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Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen, therapeutisch wirksamen
threo-l-p-Nitrophenyl-O - azidoacetyl - 2 - aminopropandiolsalzen Die im deutschen
Patent 1008 747 beschriebenen threo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diole
haben eine ausgezeichnete chemotherapeutische Wirkung. Sie sind jedoch nicht sehr
gut wasserlöslich.
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Es wurde nun gefunden, daß man sehr gut wasserlösliche Verbindungen
mit der gleichen Wirkung herstellen kann, wenn man Salze von Verbindungen der Formel
wobei mindestens ein R eine Azidoacetylgruppe und das andere R eine beliebige Acylgruppe
oder Wasserstoff bedeuten soll, herstellt. Die diesen Salzen zugrunde liegenden
Basen können als die Produkte von Acylwanderungen in den obengenannten Erzeugnissen
des deutschen Patents 1008 747 betrachtet werden. Sie sind jedoch nicht isolierbar.
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Die Darstellung solcher Salze kann erfindungsgemäß auf vielerlei Art
geschehen. So kann man 1-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diole in einem
indifferenten Lösungsmittel, z. B. Alkohol, Dioxan, Aceton usw., mit einer Säure,
z. B. Halogenwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, behandeln; oder man
kann die Oxazoline der Formeln
oder
in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol, Dioxan, Aceton usw., mit
Säuren, z. B. Halogenwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in Gegenwart
von etwas Wasser behandeln, wobei Aufspaltung der Oxazolinringe eintritt. Man kann
die Verbindungen auch erhalten, wenn man Salze der 1-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diole
in saurem Medium mit einem Azidoessigsäurehalogenid umsetzt. Verbindungen, die auch
an der zweiten Oxygruppe beliebig acyliert sind, können erhalten werden, wenn man
bereits an einer Oxygruppe acylierte p-Nitrophenyl-N-azidoacetylaminopropan-1,3-diole
mit einer Säure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure,
oder einem anorganischen Säurechlorid, z. B. Thionylchlorid oder Phosphorsäurechloride,
in einem indifferenten Lösungsmittel umsetzt. Man kann natürlich auch so vorgehen,
daß die Nitrogruppe nachträglich eingeführt wird. Man geht dabei von an einer Oxygruppe
acylierten Phenyl-N-azidoacetylaminopropan-1,3-diolen aus und nitriert die Reaktionsprodukte
nachträglich mit salpetrigsäurefreier Salpetersäure-bei tiefer Temperatur.
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Die Salze sind schön kristallisierte Verbindungen mit einem wenig
charakteristischen Zersetzungspunkt. Sie zeichnen sich alle durch gute Wasserlöslichkeit
und Wirkung aus, so daß sie zu Injektionszwecken geeignet sind. Die Wirkung ist
auf die Umlagerungsfähigkeit dieser Salze in die 1-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diole
zurückzuführen, die durch pg-Wechsel erzielt werden kann. Bei einem pg unter 7 sind
die Verfahrenserzeugnisse stabil, während schon bei einem p$ von 7 bis 8 Umlagerung
in die N-Azidoacetylverbindungen nach folgendem Schema eintritt:
Diese Umwandlungen könneu.im. Reagenzglas nachgewiesen werden und
sind sicher auch im menschlichen Körper, wo in Säften und Geweben schwach alkalisches
Milieu herrscht, die Grundlage der Wirkung.
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Man hat es also durch das erfindungsgemäße Verfahren in der Hand,
threo-l-p-Nitröphenyl-2-ä.iidoacetylaminopröpan-1,3-diole in Form dieser neuartigen
stabilen Salze zu Heilzwecken dem Körper durch Injektionen zuzufizhren.
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Beispiel 1 25 g D(-t-)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylamino-3-acetoxypropan-1-o1
vom F. 118° C (dargestellt aus D (-)-threo-l-p-Nitropheny12-azidoacetylaminopropan-1,3-diol
durch Partialacylierung mit Acetylchlorid in Pyridin) werden in 60 ccm wasserfreiem
Dioxan gelöst und unter Kühlung mit 25 ccm einer Chlorwasserstofflösung in Dioxan
(etwa 18o/oig) versetzt. Nach etwa 2 Stunden beginnt die Kristallisation, die nach
mehreren Stunden mit absolutem Äther verdünnt und abgesaugt wird. Man erhält in
praktisch reinem Zustand das D (-)-threo-1-p-Nitrophenyl-1-azidoacetoxy-3-acetoxy-2-aminopropan-chlorhydrat
vom Zersetzungspunkt 152°C. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Essigester wird
der Zersetzungspunkt auf 153° C gebracht.
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Dieselbe Verbindung vom Zersetzungspunkt 153° C erhält man, wenn man
2,5 g D(+)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylamino-3-acetoxypropan-l-o1 in 35 ccm
Chloroform teilweise löst und unter Kühlung mit 0,8 ccm gereinigtem Thionylchlorid
versetzt. Es scheidet sich sofort ein Öl ab, das nach etwa 2 Stunden kristallisiert.
Nach Stehen über Nacht wird mit absolutem Äther verdünnt, abgesaugt und gewaschen.
Dann kann wie oben nochmals umkristallisiert werden.
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Beispiel 2 12,5 g DL-threo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylamino-3-acetoxypropan-l-ol,
F. 110° C (dargestellt aus DL-threo-1-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaininopropan-1,3-diol
durch Partialacylierung mit Acetylchlorid in Pyridin), werden in 30 ccm, absolutem
Dioxan gelöst und unter Kühlung mit 12 ccm einer Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösting
(etwa 180%ig) versetzt. Allmählich tritt Kristallisaiton ein, die nach einigen Tagen
mit absolutem Äther verdünnt und abgesaugt wird. Man erhält so die weißen Kristalle
des DL-threo-l-p-Nitrophenyl-l-azidoacetoxy-3-acetoxy-2-aminopropanchlorhydrat vom
Zersetzungspunkt 147° C.
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Dieselbe Verbindung erhält man, wenn man 8 g DL-threo- oder DL-erythreo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylamino-3-acetoxypropan-1-o1
in 170 ccm Chloroform löst bzw. suspendiert und unter Eiskühlung mit 3 ccm gereinigtem
Thionylchlorid versetzt. Es tritt allmählich Kristallisation ein, die nach Stehen
über Nacht abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschen wird (Zersetzungspunkt 145°
C). Durch Umkristallisieren aus Methanol-Essigester wird der Zersetzungspunkt wie
oben auf 147° C gebracht.
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Beispiel 3 1 g D - threo -1- p - Nitrophenyl - 2 - azidoacetylamino-3-benzoyloxypropan-l-ol,
F. 168'C (dargestellt aus D (-)-tbreo-l-p-Nitrophenyl-2-acetylaminopropan-1,3-diol
durch Monobenzoylierung mitBenzoylchlorid undNatronlauge), wird in 10 ccm absolutem
Dioxan gelöst und mit einer Lösung von 1,5 g einer 18o/jgen Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung
versetzt und verschlossen stehengelassen. Über Nacht tritt Kristallisation ein,
die abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschen wird. Aus Methanol-Essigester umkristallisiert,.
erhält man das D-threo-1-p-Nitrophenyl-l-azidoacetoxy-3-benzoyloxy-2-aminopropan-chlorhydrat
vom Zersetzungspunkt 156° C.
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Beispiel 4 10 g D-threo-2-Äzidomethyl-4-nitrophenyloxymethyloxazölin
werden in 100 ccm absolutem Alkohol gelöst und unter Eiskühlung mit 5,2 ccm konzentrierter
Salzsäure versetzt. Es kristallisiert sofort das D(-)-threo-l-p-Nitrophenyl-3-azidoacetoxy-2-aminopropanol-(1)-chlorhydrat
aus, das nach 30 Minuten abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschen wird. Es hat
einen Zersetzungspunkt von 174°C.
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Beispiel 5 2 g D-threo-2-Azidomethyl-5-p-nitrophenyl-4-oxymethyloxazolin
werden in 20 ccm absolutem Alkohol gelöst und unter Eiskühlung mit 20 Tropfen konzentrierter
Salzsäure versetzt. Die sofort eintretende Kristallisation wird nach 1 Stunde abgesaugt
und zeit absolutem Äther gewaschen. Man erhält in weißen Kristallen das D (-)-threo-1-p-Nitrophenyl-1-azidoacetoxy-2-aminopropan-3-ol-chlorhydrat
vom Zersetzungspunkt 174°C. Beispiel 6 10 g D(-)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diol
werden in 100 ccm absolutem Alkohol gelöst und mit 5,2 ccm konzentrierter Salzsäure
versetzt. Nach 20stündigem Stehen saugt man die schöne Kristallisation ab und wäscht
mit Äther nach. Man erhält ein Produkt vom -Zersetzungspunkt 175°C, das eines der
Produkte aus den Beispielen 4 und 5 darstellt. Es gibt keine - Schmelzpunktdepression
mit beiden Substanzen. Beispiel 7 2,5 g DL -threo-1-Phenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diol
werden mit 4 ccm absolutem Dioxan gelöst und mit 2,5 ccm einer Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung
(etwa 180%ig) in einem verschlossenen Gefäß stehengelassen. Nach etwa 5 Stunden
beginnt die Kristallisation, die nach 2 Tagen mit absolutem Äther verdünnt abgesaugt
wird. Zur Reinigung wird nochmals mit Aceton aufgekocht und abgesaugt. Man erhält
so die weißen Kristalle eines DL-threo-1-Phenyl-azidoacetoxy-2-aminopropanol-chlorhydrat
vom Zersetzungspunkt 169°C.
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. Beispiel 8 1,25 g DL-threo-l-Phenyl-2-azidoacetylamino-3-acetoxypropan-l-ol
(dargestellt durch Partialacylierung von DL-threo -1-Phenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3
-diol mit Acetylchlorid in Pyridin als Öl) werden in 2 ccm absolutem Dioxan gelöst
und uüt 1,25 ccm einer Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung (etwa 18o/oig) unter Kühlung
versetzt. Nach 48stündigem Stehen wird mit Essigester verdünnt und die weißen Kristalle
des DL-threo-l-Phenyl-1-azidoacetoxy-3-acetoxy-2-aminopropan-chlorhydrat vom Zersetzungspunkt
153°C erhalten.
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1 g dieses DL-threo-l-Phenyl-l-azidoacetyloxy-3-acetoxy-2-aminopropan-chlorhydrat
werden bei -10°C in 10 ccm salpetrigsäurefreie Salpetersäure (etwa 1,51) eingetragen.
Anschließend wird noch 1/2 Stunde bei - 5 bis -10°C verrührt. Sodann wird auf 30
ccm Eiswasser gegossen, unter guter Kühlung mit konzentrierter Natronlauge auf p$
10 eingestellt, mit dem gleichen Volumen Aceton verdünnt und 2 Stunden bei
O' C verrührt. Es wird dann mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und die
Lösung im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit Äthylenchlorid ausgekocht,
wobei das DL-threo-1-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diol vom Schmelzpunkt
123°C auskristallisiert.
10g n (-)-threo-l-p-Nitrophenyl-l-azidoacetoxy-3-acetoxy-2-azninopropan-chlorhydrat
werden in 80 ccm Wasser lauwarm gelöst und unter Eiskühlung mit Sodalösung auf p$
8 gestellt. Es fällt zuerst ein Öl aus, das bald kristallisiert. Aus wenig Äthylenchlorid
umkristallisiert, erhält man n(+)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaxnino-3-acetoxypropan-1-o1
vom Schmelzpunkt 119° c.