SI7811917A8 - Process for obtaining the crystaline form of the sodium salt of oxime derivative of 7-amino-thiazolyl acetamido-cephalosporanic acid - Google Patents
Process for obtaining the crystaline form of the sodium salt of oxime derivative of 7-amino-thiazolyl acetamido-cephalosporanic acid Download PDFInfo
- Publication number
- SI7811917A8 SI7811917A8 SI7811917A SI7811917A SI7811917A8 SI 7811917 A8 SI7811917 A8 SI 7811917A8 SI 7811917 A SI7811917 A SI 7811917A SI 7811917 A SI7811917 A SI 7811917A SI 7811917 A8 SI7811917 A8 SI 7811917A8
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- sodium
- ethanol
- solvate
- sodium salt
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
POSTUPAK ZA DOBIVANJE KRISTALNOG OBLIKA- NATRIJUMOVE SOLI OKSIMOVANOG
DERIVATA 7-AMINO-TIAZOLIL-ACETAMIDO-CEFALOSPORANSKE KISELINE
Oblast tehnike u koju spada pronalazak
Pronalazak je iz oblasti sinteze antibiotika i odnosi se na pravljenje 3-acetoksimetil-7-/2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoksiiminoacetamido/-cef-3-em-4-karboksilne kiseline, izomera syn, i njene natrijumove soli. (Internacionalna klasifikacija patenata : C 07D 501/34; A61K 31/545).
Tehnički problem
Itehnički problem to ji je rešen u sadašnjem pronalasku jeste postupak za dobivanje hidratisanog kristalnog oblika 3-aoetoksimetil-7-/2-(2-amino-4-jtiazolil)-2metoksiii(iino-aoetamido/-cef-3-em-4-karboksilns kiseline (Na soli) .Prema podacima iz ranijeg stanja tehnike ovaj tehnički problem došada nije bio rešen.
Stanje tehnike .
Več su poznati drugi oblici koji se mogu identifikovati natrijumove soli 3-acetoksimetil-7-/2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoksiiminoacetamido/-cef-3-em-4-karboksilne kiseline, izomera syn. Ali ovi poznati oblici su manje stabilni od soli koja je dobivena prema postupku iz sadaŠnjeg pronalaska. Tehnički problem je sada rešen tako da je nadjen postupdk koji omogučuje dobivanje kristalnog oblika, to jeste oblika D, 'ranije navedene kiseline, koji ima mnogo veču stabilnost od poznatih.oblika.
Opis rešenja tehničkog problema sa primer ima izvodjertja
Predmet ovog pronalaska je stoga postupak za dobivanje hidratisanog kristalnog oblika, nazvanog oblik D, jedinjenja formule s
Izomer syn,
NH2
C02Na 0 oblika koji ima sledeči dijagram difrakoije u X oblasti, dijagram koji je dobiven Kot radijacijom bakra na dužini od Λ.=1,54 u kome , d predstavlja inter-retikularna raetojanja.a I/I^ relativne intenzitete j
| d | i/ii |
| 9,3 | 0,95 |
| 8,8 | 0,09 |
| 6,5 | 0,07 |
| 6,46 | 0,06 |
| 6,10 | 0,13 |
| 5,30 | 0,25 |
| 5,12 | 0,05 |
| 5,03 | 0,04 |
| 4,57 | 0,04 |
| 4,40 | 0,17 |
| 4,20 | 0,29 |
| 3,96 | 0,70 |
| 3,88 | 0,18 |
| 3,76 | 0,$H |
| 3,6 | 1,00 |
| 3,41 | 0,15 |
| 3,27 | 0,09 |
| 3,19 | 0,11 |
| 3,13 | 0,13 |
| 3,10 | 0,13 |
| 3,6 < | 0,15 |
| 2,97 ' | 0,06 |
| 2,78 | 0,07 |
| 2,72 | 0,04 |
| 2,69 | 0,04 |
| 2,60 | 0,19 |
| 2,50 | 0,11 |
| 2,44 | 0,05 |
| 2,40 | 0,08 |
| 2,32 | 0,09 |
| 2,25 | 0,05 |
i koji poseduje slededi infra-orveni spektar u Nujol-u :
Kristalna natrijumova bo J-acetoksimetil'7-/2-(2-amino 4-tiazolil) 2metoksiamino acetaraido/cef-3-em 4-karboksilne kišeline, izomer syn, je ranije dobivana u drugim kristalnim oblicima. Pomenuti oblik D” ee medjutim pokazao kao mnogo stabilniji od ranije dobivanih kristalnih oblika.
Novi kristalni oblik nazvan oblik ”D” je dobiven u obliku beličaste bezbojne supstance.
Ovaj oblik pokazuje slab afinitet u odnosu na atmosfersku vlažnost i prema torne izraženu stabilnost.
Postupak za dobivanje/hidratisanog kristalnog oblika, oblika D”, je * λ naznačen time žto se 'vrii :
A) - iii tretiranje kišeline formule
CHo-0-C-CHx 2 u >
o (I) hidrata, etanolskog solvata, eolvata mravlje kišeline, i etanolnog iii solvata mravlje kišeline ove kišeline, solju formule II t M v iii sraeše hidrata sa natrijumovom (II)
4.
gde X predstavlja anjon kiseline čiji je aciditet jednak iii manji od aciditeta kiseline I i kristalizaciju dobivene hidratisane soli formule III in situ
u prisustvu po potrebi vička organskog raetvarača u kome je natrijumova so praktično nerastvorna ;
B) - iii reakciju kieeline formule I, hidrata, etanolnog solvata, solvata mravlje kiseline iii smeče hidratnog i etanolnog iii solvata mravlje kiseline ove kiseline, sa natrijumovom solju organske kiseline u metanolu, izolovanje kristalne natrijumove soli formule III xi‘®bliku metanolnog rastvora, rastvora koji se ako se to želi prevodi u proizvod formule III koji ne sadri! metanol i prevodjenja u hidrat proizvoda formule III iii njegovog metanolnog rastvora.
Dobivanje kieeline formule I, njenog rastvora u mravljoj kiselini, i sraeže rastvora u mravljoj kiselini - hidrata, opisano je u belgijskom patentu br.850 662. Njen etanolni solvat se može dobiti tretiranjem formijata te kiseline sa etanolom; hidrat kiseline formule I i smeča hidrata i etanolnog solvata se mogu dobiti-respektivno dovodjenjem u kontakt vlažnog vazduha sa kiselinom formule I i njenim etanolnim rastvorom. Kao soli natrijuma formule II, mogu se navesti soli mineralnih iii organskih kiselina·
Kao soli mineralnih kiselina mogu se na pr. pomenuti natrijum bi-karbonat, natrijum karbonat iii tri-natrijum fosfat.
Kao soli organskih kiselina mogu se na pr. pomenuti natrijumove soli alifatičnih karbonskih račvastih iii linearnih kiselina, zasičenih iii nezasičenih sa 1 do 18, poželjno 2 do 10 C-atoma· Ovi alifatični radikali mogu biti prekinuti sa jednim iii viže heteroatoma kao žto su kiseonik iii sumpor iii mogu biti supetituisani aril radikalima kao Ato su na pr·
5.
fenil, tienil, furil, jednim iii viže hidroksilnih radikala iii jednim iii više atoma halogena kao što je fluor, hlor iii brom, poželjno hior, jednim iii više karboksilnih iii nižih alkok6ikarbonilnih radikala, poželjno metoksikarbonil, etoksikarbonil iii propilokeikarbonil, jednim iii viže ariloksi radikala, poželjno fenoksi.
Kao organske kiseline najviše se mogu koristiti aromatične kiseline koje su dovoljno rastvorne kao što su na pr. supstituisane benzoeve kiseline, poželjno nižim alkil radikalima·
Kao primeri ovih organskih kiselina mogu se navesti s mravlja, sirčetna, akrilna, buterna, adipinska, izobuterna, n-kapronska, izokapronska, hlorpropionska, kretonska, fenilsirčetna, 2-tienilsirietna, 3-tienilsirčetna, 4-etilfenilsirčetna, glutarna, monoetil estar adipinske kiseline, heksanska, heptanska, dekanska, oleinska, sterainska, palmitinska, J-hidroksipropionska, 3-metoksipropionska, 3-oetiltiobuterna, 4-hlorobuterna, 4-fenil buterna, 3-f®noksi buterna, 4-etil benzoeva, 1-propil benzoeva.
I
Ipak je poželjno da se koristi so odabrana iz grupe koja se sastoji od natrijum acetata, 2-etil heksanoata natrijuraa i natrijum dietilacetata, a posebno natrijum acetat.
Natrijumove soli gore pomenutih organskih kiselina se mogu koristiti u obliku kakvom jesu, iii se mogu pripremiti in situ u zavistnosti od svoje rastvorljivosti.
Dobivanje soli formule III se može izvesti na razlicite načine !
Z * *
Prema gore navedenoj/varj-janti A, natrijumove soli formule II se rastvaraju u vodi, zatim se uvodi Ιςίεθίίηα formule I i reakcioni proizvod kristališe u prisustvu organskih rastvhrača u kojima se so cefalosporina praktično ne rastvara. Obrazovanje soli se vrši mešanjem sa rastvafačem za taloženje dovoljno sporo da ne bi došlo do taloženja natrijumove soli u amorfnom obliku.
Pokazalo se da su korisni rastvaraču za ovakvu reakoiju alkoholi i ketoni Hoji se mešaju sa vodom. To su na pr. metanol, etanol, n-propanol, izopropanol iii aceton.
Podesan način izvodjenja gornjeg postupka 6e sa6toji u raetvaranju natrijumove soli formule II u smeši organskog rastvarača i vode, zatim uvodjenjt kieeline formule I i pošto se kiselina rastvorila, kristalizaciji natrijumove soli, po potrebi uz mešanje sa viškom organskog raetvarača u kome je natrijumova eo ekoro nerastvorna, dovoljno eporo da ne bi dočlo do taloženja natrijumove soli u amorfnom obliku.
Odnos vode i organskog rastvarača u smeči može varirati do izvesne mere; ipak, poželjno 'je da bude u granicama od oko 1 dela vode na 5 delova rastvarača do oko 1 dela vode na 9 delova rastvarača, pri čemu se dobiva kristalan proizvod u visokom prinosu.
Iz istog razloga se natrijumove soli formule II koriste poželjno u skoro
I stehiometrijskim količinama.
U izvesnim slučajevima, pogodno je da se koristi vičak natrijumove soli formule II od oko 10 do oko 200%, na pr. oko 20%.
Obrezovanje natrijumove soli se može vrčiti pri različitim temperaturama.
Ipak, da bi se izbeglo negativno dejstvo na traženi proizvod, na pr. da i ' bi se izbegla prerana kristalizacija, preporucuje se da se obrezovanje natrijumove soli vrči na temperaturi od 0°G. ili nižoj i da se početak kristalizacije vrči na temperaturi iznad 0°C, kao sto je temperatura od izmedju 10 i 25°C. Ipak, natrijumove so se takodje može dobiti u dobrora prinosu i na sobnoj temperaturi.
Kristali natrijumove soli fromule III dobiveni postupkom prema pronalasku se nalaze u stabilnom D obliku.
Prema poželjnom načinu izvodjenja postupka, ukoliko se kao rastvarač koristi vodeni metanol u reakciji obrezovanja natrijumove soli, prvo se vrči rastvaranje natrijumove soli, poželjno natrijum acetata, u vodenom rastvoru metanola na/bko 0°C, zatim se polako uvodi kiselina I, hidrat, etanolni silvat, solvaf; mravlje kiseline ili smeča hidrata i etanolnog ili formijatnog solvata oVe .kiseline, zatim ee rastvor meča na oko 0°C. Zatim se, po potrebi, može vrčiti sterilna filtracija.
Faza kristalizacije oblika D se poželjno vrči izručivanjem dobivenog rastvora u rastvarač u kome je natrijumove so praktično nerastvorna.
Rastvarač može biti organski rastvarač koji sr meča ea vodom i koji sadrži 0,5 do 10% vode, kao čto je n-propanol, izopropanol, terc.butanol, aceton, ili najbolje .etanol.
Prema gore pomenutoj varijanti B postupka, cefalosporanska kiselina I» u obliku koji nije solvatisan ili u hidratnom obliku, solvatisana sa etanolom ili mravljom kiselinom ili u obliku smeče hidrata i etanolnog ili formijatnog solvata, e® pretvara u natrijumovu so u metanolu pomoču natrijumove soli organske alifatične iii aromatične kiseline, kao čto su gore navedene kiseline.
Poželjno je da se koristi natrijum acetat, 2-etil heksanoat natrijuma iii natrijum dietilacetat.
U ovoj varijanti kristalno jedinjenje se dobiva u obliku metanolnog solvata. Metanolni solvat se zatim može pretvoriti u proizvod koji ne sadrži metanol, intenzivnim sušenjem, na pr. na oko JO do 50°C u vakuumu· Tako dobiveni kristali su hidroskopni.
Metanolni solvat, kao i proizvod koji ne sadrži metanol, se transformiču hidratacijom da bi se dobio stabilan oblik D·
Ova hidratacija se može vrčiti na različite načine, na primer »
- iii držanjem proizvoda na vazduhu iii u drugoj sredini kao čto je azot, pri čemu su ove sredine veoma vlažne,
- iii, se metanolni solvat iii proizvod koji ne sadrzi metanol mogu • * i suspendovati u organskom rastvaracu koji pe meča sa vodom i koji sadrži 1 do 10% vode. Ovaj rastvarač može biti keton kao čto je aceton iii alkohol kao na pr. etanol, n-propanol, izopropanol iii terc.butanol.
Poželjna varijanta sastoji se u obrazovanju suspenzije natrijumove soli u etanolu koji sadrzi oko 1 do 10% vode i mečanja suspenzije na 6obnoj temperaturi tokom oko 10 do JO h.
Na ovaj način, metanolni solvat, kao i jedinjenje koj e ne sadrži metanol, se mogu transformisati tako da se dobije kristalna faza koja je stabilna, odnosno oblik D”. Λ 'i λ
Sadržaj vode kristalnog oblika D zavisi od vlažnosti sredine i može biti db 1J% bez proraena kristalne strukture.
Suženj era, posebno u vakuumu na sobnoj temperaturi, sadržaj vode se može smanjiti do najpogodnije količine od oko 3% do oko 6%.
Pronalazak se takodje odnosi na postupak za dobivanje gore opisanog kristalnog hidratisanog oblika, koji je naznačen time čto se kiselina formule I u nesolvatizovanom obliku, u hidratisanom obliku, u obliku rastvora sa etanolom iii mravljom kiselinom, iii u obliku smeče hidrata i etanolnog iii formijatnog solvata, tretira sa solju natrijuma organske kiseline u metanolu, čto se izoluje metanolni solvat dobivene kristalne natrijumove soli, suspenduje u rastvaraču koji se meča sa vodom i koji sadrži vodu u maloj kolioini, ostavi u suspenziji, zatim izoluje u traženom kristalnom D-obliku.
8.
U pogodnom načinu izvodjenja gornjeg poetupka natrijumova so organske kiseline koja se koristi je odabrana u grupi koja se sastoji od natrijum acetata, natrijum dietilacetata, i natrijum etilheksanoata.
Prema posebno pogodnoj varijanti poetupka koji je upravo opisan, rastvarač koji sadrži malu količinu vode u kome se suspenduje metanolni 6olvat da bi se dobio kristalni oblik D, je etanol koji sadrži od 1 do 10% vode.
Uslovi izvodjenja poetupka su takvi da omogučavaju da se operacije izvode sterilno.
Kao i ostali oblici natrijumove soli jj-acetoksimetil 7-/2-(2-amino 4-tiazolil)2-metoksiimino acetamido/ cef 4-karboksilne kiseline, oblik nD poseduje veoma dobro antibiotsko dejstvo s jedne strane na gram (+) bakterije, kao Ato eu etafilokoke, streptokoke a posebno na etafilokoke koje su rezistentne prema penicilinu, i, s druge strane,'na gram (-) bakterije, posebno na koliforme bakterije, Klebsiella, Proteus, i Salmonella.
Zahvaljujuči ovim oeobinama pomenuti proizvod je veoma koristan kao lek kod lečenja bolesti posebno kad su u pitanju etafilokoke, kao Ato su septicemie stafilokoka, maligne etafilokoke lica iii kože, piodermita, septičnih rana, iii gnojnih rana, črni priAt, upala, eresipela, primitivne iii post-gripalne etafilokoke, bronhopneumonije, plučna gnojenja.
Ovaj proizvod se takodje može koristiti kao lek kod legenja kolibaciloza i sličnih infekcija, kod infekcija Proteus, Klebsiella i Salmonella i drugih bolesti izazvanih gram (-) bakterijama.
Ove osobine opravdav^ju upotrebu u medecini a posebno kao antibiotika, natrijumove soli u kri^talnom hidratisanom obliku, poraenutog oblika D”, 3-acetoksimetil 7-/2-(2-amino 4-tiazolil) 2-metoksiimino acetamido/ cef3-em 4-karboksilne kiseline, izomera syn.
Pomenuta natrijumova so se takodje može koristiti za dobivanje farmaceutskih preparata koje kao aktiven princip sadrže gore opisani lek.
Preparati se mogu davati oralno, rektalno, parenteralno iii lokalno površinskim nanošenjem na kožu iii sluzokožu.
Oni mogu biti čvrsti iii tečni i mogu biti u oblicima uobičajenim u farmaceutskoj industriji, kao na pr. u obliku običnih tableta iii dražeja, zelea, granula, supozitor^ja, injekcija, pomada, kremova, gela; pripreraaju se na uobiiajen način.
Ovde se aktivan princip mo'že uneti u uobičajene nosače koji se koriste u industriji farmaceutskih preparata, kao Ato su talk, gurai-arabika, laktoza, amidon, magnezijum stearat, kakao-buter, vodeni ili ne-vodeni nosači, zrnasti biljni ili zivotinjski materijal, parafinski derivati, glikoli, razna sretetva za vlačenje, dispergovanje ili emulzifikatori, konzervansi.
' I .
Doza koja se daje varira prema bolesti, uzročniku, načinu davanja i proizvodu koji je u pitanju. Može biti na pr. u opsegu od 0.250 g do 4 g na dan, oralno, kod čoveka, ili izmedju 0,500 g i 1 g» tri puta dnevno, intramuekularno.
Sledeči primeri ilustruju pronalazak a da ga pritom ne ograničavaju :
Primer 1 t Oblik uDn kristalne natrijumove soli 3-acetoksi metil 7-/2(2-amino 4-~tiazolil) 2-metoksiimino acetamido/cef-3-em 4karboksilne kiseline, izomer syn.
Stuganj A - Kristalni metanolni eolvat hatrijumove_soli 3-aoetoksimetil 7-/2-(Janjino 4-tiazolil)-2-metoksiimino acetamido/cef-3-em-4-karboksiInejciseline^ izomer syn
U 12 litara čistog anhidrovanog metanola unese se 4(52 g anhidrovanog natrijura acetata. Posle rastvaranja doda se odjednom J000 g 3-acetoksimetil 7-/2-(2-amino 4-tiazolil)2-metoksiimino acetamido/cef-3-em 4karboksilne kiseline, izomer syn koja eadrži 5% etanola i 0,9% vode.
Meča se na l8-20°C u atmosferi azota i posle 5 minuta se dobiva skoro potpun rastvor· Ovaj rastvor se zatim unosi u reaktor pod pritiskom azota (1,5 do 2 bara).
• z
Rastvor se drži na 15-2O°C a zatim mu se na l8-2<? temperaturi uz snažno mešanje i u atmosferi azota odjednom doda 864- g anhidrovanog natrijum acetata u 4,5 1 metanola?'Dobiva se bistar rastvor koji se drži u atmosferi azota uz mešanje na 18-2O°C. Zatim se uzme 10 cm^ beakcionog rastvora, izazove kristalizacija trljanjem i tako dobivena suspenzija se ponovo unese u sredinu. Kristalizacija zapocinje posle oko 5 minuta.
Drži 6Θ 4 h na l8-20°C uz brzo mešanje u atmosferi azota. Kristalizacija progresivno raste. Suspenzija se zatim ohladi na 0 do +2°C i meša tokom 2 h. Odspe se i prooedi. lepere se prelivanjem sa 3 x 1 litrom čistog anhidrovanog metanola na 0 - +2°C a zatim jednom sa 1,5 1· Suši so oko 48 h na 20-22°C pod vakuumom i dobiva se 2 630 g željenog proizvoda. s H-,0 (po Fišeru) » 1%
Metanol, hromatografski u parnoj fazi = 8%
Dobiveni proizvod je prosejan da bi se homogenizovao.
Stugan^ B - Oblik ”D kristalne natri^umove soli 3-acetoksimetil_7~/2(2-amino 4-tiazolil)2-metoksiimino acetamido/cef-3-em^4-karboksilne_kiseline^izoraer-Sjrn.
100 g prosejanog proizvoda koji je dobiven u prethodnom stupnju je sipano u 800 cm·^ etanola sa 5% vode. Meča se 15 do 20 h na 20° ± 2°0. Procedi se, ispere sa 100 cm5 etanola sa 5% vode, suši u sušnioi pod vakuumom na 20 25°C i dobiva 99 g oiekivanog proizvoda (nekorigovana tešina).
H20 . 5,3%
EtOH< 0,2%
Me0H<0,2%
Ovaj proizvod pokazuje infra crveni spekter i X-difrakciju kao sto je dato u opisu.
3-acetoksimetil 7-/2-(2-amino-4-tiazolil.)2-metoksiimin.o acetamido/cef-3em 4-karboksi.lna kiselina koja je upotreblj.ena kao polazni materijal je opisana u belgijakom patentu br.850 662.
Primer 2 : Oblik D” kristalne natri.jumove soli 3-aoetoksimetil 7-/2(2-amino 4-tiazolil)2-metoksiimino acetamido/cef-3-em karboksilne kiseline, izomer syn.
Uz mešanje, na 20^0, doda se rastvoru od 6 g natrijum acetata u 20 cm^ vode, 5θ cm^ etanola (98%), nastavi se sa mešanjem, doda se 25 g etanolnog solvata 3-acetoksimetil 7-/2-(2-amino 4-tiazolil)2-metoksiimino acetamido/ cef-3-em 4-karboksiln$ kiseline, izomer syn.
» \ 's v .*
Kiselina prelazi u rastvor, rastvor se ohladi na 0°C. Doda se kap po kap uz mešanje, 5θ cm^ 98% etanola. Raetvor se zatira procedi pošto mu je dodat aktivni ugalj i filtrat se zagreje na 20°C. Malo kasnije kristalizacija odpocinje spontano. Zatim se na sobnoj temperaturi vrši cedjenje putem usisavanja, 16 h posle pošetka. kristalizacije. Dobiveni proizvod se prvo
I ispere pomocu smeše voda-etanol u odnosu 1:7 a zatim etanolom i na kraju etrom.
Dobiveni bezbojni kristali se suše u vakuumu.
H2O (po Fišeru) = 4,8%
X i infra-crveni spektar potvrdjuju da se radi o obliku ”D”.
Primer 3 s Oblik D kristalne natrijumove soli 3-acetokBimetil 7-/2(2-amino 4-tiazolil)2-metoksiimino acetamido/cef-3-em 4karboksilne kiseline, izomer syn.
Koristi se postupak iz primera 2 s tim što se umeeto nat-Ή jnm acetata ♦
koristi natrijumova so 2-etilheksanske kišeline.
Radeči u potpuno istim uslovima dobiveni su kristali koji ee suše u vakuumu. Infra-crveni spektar potvrdjuje da se radi o stabilnom D” obliku. ,
Primer 4 : Oblik D11 kristalne natrijumove soli ^-acetohsimetil 7-/2(2-amino 4-tiazolil)2-metoksiimino acetamido/cef-3-em 4karboksilne kišeline, izomer syn.
5,01 g etanolnog solvata 5”acet°ksimetil 7-/2-(2-amino 4-tiazolil)2metokeiimino acetamido/cef-3-em 4-karboksilne kišeline, izomer syn, je dodato raetvoru od 2,2 g natrijum dietilacetata u smeši od 4 cm5 vode i 20 cm3 etanola (9δ%). Kiselina potpuno prelazi u rastvor. Doda se 0,5 g aktivnog uglja, meša 5 minuta i procedi. Filtrat se meša na sobnoj temperaturi i kristalizacija spontano odpocinje posle oko 1 h.
Posle etajanja preko noči na sobnoj temperaturi, istalozeni kristali se izoluju, isperu prvo sa smesom etanola i vode u odnosu 7*1»' zatim etanolom i na kraju etrom i suše u vakuum eugnici tokom 2 h.
Dobiva se natrijumova so u obliku traženog oblika D” koji je potvrdjen pomogu infra-crvenog spektra.
Primer 5 * Oblik Dn kristalne natrijumove soli 3-acetoksimetil 7-/2'(2-amino 4-tiazolil) 2-metoksiimino acetamido/cef-5-θπ 4karboksilne kišeline, izomer syn.
4,55 g 3-acetoksimetil 7-/2-(2-amino 4-tiazolil) 2-metoksiimino acetaraido/ cef-3-em 4-karboksilnš kišeline, izomer syn, unešeno je u rastvor od 0,85 grama natrijum bikarbonata u 5 cm^ vode. Dobiva se viskozan rastvor kome se zatira kap po kap dodaje 10 cm> etanola (9δ%), i zatim procedi. Zatim se dobivenom rastvoru dodaje kap po kap 20 cm^ etanola, na sobnoj temperaturi, uz mešanje.
Zatim se ostavi da kristališe. Po završetku kristalizacije dobiveni bezbojni kristali se izoluju, i isperu emešom etanola i vode u odnosu 7J1 a zatim osuše.
Infra-crveni i X epektar potvrdjuju da je dobivena natrijumova so i6ta kao u primeru 1·
12.
Primer 6 i Oblik D11 kristalne natrijumove soli 3-acetoksimetil 7~/2(2-amino 4-tiazolil) 2-metoksiimino acetamido/cef-3-Qni k-_ karboksilne kiseline, izomer syn.
g 3-acetoksimetil 7-/2-(2-amino 4-tiazolil)2-metoksiimino aoetamido/cef-3-em 4-karboksilne kiseline, izomer syn, uvedeno je i rastvoreno na -15°C u rastvoru od 5 g natrijum acetata u 100 cnP metanola* Rastvoru ee doda 3 g aktivnog uglja, procedi i zagreje na 20°C.
Kristali metanolnog solvata natrijumove soli 3-acetoksimetil 7“/2-(2-amino4-tiazolil)2-metoksiimino acetamido/ cef-3-em 4-karboksilne kiseline, izomer syn, koji su pritom izolovani su identični sa kristalima dobivenim u stupnju A primera 1«
A) - Jedan deo ovako dobivenih kristala je osušen u vakuumu, metanol je uklonjen i kristali koji više nisu sadržavali metanol su ostavljeni preko noči u atmosferi koja je bila zasičena vodenom parom.
Dobiveni bezbojni kristali su osušeni na sobnoj temperaturi' pod vakuumom. Tako dobiveni kristali su sadržavali 5,2% vode (prema metodi Fišera). Difrakcioni X spektar i infra-crveni spektar su potyrdili da je dobiveni proizvod identičan proizvodu dobivenom u primeru 1. Prema torne, radi se o obliku ”D.
B) - Drugi deo kristala je ostavljen, bez ikakvog prethodnog tretiranja, preko noči u atmosferi zasičenoj vodenom parom. Izolovani kristali su sušeni 2 h u vakuumu na sobnoj temperaturi.
Prema metodi Fisera utvrdjeno je da sadrže 4,9% vode. Difrakcioni X i infra-crveni spektar'; su pokazali da je proizvod identičan sa proizvodom dobivenim u primeru 1. Stoga je sigurno da se radi o obliku D”.
Primer 7 ί Oblik D11 kristalne natrijumove soli 3-acetoksimetil 7-/2£2 -amino 4-tiazolil) 2-metokBiimino acetamido/cef-3-ein 4karboksilne kiseline, izomer syn.
5.01 g etanolnog solvata 3-acetoksimetil 7-/2-(2-amino 4-tiazolil)2metoksiimino acetamido/ cef-3-em 4-karboksilne kiseline, izomer syn, je dodato na sobnoj temperaturi rastvoru od 1,2 g natrijum acetata u 10 cm^ vode i 15 cm^ izopropanola. Zatim se rastvor tretira sa 0.5 g aktivnog uglja i filtrira. Filtratu se u kapima uz mešanje dodaje 25 cm^ izopropanola.
Posle 5)£ b su izolovani kristali, isprani su smešom izopropanola i vode i sušeni tokom 3 h na sobnoj temperaturi i u vakuumu.
Infra-crvenim spektrom je utvrdjeno da su tako dobiveni kristali identični sa kristalima dobivenim u primeru 1, znaci da so radi o D obliku·
Primer 8 t Oblik D11 kristalne natrijumove .soli ^-acetoksimetil 7-/2-(2amino 4-tiazolil) 2-metoksiimino acotamido/ cef-3-em 4-karboksilne kiseline, izomer syn.
Koristi se isti naiin rada kao u primeru 7 o tom razlikom čto se umesto izopropanola koristi aceton·
I
Prema infra-crvenom spektru eledi da eu dobiveni kristali identični sa 1 kristalima iz primera 1, znaci radi se o obliku D.
Primer 9 t Oblik D” kristalne natrijumove soli 3-acetoksimetil 7-/2-(2amino 4-tiazolil) 2-metoksiimino acetamido/cef-5-em 4-karboksilne kiseline, izomer syn.
Pomeča se 175 cm^ čistog anhidrovanog metanola, 25 cm^ vode.oslobodjene minerala i 21,6 g anhidrovanog natrijura acetata. Eastvor se ohladi na 0°, +2°C uz mečanje i u atmosferi azota.
Uz održavanje temperature na 0°, + 2°C, uvede se 1O&‘,*7 6 5-acetoksimetil7/2-(2-araino 4-tiazolil)2-metoksiimino acetamido/cef-5-em 4-karboksilne kiseline, izomer syn, koja je sadržavala oko 8% etanola i 0,5% vode.
Posle rastvaranja kiseline, meča se pod azotom na 0°, + 2°C, zatim se rastvor procedi preko sterilnog filtera i sakuplja na 0°, + 2°C pod azotom u sterilni recipient,
Ispere se dva puta sa/'25 cm^ čistog anhidrovanog metanola. Sterilni rastvor 1 '' n' * se drži pod azotom na 0y,'. + 2°C i istalozi tokom 1 h uz mečanje, pod azotom u 5θ0 cm^ etanola'sa 2% vode i na temperaturi od l8-2O°C.
Dobivena suspenzija se ostavi uz mečanje tokom vise časova u atmosferi azota.
Procedi se. Proizvod se suksesivno tretira 6a 100, zatim sa 200 cm^ ’ etanola sa 5% vode. Zavrči se ispiranjem sa 5θ cm? etanola sa 5% vode. Dobiva se vlažan proizvod koji se suči u vakuumu na 20-25°C. Tako se dobiva 9θ»5 g ocekivanog proizvoda.
H20 = 4%
EtOH -0,4% ' Ovaj proizvod pokazuje infra-crveni spektar koji odgovara D obliku·
Primer 10 t Oblik t,D>> kristalne natrijuraove soli 3-acetoksimetil 7-/2(2-amino 4-tiazolil)2-metoksiimino acetamido/cef-3-em 4karboksilne kiseline, izomer syn.
Rastvoru od 2 g natrijum acetata u smeAi od 7,5 cm^ vode i 20 cm^ apsolutbog etanola, doda se 10 g 3-acetoksimetil 7-/2-(2-amino 4-tiazolil)2metokeiimino acetamido/cef-3-em 4-karbokeilne kieeline, izomer syn, koja eadrži oko 7»2% etanola.
MeAa se tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi, tretira sa 1,5 g aktivnog uglja i filtrira.
Zaostali ugalj se ispere dva puta sa 5 cm·^ smeAe etanol - voda (9-1). Filtrat se prebaci u kapima na· sobnoj temperaturi i uz raeAanje tokom 50 minuta u 80 cm^ etanola. KristaliAe natrijumova so. Reakciona smeAa se meša tokom 2 h na 0°C, procedi, kristali se isperu etanolom i suAe u vakuumu. Dobiva se 8,45 g očekivanog proizvoda.
H2Q = 5,7%.
I
Primer 11 : Oblik D11 kristalne natri jumove soli 3-acetokBimetil 7-/2(2-amino 4-tiazolil) 2-metoksiimino acetamido/ cef-3-em 4karboksilne kiseline, izomer syn.
Sve do tretiranja sa aktivnim ugljem postupa se kao u prethodnom primeru.
Filtrat se prebaci u kapima na sobnoj temperaturi uz meAanje i tokom 2 h, u 80 cm^ izopropanola. Posle 2 h na sobnoj temperaturi, mesa se 2 b na 0°, procedi se, kristali se isperu etanolom i osuAe pod vakuumom’. Dobiva se 8,80 g očekivanog proizvoda.
H2O « 0,74%.
• n \
Primer 12 : Oblik nDn kristalne natri.Tumove soli 3-acetoksimetil 7-/2-amino 4-tiazolil) 2-metoksiimino acetamido/ cef-3-em 4karboksilne kiseline, izomer syn.
Rastvoru od 3,5 g natrijum acetata u 5 cm^ vode i 3θθ cm^ etanola, doda se na sobnoj temperaturi 10 g formijata 3-acetoksimetil 7-/2-(2-amino 4-tiazclil)2-metoksiimino acetamido/cef-3-©m 4-karboksilne kiseline,izomer syn. PoAto je rastvaranje zavrženo, procedi se i filtrat se u kapima na sobnoj temperaturi prebaci tokom 1 h uz meAanje, u 160 cm^ apsolutnog etanola.
MeAa se tokom 3. h na sobnoj temperaturi, zatim se ostavi na 0°C tokom l6 h. Kristali se procede, isperu etanolom i suse u vakuumu. Dobiva ee 7,75 ε očekivanog proizvoda.
H20 = 0,95%. '
15.
Solvat polazne kiseline sa mravljom kiselinom je opisan u belgijakom patentu br.850 662.
Primer 13 x
Realizovan je injekcioni preparat sledečeg sastava X
- kristalna natrijumova so, u obliku D”, 3-acetokeimetil7-/2-(2-amino ^-tiazolil)2-metoksiimino acetamido/cef3-em 4-karboksilne kiseline, izomer syn. .................... 500 mg
- sterilni vodeni ekscipient.................................. 5 cm
Proizvedene su kapsule sastava :
- kristalna natrijumova so, u obliku D”, 3-acetoksimetil* .
7-/2-(2-amino 4-tiazolil)2-metoksiimino acetamido/-cef3-em 4-karboksilne kiseline, izomer syn ..............«·····» 250 mg
- ekscipient q.s. po jednoj kapsuli do ···.;····.··............ 400 mg
ADVOKA^t Min c’ rn povic
G (1 P upi) V j Č s?ΚΌ vgKAjg.
Tele žen 335-442
Dos:, 2072/47
P-1917/78
Claims (1)
- PATENTNI ZAHTEV1.Χ 86. A d v !! K a . . Ιίυύια.!, i “ Gordana r=. BEOGRAD, 'JA·· Telefon 339-442 vic /ioPostupak za dobijanje kristalnog oblika natrijumove soli oksimovanog derivata 7-ami‘no-tiazolil-acetamido-cefalosporanske kiseline, sin-izomera, označenog kao oblik D, opšte formule:(I) naznačen time, što se cefalosporanska kiselina opšte formule:(II) sin izomer, u obliku hidrata, etanolnog solvata, formijatnog solvata iii smeše hidrata i etanolnog iii formijatnog solvata, tretira sa natrijumovom solju, kao što je natrijum acetat, natrijum etilheksanoat, natrijum dietilacetat iii natrijum bikarbonat, u smeši nizi alkanol/voda iii aceton/voda, na temperaturi od 0°C do sobne temperature, i što se dobljena hidratisana so kristalizuje u prisustvu etanola koji sadrži od 0.5 do 10% vode? iii što se cefalosporanska kiselina opšte formule (II), u obliku gore navedenog hidrata,zsolvata iii njihove smeše, tretira sa natrijumovom soljii,kao što je natrijum acetat,-natrijhm etilheksanoat iii natrijum dietilacetat, na sobnoj temperaturi, u metanolu, izoluje se natrijumova so formule (I) koja kristališe u obliku metanolnog solvata, pa se ovaj solvat, prema potrebi, transformiše u proizvod koji ne sadrzi metanol i zatim se ovako dobljeni proizvod iii njegov'metanolni solvat hidratiše u suspenziji sa etanolom koji > sadrži od 1 do 10% vode.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7725142A FR2400519A1 (fr) | 1977-08-17 | 1977-08-17 | Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament |
| YU1917/78A YU42166B (en) | 1977-08-17 | 1978-08-10 | Process for obtaining the crystalline form of the natrium salt of the oxime derivative of 7-amino-thiazolyl acetamido-cephalosporanic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI7811917A8 true SI7811917A8 (en) | 1997-12-31 |
Family
ID=9194564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI7811917A SI7811917A8 (en) | 1977-08-17 | 1978-08-10 | Process for obtaining the crystaline form of the sodium salt of oxime derivative of 7-amino-thiazolyl acetamido-cephalosporanic acid |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4224371A (sl) |
| EP (1) | EP0001024B1 (sl) |
| JP (1) | JPS5441890A (sl) |
| AT (2) | AT366049B (sl) |
| AU (1) | AU520898B2 (sl) |
| BG (2) | BG33887A3 (sl) |
| CA (1) | CA1121343A (sl) |
| CS (2) | CS207646B2 (sl) |
| DD (1) | DD137588A5 (sl) |
| DE (1) | DE2860358D1 (sl) |
| DK (2) | DK152213C (sl) |
| EG (1) | EG13520A (sl) |
| ES (1) | ES472381A1 (sl) |
| FI (1) | FI65433C (sl) |
| FR (1) | FR2400519A1 (sl) |
| GE (2) | GEP19960476B (sl) |
| GR (1) | GR73661B (sl) |
| HR (1) | HRP931395B1 (sl) |
| HU (1) | HU181497B (sl) |
| IE (1) | IE47230B1 (sl) |
| IL (1) | IL55186A (sl) |
| IT (1) | IT1107961B (sl) |
| MD (2) | MD247C2 (sl) |
| MX (2) | MX5448E (sl) |
| NO (1) | NO156168C (sl) |
| NZ (1) | NZ188163A (sl) |
| OA (1) | OA06016A (sl) |
| PL (1) | PL126619B1 (sl) |
| PT (1) | PT68431A (sl) |
| RO (1) | RO79999A (sl) |
| SI (1) | SI7811917A8 (sl) |
| SU (2) | SU799666A3 (sl) |
| YU (1) | YU42166B (sl) |
| ZA (1) | ZA784187B (sl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60120886A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェムカルボン酸のナトリウム塩の結晶 |
| DE150507T1 (de) * | 1983-12-29 | 1987-02-26 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPH0749432B2 (ja) * | 1985-08-12 | 1995-05-31 | ジ・アップジョン・カンパニ− | セファロスポリンハロゲン化水素酸塩のアルカリ金属塩への変換 |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| RU2021274C1 (ru) | 1991-05-17 | 1994-10-15 | Польска Акадэмия Наук Институт Хэмии Органичнэй | Способ получения аминотиазолильных производных цефалоспорина |
| US5318781A (en) * | 1993-04-06 | 1994-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Absorption enhancement of antibiotics |
| US5574154A (en) * | 1994-09-29 | 1996-11-12 | Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. | Process for the preparation of cephalosporanic compounds |
| GB9423459D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Biochemie Gmbh | Silylation process |
| AT402928B (de) * | 1994-12-23 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
| AU690482B2 (en) * | 1996-03-18 | 1998-04-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for producing cephalosporin antibiotics |
| GB9717629D0 (en) * | 1997-08-21 | 1997-10-22 | Johnson Matthey Plc | Removal of residual organic solvents |
| WO2001092254A1 (fr) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede permettant de remplacer des solvants contenus dans des cristaux de type clathrates |
| WO2004063203A1 (en) * | 2003-01-10 | 2004-07-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cefotaxime sodium |
| CN100361995C (zh) * | 2004-10-27 | 2008-01-16 | 山东瑞阳制药有限公司 | 注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3970651A (en) * | 1974-01-07 | 1976-07-20 | Bristol-Myers Company | Crystalline cephalosporin derivative |
| US3985747A (en) * | 1974-05-24 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4006138A (en) * | 1975-04-11 | 1977-02-01 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole |
| SE440655B (sv) * | 1976-01-23 | 1985-08-12 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
-
1977
- 1977-08-17 FR FR7725142A patent/FR2400519A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-07-20 IL IL55186A patent/IL55186A/xx active IP Right Grant
- 1978-07-22 OA OA56566A patent/OA06016A/xx unknown
- 1978-07-24 ZA ZA00784187A patent/ZA784187B/xx unknown
- 1978-08-02 DD DD78207090A patent/DD137588A5/xx unknown
- 1978-08-03 AT AT0563578A patent/AT366049B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-03 DE DE7878400072T patent/DE2860358D1/de not_active Expired
- 1978-08-03 EP EP78400072A patent/EP0001024B1/fr not_active Expired
- 1978-08-04 ES ES472381A patent/ES472381A1/es not_active Expired
- 1978-08-08 IT IT50648/78A patent/IT1107961B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-08-08 CS CS785183A patent/CS207646B2/cs unknown
- 1978-08-09 SU SU782645701A patent/SU799666A3/ru active
- 1978-08-10 SI SI7811917A patent/SI7811917A8/sl unknown
- 1978-08-10 US US05/932,437 patent/US4224371A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-10 YU YU1917/78A patent/YU42166B/xx unknown
- 1978-08-11 GR GR56985A patent/GR73661B/el unknown
- 1978-08-11 MX MX787309U patent/MX5448E/es unknown
- 1978-08-11 MX MX7926A patent/MX155976A/es unknown
- 1978-08-15 BG BG7840671A patent/BG33887A3/xx unknown
- 1978-08-15 BG BG7942035A patent/BG33888A3/xx unknown
- 1978-08-16 PL PL1978209080A patent/PL126619B1/pl unknown
- 1978-08-16 PT PT68431A patent/PT68431A/pt unknown
- 1978-08-16 AU AU38965/78A patent/AU520898B2/en not_active Expired
- 1978-08-16 RO RO78101982A patent/RO79999A/ro unknown
- 1978-08-16 EG EG510/78A patent/EG13520A/xx active
- 1978-08-16 DK DK361078A patent/DK152213C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 FI FI782494A patent/FI65433C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 NO NO782782A patent/NO156168C/no unknown
- 1978-08-16 NZ NZ188163A patent/NZ188163A/xx unknown
- 1978-08-16 CA CA000309454A patent/CA1121343A/fr not_active Expired
- 1978-08-16 HU HU78RO993A patent/HU181497B/hu unknown
- 1978-08-17 JP JP9958078A patent/JPS5441890A/ja active Granted
- 1978-08-17 IE IE1669/78A patent/IE47230B1/en not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-06-27 CS CS794439A patent/CS207647B2/cs unknown
-
1980
- 1980-01-31 AT AT0052280A patent/AT366050B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 SU SU802891755A patent/SU852175A3/ru active
-
1986
- 1986-04-09 DK DK159786A patent/DK163514C/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-31 GE GEAP19931355A patent/GEP19960476B/en unknown
- 1993-07-31 GE GEAP19931371A patent/GEP19960475B/en unknown
- 1993-11-11 HR HRP-1917/78A patent/HRP931395B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-08 MD MD94-0275A patent/MD247C2/ro unknown
- 1994-09-08 MD MD94-0267A patent/MD225C2/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI7811917A8 (en) | Process for obtaining the crystaline form of the sodium salt of oxime derivative of 7-amino-thiazolyl acetamido-cephalosporanic acid | |
| DE2713272C2 (de) | Derivate der 7-Aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansäure, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| RU2015137928A (ru) | Полиморфные и псевдоплиморфные формы фармацевтического соединения | |
| DE2702501C2 (de) | Oximderivate von 7-Aminothiazolylacetamidocephalosporansäure (syn-Isomere), ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| JPH045038B2 (sl) | ||
| JPS6226222A (ja) | 細菌性感染症治療剤 | |
| EP0004956A1 (de) | Beta-Lactamantibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung, Futterzusatzmittel, Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2812570A1 (de) | Oximderivate der 7-aminothiazolyl- acetamido-cephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2217563A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acylaminoverbindungen | |
| CH638221A5 (fr) | Oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| DE2914060C2 (sl) | ||
| JPS6337116B2 (sl) | ||
| CS195746B2 (en) | Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole | |
| DD261163A5 (de) | Verfahren zur reinigung von cephalosporin-antibiotika | |
| DE2806226A1 (de) | Oximderivate der 3-thiadiazolylthiomethyl-7-aminothiazolyl-acetamido- cephalosporansaeure, ihr herstellungsverfahren sowie pharmazeutische zusammensetzungen | |
| US4318852A (en) | Sodium amoxicillin solvate | |
| DD204257A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen, die in position 3 substituiert sind | |
| HU176213B (en) | Process for preparing a new crystallic modification of the sodium salt of 7beta-cyanacetylamino-3-acetoxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid | |
| JPS6011714B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 | |
| CH643267A5 (fr) | Oximes de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leurs procedes de preparation et les medicaments les renfermant. | |
| EP3868768A1 (en) | Pharmaceutical crystal of contezolid acefosamil, preparation method therefor, and uses thereof | |
| IE43666B1 (en) | Cephalosporins | |
| DD137588C4 (de) | Verfahren zur Herstellung einer Kristailform von 7-Amino-thiazolyl-azetamidozephalosporansäuresalzen | |
| DE2404592A1 (de) | Antibakterielle mittel und deren herstellung | |
| CS195747B2 (cs) | Způsob výroby krystalické bezvodé sodné soli cefamandolu |