DE1062706B - Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen, therapeutisch wirksamen threo-1-p-Nitrophenyl-0-azidoacetyl-2-aminopropandiolsalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen, therapeutisch wirksamen threo-1-p-Nitrophenyl-0-azidoacetyl-2-aminopropandiolsalzen

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DE1062706B
DE1062706B DEF19350A DEF0019350A DE1062706B DE 1062706 B DE1062706 B DE 1062706B DE F19350 A DEF19350 A DE F19350A DE F0019350 A DEF0019350 A DE F0019350A DE 1062706 B DE1062706 B DE 1062706B
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nitrophenyl
threo
acid
azidoacetyl
salts
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Dr Werner Meiser
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Bayer AG
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen, therapeutisch wirksamen threo-l-p-Nitrophenyl-O - azidoacetyl - 2 - aminopropandiolsalzen Die im deutschen Patent 1008 747 beschriebenen threo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diole haben eine ausgezeichnete chemotherapeutische Wirkung. Sie sind jedoch nicht sehr gut wasserlöslich.
  • Es wurde nun gefunden, daß man sehr gut wasserlösliche Verbindungen mit der gleichen Wirkung herstellen kann, wenn man Salze von Verbindungen der Formel wobei mindestens ein R eine Azidoacetylgruppe und das andere R eine beliebige Acylgruppe oder Wasserstoff bedeuten soll, herstellt. Die diesen Salzen zugrunde liegenden Basen können als die Produkte von Acylwanderungen in den obengenannten Erzeugnissen des deutschen Patents 1008 747 betrachtet werden. Sie sind jedoch nicht isolierbar.
  • Die Darstellung solcher Salze kann erfindungsgemäß auf vielerlei Art geschehen. So kann man 1-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diole in einem indifferenten Lösungsmittel, z. B. Alkohol, Dioxan, Aceton usw., mit einer Säure, z. B. Halogenwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, behandeln; oder man kann die Oxazoline der Formeln oder in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol, Dioxan, Aceton usw., mit Säuren, z. B. Halogenwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in Gegenwart von etwas Wasser behandeln, wobei Aufspaltung der Oxazolinringe eintritt. Man kann die Verbindungen auch erhalten, wenn man Salze der 1-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diole in saurem Medium mit einem Azidoessigsäurehalogenid umsetzt. Verbindungen, die auch an der zweiten Oxygruppe beliebig acyliert sind, können erhalten werden, wenn man bereits an einer Oxygruppe acylierte p-Nitrophenyl-N-azidoacetylaminopropan-1,3-diole mit einer Säure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einem anorganischen Säurechlorid, z. B. Thionylchlorid oder Phosphorsäurechloride, in einem indifferenten Lösungsmittel umsetzt. Man kann natürlich auch so vorgehen, daß die Nitrogruppe nachträglich eingeführt wird. Man geht dabei von an einer Oxygruppe acylierten Phenyl-N-azidoacetylaminopropan-1,3-diolen aus und nitriert die Reaktionsprodukte nachträglich mit salpetrigsäurefreier Salpetersäure-bei tiefer Temperatur.
  • Die Salze sind schön kristallisierte Verbindungen mit einem wenig charakteristischen Zersetzungspunkt. Sie zeichnen sich alle durch gute Wasserlöslichkeit und Wirkung aus, so daß sie zu Injektionszwecken geeignet sind. Die Wirkung ist auf die Umlagerungsfähigkeit dieser Salze in die 1-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diole zurückzuführen, die durch pg-Wechsel erzielt werden kann. Bei einem pg unter 7 sind die Verfahrenserzeugnisse stabil, während schon bei einem p$ von 7 bis 8 Umlagerung in die N-Azidoacetylverbindungen nach folgendem Schema eintritt: Diese Umwandlungen könneu.im. Reagenzglas nachgewiesen werden und sind sicher auch im menschlichen Körper, wo in Säften und Geweben schwach alkalisches Milieu herrscht, die Grundlage der Wirkung.
  • Man hat es also durch das erfindungsgemäße Verfahren in der Hand, threo-l-p-Nitröphenyl-2-ä.iidoacetylaminopröpan-1,3-diole in Form dieser neuartigen stabilen Salze zu Heilzwecken dem Körper durch Injektionen zuzufizhren.
  • Beispiel 1 25 g D(-t-)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylamino-3-acetoxypropan-1-o1 vom F. 118° C (dargestellt aus D (-)-threo-l-p-Nitropheny12-azidoacetylaminopropan-1,3-diol durch Partialacylierung mit Acetylchlorid in Pyridin) werden in 60 ccm wasserfreiem Dioxan gelöst und unter Kühlung mit 25 ccm einer Chlorwasserstofflösung in Dioxan (etwa 18o/oig) versetzt. Nach etwa 2 Stunden beginnt die Kristallisation, die nach mehreren Stunden mit absolutem Äther verdünnt und abgesaugt wird. Man erhält in praktisch reinem Zustand das D (-)-threo-1-p-Nitrophenyl-1-azidoacetoxy-3-acetoxy-2-aminopropan-chlorhydrat vom Zersetzungspunkt 152°C. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Essigester wird der Zersetzungspunkt auf 153° C gebracht.
  • Dieselbe Verbindung vom Zersetzungspunkt 153° C erhält man, wenn man 2,5 g D(+)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylamino-3-acetoxypropan-l-o1 in 35 ccm Chloroform teilweise löst und unter Kühlung mit 0,8 ccm gereinigtem Thionylchlorid versetzt. Es scheidet sich sofort ein Öl ab, das nach etwa 2 Stunden kristallisiert. Nach Stehen über Nacht wird mit absolutem Äther verdünnt, abgesaugt und gewaschen. Dann kann wie oben nochmals umkristallisiert werden.
  • Beispiel 2 12,5 g DL-threo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylamino-3-acetoxypropan-l-ol, F. 110° C (dargestellt aus DL-threo-1-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaininopropan-1,3-diol durch Partialacylierung mit Acetylchlorid in Pyridin), werden in 30 ccm, absolutem Dioxan gelöst und unter Kühlung mit 12 ccm einer Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösting (etwa 180%ig) versetzt. Allmählich tritt Kristallisaiton ein, die nach einigen Tagen mit absolutem Äther verdünnt und abgesaugt wird. Man erhält so die weißen Kristalle des DL-threo-l-p-Nitrophenyl-l-azidoacetoxy-3-acetoxy-2-aminopropanchlorhydrat vom Zersetzungspunkt 147° C.
  • Dieselbe Verbindung erhält man, wenn man 8 g DL-threo- oder DL-erythreo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylamino-3-acetoxypropan-1-o1 in 170 ccm Chloroform löst bzw. suspendiert und unter Eiskühlung mit 3 ccm gereinigtem Thionylchlorid versetzt. Es tritt allmählich Kristallisation ein, die nach Stehen über Nacht abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschen wird (Zersetzungspunkt 145° C). Durch Umkristallisieren aus Methanol-Essigester wird der Zersetzungspunkt wie oben auf 147° C gebracht.
  • Beispiel 3 1 g D - threo -1- p - Nitrophenyl - 2 - azidoacetylamino-3-benzoyloxypropan-l-ol, F. 168'C (dargestellt aus D (-)-tbreo-l-p-Nitrophenyl-2-acetylaminopropan-1,3-diol durch Monobenzoylierung mitBenzoylchlorid undNatronlauge), wird in 10 ccm absolutem Dioxan gelöst und mit einer Lösung von 1,5 g einer 18o/jgen Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt und verschlossen stehengelassen. Über Nacht tritt Kristallisation ein, die abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschen wird. Aus Methanol-Essigester umkristallisiert,. erhält man das D-threo-1-p-Nitrophenyl-l-azidoacetoxy-3-benzoyloxy-2-aminopropan-chlorhydrat vom Zersetzungspunkt 156° C.
  • Beispiel 4 10 g D-threo-2-Äzidomethyl-4-nitrophenyloxymethyloxazölin werden in 100 ccm absolutem Alkohol gelöst und unter Eiskühlung mit 5,2 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Es kristallisiert sofort das D(-)-threo-l-p-Nitrophenyl-3-azidoacetoxy-2-aminopropanol-(1)-chlorhydrat aus, das nach 30 Minuten abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschen wird. Es hat einen Zersetzungspunkt von 174°C.
  • Beispiel 5 2 g D-threo-2-Azidomethyl-5-p-nitrophenyl-4-oxymethyloxazolin werden in 20 ccm absolutem Alkohol gelöst und unter Eiskühlung mit 20 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Die sofort eintretende Kristallisation wird nach 1 Stunde abgesaugt und zeit absolutem Äther gewaschen. Man erhält in weißen Kristallen das D (-)-threo-1-p-Nitrophenyl-1-azidoacetoxy-2-aminopropan-3-ol-chlorhydrat vom Zersetzungspunkt 174°C. Beispiel 6 10 g D(-)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diol werden in 100 ccm absolutem Alkohol gelöst und mit 5,2 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 20stündigem Stehen saugt man die schöne Kristallisation ab und wäscht mit Äther nach. Man erhält ein Produkt vom -Zersetzungspunkt 175°C, das eines der Produkte aus den Beispielen 4 und 5 darstellt. Es gibt keine - Schmelzpunktdepression mit beiden Substanzen. Beispiel 7 2,5 g DL -threo-1-Phenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diol werden mit 4 ccm absolutem Dioxan gelöst und mit 2,5 ccm einer Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung (etwa 180%ig) in einem verschlossenen Gefäß stehengelassen. Nach etwa 5 Stunden beginnt die Kristallisation, die nach 2 Tagen mit absolutem Äther verdünnt abgesaugt wird. Zur Reinigung wird nochmals mit Aceton aufgekocht und abgesaugt. Man erhält so die weißen Kristalle eines DL-threo-1-Phenyl-azidoacetoxy-2-aminopropanol-chlorhydrat vom Zersetzungspunkt 169°C.
  • . Beispiel 8 1,25 g DL-threo-l-Phenyl-2-azidoacetylamino-3-acetoxypropan-l-ol (dargestellt durch Partialacylierung von DL-threo -1-Phenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3 -diol mit Acetylchlorid in Pyridin als Öl) werden in 2 ccm absolutem Dioxan gelöst und uüt 1,25 ccm einer Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung (etwa 18o/oig) unter Kühlung versetzt. Nach 48stündigem Stehen wird mit Essigester verdünnt und die weißen Kristalle des DL-threo-l-Phenyl-1-azidoacetoxy-3-acetoxy-2-aminopropan-chlorhydrat vom Zersetzungspunkt 153°C erhalten.
  • 1 g dieses DL-threo-l-Phenyl-l-azidoacetyloxy-3-acetoxy-2-aminopropan-chlorhydrat werden bei -10°C in 10 ccm salpetrigsäurefreie Salpetersäure (etwa 1,51) eingetragen. Anschließend wird noch 1/2 Stunde bei - 5 bis -10°C verrührt. Sodann wird auf 30 ccm Eiswasser gegossen, unter guter Kühlung mit konzentrierter Natronlauge auf p$ 10 eingestellt, mit dem gleichen Volumen Aceton verdünnt und 2 Stunden bei O' C verrührt. Es wird dann mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und die Lösung im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit Äthylenchlorid ausgekocht, wobei das DL-threo-1-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diol vom Schmelzpunkt 123°C auskristallisiert. 10g n (-)-threo-l-p-Nitrophenyl-l-azidoacetoxy-3-acetoxy-2-azninopropan-chlorhydrat werden in 80 ccm Wasser lauwarm gelöst und unter Eiskühlung mit Sodalösung auf p$ 8 gestellt. Es fällt zuerst ein Öl aus, das bald kristallisiert. Aus wenig Äthylenchlorid umkristallisiert, erhält man n(+)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaxnino-3-acetoxypropan-1-o1 vom Schmelzpunkt 119° c.

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen, therapeutisch wirksamen threo-l-p-Nitrophenyl-O-azidoacetyl-2-aminopropandiolsalzen folgender Formel wobei mindestens ein R eine Azidoacetylgruppe und das andere R eine beliebige Acylgruppe oder Wasserstoff und X einen Säurerest bedeuten soll, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylamino-3-acyloxypropan-l-ole mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einem anorganischen Säurechlorid, wie Thionylchlorid oder Phosphorsäurechloride, in einem indifferenten Lösungsmittel umsetzt, oder daß man 1-Phenyl-2-azidoacetylamino-3-acyloxypropan-1-ole in analoger Weise umsetzt und das Reaktionsprodukt anschließend in an sich bekannter Weise nitriert, oder daß man threo-l-p-Nitrophenyl-2-azninopropan-1,3-diolsalze in saurein Medium mit Azidoacetylhalogeniden umsetzt, oder daß man Oxazoline der Formeln mit einer Mineralsäure in einem Lösungsmittel bei Gegenwart von etwas Wasser umsetzt, oder daß man threo-1-p-Nitrophenyl-N-azidoacetylaminopropan-1,3-diole mit einer Mineralsäure in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die als Ausgangsmaterialien verwendeten threo-Verbindungen in den optisch aktiven Formen verwendet werden.
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