-
Verfahren zur Herstellung von Alkali- oder Erdalkalisalzen von 6-(Aminoacylamido)-penicillansäuren
(Zusatz zur Patentanmeldung ) Das Hauptpatent (Patentanmeldung....) betrifft ein
Verfahren zur Herstellung von Salzen ß-lactamringhaltiger Carbonsäuren (nämlich
Penicillinen, Cephalosporinen sowie 6-Aminopenicillansäure), das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man Silylderivate der ß-lactamringhaltigen Carbonsäuren, in denen die Carboxylgruppe
mit einem Trialkyl- bzw.
-
Triarylsilanol verestert ist, und die in ihrem Molekül noch weitere
Trialkyl- oder Triarylsilylgruppen enthalten können, in aprotonischen, organischen,
absolut wasserfreien Lösungsmitteln mit absolut wasserfreien Lösungen von Salzen
organischer Säuren, von Metallalkoholaten bzw. -phenolaten oder von Metalltrialkyl-
bzw.
-
-triarylsilanolaten umsetzt. Dabei erfolgt die Umsetzung der Silylderivate
der ß-lactamringhaltigen Carbonsäuren zu ihren Salzen, ohne daß eine intermediäre
Spaltung des Silylesters erfolgt.
-
Das erste Zusatzpatent (Patentanmeldung....) betrifft eine Weiterentwicklung
des Verfahrens des Hauptpatents gemäß der ein Silylderivat einer ß-lactamringhaltigen
Carbonsäure der vorstehend bezeichneten Art, in dem also wenigstens die Carboxylgruppe
mit einer Trialkyl-oder Triarylsilylgruppe verknüpft ist, mit einer Lösung von Salzen
organischer Säuren, von Metallalkoholaten bzw.
-
-phenolaten oder von Metalltrialtyl- bzw. -triarylsilanolaten, die
eine zur Entsilylierung des Silylderivates der ß-lactamringhaltigen Carbonsäure
unzureichende Wasser- oder Alkoholmenge enthält, umgesetzt wird.
-
Im Hauptpatent und im 1. Zusatzpatent wurde die Durchfuhrbarkeit dieses
Verfahrens u. a. anhand von Beispielen
gezeigt, bei denen Silylderivate
von 6-Acylamidopenicil lansäuren eingesetzt wurden. Die vorliegende Erfindung bezieht
sich nun auf die Anwendung des im Hauptpatent bzwe im 1. Zusatzpatent beschriebenen
Verfahrens auf die Herstellung von Alkali- bzw. Erdalkalisalzen von 6°(Amínoacylamido)-penicillansäuren,
insbesondere 6-(α-Aminoacylamido)-penicillansäuren. Als 6-(-Aminoacylamido)-penicillansäuren
kommen insbesondere α-Aminobenzylpenicillin sowie 1-Aminocyclohexyl=1-penicillin
(und zwar in Form ihrer Razemate sowie in optisch aktiver Form) in Betracht. Bei
den Alkali- bzw Erdalkalisalzen dieser Verbindungen handelt es sich um pharmazeutisch
verträgliche Salze, insbesondere also um das Natrium-, das Kalium-, das Calcium-
und das Hagnesiumsalz dieser Penicilline.
-
Die Herstellung von silylierten 6-Aminoacylamidopenicillansäuren ist
bereits bekannt, Beispielsweise wird hierzu auf die belgischen Patentschriften 615
344, 615 4019 die deutschen Offenlegungsschriften 1 800 698 und 1 814 085, die schweizerische
Patentschrift 446 336 sowie die amerikanische Patentschrift 3 479 338 verwiesen.
Gemäß diesen Literaturstellen erfolgt die Herstellung silylierter 6-(Aminoacylamidopenicillansäuren)
dadurch, daß man 6-Aminopenicillansäure in eine Verbindung der Formel
worin R für ein Wasserstoffatom oder für die Gruppe
steht und worin R1, R2 und R3 für vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste
stehen überführt und dieses "Silylderivat der 6-Aminopenicillansäure" dann in an
sich bekannter Weise (z.B. mit einem Aminosäurechlorid-Hydrochlorid) acyliert. Das
dabei entstehende 'Silylderivat der betreffenden 6-(Aminoacylamido)-penicillansäure"
kann dann durch Hydrolyse oder Alkoholyse entsilyliert werden, wobei das Produkt
mit freier Carboxyl und freier Aminogruppe erhalten wird.
-
(Sofern in dem Silylderivat der 6-(Aminoacylamido)-penicillansäure
die Aminogruppe als Salz vorliegt, ist, wie z. B. im USA-Patent 3 479 338 beschrieben,
vor oder nach der Entsilylierung zur Freisetzung der Aminogruppe noch eine Behandlung
mit einer Base erforderlich). Zur Herstellung von Injektionslösungen müssen diese
Produkte dann aber an der Carboxylgruppe in Salze übergefillirt werden.
-
Beim Versuch, beispielsweise Alkalisalze von 6-(a-Aminoacylamido)-penicillansäuren
aus ihren Lösungen z. B.
-
durch Gefriertrocknung oder durch sonstige schonende Trocknungsverfahren
zu isolieren, erfolgt aber bereits eine relativ weitgehende Zersetzung (vergl. z.
B. britische Patentschrift 903 785 sowie Einleitung der DAS 1 197 460). Es sind
daher bereits verschiedene Vorschläge bekannt geworden, Alkalisalze insbesondere
des «-Aminobenzylpenicillins so herzustellen, daß man das a-Aminobenzylpenicillin
in das Salz einer organischen Base, wie z. B. des Triäthylamins oder des Diäthylamins,
überfuhrt, dieses in einem chlorierten Eohlenwasserstoff, insbesondere Methylenchlorid,
löst und dann aus dieser Lösung durch Zusatz eines Alkalimetallsalzes z. B. der
2-Äthylcapronsäure
oder eines Alkalialkoholates, wie z.B.
-
Natriumisopropylat, das Alkali-salz des a-Aminobenzyl penicillins
ausfällt. Speziell die Natriumsalze des a-Aminobenzylpenicillins lassen sich aber
nach den bekannten (wie vorstehend gezeigt, vielstufigen) Verfahren nicht mit optimaler
Reinheit und Ausbeute erhalten, wobei Ausbeuteverluste und/oder Verunreinigung insbesondere
auch bei der Herstellung der Salze auftreten.
-
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zeichnet sich demgegenüber
dadurch aus, daß die Salze der 6-(Aminoacylamido)-penicillansäuren stets mit hoher
Ausbeute und guter Reinheit erhalten werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
wird ein Silylderivat der 6-Aminoacylamidopenicillansäure, gelöst in einem wasserfreien
aprotonischen Lösungsmittel, mit einer Lösung einer Verbindung der Formel R4-0-Kat
worin R4 einen Acyl-, einen Alkyl-, Aryl-, Trialkylsilyl- oder Triarylsilylrest
bedeutet und Kat für ein Alkali- oder Erdalkalikation steht in einem organischen
protonenfreien Lösungsmittel, das höchstens eine zur Entsilylierung des Silylderivates
der 6-(Aminoacylamido)-penicillansäure unzureichende Wasser- oder Alkoholmenge enthält,
umgesetzt. Dabei fällt das Salz der 6-(Aminoacylamido)-penicillansäure als Niederschlag
aus der Lösung aus, während die bei der Reaktion entstehenden Nebenprodukte in dem
Lösung mittel (bzw. Lösungsmittelgemisch) leicht löslich sind und daher das gewünschte
Produkt nicht verunreinigen können. Als"Silylderivate der 6-(Aminoacylamido)-penicillansäuren"
kommen solche in Betracht, die wenigstens
an der Carboxylgruppe
eine Gruppe der Formel
worin R1, R2 und R3 für Alkyl- oder Arylreste stehen, tragen. Bevorzugt werden solche
Silylderivate, in denen R1 bis R3 Alkylreste mit jeweils bis zu drei Eohlenstoffatomen,
insbesondere jeweils eine Methylgruppe bedeuten.
-
Verbindungen der Formel R4-O-Kat sind beispielsweise die Natrium-,
Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze von Carbonsäuren, die außer einer oder mehreren
Carboxylgruppen keine protonenaktiven Gruppen enthalten. Beispiele für derartige
Säuren sind Buttersäure, Isobuttersäure, a-Äthylbuttersäure, Isoamyläthylessigsäure,
Dialkylmalonsäuren, Phenylessigsäure oder insbesondere die a-Xthylhexansäure. Weiterhin
können die Verbindungen der Formel R4-0-Kat die Kalium- oder Natriumverbindungen
eines niederen aliphatischen Alkohols wie Isopropanol, tert.Butanol oder von Phenol,
eines Trialkyl-insbesondere Trimethylsilanols oder von Triphenylsilanol sein.
-
Liegt das Silylderivat der 6-(Aminoacylamido)-penicillansäure als
Salz vor (vergl. z. B. Formel I der deutschen Offenlegungsschrift 1 800 698), so
muß vor der Herstellung bei-spielsweise eines Alkalisalzes dieser 6-(Aminoacylamido)-penicillansäure
die Aminogruppe in freie oder silylierte Form übergeführt werden, beispielsweise
gemäß dem aus der US-Patentschrift 3 479 338 bekannten Verfahren. Die Lösung der
silylierten 6-(Aminoacylamido)-pen2c illansäure mit nicht salz artig gebundener
Aminogruppe sollte vor der erfindungsgemäßen Herstellung
der Alkali-
oder Erdalkalisalze möglichst frei von Salzen anderer Säuren sein, die bei der Herstellung
dieser Silylverbindung entstanden sein könnten. Beispielsweise sind Aminsalze, wie
Pyridin- oder Driäthylamin-hydrochlorid, merklich in chlorierten Kohlenwasserstoffen
und anderen Lösungsmitteln löslich. Gegebenenfalls lassen sich aus der Lösung der
Silylderivate der 6-(Aminoacylamido)-penicillansäuren darin enthaltene Salze anderer
Säuren durch Versetzen mit geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B.
-
Äther, Petroläther, Benzol usw., in denen diese Salze nicht, die Silylderivate
aber gut löslich sind1 entfernen. Die auf diese Weise erhaltene-salzfreie Lösung
des Silylderivates der 6-(Aminoacylamido)-penicillansäure kann dann für die erfindungsgemäße
Umsetzung eingesetzt werden.
-
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können als Lösung mittel beispielsweise
offene oder cyclische Äther, gesättigte Kohlenwasserstoffe oder halogenierte Eohlenwasserstoffe,
aromatische Kohlenwasserstoffe, aber auch Ester von Carbonsäuren Anwendung finden.
-
Zur Herstellung einer absolut wasser- (und alkohol-) freien Lösung
eines Carbonsäurealkali- oder -erdalkalisalzes der Formel R4-0-Kat kann man so vorgehen,
daß man eine Carbonsäure, wie z.. B. die <x-Äthylhexansäure, in absolutem Tetrahydrofuran
löst, eine äquivalente Menge einer Base (z. B. festes Natrium- oder Kaliumhydroxyd,
Oalciumoxyd oder Magnesiumoxyd) bzw. eines Alkali- oder Erdalkali-carbonates oder
-bicarbonates zugibt und nach Lösen der festen Anteile z. B. mit wasserfreiem Natrium=
sulfat eine Vortrocknung Vornimmt. Nach Eindampfen der so erhaltenen Lösung wird
der Rückstand in einem geeigneten trockenen aprotonischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
(z. B. einem Gemisch aus Tetrahydrofuran/ Äther 1:20) gelöst und dann wird in einem
aliquoten Teil dieser Lösung der Wassergehalt bestimmt. Schließlich
wird
eine der ermittelten Wassermenge wenigstens äquivalente Menge eines Silylierungsmittels,
vorzugsweise Trimethylsilylacetamid oder N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid, zugesetzt.
Die so erhaltene Lösung kann dann für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt
werden, ohne daß die aus der Trocknung der Lösung stammenden Mengen an Acetamid
bzw. N-Methylacetamid, sowie Hexamethyldisiloxan die Reaktion beeinflussen.
-
Enthält die Silylverbindung der 6-(Aminoacylamido)-penicillansäure
mehr als eine Silylgruppe und wurde die Verbindung der Formel R4-0-Eat in Form einer
absolut wasserfreien Lösung eingesetzt, so empfiehlt sich das Nachwaschen mit einem
nicht extrem getrockneten Lösungsmittel, wobei durch die dann zur Einwirkung gelangenden
Wassermengen die Entsilylierung des bereits als Alkali- oder Erdalkalisalz ausgefallenen
Silylderivates der 6-(Aminoacylamido)-penicillansäure vervollständigt wird. Nan
kann aber auch so vorgehen, daß man eine Lösung der Verbindung der Formel R4-0-Eat
einsetatß die eine solche Menge Wasser und/oder Alkohol enthält, daß diese zur partiellen
Entsilylierung hinreicht und auf diese Weise dann im Reaktionsgemisch Verhältnisse
herrschen, als wäre z. B. die Nonosilylverbindung der 6-(Aminoacylamido)-penicillansäure
eingesetzt worden.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren bringt eine erhebliche Bereicherung
der Technik mit sich. Es erlaubt nämlich die Herstellung und Isolierung von Salzen
der 6-(Aminoacylamido)-penicillansäuren unter äußerst schonenden und gegenüber dem
Stand der Technik sehr vereinfachten Bedingungen, wobei darüber hinaus diese Salze
sofort in trockener Form erhalten werden können und damit die dem bekannten Verfahren
anhaftenden Risiken einer Hydrolyse oder Zersetzung bei der Herstellung, Isolierung
und der Entfernung von anhaftendem Wasser vermieden werden.
-
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
-
Beispiel 1 3,41 g wasserfreies (1-Aminocyclohexyl-1)-penicillin wurden
mit 1,75 g N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid versetzt und unter Rühren auf 40 -
500C erwärmt, bis eine (fast) klare Lösung entstanden war. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur
wurde mit 100 ml wasser-und alkoholfreiem Essigsäureäthylester versetzt und die
entstandene Lösung von den sehr geringen Mengen ungelöster Substanz durch Filtrieren
befreit.
-
Eine aus 0,4 g Natriumhydroxyd und 1,44 g 2-Äthylhexansäure in 20
ml absolutem Tetrahydrofuran hergestellte Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wurde in einem Gemisch aus 5 ml absolutem Tetrahydrofuran und 80 ml absolutem
Äther gelöst und dann in einem aliquoten Teil dieser Lösung nach Karl-Fischer das
Wasser bestimmt (Gehalt der Lösung 0>2081 Mol Wasser).Zur Bindung der ermittelten
Wassermenge wurden 1,5 g N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid zugesetzt. Nach etwa
10 Minuten wurde in das so erhaltene Gemisch dann die zunächst hergestellte Lösung
des silylierten Penicillins schnell eingegossen. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden
bei Raumtemperatur unter gelegentlichem Schütteln aufbewahrt. Dabei schied sich
das Natriumsalz des eingesetzten Penicillins ab. Es wurde unter Feuchtigkeitsausschluß
abgesaugt und 3mal mit je 50 ml absolutem Äther gewaschen. Schließlich wurde es
im Vakuum bei 50 - 600C getrocknet.
-
Ausbeute 2,6 g = 72 % der Theorie. Jodometrisch ermittelter Penicillingehalt
94 O/o.
-
Beispiel 2 Es wurde wie im Beispiel 1 vorgegangen, jedoch wurde das
Silylderivat des (1-Aminocyclohexyl-1)-penicillins statt in Essigsäureäthylester
in 100 ml absolutem Äther gelöst. Auf diese Weise wurde das Natriumsalz des Penicillins
in einer Ausbeute von 3,2 g = 89 % der Theorie mit einem äodometrisch bestimmten
Penicillingehalt von 83 % erhalten.
-
Beispiel 3 Eine Suspension von 34,1 g (1-Aminocyclohexyl-1)-penicillin
in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde unter Feuchtigkeitsausschluß mit 28 ml
trockenem Triäthylamin und dann langsam mit 26 ml Trimethylchlorsilan versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde einige Stunden gerührt und dann wurde das entstandene
Triäthylaminhydrochlorid unter sorgfältigem Feuchtigkeitsausschluß durch Filtration
entfernt.
-
Das Filtrat wurde auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt und dann
mit 500 ml absolutem Äther versetzt.
-
(Lösung A).
-
Aus 4,4 g Natriumhydroxyd und 15,8 g 2-Äthylhexansäure wurde in absolutem
Tetrahydrofuran eine Lösung hergestellt, die mit Natriumsulfat getrocknet und dann
im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand lieferte bei der Behandlung mit einem
Gemisch aus 50 ml absolutem Tetrahydrofuran und 300 ml absolutem Äther eine Lösung,
die nach einer Wasserbestimmung 0,01 Mol Wasser enthielt.
-
Zu dieser Lösung wurde die Lösung A gegeben und das Reaktionsgemisch
für 1 Stunde aufbewahrt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, 2mal mit äe 200 ml Äther
gewaschen und dann getrocknet. Man erhielt so das Natriumsalz des (i -Aminocyclohexyl-1)-penicillins
in einer Ausbeute von 37 g = 103 % der Theorie mit einem jodometrischen Gehalt von
90 %.
-
Beispiel 4 43,2 g 6-Aminopenicillansäure wurden gemäß dem Prinzip
des Beispiels 3 A der DOS 1 800 698 in Methylenchlorid durch Versetzen mit 56,5
ml Triäthylamin, 17 ml Pyridin (anstelle des in der erwähnten Literaturstelle benutzten
Dimethyl anilins) und 51 ml Trimethylchlorsilan zum Disilylderivat der 6-Aminopenicillansäure
umgesetzt Dann wurde gekühlt und unter gutem Rühren wurden 39,7 g des Hydrochlorids
des 1-Aminocyclohexan-1-carbonsäurechlorids portionsweise zugefügt, wobei die Temperatur
bei etwa 0°C gehalten wurde. Nach zweistündigem Rühren (während dieser Zeit ließ
man das Gemisch Raumtemperatur annehmen) wurden 600 ml Petroläther (Siedebereich
50 = 600C) zugegeben, und dann wurde das Gemisch mit 28 ml trockenem Triäthylamin
versetzt. Das Gemisch wurde noch einige Zeit gerührt, dann wurde unter striktem
Feuchtigkeitsausschluß filtriert0 Der Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen
und dann wurden die vereinigten Filtrate im Vakuum von der Hauptmenge Methylenchlorid
befreit0 Man erhielt so eine Lö sung des silylierten (1-Aminocyclohexyl-1)-penicillins
(Lösung A).
-
Eine Lösung von 34 g 2-äthylhexansaurem Natrium in 200 ml absolutem
Tetrah;srdrofuran und 100 ml absolutem Petroläther (die wie in den vorangegangenen
Beispielen hergestellt wurde und insgesamt 574 mg Wasser enthielt) wurde unter Rühren
mit der Lösung A versetzt0 Der Niederschlag wurde nach 2 Stunden abgesaugt und mit
Äther gewaschen0 Nach Trocknen bei 8000 im Vakuum erhielt man so das Natriumsalz
des (1-Aminocyclohexyl-1)-penicillins in einer Ausbeute von 73,8 g - 101,8 % der
Theorie mit einem jodometrisch bestimmten Penicillingehalt von 84 %O Beispiel 5
3,5 g D(-)--Mninobenzylpenicillin wurden in 1,75 g N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid
unter Rühren und
Erwärmen auf 40 - 500C gelöst. Man kühlt auf Raumtemperatur
ab und versetzt mit 50 ml absolutem Essigsäureäthylester.
-
Die erhaltene klare Lösung wurde mit einer trockenen Lösung von 1,7
g des Natriumsalzes der 2-Äthylhexansäure in Essigsäureäthylester (die von jeglichem
Wasser durch Zusatz von N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid befreit worden war) versetzt.
Der Niederschlag wird nach einiger Zeit abgesaugt, mit absolutem Äther gewaschen
und im Vakuum getrocknet. Man erhält so das Natriumsalz des D(-)-oi-Aminobenzylpenicillins
in einer Ausbeute von 3,7 g (100,9/o der Theorie) mit einem jodometrisch bestimmten
Penicillingehalt von 92 %.
-
Beispiel 6 7 g D(-)-x-Aminobenzylpenicillin wurden mit 3,5 g N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid
wie in Beispiel 5 umgesetzt und das erhaltene Produkt wurde dann in 100 ml absolutem
Äther gelöst. Diese Lösung wurde zu einer trockenen Lösung von 0,02 Mol des Kaliumsalzes
der 2-Äthylhexansäure in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Nach einer Stunde
wurde der Niederschlag abgesaugt, mit absolutem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhielt so das Kaliumsalz des D(-9-x-Aminobenzylpenicillins in einer Ausbeute
von8 g und einem jodometrisch bestimmten Gehalt von 90 C/o der Theorie.
-
Beispiel 7 3,41 g (1-Aminocyclohexyl-1)-penicillin wurden mit 1,75
g N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid unter Rühren und Erwärmen auf 40 - 500C behandelt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit 100 ml absolutem Äther versetzt, wobei
eine klare Lösung entstand (Lösung A).
-
Eine wasserfreie Lösung von 0,005 Mol des Calciumsalzes der 2-Äthylhexansäure
in 10 ml Tetrahydrofuran (erhalten durch Umsetzen von Calciumoxyd mit 2 Mol 2-Äthylhexansäure
in Tetrahydrofuran und Entfernung des in der Lösung enthaltenen Wassers durch Zusatz
von N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid) wurde unter Rühren mit der Lösung A versetzt.
-
Es trat spontan eine Niederschlagsbildung auf. Nach einer halben Stunde
wurde abgesaugt und 3mal mit je 30 ml Äther gewaschen. Das so erhaltene Calciumsalz
des Penicillins besaß eine jodometrisch bestimmte Reinheit von 97,6 %. Die Ausbeute
betrug 3,6 g = 99,3 %.
-
Patentansprüche