CN104098565A - 一种3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物的制备方法 - Google Patents

一种3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物的制备方法，主要解决这类化合物合成路线缺乏以及存在的反应原料昂贵，合成路线长，总体收率低，放大困难，适用性不广等技术问题。制备方法包括如下步骤：首先由环戊酮与各种伯胺化合物经关环制备得到3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-酮；再由3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-酮与叠氮化合物或羟胺硫酸酯进行扩环反应，得到3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7-酮；再经还原剂还原酰胺，得到3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；最后脱除保护基，得到目标产物。

Description

一种3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物的新方法，特别是制备3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷及其衍生物的新方法。
背景技术
桥环类结构将关键的药效团单元连接起来或整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型构象的分子，能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或效用，很多化合物的具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下部分为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。
专利 WO2005042533报道了含有氮杂双环的的2-氰基四氢吡咯酰胺类化合物式A作为二肽肽酶-IV(DPP_IV)的抑制活性性和作为二肽肽酶-IV(DPP_IV)相关疾病的药物成分，特别是作为非胰岛素倚赖的糖尿病（NIDDM）；
    。
专利US5260293j报道了吡嗪, 哒嗪，嘧啶的氮杂双环衍生物式B能够激动中枢神经的蕈毒碱乙酰胆碱受体，因而可用于治疗中枢神经或精神性疾病，如，早老性痴呆症，运动机能亢奋，癫狂等。
专利US5583140报道双环化合物式C具有尼古丁受体激动特性或者增加神经传导物的分泌等生物活性，从而可以用于中枢神经紊乱性疾病，或者能够增加患者的尼古丁受体，保护神经细胞。
对于3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷，目前已有多篇文献报道含有该核心片段的化合物显示出各种生物活性。专利WO2011031816A2报道了含有3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷的稠合的咪唑基化合物D能够抑制组胺H3受体的活性并调节各种神经递质（例如组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺）的释放（例如在突触）。
专利WO2010028011A1报道了一系列含有3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷的具有结构的化合物E与神经元烟碱乙酰胆碱受体结合并调节其活性。
虽然从上面的例子中我们可以看到氮杂双环结构在大量的活性化合物中发现，3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷及其衍生物是许多文献报道的生物活性化合物的重要核心片段，然而，目前关于3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷结构的制备方法的文献报道还十分有限，目前仅有WO2010028011A1报道了这种核心片段化合物8的合成线路，如下图所示：
 
这一反应包含7步化学合成，总收率只有5.8%，并且涉及了 PtO2等贵重催化剂的使用；这极大地限制了含3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷结构的生物活性化合物的研究和开发。
有鉴于此，目前迫切需要开发新的合成线路。
发明内容
本发明的目的是提供一种3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物的制备方法，主要解决这类化合物合成路线缺乏以及存在的反应原料昂贵，合成路线长，总体收率低，放大困难，适用性不广等技术问题。
技术方案为：一种3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物的制备方法，包括如下步骤：首先由环戊酮与各种伯胺化合物经关环制备得到3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-酮；再由3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-酮与叠氮化合物或羟胺硫酸酯进行扩环反应，得到3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7-酮；再经还原剂还原酰胺，得到3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；最后脱除保护基，得到目标产物，反应过程如下：
R1为取代官能团，如氢（H）、甲基，乙基、苄基、4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基中的一种，R1优选苄基或4-二甲氧基苄基；
R2为取代官能团或氨基的保护基，如氢（H）、甲基，乙基、苄基、4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、叔丁氧羰基（Boc）、 苄氧羰基（Cbz）、乙酰基、三氟乙酰基中的一种，R2优选叔丁氧羰基或三氟乙酰基。
其中的扩环反应，其反应用的溶剂包括二氯甲烷、1，2二氯乙烷，氯仿，硫酸、甲酸中的一种或几种，溶剂优选氯仿或甲酸；反应温度从0 ℃到80 ℃；叠氮化合物为叠氮化钠。
其中的酰胺还原反应，其反应用的溶剂为四氢呋喃；反应温度从0 ℃到80 ℃；还原试剂为四氢锂铝、硼烷-二甲硫醚或硼烷-四氢呋喃中的一种，优选四氢锂铝或硼烷-四氢呋喃。
所用的脱除保护基的方法为常规方法，如用催化氢化的方法脱除2，4-二甲氧基苄基、苄基、叔苄氧羰基（Cbz）三种，用酸（盐酸，三氟醋酸等）脱除2，4-二甲氧基苄基、叔丁氧羰基（Boc）两种保护基。
本发明有益效果：本发明合成线路为五步，总收率为16.5%，原料便宜易得，不涉及PtO2等贵重催化剂的使用；相比于文献报道的7步化学合成和5.8%的总收率，具有明显的技术优势。解决了这类化合物合成路线缺乏以及存在的反应原料昂贵，合成路线长，总体收率低，放大困难，适用性不广等技术问题。
具体实施方式
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60-120和80-110的范围，理解为60-80、60-110、80-120和110-120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、3-4、3-5和4-5。在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行，但是优选是顺序进行的。例如，所述方法包括步骤(a)和(b)，表示所述方法可包括顺序进行的步骤(a)和(b)，也可以包括顺序进行的步骤(b)和(a)。例如，所述提到所述方法还可包括步骤(c)，表示步骤(c)可以任意顺序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步骤(a)、(b)和(c)，也可包括步骤(a)、(c)和(b)，也可以包括步骤(c)、(a)和(b)等。
本发明的3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物的制备方法，其目标化合物的结构通式如下所示：
R1为取代官能团，如氢（H）、甲基，乙基、苄基、4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基中的一种；R2为取代官能团或氨基的保护基，如氢（H）、甲基，乙基、苄基、4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、叔丁氧羰基（Boc）、 苄氧羰基（Cbz）、乙酰基、三氟乙酰基。
本发明涉及上述化合物式所示的3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物，包括但不限于：（A-1）3-甲基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
（A-2）3-乙基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
(A-3) 3-苄基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
（A-4）3-（-4-二甲氧基苄基）-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
（A-5）6-叔丁氧羰基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
（A-6）3-甲基-6-叔丁氧羰基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷;
（A-7）3-苄基-6-叔丁氧羰基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷;
（A-8）3-（-4-二甲氧基苄基）-6-叔丁氧羰基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；（A-9）3-乙酰基-6-叔丁氧羰基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷;
(A-10) 6-（2,2,2-三氟乙酰基）-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
(A-11) 3-苄基-6-（2,2,2-三氟乙酰基）-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷;
(A-12) 6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷;
(A-13) 3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷;
上述提及的化合物结构式如下所示：
下面列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：6-叔丁氧羰基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷的制备反应式：
操作步骤：
第一步：将苄胺(21.85 ml, 200 mmol) 溶于48ml的叔丁醇中，往其中加入多聚甲醛(12g, 400 mmol)，浓HCl (18 ml, 220 mmol)和环戊酮(46 ml, 520 mmol).反应液在80 0C下搅拌16小时，冷却后用水（200 ml）稀释，并用乙酸乙酯萃取（200 ml 向3）。洗涤后的水相旋干，所得残留物溶于乙酸（200 ml），并缓慢滴加到950C的多聚甲醛(12g, 400 mmol)，浓HCl (16.4 ml, 200 mmol)和乙酸（200 ml）的混合液中。滴加完毕后，反应液在950C搅拌1小时，然后冷却到室温，旋干。所得残留物溶液乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，干燥，旋干。所得出产品柱分离，得到3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷（19 g，收率44%）。
1HNMR (CDCl3): δ7.36-7.24 (m, 5H), 3.59 (s, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.54 (d, J = 8.1Hz, 2H), 2.16-2.15 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H).  
MS: 216.1 [M+1]。
第二步：将3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.5g, 7 mmol)溶于15ml氯仿中，冷却到-50C后，向其中缓慢滴加3.5ml的浓硫酸。滴加完毕后，将叠氮化钠(0.9g, 14 mmol)小心的加入到该混合液中。该反应液随后在200C搅拌6小时，并在500C继续反应2小时。反应液降温到室温后，加冰水混合物(20ml)淬灭，用氢氧化钠水溶液调节pH值到8，然后用氯仿(20ml x 3)萃取该混合物。所有有机相合并后干燥，旋干。所得粗品化合物柱层析分离，得到3-苄基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7-酮（0.8 g，收率50%）。
1HNMR (CDCl3): δ7.31 (m, 4H), 7.24 (m, 1H)，3.55 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 2H),  2.49 (m, 1H), 2.31 (m,1H), 2.22 (m,2H), 2.08 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).  
MS: 231.1 [M+1]。
第三步：将LiAlH4（0.26 g， 7 mmol）分批加入到3-苄基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7-酮（0.8 g， 3.47 mmol）的20 ml的THF溶液中。加料完成后，反应液回流搅拌过夜。反应液降至00C，小心加入入0.8 ml的H2O，0.8 ml的15％NaOH溶液，以及2.4 ml的H2O。形成的混合物搅拌15分钟后，加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干得到3-苄基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷（0.62g，收率83％）。
MS: 217.1 [M+1]。
第四步：化合物3-苄基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷（0.62g，2.87 mmol）和Boc2O（0.69g，3.1 mmol）的二氯甲烷溶液在室温下搅拌2小时，旋干。所得固体用少量石油醚洗涤，得到3-苄基-6-叔丁氧羰基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷（0.9g，收率99％）。
1HNMR (CDCl3): δ7.33-7.24 (m, 5H), 4.25-4.07 (m, 1H), 3.59-3.42 (m, 3H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 10H).  
MS: 317.1 [M+1]。
第五步： 3-苄基-6-叔丁氧羰基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷（0.9g，2.8 mmol）与Pd/C（10%， 90 mg）的甲醇（15 mmol）混合物在氢气球条件下室温搅拌过夜。反应液过滤，浓缩，得到6-叔丁氧羰基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷（0.6g，收率93％）.
1HNMR (CDCl3,): δ4.25-4.08 (m, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 3H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.45-1.44 (m, 9H).  
MS: 227.1 [M+1]。
实施例2：6-（2,2,2-三氟乙酰基）-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷的制备反应式：
操作步骤：
第一步：具体参照实施例1，产率为45%。
MS：246.2（M+1）。
第二步：将3-（4-二甲氧基苄基）-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2g, 9 mmol)和羟胺硫酸酯(3.6g, 37.2 mmol)溶于10mL的甲酸中。反应液回流搅拌过夜，旋除甲酸。残留物溶于20mL的二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤至中性。有机相浓缩，所得固体柱层析分离，得到3-（4-二甲氧基苄基）-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7-酮（0.4 g，收率20%）。
MS: 261.1 [M+1]。
第三步：向3-（4-二甲氧基苄基）-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7-酮（0.4 g， 1.54 mmol）的10 ml的THF溶液中滴加BH3-THF （1 M,3 mL）。加料完成后，反应液回流搅拌过夜。反应液降至00C，小心加入5 ml的甲醇淬灭。反应液浓缩后，溶于10 ml二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤三次。有机相旋干后得到3-（4-二甲氧基苄基）-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷（0.35g，收率90％）。
MS: 247.1 [M+1]。
第四步：化合物3-（4-二甲氧基苄基）-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷（0.35g，1.4 mmol）和三乙胺（0.15g，1.5 mmol）溶于5mL的二氯甲烷，冷却到00C后滴加TFAA（0.32g，1.5 mmol）。滴加完毕后，反应液在室温下搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，干燥，旋干，得到3-（4-二甲氧基苄基）-6-（2,2,2-三氟乙酰基）-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷（0.42g，收率95％）。
MS: 313.1 [M+1]。
第五步：具体参照实施例1，产率为95%。
MS：223.1（M+1）。

Claims (4)

1.一种3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物的制备方法，其包括如下步骤：首先由环戊酮与各种伯胺化合物经关环制备得到3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-酮；再由3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-酮与叠氮化合物或羟胺硫酸酯进行扩环反应，得到3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7-酮；再经还原剂还原酰胺，得到3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；最后脱除保护基，得到目标产物，反应过程如下：
R1为取代官能团，选自氢、甲基，乙基、苄基、4-二甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基中的一种；
R2为取代官能团或氨基的保护基，选自氢、甲基，乙基、苄基、4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、叔丁氧羰基、 苄氧羰基、乙酰基或三氟乙酰基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物的制备方法，其特征是：其中的扩环反应在溶剂中进行，其反应用的溶剂选自二氯甲烷、1，2二氯乙烷，氯仿，硫酸或甲酸中的一种或几种；反应温度从0 ℃到80 ℃；叠氮化合物为叠氮化钠。
3.根据权利要求1所述的一种3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物的制备方法，其特征是：其中的酰胺还原反应在四氢呋喃中进行；反应温度从0 ℃到80 ℃；还原剂为四氢锂铝、硼烷-二甲硫醚或硼烷-四氢呋喃中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物的制备方法，其特征是：所用的脱除保护基的方法为常规方法，用催化氢化的方法脱除2，4-二甲氧基苄基、苄基、叔苄氧羰基，用酸脱除2，4-二甲氧基苄基、叔丁氧羰基两种保护基。
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