NO770085L - Metampicillin-lysinat med forbedret vannopploeselighet og fremgangsmaate til dets fremstilling - Google Patents
Metampicillin-lysinat med forbedret vannopploeselighet og fremgangsmaate til dets fremstillingInfo
- Publication number
- NO770085L NO770085L NO770085A NO770085A NO770085L NO 770085 L NO770085 L NO 770085L NO 770085 A NO770085 A NO 770085A NO 770085 A NO770085 A NO 770085A NO 770085 L NO770085 L NO 770085L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- metampicillin
- lysinate
- ampicillin
- water solubility
- procedure
- Prior art date
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 title claims description 9
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 title claims description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M lysinate Chemical compound NCCCCC(N)C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 15
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 14
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- -1 methyl ampicillin Chemical compound 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052782 aluminium Chemical group 0.000 claims 2
- 239000004411 aluminium Chemical group 0.000 claims 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011575 calcium Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-M ampicillin(1-) Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny type ampicillin som har forbedret vannoppløselighet og større anvendelse som antibiotikum, samt fremgangsmåte til fremstilling av denne forbindelse som vil bli betegnet som metampicillin-lysinat.
Penicillin-G, slik det forelå da det først ble oppdaget, hadde den ulempe at det var kjemisk ustabilt, noe som innvirket på dets aktivitet og videre at dets bruk som et antibiotikum var begrenset til grampositive bakterier. Den senere oppdagelse av ampicillin som kunne fås fra\6jjjaminopenicillanj3yre^ (penicil-lanic acid), skaffet et antibiotikum som også var effektivt mot i3Ef^?5-~™- bakterier.
Uheldigvis oppviser begge disse typer penicillin fortsatt noen av de samme skadelige bivirkninger som naturlig penicillin,
og de har dessuten lav oppløsélighet i vann. Således er oppløse-ligheten av ampicillin eller metampicillin relativt lav, og denne lave oppløsélighet har en ugunstig innvirkning på anti-biotikumets absorpsjon i mage- og tarmsystemet.
Det er derfor en hensikt med den foreliggende oppfinnelse,
å skaffe en ny type ampicillin med en vesentlig større vannopp-løselighet og stabilitet enn noen av de tidligere kjente ampi-cilliner og metampicilliner.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er det funnet at en
ny type metampicillin som nu skal beskrives og som kan betegnes som metampicillin-<ly>f<in>^<t>], har en vannoppløselighet som er 2,1 ganger høyere enn vannoppløseligheten av ampicillin-trihydrat. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har således den fordel at den
kan foreligge lett tilgjengelig i flytende form og dessuten absorberes i mage- og tarmsystemet.
Forbindelsen er et derivat av metylen ampicillin hvor 5 ' amino-5'karboksylPentyl-aminometyl radikalet er substituert i
aminostillingen på 6-amino-penicillansyrens L-aminobenzyl-radikal. Dens kjemiske struktur og formel er som følger:
Trihydratet er et hvitt, nålformet krystallinsk pulver med formelen C„-.H_ nO^NcS • 3H„0. Det kjemiske navn på denne
23 296b 2 r
forbindelse er D- (-) -6- FlO-.(N-5 1 amino-5 'karboksyl^pentylramino-metyl)-aminofenyl-acetamid -3,3-dimetyl-7-okso-4-tio-l-azabicykloheptan-2 karboksylsyre-trihydrat, men den er gitt navnet ampicillin-metylenlysinat eller metampicillin-lysinat fordi L-lysin er bundet til metylenaminoLenzylrpenicillansyre.
Metampicillin-lysinat fremstilles syntetisk ved en fremgangsmåte som består av flere trinn. I det første trinn omsettes1 formaldehyd med ampicillin, hvilket gir metylolampi-.; '
cillin som raskt går over til metylenampiclllin wV f ' I som er beskrevet nedenfor. For å gjøre ampicillinet, som bafe~er svakt oppløselig, vannoppløsélig, blir det: i det
første trinn omdannet til natriumampicillinat ved tilsetning
av natriumkarbonat eller natriumbikarbonat ved en temperatur på 7-10°C og en pH-verdi på 7,0 - 8,0, idet en ampicillin-konsentrasjon på 0,01 mol og en natriumbikarbonat-konsentrasjon på 0,01 mol benyttes. Etter at ampicillinet er blitt gjort vannoppløsélig, lar man en 37-40 prosents formaldehyd-oppløs-ning reagere med ampicillinet i en ca. 2-10 N formalinoppløs-ning, da konsentrasjonen påvirker utbyttet.
Det neste trinn i fremgangsmåten består i å omsette L-lysin som er en aminosyre, med det mellomprodukt som frem-kommer i det første trinn, og resultatet er metampicillin-lysinat, som er sluttproduktet av syntesen.
Nedenfor er de kjemiske formler og fremgangsmåter som inngår i reaksjonen vist.
EKSEMPEL A
En suspensjon av ampicillin (19,5 0 g) i vann (10 00 ml) ble avkjølt til 5°C, langsomt omrørt i 30 minutter for å gi en homogen oppslemning og en pH-verdi på 7-8 frembragt ved tilsetning av en 10% ■ s natriumbikarbona.t-oppløsning (51 ml) .
En blanding av denne oppløsning og formalin.(5,8 ml) inneholdende mer enn 37 prosent formaldehyd ble omrørt i 1 time. Deretter ble L-lysin (8,05 g) tilsatt under omrøring som pågikk i 1 time og oppløsningen gjort sur ved tilsetning av saltsyre (7,0 ml) for å gi en pH-verdi på 2,5 - 3,0. En hvit krystallinsk utfelling av metampicillin-L-lysinat fremkom. Etter at blandingen hadde fått stå ved 0°C i 24 timer, ble utfellingen filtrert fra, vasket med tørt aceton og så tørket ved en temperatur på under 40°C. Dette ga et utbytte på 54,9% av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 197°-198°C (nedbrytes).
Metampicillin-L-lysinatet produsert ved den foreliggende oppfinnelse er oppløselig i vann, men uoppløselig i etanol ogv! kloroform. Oppløseligheten i eddiksyre er 25 mg/ml og i dimetylformamid 8 mg/ml.
Den spesifikke optiske rotasjon erifoOl<2>^0= 240(C=0,25) og K^.er 0,765 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel med 5% eddiksyre og 95% aceton som oppløsningsmiddel under bruk av vanlige fremgangsmåter.
Claims (2)
1. Metampicillin-lysinat med overlegen vannoppløselig-net og formelen
hvor M er hydrogen, natrium, kalium, kalsium eller aluminium.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av metampicillin-
lysinat med formelen
hvor M er hydrogen, natrium, kalium, kalsium eller aluminium,
karakterisert ved fø l <q> end é.. trinn iJZi
(a) at ampicillin gjøres oppløselig ved å omgjøres til et vannoppløsélig salt,
(b) at det nevnte vannoppløselige salt av ampicillin omsettes med en oppløsning av formaldehyd og formalin for å gi metylenampicillin,
(c) og at L-lysin omsettes med det nevnte metylenampicillin i sur oppløsning for å gi metampicillin-lysinat.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO770085A NO770085L (no) | 1977-01-11 | 1977-01-11 | Metampicillin-lysinat med forbedret vannopploeselighet og fremgangsmaate til dets fremstilling |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO770085A NO770085L (no) | 1977-01-11 | 1977-01-11 | Metampicillin-lysinat med forbedret vannopploeselighet og fremgangsmaate til dets fremstilling |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO770085L true NO770085L (no) | 1978-07-12 |
Family
ID=19883288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO770085A NO770085L (no) | 1977-01-11 | 1977-01-11 | Metampicillin-lysinat med forbedret vannopploeselighet og fremgangsmaate til dets fremstilling |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO770085L (no) |
-
1977
- 1977-01-11 NO NO770085A patent/NO770085L/no unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3963702A (en) | Phthalide penicillin ester intermediates | |
| SU553936A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров -аминопенициллина | |
| NO143834B (no) | Gassfilterelement. | |
| EP0227787B1 (en) | Production of indole alpha-ketoacids from alpha-aminoacid, particularly of indolepyruvic acid | |
| US5693790A (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| NO770085L (no) | Metampicillin-lysinat med forbedret vannopploeselighet og fremgangsmaate til dets fremstilling | |
| NO167460B (no) | Fremgangsmaate til rensing av et antibiotikumholdig materiale. | |
| US4193918A (en) | Process for the preparation of hydroxy-alpha-amino-benzyl penicillin | |
| SU499812A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина с | |
| US4031076A (en) | Methampicillin lysinate and its method of manufacturing | |
| SU574158A3 (ru) | Способ получени цефалексина или его солей | |
| US4066640A (en) | Methampicillin lysinate and its method of manufacture | |
| DK167319B1 (da) | Stabilt hydrat af et penicillinderivat og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| SU650504A3 (ru) | Способ получени метил-(2-хиноксалинилметилен)-карбазат-диоксида | |
| SU802290A1 (ru) | Способ получени карбоксилсодер-жАщиХ пРОизВОдНыХ ХиТОзАНА | |
| US5589593A (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| US4281187A (en) | Process for the preparation of 2,4-dinitrophenyl urea | |
| SU1143745A1 (ru) | Способ получени производных 3-(3-бензоксазолонил)пропановой кислоты | |
| Elliott et al. | 20. Bacteriostasis in the amino-acid series. Part I. Derivatives of alanine | |
| JP2001517248A (ja) | β−ラクタム抗生物質の製造で有用なアミノチアゾール誘導体 | |
| KR870000724B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| NO171020B (no) | Nye tyroninderivater og anvendelse derav | |
| JPH0665254A (ja) | セフォラニド誘導体 | |
| SU454739A3 (ru) | Способ получени 5(6)-ацилбензимидазолилалкилкарбаматов | |
| KR830001970B1 (ko) | 세파로스포린 유도체의 제조방법 |