DE20023184U1 - Neue polymorphe Formen des Olanzapins - Google Patents

Neue polymorphe Formen des Olanzapins

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Neuanmeldung
Unser Zeichen C 2018/VH
Hamburg ■ München · Düsseldorf New York
Patentanwälte
Dr. Walter Maiwald (München) Dr. Volker Hamm (Hamburg) Dr. Stefan Michalski (Düsseldorf) Dr. Regina Neuefeind (München) Dipl.-Ing. Udo Preuss (München) Dipl.-Ing. Korbinian Kopf, M.A. (München) Dr. Norbert Hansen (München)
Rechtsanwalt
Stephan N. Schneller (München)
In Kooperation mit:
Maiwald Ine, New York Dipl.-Ing. Korbinian Kopf, M.A. U.S. Patent Agent
Dr. Schmidt-Felzmann & Kozianka Rechtsanwälte (Hamburg)
Parr · Tauche ■
Leutheusser-Schnarrenberger Rechtsanwälte (München ■ Starnberg)
Hamburg,
9. Januar 2003
Cipla Limited
Bellasis Road, Bombay Central, Bombay 400 008, Maharashtra, Indien
Neue polymorphe Formen des Olanzapins
Diese Erfindung betrifft neue Formen des 2-Methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3b][l,5]-benzodiazepin
(Strukturformel A), auch bekannt als Olanzapin. Speziell stellt die Erfindung neue Formen solvatfreien Olanzapins und pharmazeutische Zubereitungen zur Verfugung, die die neuen Olanzapinformen enthalten.
VH:WI:jo
Postfach 113417 · 20434 Hamburg ■ Ballindamm 37 ■ 20095 Hamburg
Tel. +49 (0)40 555 895 0 ■ Fax +49 (0)40 555 405 25 ■ http://www.maiwald.de ■ hamm@maiwald.de
Geschäftsführer: Dr. Waller*Motwald ■ J3r. .VeIkV tfdirirri/CV. Sfeian IVjchcfl&i tür. ReglnaSMatfefeind ■ HRB Nr. 71405
Wie im US-Patent Nr. 5,736,541 (im weiteren „das '541 Patent") beschrieben, ergibt sich aus der Synthese des Olanzapins nach dem Verfahren, wie es in US-Patent Nr. 5,229,382 beschrieben wird, ein metastabiles graugefärbtes Produkt, das im '541 Patent als „Form I" bezeichnet wird. Das '541 Patent wird hier vollständig unter Bezugnahme aufgenommen. Das '541 Patent offenbart und beansprucht eine stabilere polymorphe Form des Olanzapins, bezeichnet als „Form II", ein Verfahren zur Herstellung des „Form II"-Olanzapins und pharmazeutische Zubereitungen, die „Form &Igr;&Ggr;'-Olanzapin enthalten. „Form I" und „Form &Pgr;" Olanzapin werden im '541 Patent durch Röntgen-Pulver-Diffraktometrie charakterisiert. Die Netzebenenabstände (d-Abstände) und die typischen relativen Intensitäten (I/It) werden angegeben.
Das US-Patent Nr. 5,703,232 (im weiteren „das '232 Patent") beansprucht mit niederen Alkoholen solvatisiertes Olanzapin, im '232 Patent als „Form I" bezeichnet, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Das im '232 Patent als „Form I" bezeichnete Polymorph hat dieselben charaktenstischen Röntgenbeugungs-Netzebenenabstände wie die „Form &Pgr;" des '541 Patents und sollte deshalb als dasselbe Polymorph angesehen werden. Das im '232 Patent als „Form H" bezeichnete Polymorph hat gleichermaßen dieselben charaktenstischen Röntgenbeugungs-Netzebenenabstände wie das Polymorph, das im '541 Patent als „Form I" bezeichnet wird, und sollte deshalb als dasselbe Polymorph angesehen werden. Die im folgenden verwendeten Begriffe „Form I" und „Form &Pgr;" beziehen sich auf die Olanzapin-Produkte, die im '541 Pa-
tent als „Form I" und „Form &Pgr;" bezeichnet werden und die Netzebenenabstände und typischen relativen Intensitäten, wie sie in Tabelle 1 gezeigt werden, besitzen.
Die vorliegende Erfindung erfüllt den Bedarf an weiteren stabilen, wasser- und solvatfreien polymorphen Formen des Olanzapins zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen.
Die vorliegende Erfindung stellt neue polymorphe Formen des 2-Methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3b][l,5]-benzodiazepins (Olanzapin), die als „Form III", „Form IV" und „Form V" bezeichnet werden, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen zur Verfugung.
Die Erfindung erzeugt neue, im wesentlichen reine Polymorphe des Olanzapins in hohen Ausbeuten. Im weiteren unterscheidet sich die Erfindung vom Stand der Technik dadurch, dass nur wässrige Lösungsmittel zur Herstellung der stabilen Polymorphe benötigt werden. Die Erfindung hat ferner den Vorteil gegenüber dem Stand der Technik, dass die neuen Olanzapinpolymorphe in einem lösungsmittelfreien Medium abgetrennt werden, und so Olanzapine erzeugt, die solvatfrei sind und einen vernachlässigbaren Lösungsmittelgehalt aufweisen.
Die Erfindung stellt drei neue, solvatfreie Olanzapinformen zur Verfugung, die als Form III, Form IV und Form V bezeichnet werden. Die neuen Olanzapinformen werden durch ihre einzigartigen Röntgenbeugungsmuster und ihre Infrarotspektren charakterisiert.
Die neuen Olanzapinformen sind erhältlich durch ein Verfahren, bei dem zunächst Olanzapin in einer wässrigen organischen oder anorganischen Säure gelöst wird, die z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Citronensäure, Fumarsäure oder Maleinsäure sein kann und vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure oder Essigsäure ist. Die neue Olanzapinform wird dann unter Verwendung einer wässrigen oder alkoholischen Base, die z.B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Ammoniak sein kann, ausgefällt. Das alkoholische Lösungsmittel kann eine, zwei oder mehrere Hydroxylgruppen enthalten und ist
-A-
vorzugsweise Methanol. Die erhaltenen Olanzapine enthalten typischerweise weniger als 5 % anderer Olanzapinformen und weniger als 1 % anderer Verunreinigungen. Die erwünschte Olanzapinform kann durch Variation der Säure oder ihrer Konzentration, der Temperatur und des pH-Wertes während der Ausfällung erhalten werden. Die Säurelösung, die zur Herstellung der neuen Olanzapinformen verwendet wird, kann zwischen ungefähr 5 % und ungefähr 50 % Säure enthalten. Vorzugsweise wird das Olanzapin bei Temperaturen zwischen ungefähr 0 0C und ungefähr 100 0C, bevorzugter zwischen ungefähr 0 0C und ungefähr 35 0C und am meisten bevorzugt zwischen ungefähr 10 0C und ungefähr 30 0C ausgefällt. Der End-pH-Wert der Lösung nach der Ausfällung liegt vorzugsweise zwischen ungefähr 6 und ungefähr 12, bevorzugter zwischen ungefähr 8 und ungefähr 11.
Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zubereitungen zur Verfügung, die als Wirkstoff wenigstens eine neue, erfindungsgemäße Olanzapinform oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthalten. Des weiteren gibt die Erfindung ein Verfahren an, mit dem psychotische Zustände, milde Angstzustände oder Beschwerden des Magendarmtrakts durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer der Form III, Form IV oder Form V Olanzapine oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an einen Patienten behandelt werden können.
Die obigen Aufgaben und Vorteile der Erfindung dienen nur der Veranschaulichung derer, die mit Hilfe der Erfindung zustande gebracht werden können, ohne Anspruch auf Vollständigkeit. Die hier aufgeführten Beispiele sind nicht einschränkend. Damit werden diese und andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung aus dieser Beschreibung offensichtlich, sowohl solche, die hier ausgeführt sind, als auch solche, die durch einem Fachmann offensichtliche Variationen modifiziert sind.
Kurze Beschreibung der Figuren
Die Ausführungen der Erfindung werden durch die begleitenden Abbildungen genauer beschrieben:
Figur 1 ist ein FT-IR Spektrum des Form Ill-Olanzapins.
Figur 2 ist ein FT-IR Spektrum des Form IV-Olanzapins.
Figur 3 ist ein FT-IR Spektrum des Form V-Olanzapins.
Figur 4 stellt das für Form Ill-Olanzapin erhaltene Röntgen-Beugungsmuster dar.
Figur 5 stellt das für Form IV-Olanzapin erhaltene Röntgen-Beugungsmuster dar.
Figur 6 stellt das für Form V-Olanzapin erhaltene Röntgen-Beugungsmuster dar.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Olanzapinformen umfasst das Lösen von Olanzapin in wässriger Säure und Fällen des Olanzapins aus der entstehenden Salzlösung mit Hilfe einer wässrigen oder alkoholischen Lauge. Die alkoholischen Lösungen schließen jede Art von Alkoholen mit einer, zwei oder mehreren Hydroxygruppen ein. Im besonderen sind methanolische Lösungen in Methanol bevorzugt. Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Säuren können jede geeignete organische oder anorganische Säure sein, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Citronensäure, Fumarsäure und Maleinsäure. Weitere Säuren schließen Oxalsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure und Bromwasser-
stoffsäure ein. Bevorzugte Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und Ameisensäure. Die Säurekonzentration kann zwischen 5 und 50 % liegen.
Entweder kann Form I- oder Form Il-Olanzapin als Startmaterial verwendet werden. Die bevorzugte Olanzapinform zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Polymorphe ist Form I-Olanzapin, das durch das Verfahren hergestellt wurde, das in dem hier durch Bezugnahme vollständig aufgenommenen US-Patent 5,229,382 beschrieben wird.
Das Form I- oder Form Il-Olanzapin wird mit der gewählten Säure gemischt und bis zur vollständigen Auflösung bei einer geeigneten Temperatur gerührt. Die Lösung wird dann mit Hilfe einer Base neutralisiert, z.B. ausgewählt aus wässngem oder alkoholischem Natriumhydroxid, wässrigem oder alkoholischem Kaliumhydroxid oder wässrigem Ammoniak. Andere Basen umfassen organische Basen wie wässriges Monomethylamin, wässriges Dimethylamin oder Pyrridin. Natrium- und Kaliumcarbonate und -bicarbonate können auch verwendet werden, obwohl sie nicht generell bevorzugt werden, da sie bei der Neutralisierung zum Überschäumen neigen. Das alkoholische Lösungsmittel kann jede Art Alkohol mit einer, zwei oder mehreren Hydroxylgruppen sein. Methanol ist das bevorzugte alkoholische Lösungsmittel, genau so wie Ethanol und Isopropanol.
Der Begriff „Neutralisation" soll hier in seinem weitesten Sinne verstanden werden, das heißt die Addition einer Base, um eine vollständige Neutralisation der Säure zu gewährleisten.
Die Temperatur bei der Fällung liegt vorzugsweise zwischen ungefähr 0 0C und ungefähr 100 0C, bevorzugter zwischen ungefähr 0 0C und ungefähr 35 0C und meist bevorzugt zwischen ungefähr 10 0C und ungefähr 30 0C. Während der Ausfällung wird der pH-Wert des Niederschlags vorzugsweise so eingestellt, dass er zwischen ungefähr 6 und ungefähr 12, bevorzugter zwischen ungefähr 8 und ungefähr 11 liegt. Die neuen Polymorphe dieser Erfindung werden in einer im wesentlichen reinen Form erhalten. Der Begriff „im wesentlichen rein", wie er
hier benutzt wird, bedeutet, dass die Polymorphe weniger als 5 % anderer Olanzapinformen und weniger als 1 % anderer Verunreinigungen, Wasser oder Solvate, enthalten.
Die neuen Polymorphe dieser Erfindung wurden durch die in den Figuren 4 bis 6 dargestellten Röntgen-Pulver-Beugungsmuster (XRD-Muster) charakterisiert, die mit einem Shimadzu Röntgen-Diffraktometer XRD-6000 aufgenommen wurden, das mit einem Weitbereichsgoniometer ausgestattet war und Kupfer-K-alpha Strahlung nutzte. Die zur Identifikation der erfindungsgemäßen Olanzapinformen III, IV und V hinreichenden Netzebenenabstände (in Angstroms) und typischen relativen Intensitäten (Uli) sind in Tabelle 3 dargelegt. Der komplette Satz der Netzebenenabstände und relativen Intensitäten der Olanzapinformen III, IV und V sind in Tabelle 5 dargelegt. Wie in den Figuren 1 bis 3 dargestellt sind die neuen Polymorphe ferner durch ihre Infrarot(IR)-Spektren, die aus KBr-Presslingen mit Hilfe eines Shimadzu FT-IR 8201 PC Systems erhalten wurden, charakterisiert. Die zur Identifikation der Olanzapinformen III, IV und V hinreichenden IR-Extinktionen (in Wellenzahlen, cm"1) sind in Tabelle 2 dargestellt. Die vollständigen Sätze der IR-Extinktion der Olanzapinformen III, IV und V sind in Tabelle 4 angegeben.
Die Olanzapinform III kann dadurch hergestellt werden, dass Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 50 %-iger wässriger Essigsäure gelöst und die Verbindung mit Hilfe von 15 %-igem wässrigem Ammoniak bis zu einem End-pH-Wert von ungefähr 8 ausgefällt wird. Alternativ kann Olanzapin der Form III dadurch erhalten werden, dass Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 33 %-iger wässriger Essigsäure gelöst und die Verbindung mit Hilfe von ungefähr 50 %-igem wässrigem Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von ungefähr ausgefällt wird. Die Olanzapin Form III ist durch das Infrarot(IR)-Spektrum der Figur 1 und durch das Röntgenbeugungsmuster (XRD) gemäß Figur 4 charakterisiert. Die zur Identifikation der Olanzapinform III hinreichenden IR- Extinktionen und XRD-Peaks sind in Tabelle 2 bzw. 3 aufgeführt. Die vollständigen Sätze der IR-Extinktionen und XRD-Peaks der Olanzapinform III sind in Tabelle 4 bzw. 5 zusammengefasst.
• ♦· ·♦·i
Die Olanzapinform IV kann dadurch hergestellt werden, dass Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 38 %-iger Ameisensäure gelöst und die Verbindung mit Hilfe von ungefähr 10 %-igem methanolischem Natriumhydroxid bis zu einem End-pH-Wert von ungefähr ausgefällt wird. Alternativ kann Olanzapin der Form IV dadurch hergestellt werden, dass Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 43 %-iger wässriger Essigsäure gelöst und die Verbindung mit Hilfe von etwa 25 %-igem Ammoniak bis zu einem End-pH-Wert von ungefähr 10 ausgefällt wird. Die Olanzapinform IV ist durch das IR-Spektrum in Figur 2 und das XRD in Figur 5 charakterisiert. Die zur Identifikation des Olanzapins der Form IV hinreichenden IR-Extinktionen und XRD-Peaks sind in Tabelle 2 bzw. 3 enthalten. Die vollständigen Sätze der IR-Extinktionen und XRD-Peaks des Olanzapins der Form IV werden in Tabelle 4 bzw. 5 zur Verfugung angegeben.
Die Olanzapinform V kann dadurch hergestellt werden, dass Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 10 %-iger wässriger Salzsäure gelöst und die Verbindung mit Hilfe von etwa 10 %-igem wässrigem Natriumhydroxid bis zu einem End-pH-Wert von ungefähr 8,5 ausgefällt wird. Alternativ kann das Olanzapin der Form V dadurch hergestellt werden, dass Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 40 %-iger wässriger Essigsäure gelöst und die Verbindung mit Hilfe von etwa 50 %-igem wässrigem Natriumhydroxid bis zu einem End-pH-Wert von ungefähr 9 ausgefällt wird. Die Olanzapinform V kann ebenfalls dadurch erhalten werden, dass Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 20 %-iger Ameisensäure gelöst und die Verbindung mit Hilfe von etwa 25 %-igem Ammoniak ausgefällt wird. Außerdem kann die Olanzapinform V dadurch hergestellt werden, dass Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 50 %-iger Essigsäure gelöst und die Verbindung mit Hilfe von etwa 25 %-igem Ammoniak bis zum einem End-pH-Wert von ungefähr 9 ausgefallt wird. Die Olanzapinform V ist durch das IR-Spektrum in Figur 3 und durch das XRD in Figur 6 charakterisiert. Die zur Identifikation der Olanzapinform V hinreichenden IR-Extinktionen und XRD-Peaks sind in Tabelle 2 bzw. 3 enthalten. Die vollständigen Sätze der IR-Extinktionen und XRD-Peaks des Olanzapins der Form V werden in Tabelle 4 bzw. 5 zusammengefasst.
Die beschriebenen Verfahren können sowohl zur Reinigung von Olanzapin, als auch zur Herstellung der neuen polymorphen Formen verwendet werden. Zum Beispiel kann 97 % reines (bestimmt durch HPLC) Olanzapin der Form I durch Lösen in ungefähr 33 %-iger wässriger Essigsäure und Fällung von Olanzapin der Form III mit Hilfe von 50 %-igem wässrigen Natriumhydroxid bis zu einem End-pH-Wert von ungefähr 10 in Olanzapin der Form III mit einer Reinheit von ungefähr 99 % (bestimmt durch HPLC) umgewandelt werden.
Wie gezeigt werden konnte, hat Olanzapin eine Vielzahl therapeutischer Effekte, insbesondere zur Behandlung der Schizophrenie, von schizophrenen Störungen, Psychosen, milden Angstzuständen und funktionellen Magen-Darm-Störungen. Die verschiedenen Störungen, die mit Olanzapin behandelt werden können, werden detailliert im '541 Patent in Spalte 4, Zeile 62 bis Spalte 8, Zeile 55 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen umfassen Olanzapin der Formen III, FV oder V oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze als Wirkstoff zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Streckmittel. Jede herkömmliche Methode kann verwendet werden, um die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen herzustellen. Beispiele für geeignete Träger umfassen Zucker, Stärken, Gummi Acacia, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Der Wirkstoff kann in einer Formulierung enthalten sein, die eine schnelle, eine lang anhaltende oder eine zeitverzögerte Freisetzung nach Verabreichung an den Patienten zeigt.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können so zusammengesetzt sein, dass sie eine transdermale, eine orale oder eine Verabreichung als Zäpfchen ermöglichen. Die Formulierungen können in Form von Kapseln, Tabletten oder Gelen zur oralen Verabreichung oder als Suspension zur transdermalen Verabreichung vorliegen. Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können vorzugsweise 0,25 bis 100 mg des Wirkstoffes oder bevorzugter 1 bis 30 mg Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutische akzeptablen Träger enthalten.
Verfahren
Das als Startmaterial verwendete Olanzapin der Form I wurde nach dem Verfahren erhalten, das in US Patent Nr. 5,229,382 beschrieben wird. Infrarotspektren wurden aus KBr-Presslingen mit Hilfe eines Shimadzo FT-IR 8201 PC System erhalten. Die erhaltenen IR-Spektren der drei polymorphen Formen, d.h. der Formen III, IV und V, sind in den Figuren 1, 2 bzw. 3 dargestellt. Eine Zusammenfassung der zur Identifikation der Olanzapinformen III, IV und V hinreichenden Wellenzahlen wird in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 4 enthält eine komplette Liste der IR-Extinktionen der erfindungsgemäßen Olanzapinformen III, IV und V. Röntgen-Pulver-Beugungsmuster wurden mit Hilfe eines Shimadzu Röntgendiffraktometers XRD-6000 erhalten, das mit einem Weitbereichsgoniometer ausgestattet war und Kupfer-K-alpha Strahlung nutzte. Die Röntgen-Pulver-Beugungsmuster der drei polymorphen Formen, d.h., der Formen III, IV und V werden in den Figuren 4, 5 bzw. 6 dargestellt. Die zur Identifikation der Olanzapinformen III, IV und V hinreichenden Netzebenen-Abstände (d) und ihre relativen Intensitäten sind in Tabelle 3 aufgeführt. Der komplette Satz der Netzebenenabstände (d) und der relativen Intensitäten der Olanzapinformen III, IV und V sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Beispiel 1:
Olanzapin der Form I (10 g) wurde in einer Mischung aus 30 ml Essigsäure und 30 ml Wasser unter Rühren gelöst. Aktivkohle (0,5 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung über Celite filtriert. Die klare Lösung wurde bei 20 0C gehalten und 15 %-ige wässrige Ammoniaklösung über einen Zeitraum von 30 Minuten wurde hinzugefügt, um den pH-Wert auf 8 einzustellen. Die Mischung wurde filtriert und getrocknet, um so Olanzapin der Form III (9,6 g), das durch IR und XRD charakterisiert wurde, zu erhalten.
- 11 -
Beispiel 2:
Olanzapin der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 30 ml Essigsäure und 40 ml Wasser gelöst und die Mischung über Celite filtriert. Die klare Lösung wurde bei 20 0C gehalten, und 30 ml 25 %-iger wässriger Ammoniaklösung schnell innerhalb von 10 Minuten hinzugegeben, um so den pH-Wert auf 6 einzustellen. Die Feststoffe fielen langsam aus und die Lösung wurde für 30 Minuten gerührt. Weitere 30 ml der Ammoniaklösung wurden zu der Mischung hinzugefügt, um so einen pH-Wert von 10 zu erhalten. Die Mischung wurde für eine weitere Stunde gerührt, filtriert und getrocknet, um so Olanzapin der Form IV (9,4 g), das durch IR und XRD charakterisiert wurde, zu erhalten.
Beispiel 3:
Olanzapin der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 40 ml Essigsäure und 60 ml Wasser gelöst und die Mischung über Celite filtriert. Die klare Lösung wurde bei 20 0C gehalten, und 50 ml 50 %-iger wässriger Natriumhydroxidlösung schnell unter Rühren hinzugegeben, um so eine gummiartige Masse zu erhalten. Durch weiteres Rühren für 30 Minuten wurde eine feine Suspension erhalten. Durch Zugabe weiterer Natriumhydroxidlösung wurde der pH-Wert der Mischung auf ungefähr 9 eingestellt. Das Produkt wurde durch Filtration erhalten und getrocknet, um so Olanzapin der Form V (9,4 g), das mit Hilfe von IR und XRD charakterisiert wurde, zu erhalten.
Beispiel 4:
Olanzapin der Form I (10 g) wurde in einer Mischung aus 25 ml Ameisensäure und 40 ml Wasser durch Rühren gelöst. Aktivkohle (0,5 g) wurde hinzugefügt und die Mischung über Celite filtriert. Die klare Lösung wurde bei 10 bis 15 0C gehalten und mit 10 %-iger methanolischer Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 8 neutralisiert. Das Produkt wur-
de durch Filtration erhalten und getrocknet, um so Olanzapin der Form IV (9,3 g), das mit Hilfe von IR und XRD charakterisiert wurde, zu erhalten.
Beispiel 5:
Olanzapin der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 10 ml Ameisensäure und 40 ml Wasser gelöst und die Mischung über Celite filtriert. Diese Lösung wurde dann langsam unter Rühren zu einer 25 %-igen wässrigen Ammoniaklösung (70 ml), die ein paar Impfkristalle des Olanzapins der Form V enthielt, gegeben. Während der Zugabe wurde die Temperatur zwischen 15 und 25 0C gehalten. Die Mischung wurde fur eine Stunde gerührt, filtriert und getrocknet, um so Olanzapin der Form V (9,4 g), das mit Hilfe von IR und XRD charakterisiert wurde, zu erhalten.
Beispiel 6:
Olanzapin der Form I (10 g), das mit dem in US-Patent Nr. 5,229,352 beschriebenen Verfahren erhalten wurde und eine Reinheit von 97 % (bestimmt durch HPLC) aufwies, wurde in einer Mischung von 30 ml Essigsäure und 60 ml Wasser gelöst und die Lösung über Celite gefiltert. Die Lösung wurde bei 20 0C unter Rühren gehalten und 50 %-ige wässrige Natriumhydroxidlösung wurde hinzugegeben, um den pH-Wert zwischen 6 und 6,2 einzustellen. Der Niederschlag wurde für 45 Minuten weiter gerührt und filtriert. Der feuchte Filtrationskuchen wurde in Wasser (50 ml) aufgenommen und weiteres Natriumhydroxid hinzugefügt, um den pH-Wert auf 10 einzustellen. Die Mischung wurde für eine Stunde gerührt und filtriert. Das Produkt wurde getrocknet, um so Olanzapin der Form III (9,1 g), das mit Hilfe von IR und XRD charakterisiert wurde, mit einer Reinheit > 99 % zu erhalten.
Beispiel 7:
Olanzapin der Form I (10 g) wurde in 50 ml 10 %-iger Salzsäure unter Rühren gelöst. Aktivkohle (0,5 g) wurde hinzugefügt und die Mischung über Celite filtriert. Die klare Lösung wurde bei 15 0C gehalten und bis zu einem pH-Wert von 8,5 mit 10 %-iger wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Das Produkt wurde durch Filtration erhalten und getrocknet, um so Olanzapin der Form V (9,5 g), das mit Hilfe von IR und XRD charakterisiert wurde, zu erhalten.
Beispiel 8:
Olanzapin der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 30 ml Essigsäure und 30 ml Wasser gelöst und die Mischung über Celite filtriert. Diese Lösung wurde unter Rühren zu 60 ml einer 25 %-igen wässrigen Ammoniaklösung, die mit Impfkristallen des Olanzapins der Form V versehen war, hinzugefügt. Während der Zugabe der Lösung der Form I zu der wässrigen Ammoniaklösung wurde die Temperatur zwischen 15 und 25 0C gehalten und nach Beendigung der Zugabe betrug der pH-Wert der Mischung 9. Nachdem für eine Stunde gerührt worden war, wurde das Produkt durch Filtration erhalten und getrocknet, um so Olanzapin der Form V, das mit Hilfe von IR und XRD charakterisiert wurde, zu erhalten.
Alle obigen Beispiele können gleichermaßen mit Olanzapin der Form II anstatt des Olanzapins der Form I als Startmaterial durchgeführt werden.
Bestimmte repräsentative Ausführungsformen der Erfindung sind in den obigen Beispielen erklärt. Die verwendeten Materialien und Verfahrensschritte dienen ausschließlich zur Veranschaulichung der Erfindung und die Erfindung ist nicht auf diese Verfahren, Verfahrensschritte oder andere Bedingungen, wie sie in den Beispielen beschrieben werden, beschränkt. Die Beispiele sollen nicht beschränkend wirken und können modifiziert oder verändert werden
und Elemente können hinzugefugt oder ausgelassen werden, je nach dem, wie es vom Fachmann erwünscht wird, ohne den Bereich dieser Erfindung zu verlassen.
Tabelle 1
Peaks der Röntgenbeugungen des Olanzapins der Formen I und II Zusammenfassung der d-Abstände und der I/Ii-Intensitätsverhältnisse
FORMI d-Abstände I/I, FORMn i/i,
9.9463 100.00 d-Abstände 100.00
. 8.5579 · 15.18 10.2689 7.96
8.2445 1.96 8.577 1.41
6.8862 14.73 7.4721 6.50
6.3787 4.25 7.125 3.12
6.2439 5.21 6.1459 5.12
5.5895 1.10 6.071 0.52
5.3055 0.95 5.4849 6.86
4.9815 6.14 52181 2.47
4.8333 68.37 5.1251 7.41
4.7255 21.88 4.9874 4.03
4.6286 3.82 4.7665 6.80
4.533 17.83 4.7158 14.72
4.4624 5.02 4.4787 1.48
42915 9.19 4J307 23.19
4.2346 18.88 4.2294 1128
4.0855 17.29 4.141 9.01
3.8254 6.49 3.9873 14.04
3.7489 10.64 3.7206 227
3.6983 14.65 3.5645 4.85
3.5817 3.04 3.5366 3.47
3.5064 923 3.3828 125
3.3392 4.67 3.2516 0.81
32806 1.96 3.134 0.45
3.2138 2.52 3.0848 1.34
3.1118 4.81 3.0638 3.51
3.0507 1.96 3.0111 0.79
2.948 2.40 2.8739 1.47
2.8172 2.89 2.8102 0.20
2.7589 2.27 2.7217 1.26
2.6597 1.86 2.6432 0.77
2.6336 1.10 2.6007
2.5956 1.73
- 16-
Tabelle 2
FT-IR-Peaks des Olanzapins der Formen III. IV und V Zusammenfassung der Wellenzahlen
FORM-III FORM-IV FORM-V
cm*1 cm'1 cm"1
- 604 604
611 - -
656 661 -
671 - 671
746 - 746
765 758 758
845 - 847
- 904 -
935 931 928
- - 1357
1369 1365 1369
- 1456 -
Tabelle 3
Peaks der Röntgen-Beugung des Olanzapins der Formen III, IV und V Zusammenfassung der d-Abstände und der I/Ii-Intensitätsverhältnisse
FORM-UI 2-theta
[deg.l 		i-Abstände I/I, FORM-IV 2-theta
(deg.1 		d-Abstände 1/1, FORM-V 2-theta
Ideg.] 		d-Abstände I/I,
8.5649 10.3156 100 8.8814 9.9487 83 8.3400 10.5932 17
12.3325 7.1713 16 10.3898 8.5074 15 8.6477 10.2170 100
13.6091 6.5014 17 10.7669 82103 17 8.8800 9.9503 57
16.0535 5.5165 24 18.4029 4.8172 100 10.3673 8.5259 22
18.2617 4.8541 46 18.8200 4.7114 41 12.4540 7.1016 17
19.4600 4.5578 24 192284 4.6122 35 14.5737 6.0731 17
19.7400 4.4938 38 19.5884 4.5282 33 17.0243 52041 19
19.9200 4.4536 36 20.9646 4.2340 29 17.7763 4.9856 20
20.8409 4.2588 49 21.7109 4.0901 32 18.4102 4.8153 62
222635 3.9898 52 23.6600 3.7574 23 18.6600 4.7514 34
23.8442 3.7288 42 24.0400 3.6989 40 19.5800 4.5302 24
24.9738 3.5626 25 19.8400 4.4714 51
29.4932 3.0262 18 20.9993 4.2271 91
21.4949 4.1307 40
22.2738 3.9880 31
23.5400 3.7763 10
23.9232 3.7167 62
25.1975 3.5315 22
• i · ·
Tabelle 4
Vollständige Liste der FT-IR-Peaks der Qlanzapine der Formen III, IV und V Zusammenfassung der Wellenzahlen
FORM-IH FORM-IV FORM-V
cm·1 cm1 cm·'
- 604 604
611 - -
656 661 -
671 - 671
746 - 746
765 758 758
845 - 847
- 904 -
935 931 928
966 970 966
1008 1005 1006
1348 1344 1344
- - 1357
1369 1365 1369
1414 1419 1414
- 1456 1414
- 1456 -
1469 1469 1469
1560 1560 1560
1593 1589 1585
2790 2798 2792
2837 2842 2839
2933 2927 2931
3232 3234 3228
• t · ·
-19-
Tabelle 5
Vollständige Liste der Peaks der Röntgen-Beugungen der Olanzapine
der Formen III. IV und V
Zusammenfassung der d-Abstände und der I/It-Intensitätsverhältnisse
FORM-m 2-theta
fdeg.1 		d-
Abstände 		I/Ii FORM-IV 2-theta
Tdeg.] 		d-
Abstände 		I/Il FORM-V 2-theta
rdeg.l		 d-
Abstände 		M1
8.22 10.7476 15 8.88 9.9487 83 8.34 10.5932 17
8.56 103156 100 10.39 8.5074 15 8.65 10.2170 100
10.25 8.6245 11 10.77 8.2103 17 8.88 9.9503 57
12.33 7.1713 16 12.88 6.8673 12 10.37 8.5259 22
13.61 6.5014 17 17.82 4.9734 12 12.45 7.1016 17
14.48 6.1120 14 18.40 4.8172 100 14.57 6.0731 17
14.94 5.9251 12 18.82 4.7114 41 17.02 5.2041 19
15.20 5.8243 12 19.23 4.6122 35 17.78 4.9856 20
16.05 5.5165 24 19.59 4.5282 33 18.41 4.8153 62
16.92 5.2359 11 20.96 4.2340 29 18.66 4.7514 34
18.26 4.8541 46 21.71 4.0901 32 19.22 4.6139 15
18.66 4.7514 10 23.66 3.7574 23 19.58 4.5302 24
19.46 4.5578 24 24.04 3.6989 40 19.84 4.4714 51
19.74 4.4938 38 25.39 3.5052 U 20.99 4.2271 91
19.92 4.4536 36 21.49 4.1307 40
20.84 4.2588 49 21.80 4.0736 15
21.38 4.1523 30 22.27 3.9880 31
21.82 4.0699 15 23.54 3.7763 10
22.26 3.9898 52 23.92 3.7167 62
22.81 3.8955 10 25.20 3.5315 22
23.84 3.7288 42 26.38 3.3762 13
24.97 3.5626 25 29.70 3.0060 11
29.49 3.0262 18

Claims (18)

1. Olanzapinpolymorph der Form III mit einem typischen Röntgen-Pulver- Beugungsmuster, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände beschrieben ist:
d-Abstände (Å)
10.3156
7.1713
6.5014
5.5165
4.8541
4.5578
4.4938
4.4536
4.2588
4.0699
3.9898
3.7288
3.5626
3.0262.
2. Olanzapinpolymorph der Form III gemäß Anspruch 1, des weiteren gekennzeichnet durch im wesentlichen das folgende Röntgen-Pulver-Beugungsmuster, wobei d die Netzebenenabstände und I/II die typischen relativen Intensitäten darstellt:
d-Abstände (Å) I/II
10.3156 100
7.1713 16
6.5014 17
5.5165 24
4.8541 46
4.5578 24
4.4938 38
4.4536 36
4.2588 49
3.9898 52
3.7288 42
3.5626 25
3.0262 18.
3. Olanzapinpolymorph der Form III gemäß Anspruch 1 oder 2, des weiteren gekennzeichnet durch ein Infrarotspektrum mit Extinktionen bei den folgenden Wellenzahlen:
611
656
671
746
765
845
935
1369.
4. Olanzapinpolymorph der Form III gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem
Olanzapin der Form I oder II in 50%-iger wässriger Essigsäure gelöst und im wesentlichen reines Olanzapin der Form III mit 15%-igem wässrigem Ammoniak ausgefällt wird;
wobei das Olanzapin der Form I ein Olanzapinpolymorph mit dem typischen Röntgen-Pulver- Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956;
und wobei Olanzapin der Form II ein Olanzapinpolymorph mit einem typischen Röntgen- Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007.
5. Olanzapinpolymorph der Form III gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem
Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 33%-iger wässriger Essigsäure gelöst und im wesentlichen reines Olanzapin der Form III mit ungefähr 50%-igem wässrigem Ammoniak ausgefällt wird;
wobei das Olanzapin der Form I ein Olanzapinpolymorph mit einem typischen Röntgen- Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956;
und Olanzapin der Form II ein Olanzapin mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007.
6. Olanzapinpolymorph der Form IV mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
9.9487
8.5074
8.2103
4.8172
4.7114
4.6122
4.5282
4.2340
4.0901
3.7574
3.6989.
7. Olanzapinpolymorph der Form IV gemäß Anspruch 6, des weiteren gekennzeichnet durch im wesentlichen das folgende Röntgen-Pulver-Beugungsmuster, wobei d die Netzebenenabstände und I/II die typischen relativen Intensitäten darstellen.
d-Abstände (Å) I/II
9.9487 83
8.5074 15
8.2103 17
4.8172 100
4.7114 41
4.6122 35
4.5282 33
4.2340 29
4.0901 32
3.7574 23
3.6989 40.
8. Olanzapinpolymorph der Form IV gemäß Anspruch 6 oder 7, des weiteren gekennzeichnet durch ein Infrarotspektrum mit Extinktion bei den folgenden Wellenzahlen:
604
661
758
904
931
1365
1456.
9. Olanzapinpolymorph der Form IV gemäß Anspruch 6, 7 oder 8, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem
Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 38%-iger wässriger Ameisensäure gelöst und im wesentlichen reines Olanzapin der Form IV mit etwa 10%-igem methanolischem Natriumhydroxid ausgefällt wird;
wobei das Olanzapin der Form I ein Olanzapinpolymorph mit einem typischen Röntgen- Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956;
und Olanzapin der Form II ein Olanzapin mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007.
10. Olanzapinpolymorph der Form IV gemäß Ansprüchen 6, 7 oder 8, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem
Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 43%-iger wässriger Essigsäure gelöst und im wesentlichen reines Olanzapin der Form IV mit ungefähr 25%-igem wässrigem Ammoniak ausgefällt wird;
wobei das Olanzapin der Form I ein Olanzapinpolymorph mit einem typischen Röntgen- Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956;
und Olanzapin der Form II ein Olanzapin mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007.
11. Olanzapinpolymorph der Form V mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
10.5932
10.2170
9.9503
8.5259
7.1016
6.0731
5.2041
4.9856
4.8153
4.7514
4.5302
4.4714
4.2271
4.1307
3.9880
3.7763
3.7167
3.5315.
12. Olanzapinpolymorph der Form V gemäß Anspruch 11, des weiteren gekennzeichnet durch im wesentlichen das folgende Röntgen-Pulver-Beugungsmuster, wobei d die Netzebenenabstände und I/II die typischen relativen Intensitäten darstellen:
d-Abstände I/II
10.5932 17
10.2170 100
9.9503 57
8.5259 22
7.1016 17
6.0731 17
5.2041 19
4.9856 20
4.8153 62
4.7514 34
4.5302 24
4.4714 51
4.2271 91
4.1307 40
3.9880 31
3.7763 10
3.7167 62
3.5315 22.
13. Olanzapinpolymorph der Form V gemäß Anspruch 11 oder 12, des weiteren gekennzeichnet durch ein Infrarotspektrum mit Extinktionen bei den folgenden Wellenzahlen:
604
671
746
758
847
928
1357
1369.
14. Olanzapinpolymorph der Form V gemäß Anspruch 11, 12 oder 13, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 10%-iger wässriger Salzsäure gelöst und im wesentlichen reines Olanzapin der Form V mit ungefähr 10%- igem wässrigem Natriumhydroxid ausgefällt wird;
wobei das Olanzapin der Form I ein Olanzapinpolymorph mit einem typischen Röntgen- Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956;
und Olanzapin der Form II ein Olanzapin mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007.
15. Olanzapinpolymorph der Form V gemäß Anspruch 11, 12 oder 13, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem
Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 40%-iger Essigsäure gelöst und im wesentlichen reines Olanzapin der Form V mit ungefähr 50%-igem wässrigem Natriumhydroxid ausgefällt wird;
wobei das Olanzapin der Form I ein Olanzapinpolymorph mit einem typischen Röntgen- Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956;
und Olanzapin der Form II ein Olanzapin mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007.
16. Olanzapinpolymorph der Form V gemäß Anspruch 11, 12 oder 13, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem
Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 20%-iger wässriger Ameisensäure gelöst und im wesentlichen reines Olanzapin der Form V mit ungefähr 25%-igem wässrigem Ammoniak ausgefällt wird;
wobei das Olanzapin der Form I ein Olanzapinpolymorph mit einem typischen Röntgen- Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956;
und Olanzapin der Form II ein Olanzapin mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007.
17. Olanzapinpolymorph der Form V gemäß Anspruch 11, 12 oder 13, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem
Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 50%-iger wässriger Essigsäure gelöst und im wesentlichen reines Olanzapin der Form V mit etwa 25%-igem wässrigem Ammoniak ausgefällt wird;
wobei das Olanzapin der Form I ein Olanzapinpolymorph mit einem typischen Röntgen- Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956;
und Olanzapin der Form II ein Olanzapin mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
d-Abstände (Å)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend mindestens ein Olanzapinpolymorph und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder ein Streckmittel; wobei das mindestens eine Olanzapinpolymorph Olanzapin der Form III, Olanzapin der Form IV oder Olanzapin der Form V, sowie deren Salze oder Mischungen davon ist und wobei die Olanzapinformen III, IV oder V solche Olanzapinpolymorphe sind, die Röntgen- Pulver-Beugungsmuster haben, wie sie durch folgende Netzebenenabstände dargestellt werden:

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