DE1212081B - Verfahren zur Herstellung von 11-Oxo-20-tert.-amino-20-alkyl-5beta-pregnanverbindungeund Salzen derselben - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 11-Oxo-20-tert.-amino-20-alkyl-5beta-pregnanverbindungeund Salzen derselben

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DE1212081B DER35991A DER0035991A DE1212081B DE 1212081 B DE1212081 B DE 1212081B DE R35991 A DER35991 A DE R35991A DE R0035991 A DER0035991 A DE R0035991A DE 1212081 B DE1212081 B DE 1212081B
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Dr-Ing Daniel Bertin
Dr Lucien Nedelec
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. α.:
C07c
Deutsche Kl.: 12 ο-25/05
Nummer: 1212081
Aktenzeichen: R 35991IV b/12 ο
Anmeldetag: 27. August 1963
Auslegetag: 10. März 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen ll-Oxo^O-tert-amino^O-alkyl-S/S-pregnanverbindungen der allgemeinen Formel I
CH3
c — n: R2
in Form der freien Basen oder entsprechen der Salze.
In dieser Formel bedeuten R und R1 niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste, R2 bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X stellt Sauerstoff oder die Gruppe
,H
OR,
dar, und R3 bedeutet Wasserstoff oder einen niederen, gegebenenfalls substituierten Acylrest.
Die neuen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Produkte besitzen interessante physiologische Eigenschaften, vor allem eine spasmolytische, vasodilatatorische und insbesondere eine coronardilatßtorische Wirkung.
Unter diesen Verbindungen ist das 3«-Hydroxy-1 l-oxo-20-methyl-20-dimethylamino-5/?-pregnan von besonderem Interesse.
Die angewandte Dosierung dieser Verbindungen bewegt sich zwischen 5 und 20 mg je Dosis und 10 bis 20 mg je Tag beim Erwachsenen, je nach der Art der Verabreichung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnet sich dadurch aus, daß man in an sich bekannter Weise ein primäres Amin der Formel NH2R, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem in 3- und 11-Stellung oxygenierten 20-Oxo-5/S-pregnan, dessen etwa vorhandene andere Ketofunktionen man vorher durch Bildung eines cyclischen Ketals geschützt hat, umsetzt, das erhaltene 20-Iminoderivat durch Behandlung mit einem niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylhalogenid der Formel Hai — R1, worin Hai ein Halogenatom darstellt und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in das ternäre Iminiumsalz überführt, das erhaltene Salz mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der Formel Hai — MgR2, worin Hai
Verfahren zur Herstellung von ll-Oxo-20-tert.-amino-20-alkyl-5/?-pregnanverbindungenund
Salzen derselben
Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Dr.-Ing. Daniel Bertin, Montrouge, Seine;
Dr. Luden Nedelec, Clichy-sur-Bois,
Seine-et-Oise (Frankreich)
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 27. August 1962 (907 856),
vom 3. Mai 1963 (933 624)
ein Halogenatom bedeutet und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt, das erhaltene 20-Alkyl-20-tert.-aminosteroid nach vorübergehender Salzbildung isoliert und vorhandene geschützte Ketofunktionen gegebenenfalls durch Hydrolyse freisetzt, oder gegebenenfalls die Hxydroxylfunktion in 3-Stellung der erhaltenen Verbindung acyliert und/oder vorhandene freie Hydroxylfunktionen in 11- bzw. 3- und 11-Stellung der erhaltenen Verbindung oxydiert und gegebenenfalls eine in 3 α-Stellung der erhaltenen Verbindung vorhandene Acyloxygruppe verseift und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure überführt und das erhaltene Salz gegebenenfalls wieder zur freien Base verseift.
Im Falle der Herstellung von 3a-Hydroxy-ll-oxo-20-methyl-20-dimethylamino-5/9-pregnan und 3,11-Dioxo-20-methyl-20-dimethylamino-5/?-pregnan arbeitet man wie folgt:
Man stellt zunächst 3«,ll/3-Dihydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-5jS-pregnan her, indem man 3a-Acetoxy-llß-hydroxy^O-oxo-Sß-pregnan mit Methylamin in Gegenwart von Natriummethylat umsetzt, das erhaltene 3«,llj8-Dihydroxy-20-methylimino-/S-5pre-
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gnan durch Behandlung mit Methyljodid in das entsprechende Jodmethylat überführt, letztere Verbindung mit Methylmagnesiumbromid umsetzt und sodas Sajll^-Dihydroxy^O-methyl^O-dimethylamino-5/?-pregnan erhält.
Zur Herstellung von 3«-Hydroxy-ll-oxo-20-methyl-20-dimethylamino-5/^φregnanschütztmandieAlkoholgruppe in 3-Stellung des vorstehend erhaltenen ffhii^
gnans, beispielsweise durch Acetylierung, indem man Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin einwirken läßt, unterwirft dann das erhaltene 3a-Acetoxylljö-hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-51S-pregnan der Einwirkung eines energischen Oxydationsmittels, wie Chromschwefelsäure, verseift dann das gebildete 3a-Acetoxy-ll-ketoderivat mit einer Alkalibase, beispielsweise alkoholischer Natronlauge, und erhält so das gewünschte 3a-Hydroxy-ll-oxo-20-methyl-20-dimethylamino-5j8-pregnan.
Zur Herstellung von 3,ll-Dioxo-20-methyl-20-dimethylamino-5/?-pregnan behandelt man das verfahrensgemäß erhaltene Sajll/S-Dihydroxy^O-methyl-20-dimethylamino-5/?-pregnan mit einem energischen Oxydationsmittel, wie Chromschwefelsäure, und erhält so das gewünschte Sjll-Dioxo^O-methyWO-dimethylamino-5/5-pregnan.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 3«-Hydroxy-ll-oxo-20-methyl-20-dimethylamino-5/S-pregnan
Stufe A.
3a,lljS-Dihydroxy-20-methyümino-5^-pregnan
Man kühlt eine Lösung von 250 g Monomethylamin in 300 ecm Methanol auf 0°C ab und versetzt mit 43 g Sa-Acetoxy-lljS-hydroxy^O-oxo-SjS-pregnan und 20 g Natriummethylat. Man rührt die Reaktionsmischung eine Nacht bei 12O0C, kühlt auf 00C ab, saugt ab und wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Methanol, dann mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält so 12,51g So^llß-Dihydroxy^O-methylimino-5/?-pregnan. Die methanolischen Mutterlaugen werden eingeengt und ergeben noch 11,97 g, was insgesamt 24,48 g ergibt. F. = 234° C; [«]S° = +79,1 ±1° (c = 1 %, Chloroform). Die Gesamtausbeute beträgt 62%.
Die Mutterlaugen der zweiten Ausbeute ergeben nach Verdünnen mit Wasser 13 g 3«,11/S-Dihydroxy-20-oxo-5|5-pregnan vom F. = 209 bis 2100C.
Das 3«,ll/^Dmydroxy-20-methyHinino-5/?-pregnan ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Alkohol und Äther wenig löslich, in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind.
Analyse: C22H37O2N = 347,53.
Berechnet N 4,03%;
gefunden N 4,4%.
Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe B.
Jodmethylat von
3«,lljS-Dmydroxy-20-methylimino-5/3-pregnan
Man gibt 23,39 g SajlljS-Dihydroxy^O-methylimino-5/3-pregnan in 300 ecm Chloroform, destilliert 30 ecm Lösungsmittel ab, setzt 70 ecm Methyljodid zu und bringt unter Stickstoffatmosphäre 2V2 Stunden zum Rückfluß.
Man kühlt auf Eis, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Chloroform und mit Äther und trocknet im Trockenschrank bei 800C. Man erhält 31,25 g Jodmethylat von 3«,ll/^Dihydroxy-20-me&ylimino-5/?-pregnan (F > 3000C), was einer Ausbeute von 95% entspricht.
Das Produkt ist in Wasser und Alkohol wenig ίο löslich und in Äther, Aceton, Benzol und Chloroform unlöslich.
Analyse: C23H40O2NJ = 489,47.
Berechnet .... J25,93%, N2,86%; gefunden .... J25,2%, N2,6%.
Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe C.
5/?-pregnan
Man gibt 330 ecm einer 3,42 molaren ätherischen Lösung von Methylmagnesiumbromid in 470 ecm Tetrahydrofuran, versetzt langsam mit 31,25 g Jodmethylat von 3«,ll/M)ihydroxy-20-methylimino-5/?- pregnan, das vorstehend erhalten wurde, und bringt 16 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß. Dann gießt man in eine Mischung von 3000 ecm Wasser, 300 g Ammoniumchlorid und 450 ecm konzentriertem Ammoniak. Man rührt 30 bis 40 Minuten und extrahiert mit einer Mischung von Benzol und Äther (1:1). Man wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man löst das erhaltene Produkt in 500 ecm Äther und leitet durch die Lösung einen Strom von Chlorwasserstoffgas bis zur sauren Reaktion. Man rührt 30 Minuten, saugt ab und setzt 250 ecm und dann 500 ecm wäßriges Äthanol zu und läßt die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff stehen.
Man wäscht mit Äther und Petroläther und versetzt mit 40 ecm Natronlauge. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab und extrahiert die wäßrige Lösung mit einer Mischung von Benzol und Äther (1:1).
Man erhält 19,18 g rohes 3«,ll/3-Dihydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-5/?-pregnan.
Das durch Umkristallisieren aus Isopropyläther gereinigte Produkt hat die folgenden Konstanten: F. = etwa 150°C; [<x]%° = +39,5±1° (c = 1%,
Äthanol).
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Analyse: C24H43O2N = 377,59.
Berechnet .... C 76,34 %, H 11,47 %, N 3,71 %; gefunden .... C76,5%, H 11,3%, N 3,9%·
Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Man erhält das Hydrochlorid durch Behandeln einer Lösung des Produkts in Äthylacetat mit 1,45normalem salzsaurem Äther (F. = etwa 3000Q.
Stufe D.
Sa-Hydroxy-ll-oxo^O-methyl^O-dimethylamino-
5/5-pregnan
Man hält ein Gemisch aus 1,9 g des rohen, in der Stufe C erhaltenen 3a,lljff-Dihydroxy-20-methyl-20-di-
methylamino-5/J-pregnans, 7,6 ecm Pyridin und 3,8 ecm Essigsäureanhydrid unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann gießt man die Mischung in 70 ecm Wasser und kühlt, rührt 30 Minuten und versetzt mit 20 ecm Triäthylamin. Man extrahiert mit einer Mischung von Benzol und Äther (1:1), wäscht mit Wasser und mit Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man löst das erhaltene Produkt (2,24 g) in 43 ecm Essigsäure und versetzt langsam mit 1,8 ecm einer Lösung von 135 g Chromsäureanhydrid und 115 ecm konzentrierter Schwefelsäure, die mit Wasser auf 500 ecm aufgefüllt ist. Man rührt einige Minuten, versetzt mit 2 ecm Methanol und dann mit 60 ecm Wasser und macht die Lösung durch Zugabe von 100 ecm konzentriertem Ammoniak alkalisch. Man extrahiert mit einer Mischung von Benzol und Äther (1:1), wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, verdampft im Vakuum zur Trockne und erhlät 2,2 g des Produktes, das man 20 Minuten in 20 ecm Methanol und 4 ecm 5n-Natronlauge zum Rückfluß bringt.
Man kühlt ab, versetzt mit 100 ecm Wasser, extrahiert mit einer Mischung von Benzol und Äther (1:1), wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, verdampft im Vakuum zur Trockne und erhält 1,86 g rohes 3a-Hydroxy-ll-oxo^O-methyl^O-dimethylamino-5/9-pregnan, das man in 50 ecm Äthylacetat löst. Man leitet einen Strom gasförmigen Chlorwasserstoff bis zur sauren Reaktion durch, um das Hydrochlorid zu erhalten, das man aus 12 ecm Isopropanol kristallisiert.
Man erhält 1,35 g des Produktes vom F. = 290 bis 3000C in Form von Kristallen, die in Wasser löslich sind.
Man stellt die freie Base her, indem man das Hydrochlorid in 10 ecm Äthanol, 3 ecm Wasser und 6,5 ecm 5n-Natronlauge löst. Man extrahiert den gebildeten Niederschlag mit einer Mischung von Benzol und Äther (1:1) und kristallisiert aus Äthylacetat. Man erhält 0,624 g 3a-Hydroxy~ll-oxo-20-methyl-20-dimethylamino-5/9-pregnan vom F. = 173 bis 175°C; [«]*> = +42,5° (c = 0,8%, Äthanol). Die Gesamtausbeute beträgt 32%.
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Äther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Analyse: C24H41O2N = 375,57.
Berechnet .... C76,74%, H 11,00%, N 3,74%; gefunden .... C 76,8%, H 10,8%, N 3,9%.
Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Beispiel 2
Herstellung von 3,ll-Dioxo-20-methyl-20-dimethylamino-5/S-pregnan
Man löst 14,6 g rohes, in der Stufe C des Beispiels 1 erhaltenes Sa.ll/S-Dihydroxy^O-methyl^O-dimethylamino-5/S-pregnan in 220 ecm Essigsäure und fügt unter Rühren, während man die Temperatur auf 2O0C hält, 26,5 ecm einer Lösung von 135 g Chromsäureanhydrid und 115 ecm konzentrierter Schwefelsäure, die mit Wasser auf 500 ecm aufgefüllt ist, zu. Man rührt 30 Minuten, versetzt mit 15 ecm Methanol und mit 250 ecm Wasser, kühlt ab und neutralisiert mit ecm konzentriertem Ammoniak. Man kühlt Stunde, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum.
Man löst das erhaltene Produkt in heißem Äthylacetat, konzentriert, kühlt 1 Stunde, saugt ab und wäscht mit Äthylacetat. Man erhält 8,33 g 3,11-Dioxo- -methyl- 20 -dimethylamino- 5β -pregnan vom F. = 2160C; [»]!? = +54,5±2° (c = 0,45%, Äthanol), was einer Ausbeute von 57,7% entspricht.
jo Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind.
Analyse: C24H39O2N■= 373,56.
., Berechnet .... C77,17%, H 10,52%, N3,75%; gefunden .... C77,2%, H 10,3%, N4,0%.
Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von ll-Oxo-20-tertamino-20-alkyl-5/3-pregnanverbindungen der allgemeinen Formel
worin R und R1 niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe
"" OR3
und R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen, gegebenenfalls substituierten Acylrest bedeuten, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein primäres Amin der Formel NH2R; worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem in 3- und 11-Stellung oxygenierten 20-Oxo-5/3-pregnan, dessen etwa vorhandene andere Ketofunktionen vorher durch Bildung eines cyclischen Ketals geschützt worden sind, reagieren läßt, das erhaltene 20-Iminoderivat durch Behandlung mit einem niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylhalogenid der Formel Hai — R1, worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in das ternäre Iminiumsalz überführt, letzteres mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der Formel Hai—MgR2, worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, reagieren läßt, das erhaltene 20-Alkyl-20-tert.-aminosteroid nach vorübergehender Salzbildung isoliert und vorhandene geschützte Ketofunktionen gegebenenfalls freisetzt, oder gegebenenfalls die Hydroxylfunktion in 3-Stellung der erhaltenen Verbindung aeyliert und/oder vorhandene freie Hydroxylfunktionen in 11- bzw. 3- und 11-Stellung der erhaltenen Verbindung oxydiert und gegebenenfalls
eine in 3«-Stellung . der erhaltenen Verbindung vorhandene Acyloxygruppe verseift und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure überführt und das erhaltene Salz gegebenenfalls wieder zur freien Base verseift.
2. Verfahren zur Herstellung von 3a-Hydroxyll-oxo-20-methyl-20-dimethylamino - 5/3-pregnan nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial Sa-Acetoxy-lljS-hydroxy-20-oxo-5/3-pregnan verwendet, diese Verbindung mit Methylamin in Gegenwart von Natriummethylat umsetzt, das erhaltene 3a,llß-Dihydroxy-20-methyhmino-5/?-pregnan durch Behandeln mit Methyljodid in das entsprechende Jodmethylat überführt, das erhaltene Iminiumsalz mit Methylmagnesiumbromid umsetzt, die Alkoholfunktion in 3-Stellung, des erhaltenen 3«,lljö-Si-
hydroxy^O-methyl^O-dimethylamino-S/S-pregnans durch Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin schützt, das gebildete 3«-Acetoxy-ll/S-hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-5/?-pregnan der Einwirkung eines Oxydationsmittels, insbesondere Chromschwefelsäure, unterwirft und das erhaltene 3«-Acetoxy-ll-ketoderivat mit einer Alkalibase verseift.
3. Verfahren zur Herstellung von 3,11-Dioxo-20-methyl-20-dimethylamino-5/3-pregnan nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das nach Anspruch 1 und 2 erhaltene 3«,llj8-Hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-5/3-pregnan der Einwirkung eines Oxydationsmittels, insbesondere Chromschwefelsäure, unterwirft.
In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 3 013 008.
609 537/439 3.66 © Bundesdruckerei Berlin
DER35991A 1962-08-27 1963-08-27 Verfahren zur Herstellung von 11-Oxo-20-tert.-amino-20-alkyl-5beta-pregnanverbindungeund Salzen derselben Pending DE1212081B (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3013008A (en) * 1961-01-09 1961-12-12 Searle & Co N-substituted 20-aminopregnan-3-ols, esters thereof, and deta-derivatives corresponding

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3013008A (en) * 1961-01-09 1961-12-12 Searle & Co N-substituted 20-aminopregnan-3-ols, esters thereof, and deta-derivatives corresponding

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