DD261163A5 - PROCESS FOR CLEANING CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS - Google Patents
PROCESS FOR CLEANING CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung eines Antibiotikumderivats. Mit dem erfindungsgemaessen Verfahren laesst sich das Antibiotikum 7-&D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido!-3-& (Z)-1-propenyl!-ceph-3-em-4-carbonsaeure (BMY-28100) im wesentlichen frei an dessen (E)-Isomer herstellen. Das erfindungsgemaesse Verfahren umfasst die Umsetzung aus einer Mischung des (Z)- und (E)-Isomers mit einem Keton der Formel &bs!R-&be!O R-C-R1wobei das Keton ein Molekulargewicht von weniger als 200 aufweist, in Gegenwart eines Reagens zur Bildung des Natriumsalzes unter solchen Reaktionsbedingungen, dass das Natriumsalz des erhaltenen Imidazolidinolderivats des (E)-Isomers in Loesung bleibt und das Natriumsalz des Imidazolidinolderivats des (Z)-Isomers kristallisiert. Das so erhaltene (Z)-Isomer wird dann wieder in das Ausgangsantibiotikum ueberfuehrt. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen sind in der Medizin zur Bekaempfung von Infektionen brauchbar.The invention relates to a method for purifying an antibiotic derivative. With the process according to the invention, the antibiotic 7- & D-2-amino-2- (4-hydroxyphenyl) -acetamido! -3- & (Z) -1-propenyl! -Ceph-3-em-4-carboxylic acid (BMY -28100) essentially free of its (E) -isomer. The process according to the invention comprises the reaction of a mixture of the (Z) and (E) isomers with a ketone of the formula: wherein the ketone has a molecular weight of less than 200, in the presence of a reagent for Formation of the sodium salt under such reaction conditions that the sodium salt of the obtained imidazolidinol derivative of the (E) -isomer remains in solution and the sodium salt of the imidazolidinol derivative of the (Z) -isomer crystallizes. The (Z) isomer thus obtained is then reconverted to the starting antibiotic. The compounds obtainable according to the invention are useful in medicine for the control of infections.
Description
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung des Cephalosporin-Antibiotikums 7-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3- [ (Z)-1-propenyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (BMY-28100) durch Umsetzung dieses Antibiotikums mit Ketonen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Medizin zur Bekämpfung von Infektionen brauchbar. Darüber hinaus stellen sie Zwischenprodukte dar, die die Abtrennung des obigen Cephalosporin-Antibiotikums aus einer Mischung ermöglichen, die auch das [(E) -1-Propenyl] -isomer des Antibiotikums enthält.The invention relates to a method for purifying the cephalosporin antibiotic 7- [D-2-amino-2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3- [(Z) -1-propenyl] -ceph-3-em-4 -carboxylic acid (BMY-28100) by reaction of this antibiotic with ketones. The compounds of the invention are useful in medicine for controlling infections. In addition, they are intermediates that allow the separation of the above cephalosporin antibiotic from a mixture that also contains the [(E) -1-propenyl] isomer of the antibiotic.
2020
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Bezeichnungen verwendet:The following terms are used in the context of the present invention:
Antibiotikum (BMY-28100)Antibiotic (BMY-28100)
(Z)^CH3 (Z) ^ CH 3
30 3530 35
(E)-Isomer (BMY-28167)(E) isomer (BMY-28167)
q i-\ Q]. /, 7 'i q οq i- \ Q]. /, 7 'iq ο
L. I ί 1 I L. I ί 1 I
Natriumsalz des AntibiotikumsSodium salt of the antibiotic
Natrium-7-[D-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-((Z)-1-propenyl)-ceph-3-em-4-Sodium 7- [D-2-amino-2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3 - ((Z) -1-propenyl) ceph-3-em-4-
carboxylat 5carboxylate 5
(Natriumsalz des (E)-Isomers(Sodium salt of (E) isomer
Natrium-7-[D-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-((E)-1-propenyl)-ceph-3-em-4-carboxylatSodium 7- [D-2-amino-2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3 - ((E) -1-propenyl) ceph-3-em-4-carboxylate
Natriumsalz des Imidazolidinonderivats des Antibiotikums der FormelSodium salt of the imidazolidinone derivative of the antibiotic of the formula
wobei R und R Alkylgruppen, alicyclische Gruppen, Arylgruppen oder Aralkylgruppen bedeuten, die den Resten R undwherein R and R are alkyl groups, alicyclic groups, aryl groups or aralkyl groups which are the radicals R and
R in einem Keton der Formel RCR entsprechen oder wobei R und R1 zusammen für den Rest stehen, den R und R in einem cyclischenR in a ketone of the formula RCR or wherein R and R 1 together represent the radical, the R and R in a cyclic
OC -iOC -i
Keton der Formel RCR bedeuten, wobei das Keton ein Molekular-Ketone of the formula RCR, where the ketone is a molecular
IlIl
gewicht von weniger als 200 aufweist.weight of less than 200.
Natriumsalz des (E)-Isomers des Imidazolidinonderivats der Formel:Sodium salt of the (E) -isomer of the imidazolidinone derivative of the formula:
in der R und _R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.in which R and R have the meanings given above.
Wenn in diesen Imidazolidinonderivaten R und R für Methylgruppen stehen, werden diese Derivate auch als Acetonide bezeichnet.When in these imidazolidinone derivatives R and R are methyl groups, these derivatives are also referred to as acetonides.
Das Antibiotikum BMY-28100 und dessen (E)-Isomer BMY-28167 sind in der US-PS 4 520 022 beschrieben. Diese Verbindungen werden synthetisch nach Verfahren hergestellt, welche die Bildung der 3-(1-Propenyl)-Gruppe durch Umsetzung von Acetaldehyd mit Phosphoranyl-Zwischenverbindungen umfassen, welche aus 3-Halogenmethylcephalosporinverbindungen als Ausgangsmaterial erhältlich sind. Diese Synthese ist als Wittig-Synthese bekannt und liefert im vorliegenden Fall Mischungen der eis- und trans-Isomere an der Propenyldoppelbindung.The antibiotic BMY-28100 and its (E) -isomer BMY-28167 are described in U.S. Patent 4,520,022. These compounds are prepared synthetically by methods comprising the formation of the 3- (1-propenyl) group by reacting acetaldehyde with phosphoranyl intermediates obtainable from 3-halomethylcephalosporin compounds as the starting material. This synthesis is known as Wittig synthesis and provides in the present case mixtures of the cis and trans isomers on the propenyl double bond.
Das cis-Isomer wird als (Z)-Isomer und das trans-Isomer als (E)-Isomer bezeichnet. Dabei ist das (Z)-Isomer aufgrund der im Vergleich zum (E)-Isomer größeren Aktivität gegenüber gram-negativen Bakterien erwünscht.The cis isomer is referred to as the (Z) isomer and the trans isomer as the (E) isomer. In this case, the (Z) isomer is desirable because of its greater activity compared to Gram-negative bacteria compared to the (E) -isomer.
Für pharmazeutische Zwecke ist man bestrebt, das (Z)-Isomer im wesentlichen frei an (E)-Isomer einzusetzen, um die maximale antibiotische Wirkung zu erzielen. "Im wesentlichen frei" bedeutet nicht mehr als 2 Gew.-% an (E)-Isomer.For pharmaceutical purposes, it is endeavored to use the (Z) isomer substantially free of (E) -isomer in order to achieve the maximum antibiotic effect. "Substantially free" means not more than 2% by weight of (E) isomer.
Man hat daher versucht, BMY-28100 aus Mischungen abzutrennen, in denen es zusammen mit dem (E)-Isomer vorliegt. Bei den Verfahren 8 und 9 in den Spalten 20 und der US-PS 4 520 0 22 wird eine präpairative Hochleistungsflussigkeitschromatographie (HPLC) zur Gewinnung desAttempts have therefore been made to separate BMY-28100 from mixtures in which it is present together with the (E) -isomer. In methods 8 and 9 in columns 20 and US Pat. No. 4,520,022, prepairative high performance liquid chromatography (HPLC) is used to obtain the
Antibiotikums-im wesentlichen frei an (E)-Isomer aus einer Zusammensetzung, die das Antibiotikum und das (E)-Isomer in Mischung enthält, eingesetzt. Die Hochdruckflüssigkeitschromatographie ist nicht geeignet zur Produktion des Antibiotikums in technischem Maßstab. Andere herkömmliche physikalische Methoden zur Trennung von Mischungen geometrischer Isomere an einer olefinischen Doppelbindung, wie fraktionierte Kristallisation und selektive Absorptionstechniken, haben sich bei Mischungen, die BMY-28100 enthalten, als nicht erfolgreich erwiesen.Antibiotic-substantially free of (E) -isomer from a composition containing the antibiotic and the (E) isomer in admixture used. High pressure liquid chromatography is not suitable for the production of the antibiotic on an industrial scale. Other conventional physical methods for separating mixtures of geometric isomers on an olefinic double bond, such as fractional crystallization and selective absorption techniques, have been found to be unsuccessful in blends containing BMY-28100.
Imidazolidinonderivate der erfindungsgemäßen Art wurden bereits an Cephalosporin- und Penicillin-Antibiotika mit einem a-Amino-a-phenylacetamido-Substituenten in 7-Stellung hergestellt. Hierzu wird auf die US-PS 3 198 804 und auf die Literaturstelle G.A. Hardcastle et al., J. Org. ehem., ^J_, 897 (1966) verwiesen, die sich mit Ampicillinderivaten befassen, welche als Prodrugs dienen und zu therapeutischen Zwecken verabreicht werden. Das Antibiotikum per se wird dann im Körper freigesetzt. Die US-PS 3 994 884 beschreibt ähnliche Cephalosporinderivate mit einer Vinylgruppe in 3-Stellung und die GB-PS 1 503 310 betrifft derartige Derivate von Cefatrizin. Auch die US-PS 4 026 688 beschreibt Oxazolidinonderivate von Cefatrizin mit verschiedenen aromatischen Aldehyden. Die Anwendung derartiger Derivate bei der Trennung von Mischungen geometrischer Isomere an einer Doppelbindung wurde jedoch noch nicht beschrieben.Imidazolidinone derivatives of the type according to the invention have already been prepared on cephalosporin and penicillin antibiotics having an α-amino-α-phenylacetamido substituent in the 7-position. For this, reference is made to US Pat. No. 3,198,804 and to G.A. Hardcastle et al., J. Org. Ex., Supra, 897 (1966), which are concerned with ampicillin derivatives which serve as prodrugs and are administered for therapeutic purposes. The antibiotic per se is then released in the body. U.S. Patent No. 3,994,884 discloses similar cephalosporin derivatives having a vinyl group at the 3-position and British Patent No. 1,503,310 relates to such derivatives of cefatrizine. US Pat. No. 4,026,688 also describes oxazolidinone derivatives of cefatrizine with various aromatic aldehydes. However, the use of such derivatives in the separation of mixtures of geometric isomers on a double bond has not yet been described.
Die Steuerung der Mengenverhältnisse von eis- und trans-Olefinen, die bei der Wittig-Reaktion mit Aldehyden gebildet werden, wurde von H.O. House et al., Journal of Organic Chemistry, 29, 3327-3333 (1964) in Bezug aufControl of the proportions of cis and trans olefins formed in the Wittig reaction with aldehydes was reported by H.O. House et al., Journal of Organic Chemistry, 29, 3327-3333 (1964)
2 ό Μ2 ό Μ
Lösungsmitteleffekte und auf die Wirkung-verschiedener Additive auf den Verlauf der Reaktion untersucht.Solvent effects and on the effect of various additives on the course of the reaction studied.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Mit der vorliegenden Erfindung soll erreicht werden, das Antibiotikum BMY-28100 im wesentlichen frei an (E)-Isomer in größerer Menge herzustellen. 10The aim of the present invention is to produce the antibiotic BMY-28100 essentially free of (E) -isomer in a larger amount. 10
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren ,c zur Herstellung des Antibiotikums BMY-28100 zur Verfügung zu stellen, wobei das Antibiotikum im wesentlichen frei an (E)-Isomer anfallen soll.The invention has for its object to provide a method c for the production of the antibiotic BMY-28100 available, wherein the antibiotic is to accumulate substantially free of (E) isomer.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Reinigung des Antibiotikums 7-CD-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-I-propenyl] -ceph-S-em-'l-carbonsäure/ durch Überführung in ein 3-[(Z)-I- Propenyl]-cephalosporin-imidazolidinoncarbonsäurederivat der allgemeinen FormelThe invention therefore provides a process for purifying the antibiotic 7-CD-2-amino-2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3 - [(Z) -I-propenyl] -ceph-S-em-'I -carboxylic acid / by conversion into a 3 - [(Z) -I-Propenyl] -cephalosporin-imidazolidinoncarbonsäurederivat the general formula
In der obigen Formel sind R und R die organischen Gruppen eines Alkylketons, alicyclischen Ketons, Arylketons oder Aralkylketons der Formel 0In the above formula, R and R are the organic groups of an alkyl ketone, alicyclic ketone, aryl ketone or aralkyl ketone of formula O.
Il 1Il 1
RCR / wobei das Keton ein Molekulargewicht von bis zu 200 aufweist. R und R können gleich oder verschieden sein und sind unabhängig voneinander ausgewählt unter Alkylgruppen, alicyclischen Gruppen, Arylgruppen und Aralkylgruppen. Sie können zusammen ein alicyclisches Keton bilden, beispielsweise Cyclohexanon, Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Diejenigen Verbindungen sind bevorzugt, bei denen wenigstens einer der Reste R und R eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder bei denen R und R zusammen einen 6-gliedrigen Ring bilden, Am bevorzugtesten sind diejenigen Verbindungen, bei denen R und R jeweils eine Methylgruppe bedeuten.RCR / wherein the ketone has a molecular weight of up to 200. R and R may be the same or different and are independently selected from alkyl groups, alicyclic groups, aryl groups and aralkyl groups. They may together form an alicyclic ketone, for example cyclohexanone, cyclohexenone or cyclopentanone. Those compounds are preferred in which at least one of R and R is an alkyl group of up to 4 carbon atoms or in which R and R together form a 6-membered ring. Most preferred are those compounds wherein R and R are each a methyl group mean.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Zwischenverbindungen in einem Reinigungsverfahren zur Herstellung des Antibiotikums in eis- oder (Z)-Konfiguration und im wesentlichen frei an dessen (E)-Isomer von Bedeutung. Syntheseverfahren zur Herstellung des Antibiotikums ergeben im allgemeinen Mischungen, die sowohl das (Z)- und (E)-Isomer enthalten. Für pharmazeutische Zwecke ist dagegen das (Z)-Isomer erwünscht. Es wurde gefunden, daß die Natriumsalze der Imidazolidinonderivate des Antibiotikums in verschiedenen organischen Lösungsmitteln im wesentlichen unlöslich sind, wohingegen die entsprechenden Natriumsalze der Imidazolidinonderivate des (E)-Isomers löslich sind. Es ist deshalb möglich, das gewünschte Antibiotikum in (Z)-Konfiguration als kristallines Natriumsalz des oben beschriebenen Derivats abzutrennen. Aus dem Natriumsalz kann manThe compounds of the invention are important as intermediates in a purification process for preparing the antibiotic in the cis or (Z) configuration and substantially free of its (E) isomer. Synthetic methods for the preparation of the antibiotic generally give mixtures containing both the (Z) and (E) isomers. For pharmaceutical purposes, however, the (Z) isomer is desired. It has been found that the sodium salts of the imidazolidinone derivatives of the antibiotic are substantially insoluble in various organic solvents, whereas the corresponding sodium salts of the imidazolidinone derivatives of the (E) -isomer are soluble. It is therefore possible to separate the desired antibiotic in (Z) configuration as the crystalline sodium salt of the above-described derivative. From the sodium salt you can
7 das Antibiotikum per se wieder erzeugen oder freisetzen.7 Reproduce or release the antibiotic per se.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als pharmazeutisch verträgliche Metall- oder Aminsalze hergestellt werden. Sie werden häufig als kristalline Solvate isoliert, bei denen der Kristall eine bestimmte Menge der Flüssigkeit enthält, aus der das Solvat kristallisiert wurde. Solvat bedeutet eine kristalline Verbindung, die einen bestimmten Anteil an Lösungsmittel im Kristallgitter enthält, im allgemeinen die Kristallstruktur, die mittels Röntgenpulverbeugungsspektrometrie charakterisiert werden kann. Sie stellen bei Raumtemperatur stabile Feststoffe dar. Die bevorzugteste erfindungsgemäße Verbindung entspricht der obigen Formel, wobei R und R jeweils eine Methylgruppe bedeuten. Die Verbindung wird als Natriumsalz-monohydrat, das einen kristallinen Feststoff darstellt, isoliert.The compounds of the invention can be prepared as pharmaceutically acceptable metal or amine salts. They are often isolated as crystalline solvates in which the crystal contains a certain amount of the liquid from which the solvate was crystallized. Solvate means a crystalline compound containing a certain amount of solvent in the crystal lattice, generally the crystal structure, which can be characterized by X-ray powder diffraction spectrometry. They represent stable solids at room temperature. The most preferred compound of the invention corresponds to the above formula, wherein R and R are each a methyl group. The compound is isolated as sodium salt monohydrate, which is a crystalline solid.
Die obigen Verbindungen werden aus dem Antibiotikum BMY-28100 hergestellt, indem man dieses in Gegenwart eines der oben beschriebenen Ketone in ein Alkalimetallsalz überführt. Die Verbindungen werden als Alkalimetallsalz isoliert. Pharmazeutisch verträgliche Metall- und Aminsalze sind aufgrund ihrer Stabilität in festem Zustand als pharmazeutische Mittel in Trockenform brauchbar. Diejenigen Verbindungen, die wasserlöslich sind, sind besonders zur Herstellung parenteraler Dosierungsformen geeignet. Sie werden im Körper hydrolytisch oder enzymatisch in das Antibiotikum BMY-28100 überführt.The above compounds are prepared from the antibiotic BMY-28100 by converting it into an alkali metal salt in the presence of one of the ketones described above. The compounds are isolated as alkali metal salt. Pharmaceutically acceptable metal and amine salts are useful as pharmaceutical agents in dry form due to their stability in the solid state. Those compounds which are water-soluble are particularly suitable for the preparation of parenteral dosage forms. They are converted in the body hydrolytically or enzymatically into the antibiotic BMY-28100.
Eine derartige Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, beispielsweise bei pH 3-7, wie sie in verschiedenen Geweben oder Organen von Säugetieren gefunden werden. Starke wäßrige Säuren (pH < 1) überführen die Metall- und Aminsalze in. die wasserunlösliche Säureform der erfindungsgemäßen Imidazolidinonverbindungen.Such hydrolysis occurs under acidic conditions, for example at pH 3-7, as found in various tissues or organs of mammals. Strong aqueous acids (pH <1) convert the metal and amine salts into the water-insoluble acid form of the imidazolidinone compounds according to the invention.
' I 6'I 6
Die Figur zeigt das IR-Absorptionsspektrum der nach Beispiel 1 hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen. Die kristalline Probe wurde unter Verwendung von kristallinem Kaliumbromid als Träger für die Messung in einen Preßling überführt.The figure shows the IR absorption spectrum of the compounds according to the invention prepared according to Example 1. The crystalline sample was transferred to a compact using crystalline potassium bromide as a carrier for measurement.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf Zusammensetzungen des Antibiotikums BMY-28100 anwendbar, die ungefähr 2 bis ungefähr 65 Gew.-% des (E)-Isomers davon enthalten.The method of the invention is applicable to compositions of antibiotic BMY-28100 containing about 2 to about 65% by weight of the (E) -isomer thereof.
Zusammensetzungen, die 2% oder weniger des (E)-Isomers enthalten, werden für pharmazeutische Zwecke als im wesentlichen frei an (E)-Isomer betrachtet. Die Erfindung betrifft deshalb die Herstellung von Zusammensetzungen des Antibiotikums BMY-28100, die im wesentliehen frei an (E)-Isomer sind. Die Erfindung betrifft auch Prodrug-Derivate des Antibiotikums BMY-28100, welche besonders geeignet für pharmazeutische Mittel sind. 'Compositions containing 2% or less of the (E) -isomer are considered to be substantially free of (E) -isomer for pharmaceutical purposes. The invention therefore relates to the preparation of compositions of the antibiotic BMY-28100, which are substantially free of (E) -isomer. The invention also relates to prodrug derivatives of the antibiotic BMY-28100, which are particularly suitable for pharmaceutical agents. '
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bringt man zuerst eine Mischung des Antibiotikums BMY-28100 mit ungefähr 2 bis ungefähr 6 5 Gew.-% des (E)-Isomers davon mit einem zur Bildung eines Natriumsalzes geeigneten Reagens inIn the method of the present invention, a mixture of the antibiotic BMY-28100 with about 2 to about 6 to 5% by weight of the (E) isomer thereof is first introduced with a reagent suitable for forming a sodium salt
η -ιη -ι
Gegenwart eines Ketons RCR in Kontakt. Das Natriumsalz einer Säure, die eine schwächere Säure als das Antibiotikum oder dessen (E)-Isomer ist, wird vorzugsweise als Reagens zur Bildung eines Natriumsalzes verwendet. Diese Stufe führt man vorzugsweise in Lösung durch und die Lösungsmittel und salzbildenden Reagentien werden für die erste Stufe so gewählt, daß sich bei Beginn der Reaktion oder im Verlauf der Reaktion eine Lösung bildet. Wenn sich das Imidazolidinonderivat bildet, fällt das Natriumsalz des Imidazolidinonderivats des Antibiotikums aufgrund der im Vergleich.zum NatriumsalzPresence of a ketone RCR in contact. The sodium salt of an acid which is a weaker acid than the antibiotic or its (E) -isomer is preferably used as a reagent for forming a sodium salt. This step is preferably carried out in solution, and the solvents and salt-forming reagents are selected for the first step to form a solution at the beginning of the reaction or in the course of the reaction. When the imidazolidinone derivative forms, the sodium salt of the imidazolidinone derivative of the antibiotic falls due to comparison to the sodium salt
des Imidazolidinonderivats des (E)-Isomers geringeren Löslichkeit aus. Nach beendeter Umsetzung wird das Natriumsalz des Imidazolidinonderivats des Antibiotikums abfiltriert oder abzentrifugiert. Das erhaltene Produkt ist per se für pharmazeutische Zwecke brauchbar oder . kann in das Antibiotikum per se, das im wesentlichen frei an dessen (E)-Isomer vorliegt, überführt werden.of the imidazolidinone derivative of the (E) -isomer of lower solubility. After the reaction has ended, the sodium salt of the imidazolidinone derivative of the antibiotic is filtered off or centrifuged off. The product obtained is per se useful for pharmaceutical purposes or. can be converted into the antibiotic per se, which is substantially free of its (E) -isomer.
Zur Durchführung des obigen Verfahrens verwendet man vorzugsweise Natrium-2-ethylhexanoat als salzbildendes Reagens, es können jedoch auch andere Reagentien eingesetzt werden, beispielsweise Natriumacetat oder die Natriumsalze anderer Carbonsäuren. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise ein reaktionsinertes organisches Lösungsmittel, wie ein flüssiges Alkanol oder einen Ester, in Kombination mit dem Keton, das als Reagens zur Bildung des Imidazolidinons dient. Man kann auch eine minimale Menge Wasser zur Erleichterung der Lösung verwenden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Mischungen von Methanol und Aceton. Die Acetonide von BMY-28100 und BMY-2816 7 sind in Methanol sehr gut löslich und in Aceton im wesentlichen unlöslich. Dementsprechend verwendet man Mischungen dieser Lösungsmittel, um die erwünschte unterschiedliche Löslichkeit zu erzielen. Geeigneterweise verwendet man Mischungen von Methanol und Aceton, die 20 - 50 Vol.-% Methanol enthalten. Das Natriumsalz des 2,2-Dimethylimidazolidinonderivats des Antibiotikums ist in der Methanol/Aceton-Mischung bei Raumtemperatur oder darunter unlöslich, während das Natriumsalz des 2,2-Dimethylimidazolidinonderivats des (E)-Isomers darin löslich ist. Dieser Unterschied in der Löslichkeit ist die Grundlage für die Trennung dieser ansonsten sehr ähnlichen Verbindungen.To carry out the above process, sodium 2-ethylhexanoate is preferably used as the salt-forming reagent, but other reagents may also be used, for example sodium acetate or the sodium salts of other carboxylic acids. As the solvent, it is preferable to use a reaction-inert organic solvent such as a liquid alkanol or an ester in combination with the ketone serving as a reagent for forming the imidazolidinone. It is also possible to use a minimal amount of water to facilitate the solution. Preferred solvents are mixtures of methanol and acetone. The acetonides of BMY-28100 and BMY-2816 7 are very soluble in methanol and substantially insoluble in acetone. Accordingly, mixtures of these solvents are used to achieve the desired differential solubility. Conveniently, mixtures of methanol and acetone containing 20-50% by volume of methanol are used. The sodium salt of the 2,2-dimethylimidazolidinone derivative of the antibiotic is insoluble in the methanol / acetone mixture at room temperature or below, while the sodium salt of the 2,2-dimethylimidazolidinone derivative of the (E) isomer is soluble therein. This difference in solubility is the basis for the separation of these otherwise very similar compounds.
Das oben beschriebene Verfahren kann bei RaumtemperaturThe process described above can be carried out at room temperature
ο ι ι 5ο ι ι 5
durchgeführt-werden, es ist jedoch bevorzugt, bei etwas erhöhter Temperatur zu arbeiten, weil sich dann die Löslichkeiten der Reaktionspartner erhöhen und die Reaktionsgeschwindigkeit höher ist. Die optimale Temperatur kann mit einem Minimum an Versuchen unter Berücksichtigung der Stabilität des Antibiotikums und der Verluste durch dessen Zersetzung bei erhöhten Temperaturen sowie der Kristallform des erhaltenen Produkts bestimmt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Temperatur bei Verwendung von Methanol und Aceton vorzugsweise bei 35 - 55 C. Das Produkt kristallisiert bei Temperaturen von 40 - 55 C in einer leichter handhabbaren Form.However , it is preferred to work at somewhat elevated temperature, because then increase the solubilities of the reactants and the reaction rate is higher. The optimum temperature can be determined with a minimum of experiment taking into account the stability of the antibiotic and the losses due to its decomposition at elevated temperatures as well as the crystal form of the product obtained. According to a preferred embodiment of the present invention, the temperature when using methanol and acetone is preferably 35-55 C. The product crystallizes at temperatures of 40-55 C in a more manageable form.
Wenn Alkyl-, Aryl- oder Aralkylketone zur Anwendung kommen, die für das Antibiotikum und das (E)-Isomer keine geeigneten Lösungsmittel darstellen, kann man das Keton in einem organischen Lösungsmittel gelöst in einer Menge bereitstellen, die in etwa einem chemischen Äquivalent des Antibiotikums und dessen (E)-Isomers entspricht. In diesem Fall wählt man ein Lösungsmittel, in dem das aus diesem Keton erhaltene Natriumsalz des Imidazolidinonderivats des Antibiotikums unlöslich ist, während das Natriumsalz des Imidazolidinonderivats des (E)-Isomers darin löslich ist. Die Prüfung verschiedener Kombinationen an Ketonen, salzbildenden Reagentien und Lösungsmittel dahingehend, ob sie für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, ist dem Chemiker geläufig.When alkyl, aryl or aralkyl ketones are used which are not suitable solvents for the antibiotic and the (E) isomer, the ketone may be dissolved in an organic solvent in an amount approximately one chemical equivalent of the antibiotic and its (E) isomer. In this case, a solvent is selected in which the sodium salt of the imidazolidinone derivative of the antibiotic obtained from this ketone is insoluble while the sodium salt of the imidazolidinone derivative of the (E) isomer is soluble therein. The examination of various combinations of ketones, salt-forming reagents and solvents to the extent that they are suitable for the purposes of the invention, the chemist is familiar.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf Mischungen des Antibiotikums BMY-28100 anwendbar, in denen solvatisierte Formen des Antibiotikums und dessen (E)-Isomers vorhanden sind. Beispielsweise liefert das in der US-PS 4 520 022 beschriebene Verfahren ein kristallines Monohydrat,The method of the invention is applicable to mixtures of antibiotic BMY-28100 in which solvated forms of the antibiotic and its (E) -isomer are present. For example, the process described in US Pat. No. 4,520,022 provides a crystalline monohydrate,
-1 das eine geeignete Form zur Behandlung nach dem erfin-* dungsgemäßen Verfahren darstellt. Eine weitere geeignete Form ist das Dimethylformamidsolvat, das gemäß dem in der gleichzeitig anhängenden U.S.-Anmeldung Nr. 759 805/ eingereicht am 29. Juli 1985, beschrieben ist. Auf die Offenbarung in dieser Anmeldung, die Teil der vorliegenden Erfindung ist, wird hiermit bezug genommen.-1 representing a suitable form for treatment according to the process of the invention. Another suitable form is the dimethylformamide solvate described in co-pending U.S. Application No. 759,805 / filed July 29, 1985. The disclosure in this application which is part of the present invention is hereby incorporated by reference.
Pharmazeutisch verträgliche Metall- und Aminsalze sind diejenigen, die unter Umgebungsbedingungen stabil sind und deren Kationen nicht signifikant zur Toxizität oder biologischen Aktivität der Salze beitragen. Geeignete Metallsalze sind Natrium-, Kalium-, Calcium, Zink- und Magnesiumsalze. Natrium- und Kaliumsalze sind besser wasserlöslich und bevorzugt. Aminsalze, die hergestellt werden aus Aminen, welche beispielsweise bei Benzylpenicillin verwendet werden und die in der Lage sind, stabile Salze mit der sauren Carboxylgruppe zu bilden, umfassen beispielsweise die Salze von Trialkylaminen, wie Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ßphenethylamin,. 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Dehydroabiethylamin, N-Ethylpiperidin, Benzylamin und Dicyclohexylamin. Einige dieser Aminsalze sind in Wasser unlöslich.Pharmaceutically acceptable metal and amine salts are those which are stable under ambient conditions and whose cations do not significantly contribute to the toxicity or biological activity of the salts. Suitable metal salts are sodium, potassium, calcium, zinc and magnesium salts. Sodium and potassium salts are better water soluble and preferred. Amine salts prepared from amines used, for example, in benzylpenicillin and capable of forming stable salts with the acidic carboxyl group include, for example, the salts of trialkylamines such as triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-.beta.-phenethylamine, , 1-ephenamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, dehydroabiethylamine, N-ethylpiperidine, benzylamine and dicyclohexylamine. Some of these amine salts are insoluble in water.
Die Anwendbarkeit von Natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-i-imidazolidinyl]-3-[(Z)-I-propenyl]-ceph-3-em-4-carboxylat als lösliche.Dosierungs form für parenterale Injektionen wurde gezeigt, indem eine wäßrige Lösung, die 250 mg/ml dieser Verbindung enthält, hergestellt und die Antibiotikakonzentration in Lösung bei Raumtemperatur während einer Aufbewahrungs zeit von mehreren Stunden gemessen wurde. Es wurde gefunden, daß die Lösung mit einem pH von 7,2 in ungefähr 2 Stunden 10% ihrer Wirksamkeit verlor. Das bedeutetApplicability of sodium 7- [2,2-dimethyl-4- (4-hydroxyphenyl) -5-oxo-1-imidazolidinyl] -3 - [(Z) -I-propenyl] -ceph-3-em-4 -carboxylate as a soluble dosage form for parenteral injections was demonstrated by preparing an aqueous solution containing 250 mg / ml of this compound and measuring the antibiotic concentration in solution at room temperature for a storage time of several hours. It was found that the solution with a pH of 7.2 lost 10% of its potency in about 2 hours. That means
eine weit größere Stabilität im Verg-leich zu derjenigen des Natriumsalzes des Antibiotikums per se, das einen pH von 8,2 zeigt und in 30 min 10% der Wirksamkeit verliert. Ein Wirksamkeitsverlust von 10% wird als tolerierbar erachtet, dagegen ist bei einer frischbereiteten Antibiotikumlösung eine sogen. Anwendungszeit von wenigstens 2 Stunden erforderlich.a much greater stability in comparison to that of the sodium salt of the antibiotic per se, which shows a pH of 8.2 and loses 10% of the efficacy in 30 minutes. An efficacy loss of 10% is considered to be tolerable, while in a freshly prepared antibiotic solution is a so-called. Application time of at least 2 hours required.
Die Stabilität dieser Substanz in festem Zustand wurde gezeigt, indem Proben dieser Substanz bei unterschiedlichen Temperaturen unterschiedlich lange aufbewahrt wurden und die Reinheit der Proben in unterschiedlichen Zeitabständen bestimmt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt: 15The stability of this substance in the solid state was shown by storing samples of this substance at different temperatures for different lengths of time and determining the purity of the samples at different time intervals. The results are summarized in the following table: 15
Stabilität in festem ZustandStability in solid state
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß die farbigen Verunreinigungen in dem Antibiotikum, das durch Hydrolyse eines Natriumsalzes eines Imidazolidinonderivats des Antibiotikums gewonnen wurde, verringert sind.Another advantage of the method of the invention is that the colored impurities in the antibiotic obtained by hydrolysis of a sodium salt of an imidazolidinone derivative of the antibiotic are reduced.
2 6 12 6 1
-Beispiel 1 , Example 1 ,
Imidazolidinonderivate von AcetonImidazolidinone derivatives of acetone
Eine feste Mischung aus 83% des kristallinen Monohydrats des Antibiotikums BMY-28100 und 17% des (E)-Isomers davon (BMY-28167), die ein Gewicht von 102 g hat, wird mit 2 1 Aceton vermischt. Die Aufschlämmung wird dann unter Rühren bei 40 C erwärmt. Unter weiterem Rühren werden 83,1 g (0,5 m) Natrium-2-ethylhexanoat in Pulverform und anschließend 1,2 1 Methanol zugegeben. Innerhalb von 5 min bildet sich unter fortgesetztem Rühren bei 400C eine klare Lösung. Nach 15 min beginnt das Natriumsalz des Acetonimidazolidinonderivats des Antibiotikums, nämlich Natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolinyl]-3-11-(Z)-propenyl]-ceph-3-em-4- carboxylat, zu kristallisieren. Nach 1 h wird die Mischung sehr dick und es wird 1 1 Methanol/Aceton 1:1 v/v zugegeben, um das Vermischen zu erleichtern. Nach weiterem 1-stündigen Rühren bei 400C wird die Mischung auf 15 - 200C unter Rühren gekühlt und das unlösliche Produkt wird anschließend durch Vakuumfiltration gewonnen. Der feuchte Filterkuchen wird in einer Mischung von 2 1 Aceton und 0,5 1 Methanol suspendiert und 1 h bei 200C gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, auf dem Filter mit 0,2 1 Methanol/Aceton 2:8 v/v und anschließend mit Aceton gewaschen und in einen Vakuumexsikkator überführt und getrocknet. Eine zweite- Fraktion wird durch Einengen des Filtrats auf 0,5 1 und Vermischen des Konzentrats mit 0,5 1 Aceton erhalten. Dieses Material wird abfiltriert, erneut in 1 1 Methanol/Aceton 1:5 v/v suspendiert, isoliert und getrocknet, wobei weitere 22,1 g des Produkts erhalten wurden, das hinsichtlich der Qualität der ersten Fraktion entspricht. Gesamtausbeute 86,1 g (93%).A solid mixture of 83% of the crystalline monohydrate of the antibiotic BMY-28100 and 17% of the (E) -isomer thereof (BMY-28167), which has a weight of 102 g, is mixed with 2 l of acetone. The slurry is then heated with stirring at 40.degree. With further stirring, 83.1 g (0.5 m) of sodium 2-ethylhexanoate in powder form and then 1.2 1 of methanol are added. Within 5 min forms with continued stirring at 40 0 C, a clear solution. After 15 min, the sodium salt of the acetone-imidazolidinone derivative of the antibiotic begins, namely, sodium 7- [2,2-dimethyl-4- (4-hydroxyphenyl) -5-oxo-1-imidazolinyl] -3-11- (Z) -propenyl] -ceph-3-em-4-carboxylate, to crystallize. After 1 h, the mixture becomes very thick and 1 L of methanol / acetone 1: 1 v / v is added to facilitate mixing. After further 1 hour of stirring at 40 0 C, the mixture is cooled to 15 - 20 0 C with stirring and the insoluble product is then recovered by vacuum filtration. The moist filter cake is suspended in a mixture of 2 1 acetone and 0.5 1 methanol and stirred at 20 0 C for 1 h. The product is filtered off, washed on the filter with 0.2 1 methanol / acetone 2: 8 v / v and then with acetone and transferred to a vacuum desiccator and dried. A second fraction is obtained by concentrating the filtrate to 0.5 l and mixing the concentrate with 0.5 l of acetone. This material is filtered off, resuspended in 1 L of methanol / acetone 1: 5 v / v, isolated and dried to give an additional 22.1 g of the product, which corresponds in quality to the first fraction. Total yield 86.1 g (93%).
1 Analysendaten: 1 analysis data:
C21H22N3°5SNa*H2° MG: 4 51,49 C 21 H 22 N 3 ° 5 SNa * H 2 ° MG: 4 51.49
CO2NaCO 2 Na
Das Produkt wird als kristallines Hydrat erhalten.The product is obtained as a crystalline hydrate.
20 Elementaranalyse:20 elemental analysis:
ber. :About:
30 Das IR-Spektrum ist in der beiliegenden Figur gezeigt, Im UV-Spektrum zeigt die Verbindung die folgende Absorption: = 222 nm (E = 14423)The IR spectrum is shown in the attached figure. In the UV spectrum the compound shows the following absorption: = 222 nm (E = 14423)
3 5 Kernre sonan ζ spek trum3 5 Nuclear resonance ζ spectrum
Chemische Verschiebung (in bezug auf Trimethylsilylpropansulfonsäure 0 ppm in D_0 unter Wassereliminierung)Chemical shift (with respect to trimethylsilylpropanesulfonic acid 0 ppm in D_0 with water elimination)
Anstelle von Aceton kann man in dem obigen Verfahren auch andere Ketone verwenden, beispielsweise Cyclohexanon, Methylethylketon, Cyclopentanon, Methylvinyl keton und Methylisobutylketon.Instead of acetone can be used in the above process, other ketones, such as cyclohexanone, methyl ethyl ketone, cyclopentanone, methyl vinyl ketone and methyl isobutyl ketone.
30 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Imidazolidinonderivats werden als Trockenpulver zu 175 ml Wasser gegeben, das zuvor auf 40 C erwärmt wird und das sich in einem Reaktionsgefäß befindet, welches mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und pH-Elektrode ausgerüstet ist. Der pH der Reaktionsmischung steigt beim Lösen des Acetonderivats und wird im Bereich von 5,8 bis 6,0 durch Zutropfen von 1N HCl gehalten. Nach 15 min wird eine zweite 30 g Portion des Imidazolidinonderivats zugegeben, wobei der pH bei 5,8 - 6,0 gehalten wird. Die letzte Portion des Imidazolidinonderivats (26 g) wird30 g of imidazolidinone derivative prepared according to Example 1 are added as a dry powder to 175 ml of water, which is previously heated to 40 C and which is located in a reaction vessel equipped with stirrer, thermometer, dropping funnel and pH electrode. The pH of the reaction mixture increases upon dissolution of the acetone derivative and is maintained in the range of 5.8 to 6.0 by dropwise addition of 1N HCl. After 15 minutes, a second 30 g portion of the imidazolidinone derivative is added keeping the pH at 5.8-6.0. The last portion of the imidazolidinone derivative (26 g) is added
ungefähr 15 min nach Zugabe der zweiten Portion in der gleichen Weise zugegeben, der pH-Wert während eines Zeitraums von 4/5 h verfolgt und während dieses Zeitraums durch Zugabe einer 1N HCl bei 5,8 - 6,0 gehalten. Die Mischung wird dann auf ungefähr 0°c gekühlt und der pH wird durch Zugabe von 1N Salzsäure auf 4,1 eingestellt. Nach 20 min wird das Produkt abfiltriert, • der Filterkuchen mit 100 ml eiskaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 62,4 g (83,6%).About 15 minutes after addition of the second portion in the same manner, the pH was monitored over a period of 4/5 h and maintained at 5.8-6.0 during this period by adding 1N HCl. The mixture is then cooled to about 0 ° C and the pH is adjusted to 4.1 by adding 1N hydrochloric acid. After 20 min, the product is filtered off, • The filter cake washed with 100 ml of ice-cold water and dried in vacuo. Yield 62.4 g (83.6%).
Mittels PMR kann gezeigt werden, daß dieses Material 1,5 Gew.-% des (E)-Isomers enthält. Mittels HPLC ergibt sich, daß dieses Material zu 94,9 Gew.-% aus dem gewünschten (Z)-Isomeren und zu 1,78 Gew.-% aus (E)-Isomeren besteht. * .By means of PMR it can be shown that this material contains 1.5% by weight of the (E) -isomer. HPLC shows that this material consists of 94.9% by weight of the desired (Z) -isomer and 1.78% by weight of (E) -isomers. *.
Das nachfolgend beschriebene System ist für eine HPLC-Untersuchung des Rohmaterials aus Beispiel 1 und des Produkts aus Beispiel 2 auf die Anteile an (Z)- und (E)-Komponenten (BMY-28100/BMY-28167) geeignet.The system described below is suitable for HPLC assay of the raw material of Example 1 and the product of Example 2 for the proportions of (Z) and (E) components (BMY-28100 / BMY-28167).
Betriebsbedingungen; (Säule: Lichrosorb C-18, Cat. No. Operating conditions; (Column: Lichrosorb C-18, Cat.
218604)218604)
Mobile Phase: Pumpe A: 97,5 Teile 0,1M NH4H3PO4, pH 4,4, 2,5 Teile AcetonitrilMobile phase: Pump A: 97.5 parts of 0.1M NH 4 H 3 PO 4 , pH 4.4, 2.5 parts acetonitrile
Pumpe B: AcetonitrilPump B: acetonitrile
Gradient: Aus 100% A zu 75% A/25% B in 25 min,Gradient: From 100% A to 75% A / 25% B in 25 minutes,
10-minütiges Ä'quilibrieren der SäuleEquilibrate the column for 10 minutes
Verdünnungsmittel: 25% Acetonitril/WasserDiluent: 25% acetonitrile / water
Injektionsvolumen: 10 μΐInjection volume: 10 μΐ
Flow: 1,0 ml/minFlow: 1.0 ml / min
Detektor: UV bei 230 nmDetector: UV at 230 nm
Umwandlung des Natriumsalzes eines Imidazolidinonderivats des Antibiotikums mit NatriumbisulfitConversion of the sodium salt of an imidazolidinone derivative of the antibiotic with sodium bisulfite
125 mg des Produktes nach Beispiel 1 werden in 1 ml Wasser bei 45 - 500C gelöst. 62,5 mg (ungefähr 2,5 Mol Äquivalente) Natriumbisulfit werden unter Rühren während 20 min zu dieser Lösung gegeben. Zu diesem Zeitpunkt ist es zweckmäßig, BMY-28100 Monohydrat-Impfkristalle (falls verfügbar) zuzugeben, dies ist jedoch nicht wesentlich. Es wird eine weitere halbe Stunde erhitzt und gerührt. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur gekühlt, eine weitere halbe Stunde unter Rühren gehalten und das Produkt wird anschließend isoliert. Die Ausbeute beträgt ungefähr 60% BMY-28100 Monohydrat, das 1,8% an (E)-Isomer enthält.125 mg of the product according to Example 1 are dissolved in 1 ml of water at 45-50 ° C. 62.5 mg (about 2.5 molar equivalents) of sodium bisulfite are added to this solution with stirring over 20 minutes. At this time it is convenient to add BMY-28100 monohydrate seed crystals (if available), but this is not essential. It is heated and stirred for a further half hour. The mixture is then cooled to room temperature, stirred for an additional half hour and the product is then isolated. The yield is about 60% BMY-28100 monohydrate containing 1.8% of (E) -isomer.
Acetonimidazolidinonderivat von BMY-28100 Dimethylformamid-SolvatAcetoneimidazolidinone derivative of BMY-28100 dimethylformamide solvate
Materialien: 4,62 g (0,0092 m) BMY-28100 · 1,5 DMF 3,32 g (0,02 m) Natrium-2-ethylhexanoat 100 ml Aceton 40 ml Methanol 0,18 ml (0,1 m) WasserMaterials: 4.62g (0.0092m) BMY-28100 x 1.5 DMF 3.32g (0.02m) sodium 2-ethylhexanoate 100ml acetone 40ml methanol 0.18ml (0.1m ) Water
Eine Aufschlämmung von BMY-28100 '1,5 DMF in der Methanol/Aceton-Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, wobei man das Natrium-2-ethylhexanoat und an-' schließend das Wasser zugibt. Die Mischung wird unter weiterem Rühren auf 40 C erwärmt. Innerhalb von ungefähr 5 min bildet sich eine klare Lösung. Etwa 10 min danach beginnt sich ein Niederschlag auszubilden. Die Mischung wird unter Rühren 2 1/2 h bei 40 C gehaltenA slurry of BMY-28100 '1.5 DMF in the methanol / acetone mixture is stirred at room temperature, adding the sodium 2-ethylhexanoate and then the water. The mixture is heated to 40 C with further stirring. Within about 5 minutes, a clear solution is formed. About 10 minutes later, a precipitate begins to form. The mixture is kept under stirring for 2 1/2 h at 40 C.
und anschließend auf ungefähr 18°C abgekühlt, das Produkt wird isoliert. Das Produkt ist im wesentlichen identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt.and then cooled to about 18 ° C, the product is isolated. The product is essentially identical to the product obtained according to Example 1.
Beispiel 5 KapselformulierungExample 5 Capsule formulation
Die nachfolgenden Materialien werden im Trockenzustand vermischt und anschließend in Hartgelatinekapseln bis zu einem Füllgewicht von 0,34 5 g gegeben.The following materials are mixed in the dry state and then placed in hard gelatin capsules to a filling weight of 0.34 g 5 g.
302,5 g Natrium-7-l2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolinyl]-3-[(Z)-1-propenyl]-ceph-3-em-4-carboxylat-hydrat (Beispiel 1) 35302.5 g of sodium 7-l2,2-dimethyl-4- (4-hydroxyphenyl) -5-oxo-1-imidazolinyl] -3 - [(Z) -1-propenyl] -ceph-3-em-4 Carboxylate hydrate (Example 1) 35
2,0 g Magnesiums*,earat2.0 g of magnesium *, earat
3 0,0 g mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 10,5 g Stärke3 0.0 g of microcrystalline cellulose (Avicel PH 102) 10.5 g of starch
Diese Menge reicht für 1 000 zur oralen Verabreichung geeigneten Kapseln.This amount is enough for 1 000 capsules suitable for oral administration.
Beispiel 6 InjektionslösungExample 6 Injection solution
Beispiel 1 wird unter aseptischen Bedingungen durchgeführt, um steriles kristallines Natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-i-imidazolinyl]-3-[(Z)-1- propenyl]-ceph-3-em-4-carboxylat zu erhalten. Die Wasserlöslichkeit dieser Verbindung beträgt mehrere 100 mg/ml und dementsprechend sind geeignete Dosismengen in üblichen wäßrigen Injektionsträgern, wie Wasser, Glucoselösung, normale Kochsalzlösung u.dgl., leicht löslich. Beispielsweise können 302,3 mg an sterilem kristallinem Material auf einzelne Vials verteilt werden, welche mit sterilen Gummistopfen versehen und mit Aluminiumdichtungen verschlossen sind. Im Zeitpunkt der Anwendung injiziert man 2 - 3 ml des Injektionsträgers, beispielsweise steriles Wasser, in das Vial, zieht die Injektionslösung dann in die Spritze auf und verabreicht mittels parenteraler Injektion. Die Menge an Natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-i-imidazolinyl]-3-[(Z)-1-propenyl]- ceph-3-em-4-carboxylat entspricht dem Moläquivalent von 250 mg des Antibiotikums BMY-28100.Example 1 is carried out under aseptic conditions to obtain sterile crystalline sodium 7- [2,2-dimethyl-4- (4-hydroxyphenyl) -5-oxo-1-imidazolinyl] -3 - [(Z) -1-propenyl]. -ceph-3-em-4-carboxylate. The water solubility of this compound is several hundreds mg / ml and, accordingly, suitable dosages are readily soluble in common aqueous injection vehicles such as water, glucose solution, normal saline and the like. For example, 302.3 mg of sterile crystalline material may be dispensed into individual vials which are provided with sterile rubber stoppers and sealed with aluminum gaskets. At the time of application, inject 2-3 ml of the injection vehicle, for example sterile water, into the vial, then draw the injection solution into the syringe and administer by parenteral injection. The amount of sodium 7- [2,2-dimethyl-4- (4-hydroxyphenyl) -5-oxo-1-imidazolinyl] -3 - [(Z) -1-propenyl] ceph-3-em-4 carboxylate corresponds to the molar equivalent of 250 mg of antibiotic BMY-28100.
B-e !spiel 7B-e! Game 7
Aus den folgenden Bestandteilen werden 100 zur rektalen Verabreichung geeignete Suppositorien hergestellt.From the following ingredients, 100 suppositories suitable for rectal administration are prepared.
154,8 g einer harten, spröden Fett-Suppositoriengrundlage mit niedriger Hydroxylzahl, beispielsweise Witepsol H-15 (Dynamit-Nobel) 10154.8 g of a hard, brittle, low hydroxyl fat suppository base, for example, Witepsol H-15 (Dynamit-Nobel) 10
30,23 g Natrium-7- P^-dimethyl-'i-('l-hydroxyphenylJ-S-oxo-i-imidazolinyl] -3-[(Z)-1-propenyl]-ceph-S-em-^-carboxylat-mo'nohydrat.30.23 g of sodium 7-P, -dimethyl-i - ('1-hydroxyphenyl-S-oxo-1-imidazolinyl] -3 - [(Z) -1-propenyl] -ceph-S-em- ^ carboxylate mo'nohydrat.
Die Fettgrundlage wird bei 50 - 600C geschmolzen und anschließend bis auf eine Temperatur gerade oberhalb des Schmelzpunktes (35°C) unter mäßigem Rühren gekühlt. Das Imidazolidinylderivat wird dann auf die Oberfläche der geschmolzenen Grundlage gestreut, bis die gesamte Menge während eines Zeitraums von 15 min verteilt ist. Man rührt eine weitere Stunde und gießt die Mischung dann in vorgeheizte Suppositorienformen. Die Form und den Inhalt läßt man dann auf 22 - 26°C abkühlen, die Suppositorien werden entfernt und verpackt. Jedes Suppositorium enthält eine Dosismenge, die 250 mg des Antibiotikums BMY-28100 äquivalent ist.The fat base is melted at 50 - 60 0 C and then cooled to a temperature just above the melting point (35 ° C) with moderate stirring. The imidazolidinyl derivative is then sprinkled onto the surface of the molten base until the entire amount is distributed over a period of 15 minutes. The mixture is stirred for another hour and then poured into pre-heated suppository forms. The mold and the contents are then allowed to cool to 22 - 26 ° C, the suppositories are removed and packed. Each suppository contains a dose equivalent to 250 mg antibiotic BMY-28100.
Claims (16)
durchführt.6. The method according to item 5, characterized in that the Ums
performs.
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