FR2460950A1

FR2460950A1 - Nouvelles 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrrolo(2,3-c)pyridines, procede pour leur preparation et medicaments les renfermant

Info

Publication number: FR2460950A1
Application number: FR8015010A
Authority: FR
Inventors: Claus Schneider; Schneider Karl-Heinz Weber Gerhard Walther Karin Boke Et Wolf Dietrich Bechtel Claus; Karl-Heinz Weber; Gerhard Walther; Karin Boke; Wolf Dietrich Bechtel
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1979-07-06
Filing date: 1980-07-04
Publication date: 1981-01-30
Also published as: GB2054580B; US4315938A; CH649548A5; IL60499A0; NO802014L; LU82582A1; FI802148A; HU182152B; FR2460950B1; YU174780A; AU536336B2; SE8004976L; ZA804031B; AU6013880A; CA1138864A; AT375077B; GR69327B; JPS5610184A; PH15756A; PT71500B

Abstract

LES NOUVELLES 4-PHENYL-4,5,6,7-TETRAHYDROPYRROLO2,3-CPYRIDINES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST CH; R EST H, CL, BR, HCO, CH-CO, ALCOYLE (1 A 4C), NO-CH-A (A ETANT ALCOYL- OU DIALCOYLAMINO AVEC 1 OU 2C DANS L'ALCOYLE ET L'UN DES ALCOYLES POUVANT ETRE O-HYDROXY SUBSTITUE, OU UN CYCLE AZOTE SATURE A 5, 6 OU 7 CHAINONS LIE PAR L'ATOME D'AZOTE ET POUVANT CONTENIR UN OH OU UN -CHOH, LE CYCLE A 6CHAINONS POUVANT CONTENIR EN PARA UN O); R EST H, F, CL, BR, CH, OCH; ET R EST H OU ALCOYLE (1 A 3C) AINSI QUE LEURS SELS AVEC DES ACIDES, SONT DES ANTIDEPRESSEURS.

Description

Nouvelles 4-phényl-4,5,6,7-tétrahydropyrrolo[2,3-c7pyri-

dines, procédé pour leur préparation et médicaments les renfermant.

L'invention concerne de nouvelles 4-phényl-4,5,6,7-

tétrahydropyrrolo-2,3-c7pyridines de formule générale R3 (I) R1

R2 I 4

R dans laquelle: R1 représente un groupe méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de branome,

le croupe cyano, formyle ou acétyle, un groupe alcoy-

le rectiligine ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe nitro ou le groupe - CU2- A,

dans lequel A représente un groupe alcoyl- ou dialcoyl-

amino comprenant 1 ou 2 atomes de carbone dans la chai-

ne alcoyle et dans lequel l'un des groupes alcoyles peut porter un groupe hydroxy terminal, ou représente un cycle azoté saturé à 5,6 ou 7 chainons qui est lié au groupe méthylène par l'intermédiaire de l'atome d'azote et qui peut contenir un groupe hydroxy ou un groupe hydroxyméthyle, le cycle à 6 chainons pouvant contenir en tant qu'autre hétéroatome en position para un atome d'oxygène, R3 représente un atome d'hydrogène,de fluor, de chlore ou de brome, un groupe méthyle ou méthoxy et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle comprenant de 1 a 3 atomes de carbone,

ainsi que leurs sels d'addition avec des acides. L'inven-

tion concerne aussi un procédé pourla préparation des composés de formule générale I et l'utilisation de ces composés

e substances actives dans des médicaments.

en tant que substances actives dans des médicaments.

Les nouveaux composés selon l'invention peuvent

être obtenus par cyclisation du produit de départ à cy-

cle ouvert de formule générale RD HO-CH

1

R2 4

R dans laquelle les substituants R1, R2, R3 et R4 ont les significations

indiquées précédemment.

La cyclisation peut être effectuée directement

au moyen d'agents de cyclisation acides tels que l'aci-

de phosphorique ou polyphosphorique, l'acide sulfurique ou trifluoroacétique concentré en l'absence de solvant

ou bien en présence d'un ou de plusieurs solvants iner-

tes appropriés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dioxanne, le dichlorure d'éthylène, le benzène, le toluène, le xylène ou des benzènes chlorés,

à des températures comprises entre la température am-

biante et la température de reflux du solvant ou du mé-

lange de solvants utilisé.

Les composés de formule générale I dans les-

quels le substituant R2 représente le groupe -CH 2- A

peuvent être obtenus par traitement des composés de for-

mule générale I, dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, par le formol ou le paraformaldéhyde et l'amine correspondante. Pour ce faire on dissout un

composé de formule générale I dans laquelle R2 = hydro-

gène, dans un solvant inerte, de préférence miscible à

l'eau comme un alcool inférieur ou de l'acide acéti-

que cristallisable et on ajoute l'amine et le formol

ou respectivement le paraformaldéhyde, en chauffant.

Jusqu'à la fin de la réaction, le mélange est

de préférence chauffé au reflux et traité de façon habi-

tuelle. Les produits finals de formule générale I dans lesquels R2 représente un atome de chlore ou de brome

peuvent être obtenus par chloration habituelle ou res-

pectivement bromation du composé de formule I correspon-

dant non substitué en position 2. Dans ce but, on dissout

un tel produit dans lequel R2 représente un atome d'hy-

drogène, de préférence sous forme d'un sel d'addition

avec un acide, dans un acide organique, par exemple l'a-

cide acétique, ou dans un solvant organique indifférent, par exemple un hydrocarbure chloré comme le tétrachlorure de carbone, le chlorure de méthylène ou le chloroforme

et on ajoute à froid ou à la température ambiante du bro-

me élémentaire; l'introduction de l'atome de chlore est

effectuée avantageusement à l'aide du chlorure de sulfu-

ryle en excès sous faible chauffage.

Les composés dans lesquels R4 représente un

atome d'hydrogène peuvent être alcoylés de manière con-

nue, par exemple par réaction avec un sulfate de di-

alcoyle ou avec un halogénure d'alcoyle.

Les produits finals de formule générale I

sont en général obtenus sous forme de leurs sels d'ad-

dition avec des acides, dans lesquels ils peuvent être

transformés selon des méthodes habituelles.

Comme acides convenant dans ce but on peut citer aussi bien des acides minéraux comme les acides halohydriques, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique

et les acides aminosulfoniques, que des acides orga-

niques comme l'acide formique, l'acide acétique, l'a-

cide propionique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide gluconique, l'acide maléique, l'acide succinique,

l'acide tartrique, l'acide benzoïque, l'acide salicyli-

que, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide

p-toluènesulfonique ou l'acide oxyéthanesulfonique.

En procédant comme indiqué ci-dessus, on peut par exemple obtenirde préférence sous forme de leurs

sels d'addition avec des acides, les produits finals sui-

vants:

la 1,6-diméthyl-4-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-pyrrolo/2,3-cl-

pyridine, la 1-méthyl-4-(p-tolyl)-4,5,6,7-tétrahydro-pyrrolo/2,3cq pyridine,

la 1,6-diméthyl-4-(p-bromophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-pyr-

rolo./2,3-c/pyridine,

la 1,6-diméthyl-4-(p-méthoxyphényl)-4,5,6,7-tétrahydro-

pyrrolo/2,3-c-pyridine, la 1,6-diméthyl-4-(p-tolyl)-4,5,6,7-tétrahydropyrrolo /2,3-cJ-pyridine,

la 1 -méthyl-4-(p-tolyl)-6-éthyl-4,5,6,7-tétrahydro-pyr-

rolo/2,3-q7-pyridine,

la 1,6-diméthyl-4-(p-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-

p yrrolof2,3-cpyridine,

la 1,6-diméthyl-4-(p-fluorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-

pyrrolo-2,3-C7pyridine,

la 2,6-diméthyl-4-(p-bromophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-

pyrroloZ2,3-c]pyridine,

la 1,6-diméthyl-2-hydroxyméthyl-4-(p-chlorophényl)-4,5,6,7-

tétrahydro-pyrroloL2,3-c]pyridine,

la 1,6-diméthyl-2-t-butyl-4-(p-chlorophényl)-4,5,6,7-té-

trahydropyrrolo/-2,3-c7pyridine,

la 1,6-diméthyl-2-diméthylaminométhyl-4-(p-bromophényl)-

4,5,6,7-tétrahydro-pyrrolo/2,3-c}pyridine,

la 1,6-diméthyl-2-diéthylaminométhyl-4-(p-bromophényl)-

4,5,6,7-tétrahydro-pyrrolo!2,3-c}pyridine, la 1,6-diméthyl-2pyrrolidinométhyl-4-(p-bromophényl)-4,5, 6,7-tétrahydro-pyrroloL2,3clpyridine, la 1,6-diméthyl-2-pipéridinométhyl-4-(p-bromophényl)-4,5, 6,7tétrahydro-pyrrolo{2,3-c]pyridine, la 1,6-diméthyl-2-morpholinométhyl-4(p-bromophényl)-4,5, 6,7-tétrahydro-pyrrolo/2,3-cIpyridine,

la 1,6-diméthyl-2-N-méthylpipérazinométhyl-4-(p-bromophé-

nyl)-4,5,6,7-tétrahydro-pyrrolo-2,3-c7pyridine. Les produits de départ de formule générale II peuvent être obtenus par exemple par réaction d'un Nméthylpyrrole substitué de façon correspondantesavec le formol et la phényléthanolamine dans les conditions de la réaction de Mannich (voir Angewandte Chemie 68, 265

(1956)>.

Les nouvelles substances de formule générale I et leurs sels d'addition avec des acides représentent de précieux produits pharmaceutiques avec des propriétés

antidépressives, qui présentent en particulier une activi-

té thymoleptique et stimulatrice du système nerveux cen-

tral. On sait que dans le cas de différentes formes de dépression il apparaît dans certaines parties du cerveau un appauvrissement en amines biogènes, en particulier en noradrénaline et sérotonine; les amines biogènes peuvent

être augmentées en empêchant la fixation dans les neurones.

Un protocole de recherches approprié montre que les nou-

veaux composés selon l'invention inhibent en particulier la reprise de la sérotonine mais également celle de la noradrénaline dans les neurones. Par contre,les produits que l'on trouve jusqu'à présent dans le commerce inhibent

surtout la fixation de la noradrénaline.

L'étude a été effectuée sur l'encéphale isolé et homogénéisé de rat. Une suspension de synaptosomes ainsi obtenue est incubée dans l'eau pendant 10 minutes à 370C avec de la noradrénaline ou respectivement de la sérotonine deutériée et différentes concentrations d'une solution de la substance à étudier. Lorsque l'incubation est terminée, le milieu est séparé par filtration puis on mesure la radioactivité de la suspension de synaptosomes On effectue parallèlement une étude témoin, sans substance à l'essai,pour déterminer la quantité d'amine radioactive fixée. On désigne par IC 50, la quantité de substance à l'essai, exprimée en moles,qui suffit pour inhiber 50 % de la fixation. Dans le cas des nouveaux composés selon l'invention, la IC 50 se situe en général entre 10 et

-7 mole.

Un autre essai pour déterminer l'activité anti-

dépressive est l'antagonisme à la réserpine, c'est-à-

dire la suppression de l'effet hypothermique provoqué par la réserpine. L'étude est effectuée sur des souris en

utilisant 5 animaux par dose. 17 heures après adminis-

tration i.p. de 2 mg/kg de réserpine on mesure, à une température ambiante de 190C, la température périphérique

du corps. Ensuite on administrepar voie orale, la subs-

tance à l'essai et l'on mesure la température du corps après 1, 3, 5 et 7 heures. Pour chaque moment de la

mesure, on détermine une dose active moyenne (DE50).

Cette dose active moyenne est la dose pour laquelle la température du corps des animaux traités à la réserpine approche dans 50 % des cas la température normale des

animaux non traités.

Le tableau suivant montre les résultats des essais effectués: __Antagonisme à la réserpine après Inhibition de I Inhibition de la composé 1 3 5 7h la sérotoninenoradrénaline

IC 50 IC 50

(Mole) (Mole)

Maléate de 1,6-diméthyl-4-

(p-bromophényl) -4, 5,6,7-tétra-

hydro-p'yrrolo 2,3-c7pyridine 20 6 40 40 0,9 10 7 1,25 *06

Maléate de 1-méthyl-4-(p-

bromophényl) -4, 5, 6,7-tétrahydro- 6 pyrrolo/2,3-c7-pyridine 36 10 30 40 0,53 10 6,9 10 Chlorure de 1,6-diméthyl-4- |

(p-tolyl)-4,5,6,7-tétrahydro-

pyrrolo/2,3-cpyridine 40 C 10 16 < 10 0,4 l0-7 4,9 1o6 Chlorure de 1méthyl-4-(p-! I tolyl)-6-éthyl-4,5,6,7-tétra- I hydro-pyrrolo/2,3cpyridine 7 40 < 10 1 0 0 40

. O 0,2 '10 - O, 6 ' 106

Chlorure de 1,6-diméthyl-4-

(p-chlorophényl)-4,5,6,7-té-

trahydro-pyrroloZ2,3-c7pyri- 7 dine <C 10 10 0 C 10 0,4 ' 10-7 1,5 10- 6 Chlorure de 1,6-diméthyl-4- I

(p-fluorophényl)-4,5,6,7-té-

trahydro-pyrrolol2,3-c7pyri-

dine 4 10 4 10 < 10 10,18' 10-6 6,7 o 10-6

| 1,6-diméthyl-2-morpholino-.

I méthyl-4-phényl-4,5,6,7-tétra-; i6 6

hydro-pyrrolo/2,3-c2pyridine > 40 16 10 < 40 1,6 10- 6,6 10-

I I ___i \0 %o o ut CD Antagonisme à la réserpine après Inhibition de Inhibition de la sérotonine la noradrénaline Composé 3 7h l 1 3 5 T7h

IC 50 IC 50

{mgg Mole) (Mole)

Dimaléate de 1,6-diméthyl-2-

pipéridinométhyl-4-(p-bromo-

phényl)-.4,5,6,7-tétrahydro-

pyrrolo/2,3-c] pyridine

Dimaléate de 1,6-diméthyl-2-

pyrrolidinométhyl-4-(p-bro-

mophényl]-4,5,6,7-tétrahydro-

pyrrolo/2,3-g7pyridine

Dimaléate de 1,6-diméthyl-

2-N-méthyl-N-@-hydroxyéthyl-

aminométhyl-4-(p-bromophé-

nyl)-4 5 6,7-tétrahydro-

pyrrolo'2,3-c2pyridine

Dimaléate de 1,6-diméthyl-

2-hexahydroazépine-1-yl-

méthyl-4-(p-bromophényl)-

4 5,6,7-tétrahydro-pyrrolo /2,3-cj-pyridine

1,6-diméthyl-2-bromo-4-

(p-bromophényl)-4,5z6,7-

tétrahydro-pyrrolo/2,3-c-

pyridine C10 < o10 4 10 > 40

< 10

<10 > 40

1,0- 10- 6

0, 76 10-6

0, 38 1o0-6

0, 94 - 10-6

0, 44 - 10-6

2, 15 îo06

2, 1 ' 10-6

o0

1,3 10-6

1,5 ' 10-6

1,8 - 10-6

1%> o %o > 40 > 40 4 lo P> 40 i i i i i i Les exemples suivants non limitatifs, servent à illustrer l'invention:

Exemple 1

1,6-diméthyl-4-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-pyrroloZ2,3-c-

pyridine.

On introduit 12 g (0,049 mole) de N-méthyl-N-(1-méthyl-

pyrrolyl-/2/-méthyl)-2-hydroxy-2-phényl-éthylamine dans g d'acide polyphosphorique et l'on agite pendant une heure à 40 - 45 C. Ensuite on dilue avec un litre d'eau

glacée et on alcalinise au moyen d'ammoniaque concentrée.

Le mélange réactionnel est extrait plusieurs fois à l'a-

cétate d'éthyle; les extraits d'acétate d'éthyle sont concentrés et chromatographiés sur 200 g de gel de silice avec pour éluant un mélange acétate d'éthyle: cyclohexane 3:1

Le composé recherché précipite sous forme de maléate.

Rendement: 10,5 g (63 % de la théorie); pF: 177 - 178 C

(dans l'éthanol).

Exemple 2

1-méthyl-4-(p-tolyl)-4,5,6,7-tétrahydro-pyrrolo2,3-c/

pyridine.

A 70 ml d'acide méthanesulfonique tiédi ' 40 C on ajoute gout-

te à goutte une solution d, (0,04 mole) de N- (1-méthylpyrrolyl-

I2,-méthyl)-2-(p-tolyl)-2-hydroxyéthylamine dans 70 ml de

chlorure d'éthylène de sorte que la température ne dépas-

se pas 50 C. Le mélange réactionnel est maintenu à cette température pendant 45 minutes. Ensuite on ajoute 500 g de glace, on alcalinise avec de l'ammoniac, on extrait au chlorure de méthylène et lorsqu'on a chassé le solvant, le

produit recherché précipite sous forme de maléate.

Rendement: 8 g (57 % de la théorie); pF: 162 - 163 C

(dans l'éthanol).

Exemple 3

1,6-diméthyl-2-morpholinométhyl-4-phénYl-4,5,6,7-tétrahydro-

pyrrolo/2, 3-c/pyridine.

On agite pendant 15 minutes à la température ambiante, 1,7g

de maléate de 1,6-diméthyl-4-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-

pyrrolo/2,3-c]-pyridine, 5ml d'acide acétique cristallisa-

ble, 2 ml de solution de formol à 30 % et 1,5 ml de mor-

pholine. Ensuite on rend la solution basique à l'aide d'am-

moniaque concentréeet on extrait deux fois à l'éther. La phase organique est lavée deux fois à l'eau puis concentrée sous vide jusqu'à siccité. Le résidu cristallise dans l'éther diisopropylique. On obtient 700 mg = 43, 3% de la théorie du composé recherché

ayant un point de fusion de 96 - 97 C.

Exemple 4

1,6-diméthyl-4-(p-bromophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-pyrrolo-

/2,3-c/pyridine. a) N-méthyl-N-(1-méthylpyrrolyl-/2/-mnéthyl)-2-(pbromophényl 2-hydroxy-éthylamine.

On mélange 62 g (0,5 mole) de N-(1-méthylpyrrolyl-/27-

méthyl)-N-méthylamine et 199 g (0,5 mole) d'oxyde de p-bromostyrène et on chauffe à 90 C. Pendant la réaction exothermique, on maintient la température à 100 - 110 C en refroidissant. Ensuite on chauffe encore pendant une demi.heure à 100 C. Le produit recherché cristallise dans

le cyclohexane,après-refroidissement.

Rendement: 110 g (68 % de la théorie); pF 78 - 79 C

(dans le cyclohexane).

b) 20 g (0,62 mole) de N-méthyl-N-(1-méthylpyrrolyl-/2J-

méthyl)-2-(p-bromophényl)-2-hydroxy-éthylamine sont cy-

clisés dans 200 g d'acide polyphosphorique de façon ana-

logue a l'exemple 1 et traités.

On obtient 11 g (58% de la théorie) de la base libre; pF 77 - 78 C (dans un mélange cyclohexane/éther de pétrole). La base est transformée, de manière habituelle, en le

maléate de pF: 175 - 176 C.

En procédant selon la méthode décrite ci-dessus, on a obtenu les composés suivants de formule générale I e l1 rxeiple R1 R2 R3 R4 pF.0 C CH3 H Br H 166 - 167 MA

6 CH3 H CH3 CH3 212 - 215 CL

7 CH3 H CH3 C2H5 255 - 257 CL

8 CH3 H Cl CH3 226 - 227 CL

9 CH3 H F CH 240- 241 CL

CH3 CH2 N D Br CH3 161 - 162 MA il11 CH3- CH Cl CH3 265 - 267 CL

3 33

246O950

CN CH-C 3 " o H-C

(CH3) 2N-CH2

LDN-CH2

OD-CH2

CN-CH2

O/-\N-CH2

<>-_CH2

HO-CH2- H2

H3C-N-CH2-

HO-- {

HO-CH2

-14CH2

- 146

- 264 CL

- 274 CL

- 165 MA2

- 170 MA2

- 155 MA2

*- 151 MA2

- 249 MA2

- 164.MA2

- 162 MA2

153 MA2

- 153 MA2

1:-CH2

"28

- 114 MA2

Fxem- R1 R2 R 3R4 F oc ple nO HO 29 CH3 N-CH2 Br CH3 249 - 250 MA2

CH3 HOCH2CH2 F CH3 104 - 106 MA2

CH3-CH2-N-CH2

31 CH3 HO-CH2-CH2 CH3 CH3 120 - 121 MA2

CH 3-N-CH2-

MA = Maléate CL = Chlorure MA2 = Dimaléate Exemples de formulations a) Drapgées un noyau de dragée. contient: Substance active selon l'invention Lactose Amidon de mais Gélatine Stéarate de magnésium ,0 mg ,0 mg 22,0 mg 2,0 mg 1,0 ma ,0 mg Préparation: Le mélange de la substance active avec le lactose et l'amidon de mais est granulé avec une solution aqueuse

de gélatine à 10 % à travers un tamis ayant une ouver-

ture de maille de 1 mm, séché à 40 C et passé de nou-

veau à travers un tamis. Les granulés ainsi obtenus

sont mélangés avec le stéarate de magnésium et comprimés.

Les noyaux ainsi obtenus sont munis, de façon habituelle, d'un enrobage déposé à l'aide d'une suspension aqueuse de

sucre, de dioxyde de titane, de talc et de gomme arabique.

Les dragées terminées sont polies à la cire d'abeille. Poids final d'une dragée: 200 mg b) Comprimés Substance active selon l'invention 10,Omg Lactose 40,0 mg Amidon de mais 44,0 mg Amidon soluble 5,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg ,0 mg Préparation: La substance active et le stéarate de magnésium sont granulés avec une solution aqueuse de l'amidon soluble, les granulés sont séchés et mélangés intimement avec le lactose et l'amidon de mais. Le mélange est ensuite compressé en comprimés de 100 mg renfermant chacun 10 mg

de substance active.

c) Suppositoires Un suppositoire contient: Substance active selon l'invention 10,0 mg Masse pour suppositoires 1.690,0 mg Préparation:

La substance finement pulvérisée est introduite en agi-

tant, à l'aide d'un homogénéisateur à immersion, dans la masse pour suppositoires fondue et refroidie à 40 C. La masse ainsi obtenue est versée à 35 C dans des moules

légèrement prérefroidis.

d) Ampoules (Solutions pour injections) Composition: Substance active selon l'invention 5,0 parties en poids Pyrosulfite de sodium 1,0 partie en poids

Sel dissodé de l'acide éthylènedia-

minetétracétique 0,5 partie en poids Chlorure de sodium 8,5 parties en poids Eau bidistillée qsp 1000,0 parties en poids Préparation La substance active et les adjuvants sont dissous dans une

quantité d'eau suffisante et amenéE à la concentration dé-

sirée à l'aide de la quantité d'eau nécessaire. La solution est filtrée et introduite, sous des conditions aseptiques} dans des ampoules de 1mi. Enfin on stérilise les ampoules

et on les ferme. Chaque ampoule contient 5,0 mg de subs-

tance active.

Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont

été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au con-

traire, toutes les variantes.

Claims

REVENDICATIONS

1. 4-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-pyrrolo/.2,3-cJpyri-

dines de formule générale R3

2 R4

Ri dans laquelle: R1 représente un groupe méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome,

le groupe cyano, formyle ou acétyle, un groupe alcoyle rec-

tiligne ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de car-

bone, le groupe nitro ou le groupe - CH2-A, dans le-

quel A représente un groupe alcoyl- ou dialcoylamino comprenant 1 ou 2 atomes de carbone dans la chaîne alcoyle et dans lequel l'un des groupes alcoyles peut porter un groupe hydroxy terminal, ou représente un cycle azoté saturé à 5,6 ou 7 chaînons qui est lié au groupe méthylène par l'intermédiaire de l'atome d'azote et qui peut contenir un groupe hydroxy ou un groupe hydroxyméthyle, le cycle à 6 chaînons pouvant contenir en tant qu'autre hétéroatome en position para un atome d'oxygène, R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe méthyle ou méthoxy et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que leurs sels physiologiquement supportables avec

des acides.

2. La 1,6-diméthyl-2-pyrrolidino-méthyl-4-(p-bromo-

phényl)-4,5,6,7-tétrahydro-pyrrolo/2,3-cjpyridine et ses

sels d'addition avec des acides.

3. La 1,6-diméthyl-4-(p-bromophényl)-4,5,6,7-tétrahy- dro-pyrrolo 2,3cpyridine et ses sels d'addition avec des acides.

4. La 1-méthyl-4-(p-bromophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-

pyrrolo 2,3-c7pyridine et ses sels d'addition avec des

acides.

5. La 1,6-diméthyl--2-pipéridino-méthyl-4-(p-bromo-

phényl)-4,5,6,7-tétrahydro-pyrrolo-2,3-clpyridine et ses

sels d'addition avec des acides.

6. La 1,6-diméthyl-2-bromo-4-(p-bromophényl)-4,5,6,7-

tétrahydropyrrolo/2,3-cqpyridine et ses sels d'addition

avec des acides.

7. La 1,6-diméthyl-2-N-méthyl-N-LU-hydroxyéthyl-

amino-méthyl-4-(p-bromophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-pyr-

rolo 2,3-c/pyridine et ses sels d'addition avec des aci-

des.

8. Procédé de préparation des nouvelles 4-phényl-

4,5,6,7-tétrahydropyrrolo[2,3-c]pyridines selon la reven-

dication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule générale R3

(II)

HO-CH

R2 R4

R1 dans laquelle

les substituants R1, R2, R3 et R4 possèdent la significa-

tion indiquée précédemment et en ce que l'on transforme éventuellement un produit final ainsi obtenu de formule général I en un sel d'addition avec un acide.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en

ce que l'on fait réagir avec le formol ou le paraformal-

déhyde et une amine, un composé de formule générale I selon la revendication 1 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène, dans les conditions de la réaction de Mannich.

10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on chlore ou l'on brome respectivement un composé

de formule générale I selon la revendication 1 dans le-

quel R2 représente un atome d'hydrogène.

11. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en

ce que l'on alcoyle un composé de formule générale I se-

lon la revendication 1, dans lequel R4 représente un ato-

me d'hydrogène.

12. Médicament, caractérisé en ce qu'il renferme dans sa substance active au moins un composé de formule générale I.