KR20040088521A - 신규 １５원환 아잘라이드 및 신규 １６원환 디아잘라이드 유도체와 그의 제조법 - Google Patents

신규 １５원환 아잘라이드 및 신규 １６원환 디아잘라이드 유도체와 그의 제조법 Download PDF

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KR20040088521A KR10-2004-7013160A KR20047013160A KR20040088521A KR 20040088521 A KR20040088521 A KR 20040088521A KR 20047013160 A KR20047013160 A KR 20047013160A KR 20040088521 A KR20040088521 A KR 20040088521A
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Abstract

우수한 항균활성을 갖는 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염(R1은 수소원자 또는 알킬카르보닐기를 나타내고, R2는 수소원자, 산소원자, 수산기, 또는 알킬카르보닐옥시기를 나타내며, 예를 들면 R2가 수소원일 때에는 R3는 기(a)(R5및 R6는 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, R4는 수소원자 또는 기(c)(R8및 R9은 수소원자 또는 알킬카르보닐기를 나타낸다)를 나타내며, Me는 메틸기를 나타낸다).

Description

신규 １５원환 아잘라이드 및 신규 １６원환 디아잘라이드 유도체와 그의 제조법{Novel 15-membered cyclic azalide, novel 16-membered cyclic diazalide derivative, and process for producing these}
마크롤라이드(macrolide)계 항생물질은 일반적으로 독성이 낮아 경구투여가 가능하여, 세균감염증의 치료에 있어서 임상상 중요한 항균제 중 하나이다. 마크롤라이드계 항생물질은 아글리콘(aglycon)인 락톤고리부분의 구조원자수에 따라, 14원환 마크롤라이드 및 16원환 마크롤라이드로 크게 나뉜다. 한편, 화학수식을 행한 항균제로서는 락톤고리 내에 질소원자가 도입된 시판의 15원환 마크롤라이드 아지스로마이신(US4474768, US4517359)이 알려져 있다. 아지스로마이신에서는 14원환 마크롤라이드인 에리스로마이신의 9번 위치 케톤을 옥심으로 유도한 후, Beckmann 전위에 의해 얻어지는 이미노에테르체를 환원함으로써 질소원자를 도입하고 있다(J. Chem.. Soc. Perkin Trans. I, 1881, 1986, J. Antibiot., 41, 1029, 1988).이와 같이 락톤고리의 구조원자로서 질소원자를 함유하는 마클로라이드 유도체는, 현재는 아잘라이드로서 알려져 있다.
아지스로마이신 이외에도 아잘라이드 골격의 보고예는 알려져 있지만, 락톤고리 내의 질소원자가 차지하는 위치로서는 2종류 뿐이다. 즉 락톤의 카르보닐기를 1번 위치로 하여 반시계방향으로 세어서 9번째, 또는 10번째에 질소원자가 위치하고 있는 아잘라이드가 보고되어 있을 뿐이다.
한편, 16원환 마크롤라이드로부터 유도되는 아잘라이드로서는 티로신류의 9-케토옥심 유도체로부터 아지스로마이신과 마찬가지로 Beckmann 전위에 의한 고리 확대반응을 사용하여 합성된, 8a-aza-8a-homotylosin 유도체와 9a-aza-9a-homotylosin 유도체가 보고되어 있다(EP410433, WO00/77016). 이들은 17원환 아잘라이드로 락톤의 카르보닐기를 1번 위치로 하고, 상술한 14원환 마크롤라이드로부터 유도되는 아잘라이드와 마찬가지로 9번째, 또는 10번째에 질소원자가 위치하고 있다.
상기 아지스로마이신은 다른 마크롤라이드계 항생물질과 비교하여 특징 있는 체내 동태를 나타내고, 또 일부의 그람음성균에 대해 유효하다고 하는 특징을 가지고 있다.
지금까지 16원환 마크롤라이드 중 임상에서 사용되고 있는 것은 그 유도체를 포함하여 로이코마이신류 항생물질로, 지금까지 기타사토연구소, 도요양조(당시) 또는 당사를 포함하여 많은 그룹에 의해 그들의 유효성 향상을 목적으로 한 연구가 이루어져, 로키타마이신(J. Antibiot., 34, 1001, 1981, J. Antibiot., 34, 1011,1981), 미오카마이신(J. Antibiot., 29, 536, 1976, J. Antibiot., 34, 436, 1981)이 발매되고 있다.
16원환 마크롤라이드는 14원환 마크롤라이드와 비교하여 체내 활동이 반드시 만족할만 하지 못한 것이 알려져 있어(J. Ferment. Technol., 57, 519, 1979), 이 결점을 개선하는 것은 중요한 과제의 하나이다(J. Antimicrobial. Chemotherapy, 28, 787, 1991). 더욱이 종래의 로이코마이신류 16원환 마크롤라이드는 주로 그람양성균에 대해 유효하지만, 그람음성균에 대한 항균활성은 개선의 여지가 남아 있어, 그람음성균에 대해서도 유효한 마크롤라이드의 출현이 기대되고 있다.
질소원자를 포함하는 큰 고리 형상 화합물의 구축에 대해서, 유기합성의 관점에서 과거의 기술을 뒤돌아보면, 환원적 아미노화 조건하, 디알데히드의 일급 아민류를 사용한 고리화반응은, 5원환의 피롤리딘 유도체(Tetrahedron, 42, 259, 1986, Synthesis, 789, 2000 등), 또는 6원환의 피페리딘 유도체(Tetrahedron, 46, 231, 1990, SYNLETT, 361, 1996, Synthesis, 789, 2000 등) 등, 고리구조를 형성하는 구성원소수가 적은 질소 함유 지방족 복소환의 합성이 보고되어 있다. 한편, 디알데히드 중간체의 일급 아민류 또는 디알킬히드라진류를 사용한 환원적 아미노화에 의한 고리화반응은, 지금까지 7원환 이상의 질소 함유 지방족 복소환 합성에서는 거의 알려져 있지 않았다.
최근, 본 발명자 등은 로이코마이신류 16원환 마크롤라이드를 출발원료로 하여, 그들 락톤고리의 12, 13번 위치에 여러 화학수식을 행한 신규 16원환 마크롤라이드 유도체가, 그람양성 에리스로마이신 내성균에 대해 개선된 항균활성을 갖고,또한 생리학적인 조건에 있어서 항균활성이 저하되지 않는 것을 발견하였다. 동시에, 중성당(neutral sugar)을 제거한 어느 한 종류의 유도체가 그람음성균에 대해 강한 항균력을 갖는 것을 발견하였다(WO02/64607). 그 후, 본 발명자 등은 로이코마이신류 16원환 마크롤라이드로부터 유도된 디알데히드 중간체를 사용하여, 환원적 아미노화 조건하 15원환 및 16원환의 질소 함유 복소환을 합성하는 반응예를 발견하고 있다.
티로신류 16원환 마크롤라이드와 비교하여 일반적으로 로이코마이신류 16원환 마크롤라이드는, 의약으로서의 안전성에 관한 염려가 적다. 또 로이코마이신류 16원환 마크롤라이드를 출발원료로 한 아잘라이드의 보고예는 전혀 알려져 있지 않다.
디아잘라이드에 관해서는 아잘리아드의 아글리콘인 락톤부분의 산소원자를 질소원자로 변환함으로써, 고리 내에 질소원자를 2개 도입한 화합물이 에리스로마이신으로부터 유도되어 있는 보고가 있다(WO94/15617). 그러나, 고리 내에 2개의 질소원자가 인접한 디아잘라이드에 관해서는, 에리스로마이신류 또는 로이코마이신류 마크롤라이드로부터 유도된 예는 보고되어 있지 않다.
더욱이 로이코마이신류 16원환 마크롤라이드를 출발원료로 10~13번 위치의 공역(共役) 이중결합을 반응의 계기로, 처음에 아글리콘을 개환(開環)하고, 다시 폐환(閉環)함으로써 아잘라이드 모핵을 구축하는 방법에 관해서도 또한 보고예가 없다.
본 발명은 그람양성균(Gram positive bacillus) 및 그람음성균(Gram negative bacillus)에 대해 유효한 주로 신규 15원환 아잘리아드 및 신규 16원환 디아잘라이드 유도체에 관한 것이다. 또한, 그들의 제조 중간체 및 제조법에 관한 것이다.
발명의 개시
16원환 마크롤라이드는 강한 산성 또는 염기성 조건하에 있어서의 가수분해반응, 강염기를 사용한 알킬화반응, 그리냐르반응(Grignard reaction) 등, 다양한 반응에 대해 감수성이 높아, 모핵의 분해 또는 부생물의 생성을 초래하는 경우가 있다. 한편, 아지스로마이신에서는 에리스로마이신을 출발물질로서 새로운 골격변환에 의해 유용한 물질을 발견한 경위가 있기 때문에, 16원환 마크롤라이드를 출발물질로 한 참신한 골격변환이 요망되고 있다.
따라서, 로이코마이신류 16원환 마크롤라이드로부터 유도되는 락톤고리 내에 질소원자를 갖는 신규 아잘라이드 및 신규 디아잘라이드의 합성에 흥미를 갖게 되었다. 더 나아가서는, 신규 아잘라이드 및 신규 디아잘라이드의 항균활성 및 체내 동태에 미치는 영향에 대해서도 흥미를 갖게 되었다.
본 발명은 주로 로이코마이신류 16원환 마크롤라이드로부터 유도되는 유용한 신규 15원환 아잘라이드 유도체 및 신규 16원환 디아잘라이드 유도체와 그들의 약학적으로 허용할 수 있는 염, 그들의 중간체 및 제조법에 관한 것이다.
본 발명자 등은 예의 검토를 거듭하여, 로이코마이신류 마크롤라이드를 출발물질로 하고, 그들의 락톤고리 10~13번 위치의 공역 이중결합에 착안하여, 산화적 개열(開裂)에 의해 지금까지 보고예가 없는 신규 디알데히드 중간체 등으로 유도하였다. 또한, 계속되는 아민류를 사용한 폐환반응에 의해 아잘라이드 및 디아잘라이드 모핵을 구축하는 방법을 발견하였다. 더욱이 본 수법을 이용하여 락톤고리 내 질소원자 상에 여러 측쇄(側鎖)를 도입한 신규 15원환 아잘라이드 및 신규 16원환디아잘라이드 유도체를 창제(創製)하였다.
그 결과, 본 발명 화합물의 어느 한 종류의 유도체가 출발물질인 로이코마이신 유연체(analogues)와 비교하여 항균활성이 증강되고, 또한 생리학적인 조건하에 있어서 항균활성이 저하되지 않는 것을 발견하고 본 발명을 완성시켰다. 동시에, 디알데히드 중간체로부터 일부 아민류 또는 디알킬히드라진류를 사용하여, 지금까지 거의 알려져 있지 않은 15 및 16원환의 대원환(大員環) 질소 함유 지방족 복소환 합성에 성공하였다.
본 발명의 화합물은 락톤고리의 카르보닐기를 1번 위치로 하여 반시계방향으로 세어서 11번째, 또는 11 및 12번째에 질소원자를 가지고 있고, 이러한 아잘라이드는 아직 보고되어 있지 않다. 더욱이 인접한 11번 위치 및 12번 위치에 각각 질소원자를 갖는 타입의 디아잘라이드도 또한 보고예가 없다.
본 발명은 신규 화합물로서 하기의 화학식 I
[식 중,
R1은 수소원자 또는 C2~C4의 직쇄형상 알킬카르보닐기를 나타내고,
R2는 수소원자, 산소원자, 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기를 나타내며,
여기에서 R2가 수소원자로 표시되는 경우,
R3는 하기의 기(a)
(여기에서, R5및 R6는 동일해도 상이해도 되고, 수소원자, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C1~C10의 알킬기(Ar은 아릴기 또는 복소환기를 나타낸다))를 나타내고,
R2가 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기 중 어느 하나로 표시되는 경우,
R3는 수소원자, C1~C10의 알킬기, C2~C10의 알킬카르보닐기, C2~C10의 알케닐기, C3~C10의 알케닐카르보닐기, C2~C10의 알키닐기, Ar-A-기(여기에서, Ar은 상기와 동일한 의미를 나타내고, A는 C1~C10의 알킬기, C2~C10의 알킬카르보닐기, C2~C10의 알케닐기, C3~C10의 알케닐카르보닐기 또는 C2~C10의 알키닐기를 나타낸다), 또는
Ar-(CH2)p-B-(CH2)q-기(여기에서, Ar은 상기와 동일한 의미이고, p는 0~7의 정수, q는 2~9의 정수를 나타내지만, p+q는 2~9 정수를 나타내고, B는 산소원자, 유황원자 또는 -NR7-로부터 선택한 기이며, R7은 수소원자, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C1~C8의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고,
R2가 산소원자로 표시되는 경우,
R3는 W이고, 또한 R2와 하나가 되어 하기의 기(b)
(여기에서, W는 카르보닐기 또는 티오카르보닐기를 나타낸다)를 나타내며,
R4는 수소원자 또는 하기의 기(c)
(여기에서, R8및 R9은 동일해도 상이해도 되고, 수소원자, C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상 알킬카르보닐기를 나타낸다)이다]
으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염
을 제공하는 것이다.
제2의 관점에서는 본 발명에 의해 신규 화합물로서 하기의 화학식 II
[식 중,
R1은 수소원자 또는 C2~C4의 직쇄형상 알킬카르보닐기를 나타내고,
R2는 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기를 나타내며,
R8및 R9은 동일해도 상이해도 되고, 수소원자, C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상 알킬카르보닐기를 나타내며,
R10및 R11은 동일해도 상이해도 되고, 수소원자, C1~C10의 알킬기, C2~C10의 알케닐기, C2~C10의 알키닐기 또는 Ar-A-기(Ar은 상기와 동일한 의미를 나타내고, A는 C1~C10의 알킬기, C2~C10의 알케닐기 또는 C2~C10의 알키닐기를 나타낸다)를 나타내며, 경우에 따라 R10및 R11은 그들이 결합하고 있는 질소원자 및 Z와 하나가 되어, 6~7원의 지방족 복소환(여기에서, 지방족 복소환은 이중결합을 가지고 있어도 된다)을 형성하고 있어도 되고,
Z는 단일결합, -(CH2)m-C6H4-(CH2)m-기(여기에서, m은 0 또는 1의 정수를 나타내고,방향환 상의 치환위치는 특별히 한정되지 않는다) 또는 -(CH2)n-기(n은 1~3의 정수를 나타낸다)이다]
로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염
이 제공된다.
제3의 관점에서는 본 발명에 의해 제조 중간체로서 유용한 신규 화합물인 하기의 화학식 III
[식 중,
R1은 수소원자 또는 C2~C4의 직쇄형상 알킬카르보닐기를 나타내고,
R2는 수산기, C2~C5의 알킬카르보닐옥시기 또는 하기의 기(d)
(여기에서, R14은 실릴계 보호기 또는 아세탈계 보호기를 나타낸다)를 나타내고,
R8및 R9은 동일해도 상이해도 되며, 수소원자, C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상 알킬카르보닐기를 나타내고,
R12는 수소원자, C2~C5의 직쇄형상 알킬카르보닐기, 에톡시에틸기, 실릴계 보호기, 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐기를 나타내며,
R13은 -CH(YR15)2기(여기에서, Y는 산소원자 또는 유황원자이고, R15은 C1~C5의 알킬기를 나타낸다) 또는 하기의 기(e)
(여기에서, Y는 상기와 동일한 의미를 나타내고, n은 2~3의 정수를 나타낸다)를 나타내고,
X는 포르밀기, 히드록시메틸기, R16SO2OCH2-기(R16은 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 방향환 상의 수소원자 중 하나가 메틸기, 니트로기, 아지드기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 벤질기, 나프틸기를 나타낸다), 할로메틸기 또는 R13(R13은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)이다]
로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의염
이 제공된다.
그리고, 본 발명에 의해 15~21원환 마크로락톤을 제조하는 방법으로서, 화학식 III의 화합물을 합성 중간체로서 사용하여, 이 화합물을 고리화하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 의해 상기 화학식 I 또는 II로 표시되는 화합물 및 약학상 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약이 제공되고, 바람직한 태양에 의하면 유효성분인 상기 물질과 함께 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약조성물 형태의 상기 의약이 제공된다. 이들 의약은 세균감염증의 치료에 유용하다.
더욱이, 본 발명에 의해 상기 의약의 제조를 위한 상기 화학식 I, II 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 사용 및 세균감염증의 치료방법으로서, 상기 화학식 I, II 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 치료 유효량을 인간을 포함하는 포유류동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서 Me는 메틸기를 의미한다.
본 명세서에 있어서 알킬기 및 알킬기부분을 포함하는 치환기(예를 들면 알콕시기, 알킬카르보닐기 등)의 알킬부분은 특별히 언급하지 않는 한, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등의 직쇄형상, 분지쇄형상, 고리형상, 또는 그들의 조합 중 어느 하나여도 되고, 바람직하게는 직쇄형상 또는 분지쇄형상이다.
알케닐기, 알키닐기 및 이들의 기(基)부분을 포함하는 치환기의 알케닐 또는 알키닐부분은 특별히 언급하지 않는 한, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 프로파질, 1-부티닐, 1-펜티닐, 2-부티닐 등의 직쇄형상, 분지쇄형상, 고리형상 또는 그들의 조합 중 어느 하나여도 되고, 바람직하게는 직쇄형상 또는 분지쇄형상이다. 알케닐, 알키닐부분에 포함되는 이중결합 또는 삼중결합의 수는 특별히 한정되지 않고, 알케닐부분에 포함되는 이중결합은 Z 배치 또는 E 배치 중 어느 것이어도 된다.
본 명세서에 있어서 아릴기란 특별히 언급하지 않는 한, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 1-안스릴기, 2-안스릴기 등의 헤테로원자를 함유하지 않는 6~14원(단환식~3환식, 바람직하게는 단환식~2환식)의 방향환을 의미한다. 여기에서 6~14원의 아릴기는 그 환계(環系) 중에 6~14개의 탄소원자를 갖는다. 상기 6~14원의 아릴기는 경우에 따라 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, C1~C6의 알킬기, C2~C7의 아실기, C1~C6의 알킬옥시카르보닐기, C1~C6의 아실옥시기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, C1~C6의 알콕시기, 6~10원의 아릴기(예를 들면 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 들 수 있지만, 결합위치는 특별히 한정되지 않는다), 5~10원의 복소환기(예를 들면 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 3-퀴놀리닐기, 4-퀴놀리닐기, 4-이소퀴놀리닐기, 벤즈이미다졸릴기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 3-모르폴리닐기 등을 들 수 있지만, 결합위치는 특별히 한정되지 않는다) 중에서 선택한 치환기 1~5개로 치환되어 있어도 된다.
본 명세서에 있어서 복소환기란 특별히 언급하지 않는 한, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 3-퀴놀리닐기, 4-퀴놀리닐기, 4-이소퀴놀리닐기, 2-벤즈이미다졸릴기, 피롤리디닐기, 3-피페리디닐기, 3-모르폴리닐기(여기에서, 결합위치는 특별히 한정되지 않는다) 등의 산소원자, 유황원자 및 질소원자로부터 각각 선택한 헤테로원자 1~3개를 함유하는 방향족계 또는 지방족계의 5~14원(단환식~3환식, 바람직하게는 단환식~2환식)의 복소환을 의미한다. 여기에서 5~14원의 복소환기는 그 환계 중에 5~14개의 원자를 갖는다. 상기 방향족계의 5~14원의 복소환기는 경우에 따라 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, C1~C6 알킬기, C2~C7 알킬카르보닐기, C1~C6 알킬옥시카르보닐기, C1~C6의 아실옥시기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, C1~C6 알콕시기, 6~10원 아릴기(예를 들면 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 들 수 있지만, 결합위치는 특별히 한정되지 않는다), 5~10원의 복소환기(예를 들면 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 3-퀴놀리닐기, 4-퀴놀리닐기, 4-이소퀴놀리닐기, 벤즈이미다졸릴기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 3-모르폴리닐기 등을 들 수 있지만, 결합위치는 특별히 한정되지 않는다) 중에서 독립하여 선택한 치환기 1~6개로 치환되어 있어도 된다.
본 명세서에 있어서, 아실기 및 아실기부분을 포함하는 치환기(예를 들면 아세톡시기 등의 아실옥시기)의 아실부분은 특별히 언급하지 않는 한, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기 등의 C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상의 알킬카르보닐기를 의미한다.
본 명세서에 있어서 할로겐원자란 불소, 염소, 브롬 또는 오요드원자를 의미한다.
본 명세서에 있어서 실릴계 보호기란 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 트리페닐실릴기, 트리벤질실릴기, 디메틸이소프로필실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서 아세탈계 보호기란 특별히 언급하지 않는 한, 디메틸아세탈, 디에틸아세탈, 디이소프로필아세탈 등의 비고리형상 아세탈, 또는 에틸렌아세탈, 프로필렌아세탈 등의 고리형상 아세탈을 의미한다. 단, 화학식 III에 있어서의 기(d) 중의 R14가 나타내는 아세탈계 보호기란 메톡시메틸기, 에톡시에틸기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서 할로메틸기란 메틸기 상의 수소원자 중 하나가 할로겐원자로 치환된 기를 의미한다.
화학식 III로 표시되는 화합물을 제조 중간체로서 사용하여, 이 화합물을 고리화하는 공정을 포함하는 15~21원환 락톤을 제조하는 방법에서는, 일급 알킬아민류, 알킬기로 치환된 디아민류, 알킬기로 치환된 히드라진류 등을 사용한 환원적 아미노알킬화반응 또는 치환반응에 의한 고리화, 트리메틸렌비스(트리페닐포스포늄브로마이드), 테트라메틸렌비스(트리페닐포스포늄브로마이드) 등을 사용한 비스 위티그(Wittig) 반응에 의한 고리화, α-수소를 갖는 알데히드류를 사용한 알돌반응(aldol reaction)에 의한 고리화 등, 화학식 III로 표시되는 화합물로부터 마크로락톤고리를 구축하는 공정을 포함한다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III에 있어서, R1이 나타내는 수소원자 또는 C2~C4의 직쇄형상 알킬카르보닐기는 모두 바람직하다.
화학식 I에 있어서, R2가 나타내는 수소원자, 산소원자, 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기는 모두 바람직하지만, 보다 바람직하게는 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기이다.
화학식 II에 있어서, R2가 나타내는 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기는 모두 바람직하다.
화학식 III에 있어서, R2가 나타내는 수산기, C2~C5의 알킬카르보닐옥시기, 또는 기(d)는 모두 바람직하지만, 보다 바람직하게는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기이다.
화학식 I에 있어서, R2가 수소원자인 경우의 R3가 나타내는 기(a)는 바람직하게는 R5및 R6가 동일 또는 상이하고, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C1~C10의 알킬기(Ar은 아릴기 또는 복소환기를 나타낸다)인 기(a)이며, 보다 바람직하게는 R5및 R6가 동일 또는 상이하고, 페닐로 치환되어 있어도 되는 C1~C10의 알킬기인 기(a)이다.
화학식 I에 있어서, R2가 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기인 경우의 R3는, 바람직하게는 수소원자, C1~C10의 알킬기, C2~C10의 알킬카르보닐기, 또는 Ar-A-기(여기에서, Ar은 상기와 동일한 의미를 나타내고, A는 C1~C10의 알킬기, C2~C10의 알킬카르보닐기, C2~C10의 알케닐기, 또는 C2~C10의 알키닐기를 나타낸다)이고, 보다 바람직하게는 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C1~C10의 알킬기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알킬카르보닐기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알케닐기, 또는 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알키닐기이며, 바람직한 기의 구체예로서는 메틸기, 벤질기, 2-페닐에틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 3-페닐프로피오닐기, 3-페닐-2-프로페닐기, 3-페닐-2-프로피닐기, 3-(2-벤질옥시페닐)프로필기, 3-(피리딘-4-일)프로필기, N-메틸-N-(3-페닐프로필)아미노기, 3-(퀴놀린-4-일)프로필기 또는 3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필기를 들 수 있다.
화학식 I에 있어서, R2가 산소원자로 표시되는 경우의 R3가 나타내는 기 W는 하기의 기(b-1)가 바람직하다.
화학식 I에 있어서, R4가 나타내는 기(c)는 R8및 R9이 동일 또는 상이하고,수소원자, 또는 C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상 알킬카르보닐기인 것이 모두 바람직하다.
화학식 II, 화학식 III에 있어서, R8, R9은 동일 또는 상이하고, 수소원자, 또는 C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상 알킬카르보닐기인 것이 모두 바람직하다.
화학식 II에 있어서, R10및 R11은 동일 또는 상이하고, 수소원자, C1~C10의 알킬기, 또는 Ar-A-기(Ar은 상기와 동일한 의미를 나타내고, A는 C1~C10의 알킬기, C2~C10의 알케닐기 또는 C2~C10의 알키닐기를 나타낸다)인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 R10및 R11이 동일 또는 상이하고, 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1~C10의 알킬기이며, 특히 모두 메틸기인 것이 바람직하다.
화학식 II에 있어서, Z는 단일결합인 것이 바람직하다.
화학식 III에 있어서, R12는 C2~C5의 직쇄형상 알킬카르보닐기인 것이 바람직하다.
화학식 III에 있어서, R13은 Y가 산소원자인 -CH(YR15)2기(여기에서, R15은 C1~C5의 알킬기를 나타낸다)인 것이 바람직하다.
화학식 III에 있어서, X는 포르밀기인 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 중 바람직한 화합물군으로서는
R1이 수소원자 또는 C2~C4의 직쇄형상 알킬카르보닐기이고, R2가 수소원자, 산소원자, 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기이며,
R2가 수소원자로서
R3가 하기의 기(a-1)
(여기에서, R5는 C1~C10의 알킬기이고, R6는 Ar기(Ar은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 치환되어 있어도 되는 C1~C10의 알킬기를 나타낸다)이거나
R2가 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기 중 어느 하나로서
R3가 수소원자, C1~C10의 알킬기, C2~C10의 알킬카르보닐기 또는 Ar-A-기(여기에서, Ar은 상기와 동일한 의미를 나타내고, A는 C1~C10의 알킬기, C2~C10의 알킬카르보닐기, C2~C10의 알케닐기 또는 C2~C10의 알키닐기를 나타낸다)이거나 또는,
R2가 산소원자로서
R3가 R2와 하나가 되어 하기의 기(b-1)
이고,
R4가 수소원자 또는 하기의 기(c-1)
(여기에서, R8은 수소원자, C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상 알킬카르보닐기이고, R9은 C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상의 알킬카르보닐기를 나타낸다)
인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 중 보다 바람직한 화합물군으로서는
R1이 C2~C4의 직쇄형상 알킬카르보닐기이고,
R2가 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기이며,
R3가 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C1~C10의 알킬기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알킬카르보닐기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알케닐기 또는 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알키닐기(여기에서, Ar은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)이고,
R4가 R8및 R9이 동일해도 상이해도 되며, C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상의 알킬카르보닐기인 기(c)
인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 중 다른 보다 바람직한 화합물군으로서는
R1이 C2~C4의 직쇄형상 알킬카르보닐기이고,
R2가 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기이며,
R3가 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C1~C10의 알킬기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알킬카르보닐기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알케닐기 또는 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알키닐기(여기에서, Ar은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)이고,
R4가 R8이 수소원자이고, R9이 C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상의 알킬카르보닐기인 기(c)
인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 중 또 다른 보다 바람직한 화합물군으로서는
R1이 수소원자이고,
R2가 수산기이며,
R3가 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C1~C10의 알킬기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알킬카르보닐기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알케닐기 또는 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알키닐기(여기에서, Ar은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)이고,
R4가 R8및 R9이 동일해도 상이해도 되며, C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상 알킬카르보닐기인 기(c)인
화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 중 또 다른 보다 바람직한 화합물군으로서는
R1이 C2~C4의 직쇄형상 알킬카르보닐기이고,
R2가 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기이며,
R3가 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C1~C10의 알킬기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알킬카르보닐기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알케닐기 또는 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알키닐기(여기에서, Ar은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)이고,
R4가 수소원자인
화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 II의 화합물 중 바람직한 화합물군으로서는
R10및 R11이 동일해도 상이해도 되고, 수소원자, C1~C10의 알킬기 또는 Ar-A-기(Ar은 상기와 동일한 의미를 나타내고, A는 C1~C10의 알킬기, C2~C10의 알케닐기 또는 C2~C10의 알키닐기를 나타낸다)이며,
Z가 단일결합인
화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 II의 화합물 중 더욱 바람직한 화합물군으로서는
R10및 R11이 모두 메틸기인
화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 II의 화합물 중 더욱 바람직한 화합물군으로서는
R10이 메틸기이고, R11이 4-페닐부틸기인 화합물 또는 R10이 4-페닐부틸기이고, R11이 메틸기인
화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 III의 화합물 중 바람직한 화합물군으로서는
X가 포르밀기인
화합물을 들 수 있다.
본 발명의 15~21원환 마크로락톤의 제조에 있어서, 화학식 III의 화합물을 제조 중간체로 사용하여 이것을 고리화하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법 중 바람직한 태양으로서는, 상기의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법을 들 수 있다.
본 발명에 의한 화학식 I~III로 표시되는 화합물은, 하기 공정도 1에 나타내는 5공정을 거쳐 제조할 수 있다. 또한 별도로 하기 공정도 2에 나타내는 3공정을 거쳐 제조하는 것도 가능하다. 특별히 언급하지 않는 한, 이하의 공정도에 있어서의 R1~R3, R8~R12및 R15은 상기와 동일한 의미를 나타낸다. 이들 제조법에 있어서, 공정도 1의 제1~제5공정으로 나눠 각각 공정마다 그 상세한 사항을 설명한다.
공정도 1
먼저 제1공정인 화학식 IV로 표시되는 화합물을 출발원료로 하여, 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 대해서 기술한다.
화학식 IV로 표시되는 출발물질의 9번 위치 수산기의 아실계 측쇄에 의한 수식은, 염화메틸렌 용매 중, 피리딘 존재하, 산할로겐화물과의 반응에 의해 선택적으로 진행할 수 있다. 본 반응에 있어서의 용매는 염화메틸렌 외에 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 비프로톤성 용매이어도 되고, 염기는 피리딘 등의 유기염기를 바람직하게 1~10 당량 사용하면 된다. 아실화 시약은 산할로겐화물을 1~5 당량 사용하면 되고, 반응은 0℃~50℃의 범위에서 진행하며, 반응시간은 0.5시간~24시간이다.
또 화학식 IV로 표시되는 출발물질의 9번 위치 수산기의 실릴계 보호기에 의한 수식은, 예를 들면 건조한 디메틸포름아미드(DMF) 용매 중, 이미다졸 존재하, 필요량의 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(TBDMSCl)와 반응시키면 된다. 본 실릴화반응에 있어서의 염기로서는, 이미다졸 외에 피리딘, 루티딘, 트리에틸아민 등의 유기염기를 사용하는 것이 가능하지만, 바람직하게는 이미다졸을 2 당량~6 당량 사용하면 된다. 또 실릴화 시약으로서는 TBDMSCl 외에 TBDMSOClO3, TBDMSOSO2CF3, TBDMSCN 등의 통상의 TBDMS화에 사용하는 시약을 1~3 당량 사용하면 된다. 반응용매로서는 DMF 외에 아세토니트릴, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란(THF) 등을 사용할 수 있다. 반응은 0℃~50℃의 범위에서 수율 좋게 진행하고, 반응시간은 1시간~24시간이다.
화학식 IV로 표시되는 출발물질의 9번 위치 수산기에 TBDMS기 이외의 실릴계 보호기를 도입할 때는, TBDMSCl 대신에 예를 들면 트리메틸실릴클로라이드, 트리에틸실릴클로라이드, 트리이소프로필실릴클로라이드, 트리페닐실릴클로라이드, 트리벤질실릴클로라이드, 디메틸이소프로필실릴클로라이드, tert-부틸디페닐실릴클로라이드 등을 사용하여 동일하게 실시하면 된다.
계속되는 18번 위치 포르밀기의 아세탈계 보호기에 의한 수식은 예를 들면 유기산 존재하, 오르토포름산 메틸과 메탄올의 혼합용매 중에서 행함으로써, 수율 좋게 진행한다. 사용하는 산으로서는 파라톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산 등의 유기산이 가능하지만, 바람직하게는 피리디늄파라톨루엔설포네이트(PPTS)를 1~3 당량 사용하면 된다. 또한, 용매로서는 시약을 겸한 오르토포름산 메틸 및 메탄올의 혼합용액을 10 배량(V/W)~60 배량(V/W) 사용하면 된다. 반응은 20℃~80℃의 범위에서 수율 좋게 진행하고, 반응시간은 1시간~6일간이다.
화학식 V로 표시되는 화합물에 있어서, R15이 메틸기로 표시되는 디메틸아세탈 이외의 아세탈계 보호기를 도입할 때는, 오르토포름산 메틸-메탄올의 혼합용매 대신에, 예를 들면 오르토포름산 에틸-에탄올, 오르토포름산 이소프로필-이소프로판올, 에틸렌글리콜-벤젠, 프로필렌글리콜-벤젠 혼합용매를 사용하여 동일하게 실시하면 된다.
이어서, 마이카미노스부분(mycaminose moiety)에 있어서의 2'번 위치 수산기의 아세틸기에 의한 수식은, 예를 들면 아세토니트릴용매 중, 무수 초산을 사용한반응에 의해 정량적으로 진행한다. 본 반응에 있어서의 용매는 염화메틸렌, 클로로포름 등의 비프로톤성 용매이어도 되고, 아세틸화제로서는 무수 초산을 1~5 당량 사용하면 된다. 반응은 20℃~60℃의 범위에서 수율 좋게 진행하고, 반응시간은 1시간~48시간이다.
다음으로, 화학식 VI로 표시되는 화합물을 제조하는 제2공정에 대해서 기술한다. 화학식 V로 표시되는 화합물에 대해, 예를 들면 촉매량의 금속산화제 존재하, 아세톤과 물의 혼합용매 중, 공산화제(共酸化劑)로서 N-메틸모르폴린-N-옥시드를 사용하여 반응시키면 된다. 사용하는 금속산화제로서는 오스뮴(VI)산 칼륨 이수화물이어도 되지만, 바람직하게는 사산화오스뮴을 0.05~1 당량 사용하는 것이 좋다. 공산화제로서는 트리메틸아민-N-옥시드, 헥사시아노철(III)산 칼륨, 초산테트라에틸암모늄 등의 4급 암모늄염 존재하 또는 비존재하에 염소산나트륨, 염소산은, 염소산바륨 등의 염소산염, 과산화수소, tert-부틸히드로퍼옥시드 등을 사용하는 것도 가능하지만, 바람직하게는 N-메틸모르폴린-N-옥시드를 1~5 당량 사용하면 된다. 또한 용매로서는 아세톤과 물의 혼합용매 외에, 아세토니트릴, THF, 염화메틸렌, tert-부틸알코올, 디에틸에테르, tert-부틸알코올과 물의 혼합용매, THF와 물의 혼합용매 등이어도 되고, 반응은 0℃~50℃의 범위에서 진행하며, 반응시간은 5시간~3일간이다.
다음으로, 화학식 VII으로 표시되는 화합물을 제조하는 제3공정에 대해서 기술한다. 화학식 VI로 표시되는 화합물에 대해, 예를 들면 벤젠 중 무기염기 존재하, 산화제로서 사초산납을 반응시키면 된다.
본 반응에 사용하는 산화제로서는 메타과옥소산나트륨 등의 과산 또는 활성 이산화망간, 피리디늄클로로크로메이트 등이어도 되지만, 바람직하게는 사초산납을 1~5 당량 사용하면 된다. 사초산납에 의한 반응에 사용하는 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌 등의 비프로톤성 용매가 바람직하다. 또한, 메타과옥소산 등의 과산에 의한 반응에 사용하는 용매로서는, 물 또는 에테르-물, 염화메틸렌-물 등의 혼합용매이어도 된다. 본 반응에 있어서의 염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 등의 무기염기를 1~15 당량 사용하면 된다. 반응은 0℃~50℃의 범위에서 진행하고, 반응시간은 5분~24시간이다. 또한 본 반응에서 공급되는 화학식 VII으로 표시되는 화합물은, 정제하지 않고 이하의 제4공정에 사용하는 것이 가능하다.
여기에서 화학식 III로 표시되는 화합물에 있어서, X가 포르밀기 이외의 화합물을 제조하는 방법에 대해서 기술한다.
화학식 VII으로 표시되는 화합물에 대해, 예를 들면 에탄올용매 중, 나트륨보로하이드라이드를 사용한 환원에 의해 X가 히드록시메틸기로 표시되는 화합물이 제공된다.
본 반응에 사용하는 환원제로서는 리튬보로하이드라이드, 리튬알루미늄하이드라이드, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨시아노보로하이드라이드, 징크보로하이드라이드 등이어도 되지만, 바람직하게는 나트륨보로하이드라이드를 0.5~2 당량 사용하면 된다. 반응에 사용하는 용매로서는 에탄올 외에, 메탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올, 아세토니트릴, THF, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄등이어도 된다.
화학식 III로 표시되는 화합물에 있어서, X가 R16SO2OCH2-기인 화합물을 제조하기 위해서는, X가 히드록시메틸기로 표시되는 화합물에 대해, 예를 들면 염화메틸렌용매 중, 트리에틸아민 존재하, 산할로겐화물과 반응시키면 된다. 본 반응에 있어서의 용매는, 염화메틸렌 외에 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 비프로톤성 용매이어도 되고, 염기는 트리에틸아민 외에 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기를 1~10 당량 사용하면 된다. 산할로겐화물은 2~5 당량 사용하면 되고, 반응은 0℃~50℃의 범위에서 진행하며, 반응시간은 0.5시간~24시간이다.
화학식 III로 표시되는 화합물에 있어서, X가 할로메틸기인 화합물을 제조하기 위해서는, X가 히드록시메틸기로 표시되는 화합물에 대해, 예를 들면 염화메틸렌용매 중, 2~5 당량의 트리페닐포스핀 존재하에 2~10 당량의 사브롬화탄소를 가하여 반응시키면 된다. 반응은 0℃~50℃의 범위에서 진행하고, 반응시간은 0.5시간~24시간이다. 사브롬화탄소 대신에 2~5 당량의 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드를 사용하는 것도 가능하다. 또한 사브롬화탄소 대신에 사염화탄소를 사용하는 것도 가능하지만, 이 경우 사염화탄소는 시약을 겸한 용매로서 사용한다. 사염화탄소를 사용하는 반응은 10℃~80℃의 범위에서 진행하고, 반응시간은 0.5시간~24시간이다.
화학식 VII으로 표시되는 화합물의 포르밀기를 아세탈화하기 위해서는, 상술한 화학식 IV로 표시되는 화합물에 있어서의 18번 위치 포르밀기의 아세탈계 보호기에 의한 수식과 동일하게 반응시키면 된다.
계속해서 화학식 VIII 및 화학식 XI으로 표시되는 화합물을 제조하는 제4a공정 및 제4b공정에 대해서 기술한다. 화학식 VII으로 표시되는 화합물에 대해 예를 들면 에탄올 중, 초산 존재하, R3NH2등의 일급 아민류(제4a공정) 또는 R10NHNHR11등의 히드라진류(제4b공정)를 가하고, 환원제로서 나트륨시아노보로하이드라이드를 사용한 환원적 아미노알킬화에 의한 폐환반응을 실시함으로써 해당 화합물이 공급된다. 상기 일급 아민류, 히드라진류 대신에 피페라진, 호모피페라진 또는 헥사히드로피리다진 등의 6~7원의 지방족 디아민류, R10NH-(CH2)m-C6H4-(CH2)m-NHR11또는 R10NH-(CH2)n-NHR11등의 디아민류를 사용하는 것도 가능하다.
본 반응에 있어서의 환원제는 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨보로하이드라이드, 나트륨시아노보로하이드라이드-티타늄테트라이소프로폭시드, 나트륨시아노보로하이드라이드-마그네슘퍼클로레이트, 보란·피리딘착체, 징크보로하이드라이드-염화아연, 디부틸클로로스타난-헥사메틸포스포라미드, 칼륨테트라카르보닐하이드라이드페닐레이트 등이어도 되지만, 바람직하게는 나트륨시아노보로하이드라이드를 1~10 당량 사용하면 된다. R3NH2또는 R10NHNHR11등의 아민류 또는 디아민류는, 염산 등의 무기산 또는 초산 등의 유기산과 염을 형성하고 있어도 되고, 0.8~2.0 당량 사용하면 된다. 또 첨가하는 산으로서는 염산 등이어도 되지만, 바람직하게는 초산을 1~30 당량 사용하면 된다. 용매로서는 에탄올 외에, 메탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올, 아세토니트릴, THF, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등이어도 되고, 화학식 VII으로 표시되는 화합물에 대해, 30 배량(V/W)~300 배량(V/W) 사용하면 된다. 반응은 0℃~50℃의 범위에서 진행하고, 반응시간은 1시간~48시간이다.
마지막으로, 화학식 IX, 화학식 X 및 화학식 XII로 표시되는 신규 화합물을 제조하는 제5공정에 대해서 기술한다. 화학식 VIII 또는 XI으로 표시되는 화합물의 마이카미노스부분에 있어서의 2'번 위치 아세틸기의 탈보호는, 메탄올 또는 메탄올-물의 혼합용매 중에서 진행한다. 반응은 20℃~80℃의 범위에서 진행하고, 반응시간은 12시간~5일간이다. 이 때, 화학식 VIII로 표시되는 화합물의 치환기 R3의 종류 또는 반응조건에 따라서는 2'번 위치의 탈아세틸화와 동시에 9번 위치 수산기의 탈아세틸화가 가능하다.
이어서 아세토니트릴과 물과의 혼합용매 중에서 디플루오로초산과의 반응에 의해 화학식 VIII에 있어서의 17번 위치의 아세탈계 보호기 또는 화학식 XI에 있어서의 18번 위치의 아세탈계 보호기를 제거하고, 화학식 IX 또는 화학식 XII로 표시되는 화합물을 얻는다. 또한 화학식 VIII에 있어서 R8이 수소원자인 경우, 화학식 IX 및/또는 화학식 X로 표시되는 화합물로 유도 가능하고, 더욱이 반응시간의 연장 또는 사용하는 산의 농도를 올림으로써, 화학식 X로 표시되는 화합물만으로 유도 가능하다. 용매로서 사용하는 아세토니트릴 및 물의 등량(等量) 혼합용액은, 화학식 VIII 또는 화학식 XI으로 표시되는 화합물에 대해, 10 배량(V/W)~300 배량(V/W) 사용하면 되고, 산으로서는 모노플루오로초산, 트리플루오로초산, 초산, 염산 등을사용하는 것이 가능하지만, 바람직하게는 디플루오로초산을 1~100 당량 사용하면 된다. 반응은 0℃~50℃의 범위에서 수율 좋게 진행하고, 반응시간은 0.5시간~4일간이다.
여기에서, 화학식 IX에 있어서 R2와 R3가 하나가 되어 하기의 기
로 표시되는 신규 사이클릭 카바메이트화합물을 제조하기 위해서는, 화학식 VIII에 있어서 R2가 아세틸옥시기이고, R3가 벤질기 또는 4-메톡시벤질기이며, R12가 아세틸기로 표시되는 화합물로부터 상기 탈아세틸화반응을 동일하게 실시함으로써, 2'번 위치 및 9번 위치가 모두 수산기인 화합물로 유도한다. 다음으로, 11번 위치의 벤질기 또는 4-메톡시벤질기를 접촉수소환원으로 제거함으로써, R2가 수산기이고, R3및 R12가 각각 수소원자로 표시되는 화합물을 얻는다. 본 발명에 사용하는 촉매는 팔라듐-블랙(palladium-black), 수산화팔라듐 등이어도 되지만, 바람직하게는 팔라듐-카본을 원료에 대해 5~100%(W/W) 사용하면 된다. 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올, 디옥산, 물, 아세토니트릴, THF, 초산에틸 등을 단일 용매로 사용해도 되고, 또 이들 용매를 조합하여 혼합용매로서 사용해도 된다. 반응은 0℃~50℃의 범위에서 진행하고, 반응시간은 1시간~48시간이다.
계속해서 9번 위치와 11번 위치 사이에 사이클릭 카바메이트고리를 구축하기위해서는, 예를 들면 염화메틸렌 중, 트리에틸렌아민 존재하, 트리포스겐과 반응시키면 된다. 본 반응에 있어서의 염기로서는 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기를 사용하는 것이 가능하지만, 바람직하게는 트리에틸아민을 2 당량~6 당량 사용하면 된다. 반응은 0℃~50℃의 범위에서 진행하고, 반응시간은 10분~24시간이다.
또한 화학식 VIII으로 표시되는 화합물의 9번 위치 수산기가 실릴계 보호기로 수식되어 있는 경우, 상기와 동일하게 2'번 위치의 탈아세틸화, 17번 위치의 탈아세탈화를 순차적으로 실시한 후, 초산-THF의 등량 혼합용액 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 사용하여 실릴계 보호기의 제거를 행하여, 화학식 IX로 표시되는 화합물이 제공된다. 반응은 20℃~100℃의 범위에서 진행하고, 반응시간은 12시간~4일간이다.
다음으로 화학식 IX 및/또는 화학식 X로 표시되는 신규 화합물을 제조하기 위한 별도의 제조법에 대해서, 공정도 2의 제1~제3공정으로 나눠 각각 공정마다 그 상세한 사항을 설명한다.
공정도 2
먼저 공정도 1의 제4a공정에서 얻어지는 R2가 아세틸옥시기, R3가 벤질기 또는 4-메톡시벤질기, R12가 아세틸기로 표시되는 화학식 VIII의 화합물을 출발원료로 하여, 화학식 XIII으로 표시되는 화합물을 제조하는 제1공정에 대해서 기술한다. 상기와 동일하게 2'번 위치의 탈아세틸화반응, 11번 위치의 벤질기 또는 4-메톡시벤질기의 접촉수소환원에 의한 제거를 순차적으로 실시함으로써, 화학식 XIII으로 표시되는 화합물로 유도된다. 탈아세틸화 반응시, 화학식 VIII으로 표시되는 화합물의 치환기 R3의 종류 또는 반응조건에 따라서는 2'번 위치의 탈아세틸화와 동시에9번 위치 수산기의 탈아세틸화가 가능하다.
계속해서 화학식 XIV으로 표시되는 화합물을 제조하는 제2공정에 대해서 기술한다. 화학식 XIII으로 표시되는 화합물에 대해, 예를 들면 메탄올 중, 초산 존재하, 각종 알데히드류를 가하고, 환원제로서 나트륨시아노보로하이드라이드를 사용한 환원적 아미노알킬화반응을 실시함으로써 해당 화합물이 공급된다.
본 반응에 사용하는 환원제로서는 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨보로하이드라이드, 나트륨시아노보로하이드라이드-티타늄테트라이소프록시드, 나트륨시아노보로하이드라이드-마그네슘퍼클로레이트, 보란·피리딘착체, 징크보로하이드라이드-염화아연, 디부틸클로로스타난-헥사메틸포스포라미드, 칼륨테트라카르보닐하이드라이드페닐레이트 등이어도 되지만, 바람직하게는 나트륨시아노보로하이드라이드를 1~10 당량 사용하면 된다. 알데히드류는 0.8~5 당량 사용하면 되고, 첨가하는 산으로서는 염산 등이어도 되지만, 바람직하게는 초산을 1~30 당량 사용하면 된다. 용매로서는 메탄올 외에 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올, 아세토니트릴, THF, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등이어도 되고, 1 배량(V/W)~100 배량(V/W) 사용하면 된다. 반응은 0℃~50℃의 범위에서 진행하고, 반응시간은 0.5시간~48시간이다.
또한 11번 위치에 아실기를 도입하기 위해서는 화학식 XIII의 화합물에 대해, 예를 들면 염화메틸렌 용매 중, 트리에틸아민 존재하, 산할로겐화물과 반응시키면 된다.
본 반응에 사용하는 용매로서는 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 비프로톤성 용매여도 되지만, 바람직하게는 염화메틸렌을 1 배량(V/W)~100 배량(V/W) 사용하면 된다. 염기로서는 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기여도 되지만, 바람직하게는 트리에틸아민을 1~10 당량 사용하면 된다. 아실화 시약은 산할로겐화물을 1~5 당량 사용하면 되고, 반응은 0℃~50℃의 범위에서 진행하고, 반응시간은 0.5시간~24시간이다.
마지막으로, 화학식 IX 및/또는 화학식 X로 표시되는 신규 화합물을 제조하는 제3공정에 대해서 기술한다. 상기와 마찬가지로, 화학식 XIV으로 표시되는 화합물에 있어서의 17번 위치의 아세탈계 보호기를 아세토니트릴과 물과의 혼합용매 중, 디플루오로초산 등의 산을 사용하여 제거하여, 화학식 IX로 표시되는 화합물이 제공된다. 또한 화학식 XIV에 있어서 R8이 수소원자인 경우, 화학식 IX 및/또는 화학식 X로 표시되는 화합물로 유도 가능하며, 더욱이 반응시간의 연장 또는 사용하는 산의 농도를 올림으로써, 화학식 X로 표시되는 화합물만으로 유도 가능하다.
본 발명의 화합물의 제조방법은 상기에 설명한 방법 또는 실시예에 구체적으로 나타내어진 방법에 한정되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물은 상기에 설명한 방법 또는 실시예에 구체적으로 나타내어진 방법에 의해 제조된 것에 한정되지 않고, 어떤 방법에 의해 제조된 것도 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들면 상기 일반적인 설명 및 실시예의 구체적인 설명을 토대로, 공지의 수단을 실시하여 이들을 합성, 생산, 추출, 정제하여 얻어지는 화합물도 본 발명에 포함되는 것은 말할 것도 없다.
본 발명의 화합물은 많은 염기 또는 산과 염을 형성하고, 이 성질은 순물질 제조 및 의약품으로서의 제공형태에 이용된다. 즉 제조시에 있어서는 예를 들면 산성으로 함으로써 물 등의 극성 용매에 가용화, 추출 정제되어, 바람직한 물리화학적 성상(性狀)을 나타내는 염의 형태로서 단리되고, 의약의 용도에 있어서는 의학적으로 허용되는 염의 형태를 취할 수 있다. 본 발명의 의약의 유효성분으로서는 상기 중 어느 하나의 형태의 물질을 사용해도 된다.
본 발명의 화합물이 취할 수 있는 염의 형태는 특별히 한정되지 않지만, 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 형태가 바람직하다. 예를 들면, 염기 부가염으로서 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 암모니아 또는 적당한 무독성 아민과의 염, C1~C6의 알킬아민(트리에틸아민 등)염, C1~C6의 알칸올아민(디에탄올아민 또는 트리에탄올아민 등)염, 프로카인염, 시클로헥실아민(디시클로헥실아민 등)염, 벤질아민(N-메틸벤질아민, N-에틸벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 또는 디벤질아민 등)염 또는 복소환 아민(모르폴린, N-에틸피리딘 등)염 등을 들 수 있다. 산성 부가염으로서는 예를 들면 할로겐화수소산(플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등)염, 무기산(황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 탄산염 등)염, 카르복실산(초산, 트리클로로초산, 트리플루오로초산, 히드록시초산, 락트산, 구연산, 타르타르산, 옥살산, 안식향산, 만델산, 부티르산, 말레산, 프로피온산, 포름산, 사과산 등)염, 아미노산(아르기닌산, 아스파라긴산, 글루타민산염 등)염, 유기산(메탄설폰산, 파라톨루엔설폰산 등)염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물이 취할 수 있는 용매화물의 형태로서는 용매의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류; 테트라히드로푸란 등의 에테르류 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I, II 및 III에 있어서의 입체배치는, 절대배치를 나타낸다(입체의 표기는 통상의 표기에 따른 것이다). 본 발명의 화합물은 상기 화학식 I, II 및 III에 나타내어진 부제탄소(不齊炭素)에 더하여, 치환기에 부제탄소를 갖는 경우가 있다. 치환기에 존재하는 부제탄소를 토대로 하는 임의의 입체이성체(광학활성체, 디아스테레오이성체) 및 그들의 임의의 혼합물(라세미체, 디아스테레오머혼합물)은, 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 또 상기 화학식 I, II 및 III로 표시되는 유리(遊離)형태의 화합물 또는 그의 염 외에, 그들의 임의의 수화물 또는 그들의 임의의 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약은, 경구 또는 비경구(예를 들면, 정맥주사, 근육주사, 피하투여, 복강내투여, 직장투여, 경피투여) 중 어느 하나의 투여경로로, 인간 및 인간 이외의 동물에 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 의약은 투여경로에 따라 적당한 의약조성물의 형태를 취할 수 있다. 구체적으로는 주로 정맥주사, 근육주사 등의 주사제, 캡슐제, 정제, 과립제, 산제, 환제, 세립제, 트로키정 등의 경구제, 직장투여제, 유지성(油脂性) 좌제, 수성 좌제 등 중 어느 하나의 제제형태로 조제할 수 있다.
이들 각종 제제는 통상 사용되고 있는 부형제, 증량제, 결합제, 침윤화제, 붕괴제, 표면활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 용해보조제, 방부제, 교미교취제, 무통화제, 안정화제 등을 사용하여 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
부형제로서는 예를 들면 젖당, 과당, 포도당, 콘스타치(corn starch), 소르비트, 결정 셀룰로오스 등이, 붕괴제로서는 예를 들면 전분, 알긴산나트륨, 젤라틴, 탄산칼슘, 구연산칼슘, 덱스트린, 탄산마그네슘, 합성규산마그네슘 등이, 결합제로서는 예를 들면 메틸셀룰로오스 또는 그의 염, 에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이, 윤택제로서는 탈크, 스테아린산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 경화식물유 등이, 기타 첨가제로서 시럽, 바셀린, 글리세린, 에탄올, 프로필렌글리콜, 구연산, 염화나트륨, 아황산소다, 인산나트륨 등을 각각 들 수 있다.
본 발명의 의약에 포함되는 상기 유효성분의 함유량은 그 제제형태에 따라 다르지만, 통상 전체 조성물 중의 10~95 중량%, 바람직하게는 30~80 중량% 정도이다.
투여량은 용법, 환자의 연령, 성별, 질환의 상이, 증상의 정도 등을 고려하여 적절히 결정되지만, 통상 성인 1일 1인당 본 발명의 화합물의 중량으로서 약 1~3000 mg, 바람직하게는 10~2000 mg의 투여량이고, 이것을 1일 1회 또는 수회에 나눠 투여할 수 있다.
다음에, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 예시하지만, 하기 실시예는본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명은 이들에 의해 조금도 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
9,2',3"-트리-0-아세틸-10,11,12,13-테트라히드로-10,11,12,13-테트라히드록시미데카마이신 18-디메틸아세탈(화학식 VI에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
9,3"-디-0-아세틸미데카마이신 18-디메틸아세탈(WO02/64607호 공보) 64.2 g에 아세토니트릴 610 ml를 가하여 용해하고, 무수 초산 7.8 ml를 가하여 40℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 초산에틸 660 ml를 가하여 유기층을 포화중조수 300 ml로 2회, 포화식염수 300 ml로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 이것을 여과하고 여액을 감압 농축하여 9,2',3"-트리-0-아세틸미데카마이신 18-디메틸아세탈(화학식 V에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물) 67.0 g을 얻었다.
이 화합물 20.0 g에 아세톤 500 ml 및 물 77 ml를 가하여 용해하고, N-메틸모르폴린-N-옥시드 9.5 ml 및 4% 사산화오스뮴수용액 19.5 ml를 가하여 실온에서 교반하였다. 20시간 후, N-메틸모르폴린-N-옥시드 2.4 ml를 가하여 추가로 4.5시간교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 초산에틸 600 ml를 가하여 유기층을 물 200 ml, 5% 티오황산나트륨수용액 300 ml, 포화식염수 300 ml로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 이것을 여과한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실라카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올(25:1~15:1))로 조정제(粗精製)하였다. 얻어진 조정제물을 추가로 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-초산에틸-메탄올(30:30:1~25:25:1))로 정제하여 표기 화합물 8.46 g을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 2
(-)-(1R)-1-메틸-3-옥소프로필(3R,4S,5S,6R,8R,9R)-9-아세톡시-5-[2-0-아세틸-4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8-메틸-10-옥소-3-프로피오닐옥시데카노에이트(화학식 VII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 1의 화합물 30 mg을 벤젠 1 ml에 용해하고 탄산나트륨 18 mg을 가한 후, 5회에 나눠 사초산납 29 mg을 20분간에 가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후, 상등액을 분액 로트로 옮겼다. 잔사에 벤젠 5 ml를 가하고 상등액을 분액 로트로 옮긴 후, 동일한 조작을 3회 반복하였다. 분액 로트에 물 10 ml 및 포화중조수 15 ml를 가하여 유기층을 세정하였다. 추가로 포화식염수 15 ml로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 이것을 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 분취용 TLC(헥산-아세톤(2:3))로 정제하여 표기 화합물 6.5 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 3
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-아세톡시-5-[2-0-아세틸-4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8,11-디메틸-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(olide)(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R3, R15이 모두 메틸기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기 및 R12가 아세틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 2의 화합물 457 mg에 에탄올 46 ml를 가하여 용해하고, 빙냉하에 초산 395 ml, 메틸아민염산염 32 mg, 나트륨시아노보로하이드라이드 75 mg을 가하여 18시간 교반한 후, 추가로 나트륨시아노보로하이드라이드 75 mg을 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 180 ml로 희석하여, 물 50 ml, 포화중조수 50 ml, 포화식염수 50 ml로 순서대로 세정하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 이것을 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올(60:1~50:1))로 정제하여 표기 화합물 51 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 4
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-9-히드록시-4-메톡시-8,11-디메틸-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3, R15이 모두 메틸기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기 및 R12가 아세틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 3의 화합물 50 mg에 메탄올 2 ml를 가하여 용해하고, 실온에서 71.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 분취용 TLC(클로로포름-메탄올-암모니아수(10:1:0.1))로 정제하여 표기 화합물 7 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 5
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-9-히드록시-4-메톡시-8,11-디메틸-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 메틸기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 4의 화합물 15 mg에 아세토니트릴-물의 등량 혼합용매 450 ml, 디플루오로초산 21 ml를 가하여, 실온에서 25시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름 25 ml로 희석하여 포화중조수 15 ml로 세정하였다. 추가로 유기층을 포화중조수 20 ml, 포화식염수 20 ml로 순서대로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후 이것을 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 분취용 TLC(클로로포름-메탄올-암모니아수(15:1:0.1))로 정제하여 표기 화합물 10 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 6
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-아세톡시-5-[2-0-아세틸-4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-11-벤질-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8-메틸-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R3가 벤질기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 3과 동일한 방법으로, 메틸아민염산염 대신에 벤질아민을 사용하여실시예 2의 화합물 60 mg으로부터 표기 화합물 6.7 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 7
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-아세톡시-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-11-벤질-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8-메틸-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R3가 벤질기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 6의 화합물 20 mg에 메탄올-물(9:1) 혼합용매 2 ml를 가하여 용해하고, 55℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 분취용 TLC(클로로포름-메탄올(20:1))로 정제하여 표기 화합물 11 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 8
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-아세톡시-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-11-벤질-6-포르밀메틸-4-메톡시-8-메틸-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R3가 벤질기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 7의 화합물 25 mg으로부터 표기 화합물 20 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 9
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-아세톡시-5-[2-0-아세틸-4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8-메틸-11-(2-페닐에틸)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R3가 2-페닐에틸기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 3과 동일한 방법으로 메틸아민염산염 대신에 2-페닐에틸아민을 사용하여 실시예 2의 화합물 600 mg으로부터 표기 화합물 48 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 10
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-아세톡시-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8-메틸-11-(2-페닐에틸)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R3가 2-페닐에틸기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물) 및
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(2-페닐에틸)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 2-페닐에틸기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 4와 동일한 방법으로 실시예 9의 화합물 23 mg으로부터 표기화합물의 9-아세톡시아잘라이드 12 mg 및 9-히드록시아잘라이드 6.8 mg을 얻었다.
9-아세톡시아잘라이드의 이화학적 성상
9-히드록시아잘라이드의 이화학적 성상
실시예 11
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-아세톡시-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-4-메톡시-8-메틸-11-(2-페닐에틸)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R3가 2-페닐에틸기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 10에서 얻은 9-아세톡시아잘라이드 22 mg으로부터 표기화합물 20 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 12
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(2-페닐에틸)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 2-페닐에틸기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 10에서 얻은 9-히드록시아잘라이드 14 mg으로부터 표기화합물 12 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 13
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-아세톡시-5-[2-0-아세틸-4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8-메틸-11-(3-페닐프로필)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R3가 3-페닐프로필기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 3과 동일한 방법으로 메틸아민염산염 대신에 3-페닐프로필아민을 사용하여 실시예 2의 화합물 604 mg으로부터 표기화합물 49 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 14
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-아세톡시-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8-메틸-11-(3-페닐프로필)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R3가 3-페닐프로필기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물) 및
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(3-페닐프로필)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 3-페닐프로필기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 4와 동일한 방법으로 실시예 13의 화합물 49 mg으로부터 9-아세톡시아잘라이드 18 mg 및 9-히드록시아잘라이드 15 mg을 얻었다.
9-아세톡시아잘라이드의 이화학적 성상
9-히드록시아잘라이드의 이화학적 성상
실시예 15
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-아세톡시-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-4-메톡시-8-메틸-11-(3-페닐프로필)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R3가 3-페닐프로필기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 14에서 얻은 9-아세톡시아잘라이드 18mg으로부터 표기화합물 12 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 16
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(3-페닐프로필)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 3-페닐프로필기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 14에서 얻은 9-히드록시아잘라이드 15 mg으로부터 표기화합물 12 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 17
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-아세톡시-5-[2-0-아세틸-4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8-메틸-11-(4-페닐부틸)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R3가 4-페닐부틸기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 3과 동일한 방법으로 메틸아민염산염 대신에 4-페닐부틸아민을 사용하여 실시예 2의 화합물 373 mg으로부터 표기화합물 32 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 18
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(4-페닐부틸)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기,R2가 수산기, R3가 4-페닐부틸기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 4와 동일한 방법으로 실시예 17의 화합물 26 mg으로부터 표기화합물 15 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 19
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(4-페닐부틸)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 4-페닐부틸기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 18의 화합물 23 mg으로부터 표기화합물 15 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 20
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-아세톡시-5-[2-0-아세틸-4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8-메틸-11-(5-페닐펜틸)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R3가 5-페닐펜틸기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 3과 동일한 방법으로 메틸아민염산염 대신에 5-페닐펜틸아민을 사용하여 실시예 2의 화합물 650 mg으로부터 표기화합물 34 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 21
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(5-페닐펜틸)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 5-페닐펜틸기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 4와 동일한 방법으로 실시예 20의 화합물 68 mg으로부터 표기화합물 27 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 22
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(5-페닐펜틸)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 5-페닐펜틸기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 21의 화합물 26 mg으로부터 표기화합물 21 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 23
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-아세톡시-5-[2-0-아세틸-4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8-메틸-3-프로피오닐옥시-11-(3-(퀴놀린-4-일)프로필)-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R3가 3-(퀴놀린-4-일)프로필기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 3과 동일한 방법으로 메틸아민염산염 대신에 3-(퀴놀린-4-일)프로필아민을 사용하여 실시예 2의 화합물 1.25 g으로부터 표기화합물 136 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 24
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-3-프로피오닐옥시-11-(3-(퀴놀린-4-일)프로필)-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 3-(퀴놀린-4-일)프로필기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 23의 화합물 135 mg에 메탄올 5.4 ml를 가하여 용해하고, 실온에서 47시간 교반하였다. 추가로 45℃에서 44시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 분취용 TLC(클로로포름-메탄올(10:1))로 정제하여 표기화합물 29 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 25
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-3-프로피오닐옥시-11-(3-(퀴놀린-4-일)프로필)-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 3-(퀴놀린-4-일)프로필기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 24의 화합물 28 mg으로부터 표기화합물 23 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 26
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,14R)-5-[2-0-아세틸-4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8-메틸-11-(N-메틸-N-(3-페닐프로필)아미노)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수소원자, R3가 N-메틸-N-(3-페닐프로필)아미노기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 3과 동일한 방법으로 메틸아민염산염 대신에 1-메틸-1-(3-페닐프로필)히드라진을 사용하여 실시예 2의 화합물 620 mg으로부터 표기화합물 57 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 27
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8-메틸-11-(N-메틸-N-(3-페닐프로필)아미노)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수소원자, R3가 N-메틸-N-(3-페닐프로필)아미노기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 4와 동일한 방법으로 실시예 26의 화합물 57 mg으로부터 표기화합물38 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 28
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-4-메톡시-8-메틸-11-(N-메틸-N-(3-페닐프로필)아미노)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수소원자, R3가 N-메틸-N-(3-페닐프로필)아미노기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 27의 화합물 37 mg으로부터 표기화합물27 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 29
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-아세톡시-5-[2-0-아세틸-4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-11-(4-메톡시벤질)-8-메틸-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시, R3가 4-메톡시벤질기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 3과 동일한 방법으로 메틸아민염산염 대신에 4-메톡시벤질아민을 사용하여 실시예 2의 화합물 491 mg으로부터 표기화합물 48 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 30
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-9-히드록시-4-메톡시-11-(4-메톡시벤질)-8-메틸-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 4-메톡시벤질기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기, R12가수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 7과 동일한 방법으로 실시예 29의 화합물 27 mg으로부터 표기화합물 13 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 31
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 수소원자, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 30의 화합물 63 mg에 1,4-디옥산 1.5 ml를 가하여 용해하고, 10% Pd-C 촉매 6.3 mg을 에탄올 1 ml에 현탁시켜 가하였다. 반응용기를 수소 치환하여 실온에서 135분간 교반하였다. 반응액에 10% Pd-C 촉매 12.6 mg을 에탄올 0.5 ml에 현탁시켜서 가하고 165분간 교반한 후, 추가로 10% Pd-C 촉매 6.3 mg을 에탄올 0.5 ml에 현탁시켜서 가하고 1시간 교반하여, 촉매를 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 분취용 TLC(클로로포름-메탄올-암모니아수(10:1:0.1))로 정제하여 표기화합물 32 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 32
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-9-0,11-카르보닐-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8-메틸-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2와 R3가 하나가 되어 -O-(CO)-, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 31의 화합물 30 mg에 디클로로메탄 1 ml를 가하여 용해하고, 빙냉하에 트리에틸아민 42 ml, 트리포스겐 11 mg의 디클로로메탄(0.5 ml)용액을 가하여, 빙냉하에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름 20 ml, 포화중조수 15 ml를 가하여 유기층을 분리하였다. 포화식염수 15 ml로 세정하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 이것을 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 분취용 TLC(초산에틸-메탄올-암모니아수(35:1:0.1))로 정제하여 표기화합물 23 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 33
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-9-0,11-카르보닐-6-포르밀메틸-4-메톡시-8-메틸-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2와 R3가 하나가 되어 -O-(CO)-, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 32의 화합물 22 mg으로부터 표기화합물 18 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 34
2'-0-아세틸-9-0-tert-부틸디메틸실릴-10,11,12,13-테트라히드로-10,11,12,13-테트라히드록시로키타마이신 18-디메틸아세탈(화학식 VI에 있어서, R1이 수소원자, R2가 tert-부틸디메틸실릴옥시기, R8이 프로피오닐기, R9이 노르말부티릴기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
2'-0-아세틸-9-0-tert-부틸디메틸실릴로키타마이신 18-디메틸아세탈(WO00/73317호 공보) 1.08 g에 아세톤 27 ml 및 물 4.2 ml를 가하여 용해하고, N-메틸모르폴린-N-옥시드 0.49 ml 및 4% 사산화오스뮴수용액 1 ml를 가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 초산에틸 40 ml로 추출하여 유기층을 포화식염수 30 ml로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 이것을 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올(40:1~30:1))로 정제하여 표기화합물 394 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 35
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[2-0-아세틸-4-0-(4-0-부티릴-2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-9-0-tert-부틸디메틸실릴-6-(2,2-디메톡시에틸)-3-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(4-페닐부틸)-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 수소원자, R2가 tert-부틸디메틸실릴옥시기, R3가 4-페닐부틸기, R8이 프로피오닐기, R9이 노르말부티릴기, R12가 아세틸기및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 1의 화합물 대신에 실시예 34의 화합물 400 mg으로부터 (-)-(1R)-1-메틸-3-옥소프로필(3R,4S,5S,6R,8R,9R)-5-[2-0-아세틸-4-0-(4-0-부티릴-2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-9-0-tert-부틸디메틸실릴-6-(2,2-디메톡시에틸)-3-히드록시-4-메톡시-8-메틸-10-옥소데카노에이트(화학식 VII에 있어서, R1이 수소원자, R2가 tert-부틸디메틸실릴옥시기, R8이 프로피오닐기, R9이 노르말부티릴기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물) 370 mg을 얻었다.
이 화합물 370 mg으로부터 실시예 3과 동일한 방법으로 메틸아민염산염 대신에 4-페닐부틸아민을 사용하여 표기화합물 40 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 36
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-0-tert-부틸디메틸실릴-5-[4-0-(4-0-부티릴-2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-3-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(4-페닐부틸)-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 수소원자, R2가 tert-부틸디메틸실릴옥시기, R3가 4-페닐부틸기, R8이 프로피오닐기, R9이 노르말부티릴기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 24와 동일한 방법으로 실시예 35의 화합물 49 mg으로부터 표기화합물 35 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 37
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-0-tert-부틸디메틸실릴-5-[4-0-(4-0-부티릴-2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-3-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(4-페닐부틸)-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 수소원자, R2가tert-부틸디메틸실릴옥시기, R3가 4-페닐부틸기, R8이 프로피오닐기 및 R9이 노르말부티릴기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 36의 화합물 34 mg으로부터 표기화합물 32 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 38
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(4-0-부티릴-2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-3,9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(4-페닐부틸)-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 수소원자, R2가 수산기, R3가 4-페닐부틸기, R8이 프로피오닐기 및 R9이 노르말부티릴기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 37의 화합물 13 mg에 테트라히드로푸란 0.5 ml 및 초산 0.5 ml를 가하여 용해하고, 1 M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 테트라히드로푸란용액 60 ml를 가하여 60℃에서 49시간 교반하였다. 반응액을 포화중조수 10 ml 중에 천천히 부어 초산에틸 25 ml로 추출하였다. 유기층을 물 15 ml, 포화중조수 15 ml, 포화식염수 15 ml로 순서대로 세정하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 이것을 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 분취용 TLC(클로로포름-메탄올-암모니아수(20:1:0.1))로 정제하여 표기화합물 6.3 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 39
9,2'-Di-0-아세틸-10,11,12,13-테트라히드로-10,11,12,13-테트라히드록시미데카마이신 18-디메틸아세탈(화학식 VI에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R8이 수소원자, R9이 프로피오닐기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 1과 동일한 방법으로 9-0-아세틸미데카마이신 18-디메틸아세탈(WO02/64607호 공보) 20.4 g으로부터 9,2'-Di-O-아세틸미데카마이신 18-디메틸아세탈(화학식 V에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R8이 수소원자, R9이 프로피오닐기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물) 21.3 g을 얻었다.
추가로 이 화합물 4.00 g으로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 표기화합물 1.77 g을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 40
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-아세톡시-5-[2-0-아세틸-4-0-(2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8-메틸-11-(4-페닐부틸)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R3가 4-페닐부틸기, R8이 수소원자, R9이 프로피오닐기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 1의 화합물 대신에 실시예 39의 화합물 714 mg으로부터 (-)-(1R)-1-메틸-3-옥소프로필(3R,4S,5S,6R,8R,9R)-9-아세톡시-5-[2-0-아세틸-4-0-(2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8-메틸-10-옥소-3-프로피오닐옥시데카노에이트(화학식 VII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R8이 수소원자, R9이 프로피오닐기, R12가 아세틸기 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물) 680 mg을 얻었다.
이 화합물 680 mg으로부터 실시예 3과 동일한 방법으로 메틸아민염산염 대신에 4-페닐부틸아민을 사용하여 표기화합물 63 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 41
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(4-페닐부틸)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 4-페닐부틸기, R8이 수소원자, R9이 프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 4와 동일한 방법으로 실시예 40의 화합물 104 mg으로부터 표기화합물42 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 42
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(4-페닐부틸)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 4-페닐부틸기, R8이 수소원자 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 41의 화합물 42 mg으로부터 표기화합물 15 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 43
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-(3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실)-6-포르밀메틸-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(4-페닐부틸)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 X에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기 및 R3가 4-페닐부틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 41의 화합물 42 mg으로부터 표기화합물 13 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 44
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,15R)-9-아세톡시-5-[2-0-아세틸-4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8,11,12-트리메틸-3-프로피오닐옥시-11,12-디아자-헥사데칸-15-올라이드(화학식 XI에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R10, R11, R15이 모두 메틸기 및 R12가 아세틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 3과 동일한 방법으로 메틸아민염산염 대신에 1,2-디메틸히드라진·이염산염을 사용하여 실시예 2의 화합물 218 mg으로부터 표기화합물 30 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 45
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,15R)-9-아세톡시-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8,11,12-트리메틸-3-프로피오닐옥시-11,12-디아자-헥사데칸-15-올라이드(화학식 XI에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R10, R11, R15이 모두 메틸기 및 R12가 수소원자로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 7과 동일한 방법으로 실시예 44의 화합물 29 mg으로부터 표기화합물22 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 46
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,15R)-9-아세톡시-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-4-메톡시-8,11,12-트리메틸-3-프로피오닐옥시-11,12-디아자-헥사데칸-15-올라이드(화학식 XII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R10및 R11이 모두 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 45의 화합물 28 mg으로부터 표기화합물 25 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 47
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(trans-3-페닐-2-프로페닐)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 trans-3-페닐-2-프로페닐기, R8이 아세틸기, R9이프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 31의 화합물 30 mg에 메탄올 0.6 ml를 가하여 용해하고, 빙냉하에 초산 9.6 ㎕, trans-신남알데히드 6.3 ㎕를 가하여 30분간 교반하였다. 나트륨시아노보로하이드라이드 6.3 mg을 가하여 실온까지 서서히 승온하면서 12시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸 3 ml, 포화중조수 3 ml를 가하여 실온에서 30분간 교반하여 유기층을 분리한 후, 수층을 초산에틸 5 ml로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화중조수 10 ml, 포화식염수 10 ml로 순서대로 세정하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 이것을 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 분취용 TLC(클로로포름-메탄올-암모니아수(20:1:0.1))로 정제하여 표기화합물 24 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 48
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(trans-3-페닐-2-프로페닐)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 trans-3-페닐-2-프로페닐기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 47의 화합물 24 mg으로부터 표기화합물 20 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 49
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(3-페닐-2-프로피닐)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 3-페닐-2-프로피닐기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 47과 동일한 방법으로 trans-신남알데히드 대신에 페닐프로파질알데히드를 사용하여 실시예 31의 화합물 30 mg으로부터 표기화합물 20 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 50
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(3-페닐-2-프로피닐)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 3-페닐-2-프로피닐기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 49의 화합물 20 mg으로부터 표기화합물 14 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 51
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-3-프로피오닐옥시-11-(3-(피리딘-4-일)프로필)-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 3-(피리딘-4-일)프로필기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 47과 동일한 방법으로 trans-신남알데히드 대신에 3-(피리딘-4-일)프로판알을 사용하여 실시예 31의 화합물 30 mg으로부터 표기화합물 30 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 52
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-3-프로피오닐옥시-11-(3-(피리딘-4-일)프로필)-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 3-(피리딘-4-일)프로필기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 51의 화합물 30 mg으로부터 표기화합물 24 mg을 얻었다.
본 발명의 이화학적 성상
실시예 53
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-11-(3-(2-벤질옥시페닐)프로필)-6-(2,2-디메톡시에틸)-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 3-(2-벤질옥시페닐)프로필기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 47과 동일한 방법으로 trans-신남알데히드 대신에 3-(2-벤질옥시페닐)프로판알을 사용하여 실시예 31의 화합물 30 mg으로부터 표기화합물 30 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 54
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-11-(3-(2-벤질옥시페닐)프로필)-6-포르밀메틸-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 3-(2-벤질옥시페닐)프로필기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 53의 화합물 30 mg으로부터 표기화합물 22 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 55
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-9-히드록시-4-메톡시-11-(3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)-8-메틸-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필기, R8이아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 47과 동일한 방법으로 trans-신남알데히드 대신에 3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로판알을 사용하여 실시예 31의 화합물 30 mg으로부터 표기화합물 33 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 56
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-9-히드록시-4-메톡시-11-(3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)-8-메틸-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 55의 화합물 33 mg으로부터 표기화합물 24 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 57
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(3-프로피오닐)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 3-페닐프로피오닐기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시에 31의 화합물 30 mg에 디클로로메탄 0.6 ml를 가하여 용해하고, 빙냉하에 트리에틸아민 17 ㎕, 3-페닐프로피오닐클로라이드 6 ㎕를 가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름 5 ml, 물 5 ml를 가하여 유기층을 분리한 후, 수층을 클로로포름 10 ml로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화중조수 10 ml, 포화식염수 10 ml로 순서대로 세정하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 이것을 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 분취용 TLC(초산에틸-메탄올-암모니아수(30:1:0.1))로 정제한 후, 추가로 분취용 TLC(클로로포름-메탄올-암모니아수(20:1:0.1))로 정제하여 표기화합물 20 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 58
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-9-히드록시-4-메톡시-8-메틸-11-(3-페닐프로피오닐)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 수산기, R3가 3-페닐프로피오닐기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 57의 화합물 20 mg으로부터 표기화합물15 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 59
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-아세톡시-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8-메틸-11-(4-페닐부틸)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 VIII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R3가 4-페닐부틸기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 수소원자 및 R15이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 4와 동일한 방법으로 실시예 17의 화합물 305 mg으로부터 표기화합물 41 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 60
(-)-(3R,4S,5S,6R,8R,9R,14R)-9-아세톡시-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-4-메톡시-8-메틸-11-(4-페닐부틸)-3-프로피오닐옥시-11-아자-펜타데칸-14-올라이드(화학식 IX에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R3가 4-페닐부틸기, R8이 아세틸기 및 R9이 프로피오닐기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 59의 화합물 41 mg으로부터 표기화합물 29 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 61
(3R,4S,5S,6R,8R,9R,15R)-9-아세톡시-5-[2-0-아세틸-4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8,11-디메틸-12-(4-페닐부틸)-3-프로피오닐옥시-11,12-디아자-헥사데칸-15-올라이드(화학식 XI에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R10, R15이 모두 메틸기, R11이 4-페닐부틸기 및 R12가 아세틸기로 표시되는 화합물) 및
(3R,4S,5S,6R,8R,9R,15R)-9-아세톡시-5-[2-0-아세틸-4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8,12-디메틸-11-(4-페닐부틸)-3-프로피오닐옥시-11,12-디아자-헥사데칸-15-올라이드(화학식 XI에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R10이 4-페닐부틸기, R11, R15이 모두 메틸기 및 R12가 아세틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 3과 동일한 방법으로 메틸아민염산염 대신에 1-메틸-2-(4-페닐부틸)히드라진·이염산염을 사용하여 실시예 2의 화합물 788 mg으로부터 표기화합물을 약 1:1의 혼합물(특정 시그날의 강도에 따라 측정)로서 71 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 62
(3R,4S,5S,6R,8R,9R,15R)-9-아세톡시-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8,11-디메틸-12-(4-페닐부틸)-3-프로피오닐옥시-11,12-디아자-헥사데칸-15-올라이드(화학식 XI에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R10, R15이 모두 메틸기, R11이 4-페닐부틸기 및 R12가 수소원자로 표시되는 화합물) 및
(3R,4S,5S,6R,8R,9R,15R)-9-아세톡시-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-4-메톡시-8,12-디메틸-11-(4-페닐부틸)-3-프로피오닐옥시-11,12-디아자-헥사데칸-15-올라이드(화학식 XI에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R10이 4-페닐부틸기, R11, R15이 모두 메틸기 및 R12가 수소원자로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 7과 동일한 방법으로 실시예 61의 화합물 70 mg으로부터 표기화합물을 약 10:7.7의 혼합물로서 51 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 63
(3R,4S,5S,6R,8R,9R,15R)-9-아세톡시-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-4-메톡시-8,11-디메틸-12-(4-페닐부틸)-3-프로피오닐옥시-11,12-디아자-헥사데칸-15-올라이드(화학식 XII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R10이 메틸기 및 R11이 4-페닐부틸기로 표시되는 화합물) 및
(3R,4S,5S,6R,8R,9R,15R)-9-아세톡시-5-[4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-포르밀메틸-4-메톡시-8,12-디메틸-11-(4-페닐부틸)-3-프로피오닐옥시-11,12-디아자-헥사데칸-15-올라이드(화학식 XII에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R10이 4-페닐부틸기 및 R11이 메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 5와 동일한 방법으로 실시예 62의 화합물 50 mg으로부터 표기화합물을 약 10:8.7의 혼합물로서 48 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
실시예 64
(-)-(1R)-1-메틸-3-히드록시프로필 (3R,4S,5S,6R,8R,9R)-9-아세톡시-5-[2-0-아세틸-4-0-(3-0-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-4-0-프로피오닐-α-L-리보-헥소피라노실)-3,6-디데옥시-3-디메틸아미노-β-D-글루코피라노실]-6-(2,2-디메톡시에틸)-10-히드록시-4-메톡시-8-메틸-3-프로피오닐옥시데카노에이트(화학식 III에 있어서, R1이 프로피오닐기, R2가 아세톡시기, R8이 아세틸기, R9이 프로피오닐기, R12가 아세틸기, R13이 디메톡시메틸기 및 X가 히드록시메틸기로 표시되는 화합물)의 제조법
실시예 2의 화합물 300 mg을 에탄올 6 ml에 용해하고, 나트륨보로하이드라이드 12 mg을 가하여 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸 30 ml, 10% 염화암모늄수용액 15 ml를 가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화중조수 15 ml, 포화식염수 15 ml로 순서대로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조 후, 이것을 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올(80:1~60:1))로 정제하여 표기화합물 25 mg을 얻었다.
본 화합물의 이화학적 성상
상기 실시예에서 얻어진 화합물의 구조식을 이하에 나타낸다.
시험예 1 항균활성 시험
실시예 19 및 25의 화합물의 in vitro 항균활성을 일본화학요법학회 표준법(Chemotherapy, 29권, 76~79페이지, 1981년)을 참고로, 다음과 같이 측정하였다.또한, 비교로서 미오카마이신(MOM)의 항균활성을 동일하게 측정하였다.
6400 ㎍/ml가 되도록 메탄올에 용해한 각 피험약용액에 대해서, 메탄올에 의한 2배 단계 희석액을 조제하였다. 조제한 피험약용액 각 200 ㎕를 샬레에 넣고, 5% 말 무균 탈섬유 혈액, 15 ㎍/ml β-Nicotinamide-adenine dinucleotide, 2.5 ㎍/ml Hemin을 각각 첨가한 감수성 측정용 한천배지 10 ml를 분주 후 혼석(混釋)하여 피험약 함유 한천평판을 제작하였다. 피험균을 소정의 균량 함유하도록 조제한 감수성 측정용 액체배지의 일정량을, 마이크로플랜터(microplanter)(사쿠마제작소)에 의해 피험약 함유 한천평판에 접종하고, 접종 후 37℃에서 약 20시간 배양하였다. 배양 후, 평판 상의 피험균의 발육 유무를 육안으로 관찰하여, 발육이 인정되지 않는 최소농도를 각 피험균에 대한 피험약의 최소 발육저지농도(MIC)로 하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.
(주) 사용배지: 감성(感性) 디스크용 배지-N「닛스이」를 기초배지로 한 혈액 한천배지
본 발명의 실시예 19 및 25의 화합물은 MOM 보다 우수한 항균활성을 나타내었다. 또한, 특별히 예시하지는 않지만 로이코마이신류 16원환 마크롤라이드를 화학수식한 16원환 디아잘라이드도 우수한 항균활성을 나타내는 것을 본 발명자 등은 별도로 확인하였다.
시험예 2 간장 호모지네이트 처리 후의 항균활성
실시예 19의 화합물의 마우스 간장 호모지네이트 처리 후의 항균활성을 다음과 같이 조사하였다. 또한, 비교로서 MOM의 항균활성을 동일하게 조사하였다. 마우스로부터 간장을 채취하여, 인산 버퍼를 가하여 5% 호모지네이트를 제작하였다. 150 ㎍/ml가 되도록 메탄올에 용해한 피험약 50 ㎕를 마우스 간장 호모지네이트 1.45 ml에 가하여 37℃에서 반응시켰다. 반응개시시, 10, 20 및 40분 후에 반응액의 일부를 채취하여 아세토니트릴용액을 일정량 첨가하여 피험약의 농도측정을 위한 바이오 어세이용 검체로 하였다. 이 바이오 어세이용 검체의 일정량을 직경 8 mm의 페이퍼 디스크에 침투시킨 후, Micrococcus luteus ATCC9341을 소정의 균량 함유하도록 현탁 조제한 한천평판 상에 두고, 그들 평판을 37℃에서 약 20시간 배양하였다. 배양 후 페이퍼 디스크 주위에 인지된 Micrococcus luteus ATCC9341의 발육저지 원경(圓徑)을 디지털 노기스(Nonius)로 측정하였다. 또한, 마우스 간장 호모지네이트에서 희석 조제한 기지 농도의 피험약 표준액에 대해서도 동일하게 처리하였다. 표준액의 농도와 발육저지 원경으로부터 묘사되는 검량선을 토대로 각시간의 검체 중의 잔존활성을 산출하여, 반응개시시의 항균활성과 비교하였다.
이 결과, MOM은 반응개시시와 비교하여 반응개시 후 10, 20 및 40분의 시점에서 명확한 항균활성의 저하가 인정되었다. 한편 실시예 19의 화합물은 반응개시 후 40분에 있어서도 항균활성의 저하는 전혀 인정되지 않았다.
본 발명에 의해 제공되는 신규 15원환 아잘라이드 및 16원환 디아잘라이드 유도체는 우수한 항균활성을 가지고 있어, 각종 미생물감염증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 유효성분으로서 유용하다.
또한, 본 발명에 의해 화학식 III로 표시되는 화합물을 경유하여 화학식 I으로 표시되는 신규 15원환 아잘라이드 및 화학식 II로 표시되는 신규 16원환 디아잘라이드 유도체 등의 15~21원환 마크로락톤을 고수율로 또한 경제적으로 제조할 수 있다.

Claims (20)

  1. 하기의 화학식 I
    [화학식 I]
    [식 중,
    R1은 수소원자 또는 C2~C4의 직쇄형상 알킬카르보닐기를 나타내고,
    R2는 수소원자, 산소원자, 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기를 나타내며,
    여기에서 R2가 수소원자로 표시되는 경우,
    R3는 하기의 기(a)
    (여기에서, R5및 R6는 동일해도 상이해도 되고, 수소원자, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C1~C10의 알킬기(Ar은 아릴기 또는 복소환기를 나타낸다))를 나타내고,
    R2가 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기 중 어느 하나로 표시되는 경우,
    R3는 수소원자, C1~C10의 알킬기, C2~C10의 알킬카르보닐기, C2~C10의 알케닐기, C3~C10의 알케닐카르보닐기, C2~C10의 알키닐기, Ar-A-기(여기에서, Ar은 상기와 동일한 의미를 나타내고, A는 C1~C10의 알킬기, C2~C10의 알킬카르보닐기, C2~C10의 알케닐기, C3~C10의 알케닐카르보닐기 또는 C2~C10의 알키닐기를 나타낸다), 또는
    Ar-(CH2)p-B-(CH2)q-기(여기에서, Ar은 상기와 동일한 의미이고, p는 0~7의 정수, q는 2~9의 정수를 나타내지만, p+q는 2~9 정수를 나타내고, B는 산소원자, 유황원자 또는 -NR7-로부터 선택한 기이며, R7은 수소원자, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C1~C8의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고,
    R2가 산소원자로 표시되는 경우,
    R3는 W이고, 또한 R2와 하나가 되어 하기의 기(b)
    (여기에서, W는 카르보닐기 또는 티오카르보닐기를 나타낸다)를 나타내며,
    R4는 수소원자 또는 하기의 기(c)
    (여기에서, R8및 R9은 동일해도 상이해도 되고, 수소원자, C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상 알킬카르보닐기를 나타낸다)이다]
    으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소원자 또는 C2~C4의 직쇄형상 알킬카르보닐기이고, R2가 수소원자, 산소원자, 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기이며,
    R2가 수소원자로서
    R3가 하기의 기(a-1)
    (여기에서, R5는 C1~C10의 알킬기이고, R6는 Ar기(Ar은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 치환되어 있어도 되는 C1~C10의 알킬기를 나타낸다)이거나
    R2가 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기 중 어느 하나로서
    R3가 수소원자, C1~C10의 알킬기, C2~C10의 알킬카르보닐기 또는 Ar-A-기(여기에서, Ar은 상기와 동일한 의미를 나타내고, A는 C1~C10의 알킬기, C2~C10의 알킬카르보닐기, C2~C10의 알케닐기 또는 C2~C10의 알키닐기를 나타낸다)이거나 또는,
    R2가 산소원자로서
    R3가 R2와 하나가 되어 하기의 기(b-1)
    이고,
    R4가 수소원자 또는 하기의 기(c-1)
    (여기에서, R8은 수소원자, C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상 알킬카르보닐기이고, R9은 C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상의 알킬카르보닐기를 나타낸다)
    인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 C2~C4의 직쇄형상 알킬카르보닐기이고,
    R2가 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기이며,
    R3가 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C1~C10의 알킬기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알킬카르보닐기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알케닐기 또는 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알키닐기(여기에서, Ar은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)이고,
    R4가 R8및 R9이 동일해도 상이해도 되며, C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상의 알킬카르보닐기인 기(c)인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 C2~C4의 직쇄형상 알킬카르보닐기이고,
    R2가 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기이며,
    R3가 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C1~C10의 알킬기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알킬카르보닐기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알케닐기 또는 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알키닐기(여기에서, Ar은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)이고,
    R4가 R8이 수소원자이고, R9이 C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상의 알킬카르보닐기인 기(c)인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, R1이 수소원자이고,
    R2가 수산기이며,
    R3가 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C1~C10의 알킬기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알킬카르보닐기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알케닐기 또는 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알키닐기(여기에서, Ar은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)이고,
    R4가 R8및 R9이 동일해도 상이해도 되며, C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상 알킬카르보닐기인 기(c)인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, R1이 C2~C4의 직쇄형상 알킬카르보닐기이고,
    R2가 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기이며,
    R3가 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C1~C10의 알킬기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알킬카르보닐기, Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알케닐기 또는 Ar기로 치환되어 있어도 되는 C2~C10의 알키닐기(여기에서, Ar은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)이고,
    R4가 수소원자인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3가 메틸기, 벤질기, 2-페닐에틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 3-페닐프로피오닐기, 3-페닐-2-프로페닐기, 3-페닐-2-프로피닐기, 3-(2-벤질옥시페닐)프로필기, 3-(피리딘-4-일)프로필기, N-메틸-N-(3-페닐프로필)아미노기, 3-(퀴놀린-4-일)프로필기 또는 3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필기인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  8. 하기의 화학식 II
    [화학식 II]
    [식 중,
    R1은 수소원자 또는 C2~C4의 직쇄형상 알킬카르보닐기를 나타내고,
    R2는 수산기 또는 C2~C5의 알킬카르보닐옥시기를 나타내며,
    R8및 R9은 동일해도 상이해도 되고, 수소원자, C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상 알킬카르보닐기를 나타내며,
    R10및 R11은 동일해도 상이해도 되고, 수소원자, C1~C10의 알킬기, C2~C10의 알케닐기, C2~C10의 알키닐기 또는 Ar-A-기(Ar은 상기와 동일한 의미를 나타내고, A는 C1~C10의 알킬기, C2~C10의 알케닐기 또는 C2~C10의 알키닐기를 나타낸다)를 나타내며, 경우에 따라 R10및 R11은 그들이 결합하고 있는 질소원자 및 Z와 하나가 되어, 6~7원의 지방족 복소환(여기에서, 지방족 복소환은 이중결합을 가지고 있어도 된다)을 형성하고 있어도 되고,
    Z는 단일결합, -(CH2)m-C6H4-(CH2)m-기(여기에서, m은 0 또는 1의 정수를 나타내고, 방향환 상의 치환위치는 특별히 한정되지 않는다) 또는 -(CH2)n-기(n은 1~3의 정수를 나타낸다)이다]
    로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  9. 제8항에 있어서, R10및 R11이 동일해도 상이해도 되고, 수소원자, C1~C10의 알킬기 또는 Ar-A-기(Ar은 상기와 동일한 의미를 나타내고, A는 C1~C10의 알킬기, C2~C10의 알케닐기 또는 C2~C10의 알키닐기를 나타낸다)이며,
    Z가 단일결합인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, R10및 R11이 모두 메틸기인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, R10이 메틸기이고 R11이 4-페닐부틸기 또는 R10이 4-페닐부틸기이며, R11이 메틸기인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  12. 하기의 화학식 III
    [화학식 III]
    [식 중,
    R1은 수소원자 또는 C2~C4의 직쇄형상 알킬카르보닐기를 나타내고,
    R2는 수산기, C2~C5의 알킬카르보닐옥시기 또는 하기의 기(d)
    (여기에서, R14은 실릴계 보호기 또는 아세탈계 보호기를 나타낸다)를 나타내고,
    R8및 R9은 동일해도 상이해도 되며, 수소원자, C2~C5의 직쇄형상 또는 분지쇄형상알킬카르보닐기를 나타내고,
    R12는 수소원자, C2~C5의 직쇄형상 알킬카르보닐기, 에톡시에틸기, 실릴계 보호기, 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐기를 나타내며,
    R13은 -CH(YR15)2기(여기에서, Y는 산소원자 또는 유황원자이고, R15은 C1~C5의 알킬기를 나타낸다) 또는 하기의 기(e)
    (여기에서, Y는 상기와 동일한 의미를 나타내고, n은 2~3의 정수를 나타낸다)를 나타내고,
    X는 포르밀기, 히드록시메틸기, R16SO2OCH2-기(R16은 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 방향환 상의 수소원자 중 하나가 메틸기, 니트로기, 아지드기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 벤질기, 나프틸기를 나타낸다), 할로메틸기 또는 R13(R13은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)이다]
    로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  13. 제12항에 있어서, X가 포르밀기인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  14. 제12항에 있어서, X가 히드록시메틸기인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  15. 15~21원환 마크로락톤을 제조하는 방법으로서, 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물을 고리화하는 공정을 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하기 위한 방법.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로서 포함하는 의약.
  18. 제17항에 있어서, 항균제인 의약.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 인간을 포함하는 동물에 투여하는 공정을 포함하는 감염증의 치료방법.
  20. 제17항 또는 제18항의 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 사용.
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