から９９％の収率と算出した）を得た。 MS (ESI) m/z: 312.1 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、化合物１８を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−５８について説明したようにして、４５％の収率（１５０ｍｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 293.1 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−８９を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−５９について説明したようにして、１７％の収率（２５ｍｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 296.1 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−１０２を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−１２について説明したようにして、６７％の収率（１２８ｍｇ）で調製した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.72(s, 1H), 7.49(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.39(d, 1H, J=8.8 Hz), 4.69(m, 1H), 4.19(s, 2H), 4.13(m, 2H), 2.58(m, 2H), 3.15(m, 2H), 1.77(m, 5H), 1.27(m, 12H). MS (ESI): m/z 470, 472 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−９１を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−５について説明したようにして得た。MS (ESI): m/z 452, 454 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−９２を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−６について説明したようにして、６０％の収率（８７ｍｇ、２工程以上）で調製した。MS (ESI): m/z 606, 608 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−９３を出発原料として用いた以外は化合物１について説明したようにして、７９％の収率（２６５ｍｇ、２工程以上）で調製した。MS (ESI): m/z 334, 336 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−９４を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−８について説明したようにして調製した（８０ｍｇ）。MS (ESI): m/z 382(M+H+).
Figure 2013504581
中間体Ｉ−９４（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、シアン化亜鉛（１１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、１０％ ｗ／ｗ）を、アルゴンを流したマイクロ波管中の乾燥させたＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。反応混合物をマイクロ波照射下、８時間、１３０℃にて加熱した。酢酸エチルを添加し、短栓状のシリカゲルを通す濾過にて固体を除去した。濾液を水で洗浄し、合わせた有機層を無水 Ｎａ２ＳＯ4で乾燥させた。, 固体を濾過により除去し、濾液を気化により濃縮させた。未精製の反応生成物を調製用の逆相ＨＰＬＣにて調製し、中間体Ｉ−９６（４５ｍｇ、６５％）を得た。MS (ESI): m/z 281 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−９６を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−５９について説明したようにして調製した（４５ｍｇ）。MS (ESI): m/z 284 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、化合物７２を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−８について説明したようにして、４０％の収率（１４０ｍｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 354 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、化合物７２を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−９６について説明したようにして、６０％の収率（４５３ｍｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 253 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−９９を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−５９について説明したようにして、７０％の収率（３２１ｍｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 256(M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、３−アミノプロパン−１−オールを出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−２について説明したようにして、９３％の収率（２５．５ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 274 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−１０１を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−３について説明したようにして、９６％の収率（１４．１ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 245 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、ラセミ体の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）酢酸および中間体Ｉ−１０２を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−４について説明したようにして、６０％の収率（１３．７ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 456 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−１０３を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−５について説明したようにして、７５％の収率（６．６ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 439 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−１０４を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−６について説明したようにして、８４％の収率（７．４ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 592 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、化合物７９を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−８について説明したようにして、５０％の収率（１８４ｍｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 368 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−８４および４−ブロモ−３−ニトロベンゾニトリルを出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−２７について説明したようにして、３６％の収率（６．８ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 329 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−１０７を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−２８について説明したようにして、７５％の収率（６．８ｇ）で調製した。MS (ESI): m/z 281 (M+H+).
Figure 2013504581
この中間体を、中間体Ｉ−１０８を出発原料として用いた以外は中間体Ｉ−５９について説明したようにして、６５％の収率（２．９ｇ）で得た。MS (ESI): m/z 284(M+H+).
〔Ｂ．ヒスタミンＨ３ インビトロアッセイ〕
従来の方法を用い、EuroScreen（Belgium, ES-392-C）にて、Ｈ３ ＧＴＰγＳアッセイ（ＳＰＡ法）を行った。短く、ヒトヒスタミンＨ３レセプターを発現する細胞を、ｐＨ７．５、１５ｍＭのトリス塩酸、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのＥＧＴＡ中でホモジナイズした。上記トリスバッファ中で膜を２回洗浄し、遠心分離（４０，０００ｘｇ、２５分）で集め、ｐＨ７．５、７５ｍＭのトリス塩酸、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡおよび２５０ｍＭのショ糖中に再度懸濁させた。膜は、使用するまで液体窒素で凍らせた。アッセイを行う日に、膜を解凍し、アッセイバッファ（ｐＨ７．４、２０ＭのＨＥＰＥＳ、１０μｇ／ｍｌのサポニン、１ｍＭのＭｇＣｌ２）で希釈して５００μｇ／ｍｌとし、最終的なＧＤＰ濃度１０μＭのためのアッセイバッファ中でＧＤＰと（ｖ／ｖ）混合し、少なくとも１５分間、氷上で培養した。ＰＶＴ−ＷＧＡビーズ（Amersham, RPNQ001）をアッセイバッファで５０ｍｇ／ｍＬに希釈し、アッセイバッファにて希釈したＧＴＰγ［３５Ｓ］（Amersham, SJ1308）と混合して〜２５、０００ｄｐｍ／１０μＬとし、反応直前にｖｏｌ／ｖｏｌ混合した。反応は、トップシール（TopCount（商標）, PerkinElmer）で覆われた９６ウエルプレートOptiplate（商標）（PerkinElmer, 6005299）において、試験化合物５０μＬ、膜：ＧＤＰ混合物２０μＬ、バッファ１０μＬおよびＧＴＰγ［３５Ｓ］：ビーズ混合物２０μＬを加え、軌道振動器で２分間混合し、室温で１時間培養し、２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、室温で１時間培養し、TopCount（商標）リーダ（PerkinElmer）で１分間カウントした。ＸＬｆｉｔソフトウエア（ＩＤＢＳ）を用いて非線形回帰により、用量反応曲線とＩＣ５０値（反応を５０％だけ抑制する濃度）とを計算した。
アンタゴニストの試験のために、１０μＬのバッファの代わりに１０μＬの基準アゴニスト（Ｒ−γ−Ｍｅ−ヒスタミン）を、ＥＣ８０（３０ｎＭ）に対応する濃度で加えた。コントロールのリガンドは、アッセイバッファで希釈した、Ｒ−γ−Ｍｅ−ヒスタミン（Tocris, 0569）、Imetit（Sigma, I-135）、チオペラミド（Tocris, 0644）およびClobenpropit（Tocris, 0754）であった。
ここで提供される化合物を、ヒスタミンＨ３インビトロアッセイで試験した。ある実施形態では、基準的な化学処理を用いて、ここで提供される化合物の各ＨＣｌ塩を用意し、ヒスタミンＨ３インビトロアッセイで試験した。表１に、化合物の機能的有効性（それらのＩＣ５０によって示される）を示す。
Figure 2013504581
〔表１の凡例〕
（＋＋＋＋）は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを表し、
（＋＋＋）は、ＩＣ５０≦１００ｎＭを表し、
（＋＋）は、ＩＣ５０≦１μＭを表し、
（＋）は、ＩＣ５０≧１μＭを表す。
〔Ｃ．ラットＨ３ 生体外レセプター占有アッセイ〕
このアッセイは、ここで提供される化合物によるＨ３レセプターの占有を、Ｈ３レセプターへの結合の、Ｈ３レセプターに結合することが知られている放射ラベルされたリガンドとの競合を測定することによって、測定するために設計された。より具体的には、ラットの皮質膜での生体外結合を考察することによって、レセプター占有を判断した。
大人の雄のSprague-Dawleyラットを、４つの異なる用量レベルで、担体または化合物で処理した。適切な前処理時間（典型的には３０分ないし１時間）の後に、氷冷アッセイバッファ中でのホモジネーションによって、脳の前頭皮質膜から、試験する膜を用意した。前頭皮質膜（湿潤重量５ｍｇ相当物の組織／チューブを含む４００μＬ）を、５０μＬの［３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（最終濃度２ｎＭ）と、５０μＬのバッファ（全結合）または５０μＬの（１０μＭ、非特異的結合）のどちらか一方とで、３つ作製して２５℃で３０分間培養した。前もって０．５％のＰＥＩに浸したSkatron 11731フィルタを通して、真空下で濾過することによって、膜結合放射活性を回収した。氷冷した５０ｍＭのトリスバッファでフィルタを迅速に洗浄し（洗浄設定は９，９，０）、液体シンチレーション計数（１ｍＬのPackard MV Gold Scintillator）にて放射活性を決定した。種々の用量での膜の放射活性量を用いて、用量反応曲線を生成し、ＥＤ５０（５０％のレセプター占有を示す用量）を計算した。
実験化合物の生体外有効性（それらのＥＤ５０によって示される）を表２に要約した。ＥＤ５０は、５０％のＨ３レセプターが薬物によって占有されるような薬物量であり、薬物（または担体）が投与されなかったときに測定された放射活性量と相対的に、その用量で測定された放射活性量によって測定される。
Figure 2013504581
〔表２の凡例〕
（＋＋）は、ＥＤ５０≦１．０ｍｇ／ｋｇを表し、
（＋）は、ＥＤ５０≧１．０ｍｇ／ｋｇを表す。
〔Ｄ．ラットＥＥＧアッセイ〕
ラットＥＥＧアッセイは、Ｈ３レセプターにおけるインビボの生物活性の代用として、脳からの電気信号を測定するために設計された。例えば、特定の理論により限定を受けないが、Ｈ３レセプターでのアンタゴニズムは、覚醒促進との関連が示されており、高周波数のＥＥＧ信号で増加している（例えば、Parmentier et al., Biochemical Pharmacology 73 (2007):1157-1171; Le et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325 (2008):902-909を参照されたい）。
詳細には、動物を、温度が制御された記録室に収容し、１２時間／１２時間の明暗サイクルで、食べ物と水とを自由に利用できるようにした。８匹の雄のSprague-Dawleyラットには、遠隔操作（Data Sciences Inc）を介して脳波計（ＥＥＧ）を持続的に記録するための長期記録装置を埋め込んだ。服用間隔を最低３日間として、各ラットが８つの個々の用量の試験化合物を受けるような反復測定を設計した。ラットの通常の不活性期間の中間に発生した投薬と、投薬後最初の６時間の間に集めたＥＥＧデータとを記録して分析した。ＥＥＧデータは、覚醒、ＲＥＭおよび非ＲＥＭ状態について、１０秒の期間に視覚的に記録した。記録データは、１時間あたりの各状態において費やされた時間として分析・表現した。６時間の記録期間の間、覚醒、非ＲＥＭおよびＲＥＭ状態に費やされた累積時間を計算した。いくつかの薬学的処理がふるまいの状態の連結に影響を及ぼしたかを判断するために、時間において各状態（ｂｏｕｔ）の期間の長さと数とを計算した。「状態（ｂｏｕｔ）」は、所定の状態の、最低２個の連続した１０秒の期間からなり、任意の、単一の状態変化期間にて終了する。すべての期間に基づき、視覚的に検出できる結果なしに、高速フーリエ変換アルゴリズム（NeuroScore software, Data Sciences Inc）を用いて、覚醒および非ＲＥＭ睡眠の間のＥＥＧスペクトルをオフラインで分析した。覚醒ＥＥＧスペクトルを１Ｈｚで分析した。データは、２通りの反復測定ＡＮＯＶＡを用いて分析した。
化合物４８および５９をテストしたところ、ラットで覚醒を促進することが示された。担体で処理された動物と比較すると、両方の化合物について、覚醒に費やされた時間の増加と、非レム睡眠に費やされた時間の減少とがみられ、ＲＥＭ睡眠に費やされた時間には変化がなかった。覚醒に費やされた時間の増加は、覚醒状態の期間の長さの増加と、覚醒および非ＲＥＭ睡眠状態の個数の減少とが合わさった形で現れた。スペクトル分析は、４０−６０Ｈｚの範囲において、規格化したパワーの増加につれて、より高周波数側へとシフトすることを示した。したがって、化合物４８および５９は、Ｈ３レセプターにおける活性と一致するインビボの生物活性を示した。
上述の実施形態は、単に例を示すことを意図したものであり、当業者は、ありきたりの実験以上のことを用いることなく、特定の化合物、原料および処理の多くの等価物を認識する、または確認できるであろう。このようなすべての等価物は、この記載の範囲内とみなされ、添付の請求項に含まれる。
ここで参照される特許、特許出願および公開物のすべてが、その全体において、ここに参照によって盛り込まれる。この出願でのいずれの参考文献の引用または識別も、このような参考文献がこの出願に対する従来技術として利用できるものであることを認めるものではない。この記載の全範囲は、添付の請求項を参照することによって一層よく理解される。

Claims (15)

  1. 式（III）の化合物であって：式（III）の化合物それ自体、薬学的に許容される塩、または上記式（III）の化合物それ自体の立体異性体もしくは塩の立体異性体であり、
    Figure 2013504581
     Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６〜１０員環の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員環の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、それぞれ１もしくは複数のＲ１によって置換されていてもよく、；または、２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は共に３〜１０員環を形成していてもよく、
    ＲＮは、結合、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６〜１０員環の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルまたは（５〜１０員環の）ヘテロアリールであり、それぞれ１もしくは複数のＲ'によって置換されていてもよく、；
    それぞれのＲ’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６〜１０員環の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員環の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、１もしくは複数のＲ２によって置換されていてもよく、
    または、２つのＲ’置換基が共に３〜１０員環を形成していてもよく、
    それぞれのＲ”は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６〜１０員環の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員環の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、１もしくは複数のＲ１によって置換されていてもよく、
    または、２つのＲ”置換基が共に３〜１０員環を形成していてもよく、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、１もしくは複数のＲ２によって置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、１もしくは複数のＲ２によって置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、１もしくは複数のＲ２によって置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、１もしくは複数のＲ２によって置換されていてもよい（６〜１０員環の）アリール、１もしくは複数のＲ２によって置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、１もしくは複数のＲ２によって置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、または、１もしくは複数のＲ２によって置換されていてもよい（５〜１０員環の）ヘテロアリールであり、
    Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、１もしくは複数のＲ３によって置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１もしくは複数のＲ３によって置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ３およびＲ４それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（６〜１０員環の）アリールまたは（５〜１０員環の）ヘテロアリールであるか、
    または、Ｒ３およびＲ４は共に３〜１０員環を形成していてもよく、
    ｑが０、１または２である化合物。
  2. 式（ＩＶ）の化合物であって：式（ＩＶ）の化合物それ自体、薬学的に許容される塩、または上記式（ＩＶ）の化合物それ自体の立体異性体もしくは塩の立体異性体であり、
    Figure 2013504581
     ＲＡｒは、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（６〜１０員環の）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員環の）ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニルまたはスルホニルであり、それぞれが１もしくは複数のＲ１によって置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
  3. ＲＮが、１もしくは複数のＲ’によって置換されたシクロブチルであってもよい請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＲＡｒが、ハロゲン、１もしくは複数のＲ１によって置換されていてもよい（６〜１０員環の）アリール、または、１もしくは複数のＲ１によって置換されていてもよい（５〜１０員環の）ヘテロアリールである請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
  5. Figure 2013504581
     である請求項４に記載の化合物。
  6. ＲＡｒが、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはアルコキシルであって、それぞれが１もしくは複数の、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、１もしくは複数のＲ２によって置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、１もしくは複数のＲ２によって置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル、１もしくは複数のＲ２によって置換されていてもよい（６〜１０員環の）アリール、１もしくは複数のＲ２によって置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、１もしくは複数のＲ２によって置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、または、１もしくは複数のＲ２によって置換されていてもよい（５〜１０員環の）ヘテロアリールである請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
  7. Figure 2013504581
     である請求項６に記載の化合物。
  8. 請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物を含む医薬品。
  9. 薬学的に許容される賦形剤または担体を含む請求項８に記載の医薬品。
  10. １もしくは複数の付加活性剤を含む請求項８に記載の医薬品。
  11. ヒスタミン受容体の活性を減少させる方法であり、
    ヒスタミン受容体と、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物とを接触させる工程を含む方法。
  12. ヒスタミン受容体がＨ３受容体である請求項１１に記載の方法。
  13. ヒスタミンＨ３受容体に関係する疾患を処理、予防または管理する方法であり、
    有効量の請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物を、治療的または予防的に対象へ投与する工程を含む方法。
  14. 上記対象が、ヒトである請求項１３に記載の方法。
  15. 上記疾患は、神経障害、神経変性障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、情動障害、情動障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、精神疾患、ひきつけ、痙攣、めまい、てんかん、ナルコレプシー、痛み、神経障害性の痛み、神経障害性の痛みを伴う感作、精神疾患、気分障害、うつ、不安、過剰な日中の眠気、ナルコレプシー、多発性硬化症、時差ぼけ、眠気を誘う薬の副作用、不眠症、薬物乱用、認知障害、学習障害、記憶障害、注意障害、覚醒性または反応速度、代謝性障害、糖尿病、肥満、満腹に関する障害、胃活性の障害、腸システムの疾患、膵外分泌システムの疾患、酸分泌、消化器疾患または；下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）またはハンチントン病の運動障害である、請求項１３に記載の方法。
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