PL193130B1 - Pochodne benzopiranonu, sposób wytwarzania pochodnej benzopiranonu, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie jako lek - Google Patents
Pochodne benzopiranonu, sposób wytwarzania pochodnej benzopiranonu, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie jako lekInfo
- Publication number
- PL193130B1 PL193130B1 PL341590A PL34159099A PL193130B1 PL 193130 B1 PL193130 B1 PL 193130B1 PL 341590 A PL341590 A PL 341590A PL 34159099 A PL34159099 A PL 34159099A PL 193130 B1 PL193130 B1 PL 193130B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- radical
- product
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 title 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 2-propynyloxy Chemical group 0.000 claims description 47
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical class C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- GFHFNPNDTKMWNE-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynoxycarbamic acid Chemical compound OC(=O)NOCC#C GFHFNPNDTKMWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- 239000000047 product Substances 0.000 description 199
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 109
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 90
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 53
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 47
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 45
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 45
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 43
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 30
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 24
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 5
- FQRJNFFRZHSEHW-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-ynylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.ONCC#C FQRJNFFRZHSEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 5
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 5
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)C(C)Br BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSNGPGUKUNMQPA-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydryloxy-7-hydroxy-8-methylchromen-2-one Chemical compound C=1C(=O)OC=2C(C)=C(O)C=CC=2C=1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KSNGPGUKUNMQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBFFIRJAKLLMJD-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3-(methoxyiminomethyl)-8-methyl-4-prop-2-enoxychromen-2-one Chemical compound C1=C(O)C(C)=C2OC(=O)C(C=NOC)=C(OCC=C)C2=C1 NBFFIRJAKLLMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- CEFBXYRCGUITCZ-UHFFFAOYSA-N o-prop-2-ynylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCC#C CEFBXYRCGUITCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKLQXPYMPFZNFD-ARDNSNSESA-N (2R,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-methylhept-5-enal Chemical compound CC(C)=C([C@@H]([C@@H]([C@H](C=O)O)O)O)O MKLQXPYMPFZNFD-ARDNSNSESA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDUDPKSMZYCTM-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydryloxy-8-methyl-7-(oxan-2-yl)chromen-2-one Chemical compound C=1C(=O)OC=2C(C)=C(C3OCCCC3)C=CC=2C=1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YMDUDPKSMZYCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHOHPTVAJZESEZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methyl-7-(oxan-2-yl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C(O)=CC(=O)OC=2C(C)=C1C1CCCCO1 XHOHPTVAJZESEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M dmsc Chemical compound [Na+].OP(=O)=O.OP(=O)=O.OP(=O)=O.[O-]P(=O)=O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M 0.000 description 1
- GDNCXORZAMVMIW-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound [CH2]CCCCCCCCCCC GDNCXORZAMVMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- HWKRJSRICMZWTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-8-methyl-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1 HWKRJSRICMZWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXADNVGOYKYAHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-hydroxy-8-methyl-2-oxo-4-phenylmethoxychromene-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(O)C(C)=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=C1OCC1=CC=CC=C1 KXADNVGOYKYAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTZZYVWUGIPISL-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+]O LTZZYVWUGIPISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000003453 lung abscess Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- BHXXDGNDIDLJKA-UHFFFAOYSA-N pentane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCC.CC(C)OC(C)C BHXXDGNDIDLJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical class ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PNNRZXFUPQQZSO-UHFFFAOYSA-N pyran Chemical compound [CH]1OC=CC=C1 PNNRZXFUPQQZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019980 sodium acid phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
1. Pochodna benzopiranonu o wzorze (I) w którym: - Y oznacza atom tlenu albo rodnik NO-alk, przy czym alk oznacza rodnik alkilowy zawierajacy do 12 atomów wegla; - X oznacza atom wodoru, rodnik C(1-6)-alkilowy, -NH 2 albo rodnik morfolinylo-CH 2-CH 2-NH-; - Z oznacza atom wodoru; - R oznacza atom wodoru; - R 1 oznacza rodnik C(1-6)-alkinylowy; - R 2 oznacza atom wodoru; - R 3 oznacza rodnik C(1-6)-alkilowy; - R 5 oznacza rodnik -O-C(1-4)-alkilowy; - R 6 oznacza rodnik C(1-6)-alkilowy; - R 7 oznacza atom wodoru lub rodnik C(1-6)-alkilowy; - lub R 6 i R 7 wraz z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza pierscien zawierajacy do 8 atomów wegla, a takze jej nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole kwasowe. PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych benzopiranonu, sposobu wytwarzania pochodnej benzopiranonu, kompozycji farmaceutycznej ją zawierającej, oraz jej zastosowania jako leku.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna benzopiranonu o wzorze (I):
w którym
- Y oznacza atom tlenu albo rodnik NO-alk, przy czym alk oznacza rodnik alkilowy zawierający do 12 atomów węgla;
-X oznacza atom wodoru, rodnik C(1-6)-alkilowy, -NH2 albo rodnik morfolinylo-CH2-CH2-NH-;
-Z oznacza atom wodoru;
-R oznacza atom wodoru;
-R1 oznacza rodnik C(1-6)-alkinylowy;
-R2 oznacza atom wodoru;
-R3 oznacza rodnik C(1-6)-alkilowy;
-R5 oznacza rodnik -O-C(1-4)-alkilowy;
-R6 oznacza rodnik C(1-6)-alkilowy;
-R7 oznacza atom wodoru lub rodnik C(1-6)-alkilowy;
- lub R6 i R7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień zawierający do 8 atomów węgla, a także jej nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole kwasowe.
Jako przykłady soli można wymienić sole wytworzone z następującymi kwasami: kwas octowy, propionowy, trifluorooctowy, maleinowy, winowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy, kwas toluenosulfonowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy, a zwłaszcza stearynowy, etylobursztynowy lub laurylosulfonowy.
W definicji podstawników:
- rodnik alkilowy korzystnie oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, t- butylowy, decylowy lub dodecylowy.
W szczególności przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I), w którym Y oznacza atom tlenu, oraz te, w którym Y oznacza rodnik NO-alk, w którym łańcuch alkilowy zawiera od 1 do 4 atomów węgla, np. te, w których Y oznacza NOC2H5.
Spośród korzystnych związków według wynalazku wymienić można związki o wzorze (I), w których X oznacza rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla, a w szczególności rodnik -CH3, a także te, w których X oznacza rodnik -NH2, lub te, w których X oznacza grupę:
Pośród korzystnych związków według wynalazku wymienić można te związki o wzorze (I), w których R1 oznacza grupę
PL 193 130 B1 oraz te, w których R6 oznacza rodnik -CH3, lub także te, w których R7 oznacza rodnik -CH3, a także te, w których R6i R7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cyklopentyl.
Jako korzystne związki według wynalazku wymienić można związki, których wytwarzanie opisano poniżej w części doświadczalnej, a zwłaszcza związki wybrane spośród:
3'-estru 7-[(6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopiran-3-karboksyamidu z kwasem (2-propynyloksy)karbaminowym,
3'-estru 7-[(6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-a-L-liksoheksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-N-[2-(4-morfolinylo)etylo]-2-okso-2H-1-benzopiran-3-karboksyamidu z kwasem (2-propynyloksy)karbaminowym,
3'-estru 7-[[6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-3-[1-(detoksyimino)etylo]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu z kwasem (2-propynyloksy)-karbaminowym,
3'-estru 7-[(6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-a-L-liksoheksopiranozyl)oksy]-3-[1-(etoksyimino)etylo]-4-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu z kwasem (2-propynyloksy)karbaminowym.
Jako szczególnie korzystny związek według wynalazku wymienia się [7R-(7a, 8b, 9b, 10a)]-(2-propynyloksy)karbaminian 8-hydroksy-7-[4-hydroksy-3-[1-(metoksyimino)etylo]-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopiran-7-ylu]-10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]-dekan-9-ylu.
Związki o wzorze ogólnym (I) wykazują bardzo dobre działania antybiotyczne w stosunku do bakterii gram-dodatnich, takich jak gronkowce, paciorkowce, pneumokoki, enterokoki, listerie, beztlenowce.
W związku z tym związki według wynalazku można stosować jako leki w leczeniu zakażeń drobnoustrojowych, zwłaszcza gronkowcowych, takich jak posocznica gronkowcowa, złośliwa choroba gronkowcowa twarzy i skóry, piodermia, zakażone lub ropiejące rany, czyraki, wąglik, ropowice, róża i trądzik, choroby powodowane przez gronkowce, takie jak angina pierwotna lub ostra angina pogrypowa, odoskrzelowe zapalenie płuc, ropienie płucne, choroby powodowane przez paciorkowce, ostra angina, zapalenie ucha, zapalenie zatok, płonica, choroby powodowane przez pneumokoki, takie jak zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli i błonica.
Z uwagi na to, przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w szczególności [7R-(7a, 8b, 9b, 10a)]-(2-propynyloksy)karbaminian 8-hydroksy-7-[4-hydroksy-3-[1-(metoksyimino)etylo]-8-metylo-2-okso-2H-l-benzopiran-7-ylu]-10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]-dekan-9-ylu do stosowania jako leki.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca przynajmniej jedną lub więcej typowych zaróbek i jako składnik aktywny zawierająca związek o wzorze (I) jak określony powyżej.
Szczególnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca przynajmniej jedna lub więcej typowych zaróbek i jako składnik aktywny zawierająca [7R-(7a, 8b, 9b , 10a]-(2-propynyloksy)karbaminian 8-hydroksy-7-[4-hydroksy-3-[1-(metoksyimino)etylo]-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopiran-7-ylu]-10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]dekan-9-ylu.
Takie środki podaje się doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo, np. przez nanoszenie na skórę i błony śluzowe, z tym że korzystną drogą podawania jest droga doustna lub przez iniekcję.
Mogą być one stałe lub ciekłe i mogą być w postaciach farmaceutycznych powszechnie stosowanych w medycynie, takich jak zwykłe lub powlekane cukrem tabletki, kapsułki żelatynowe, granulki, czopki, preparaty do iniekcji, maści, kremy, żele; można je wytwarzać znanymi sposobami.
Substancję lub substancje czynne można wprowadzać wraz z zarobkami zwykle stosowanymi w takich środkach farmaceutycznych, takimi jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, masło kakaowe, wodne lub niewodne nośniki, substancje tłuszczowe pochodzenia zwierzęcego lub roślinnego, pochodne parafiny, glikole, różne środki zwilżające, dyspergujące lub emulgujące, środki konserwujące.
Związki takie mogą być także w postaci proszku przeznaczonego do bezpośredniego rozpuszczania w odpowiednim nośniku, takim jak jałowa woda bez pirogenów.
Stosowana dawka waha się w zależności od leczonego schorzenia, konkretnego pacjenta, drogi podawania i zastosowanego produktu. Może ona np. wynosić dla korzystnego produktu od 50 do 3000 mg/dzień przy podawaniu doustnym lub iniekcji w przypadku osoby dorosłej.
PL 193 130 B1
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pochodnej benzopiranonu o wzorze (I) jak określony powyżej polegający na tym, że związek o wzorze (II)
w którym R2, R3, Z, R5, R6 i R7 mają takie same znaczenia jak określono we wzorze (I), OW oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, a W' oznacza rodnik alkilowy lub O-alkilowy zawierający do 4 atomów węgla, poddaje się
- wprowadzaniu rodnika
O R
II I
C-N-ORj w którym R i R1 mają takie same znaczenia jak określono we wzorze (I),
- uwolnieniu rodnika hydroksylowego z rodnika OW, i ewentualnie
- wprowadzaniu rodnika Y mającego takie same znaczenie jak określono we wzorze (I), innego niż atom tlenu, oraz ewentualnie przekształcaniu w sól.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób, w którym stosuje się pochodną benzopiranonu o wzorze (II) jak określono powyżej wytworzoną poprzez działanie związku o wzorze (III)
w którym R5, R6i R7 mają takie same znaczenia jak określono we wzorze (I), na związek o wzorze (IV)
w którym R2, R3 i Z mają takie same znaczenia jak określono we wzorze (I), a następnie działanie środkiem blokującym wolną grupę hydroksylową.
Związki o wzorze (II) stosowane na początku sposobu według wynalazku, są związkami nowymi, a wytwarzanie pewnych związków o wzorze (II) jest opisane poniżej w części doświadczalnej.
Inne związki o wzorze (II) można wytwarzać sposobami analogicznymi do sposobów opisanych w części doświadczalnej.
PL 193 130 B1
Tak więc, wynalazek obejmuje także pochodną benzopiranonu wzorze (II)
w którym R2, R3, Z, R5, R6 i R7 mają takie same znaczenia jak we wzorze (I), OW oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, a W' oznacza alkil lub O-alkil zawierający do 4 atomów węgla, której wytwarzanie opisano w części doświadczalnej.
W korzystnej postaci sposobu według wynalazku wprowadzanie grupy
przeprowadza się poprzez szereg etapów, najpierw przez podziałanie podstawionym lub niepodstawionym chloromrówczanem fenylu, a następnie działanie związkiem o wzorze R1ONHR, w którym R1 i R mają znaczenie podane wyżej grupę OH blokuje się w postaci tetrahydropiranu, uwalnianie grupy hydroksylowej wykonuje się na drodze hydrolizy kwasowej, np. przez podziałanie kwasem p-toluenosulfonowym, ewentualne przekształcenie grupy W' w grupę X i przemianę grupy Y wykonuje się znanymi sposobami. W przypadku grupy Y jest to w szczególności podziałanie aminą.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, bez ograniczania go.
Przepis 1: 7-[[6-Deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopirano-3-karboksylan etylu
Etap A: 7-[(6-Deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-a-L-liksoheksopiranozyl)oksy]-8-metylo-2-okso-4-(fenylometoksy)-2H-1-benzopirano-3-karboksylan
Roztwór zawierający 80 g 7-hydroksy-8-metylo-2-okso-4-(fenylometoksy)-2H-1-benzopirano-3-karboksylanu etylu w 1200 ml chlorku metylenu mieszano w atmosferze argonu. 52,07 g 6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-L-liksoheksopiranozy i 71,22 g trifenylofosfiny dodano w 0°C.
54,78 ml Azokarboksylanu diizopropylu dodano w 0°C. Po 1 godzinie reakcji w temperaturze otoczenia, ponownie dodano 34 g trifenylofosfiny i 25,6 ml azokarboksylanu diizopropylu. Mieszanie prowadzono w ciągu 16 godzin w temperaturze otoczenia, po czym mieszaninę odparowano do połowy objętości i zawiesinę przesączono z eluowaniem mieszaniną toluen/alkohol izopropylowy (95-5). Gdy zaczął przechodzić produkt, zastosowano mieszaninę z 6% alkoholu izopropylowego. Po zmydlaniu w700 ml mieszaniny heksan/octan etylu (4-1), otrzymano 64,4 g oczekiwanego produktu, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Etap B: 7-[(6-Deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-3-O-(trietylosililo)-a-L-liksoheksopiranozyl)oksy]-8-metylo-2-okso-4-(fenylometoksy)-2H-1-benzopirano-3-karboksylan etylu g roztworu z etapu A w 500 ml chlorku metylenu mieszano w atmosferze argonu w temperaturze otoczenia. Dodano 42 ml diizopropyloetyloaminy i 9,66 g imidazolu dodano. Roztwór mieszano w ciągu 15 minut lub ochłodzono do 0°C, 20,64 ml trietylchlorosilanu wkroplono w ciągu 30 minut, i mieszanie prowadzono w ciągu 2 godzin w 0°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1 M roztworu diwodorofosforanu sodu. Przeprowadzono ekstrakcję chlorkiem metylenu, a następnie suszenie i odparowanie do sucha. Odzyskano 66,27 g produktu, który oczyszczano na krzemionce z eluowaniem mieszaniną chlorku metylenu z 0,75% acetonu. Gdy produkt był prawie wydzielony, eluowanie prowadzo6
PL 193 130 B1 no roztworem chlorku metylenu z 1% acetonu. 41,04 g oczekiwanego produktu otrzymano po zmydlaniu w mieszaninie heksan/octan etylu (9-1).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, ppm) 0,73 (q, 6H), 1,04 (t, 9H), 1,04 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,40 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,74 (d, J = 1 Hz, ruchliwy 1H), 3,28 (d, 1H, J = 9), 3,53 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,27 (dd, 1H, J = 3,5 i 9 Hz), 4,43 (q, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,62 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,43 (m, 5H), 7,63 (d, 1H,J = 9 Hz).
Etap C: 7-[[6-Deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-3-O-(trietylosililo)-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-8-metylo-2-okso-4-(fenylometoksy)-2H-1-benzopirano-3-karboksylan etylu
Roztwór zawierający 40,9 g produktu z poprzedniego etapu w 400 ml chlorku metylenu mieszano w atmosferze argonu w temperaturze otoczenia. Dodano kilka kropli kwasu p-toluenosulfonowego, a następnie 11,54 ml dihydropiranu dodano. Mieszanie prowadzono w ciągu 2 godzin w temperaturze otoczenia. Dodano 6 g wodorowęglanu sodu. Zawiesinę mieszano w ciągu 15 minut, po czym rozcieńczono 1000 ml mieszaniny heksan/octan etylu (2-1) i wylano do wody. Mieszaninę reakcyjną zdekantowano, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Otrzymano 54,67 g produktu, który oczyszczano z eluowaniem mieszaniną heksan/octan etylu (4-1). Otrzymano w ten sposób 36,83 g produktu.
Etap D: 7-[[6-Deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-3-O-(trietylosililo)-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopirano-3-karboksylan etylu g Produktu otrzymanego w poprzednim etapie uwodorniono w roztworze w 360 ml tetrahydrofuranu w obecności 0,240 g palladu na węglu, a następnie przesączono. Katalizator przemyto niewielką ilością tetrahydrofuranu. 100 ml rozpuszczalnika odparowano i otrzymano roztwór, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Etap E: 7-[[6-Deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-a-L-liksoheksopiranozyl]-oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopirano-3-karboksylan etylu
Roztwór zawierający 15,31 g produktu z poprzedniego etapu w 250 ml tetrahydrofuranu ochłodzono w atmosferze argonu do 0°C. Wkroplono 31 ml fluorku tetrabutyloamoniowego (1M w THF). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 400 ml mieszaniny heksan/octan etylu (1-2). Dodano 300 ml 10% roztworu wodorosiarczanu sodu, po czym mieszaninę zdekantowano, wysuszono i odparowano do sucha. Otrzymany surowy produkt rozpuszczono w 20 ml eteru etylowego. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -10°C i w trakcie mieszania dodano 80 ml pentanu. Otrzymaną zawiesinę mieszano w -20°C, a następnie przesączono w -16°C. Otrzymany produkt przemyto pentanem i wysuszono. Otrzymano 9,4 g oczekiwanego produktu.
Przepis 2: 3-Acetylo-7-[[6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on
Etap A: 4-(Difenylometoksy)-8-metylo-7-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-2H-1-benzopiran-2-on g 4-Hydroksy-8-metylo-7-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-2H-1-benzopiran-2-onu dodano do 250 ml bezwodnego dimetyloformamidu ogrzanego do 40°C, i wkroplono roztwór 58,3 g difenylodiazometanu w 250 ml dimetyloformamidu. Wkraplanie prowadzono w ciągu 3 godzin z utrzymywaniem temperatury 40°C.
Dodano ponownie w szeregu porcjach 3 g difenylodiazometanu i mieszanie prowadzono przez 1 godzinę w 40°C.
Mieszaninę reakcyjną wylano na 2 l eteru siarkowego. Roztwór organiczny przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, roztworem sody (0,1 M), wodą i solanką, po czym mieszaninę odparowano do sucha. Pozostałość mieszano w mieszaninie eter izopropylowy-heksan (1-2). Część nierozpuszczalną oddzielono i wysuszono. Otrzymano 20,5 g oczekiwanego produktu.
CCM CH2Cl2-AcOEt (95-5). Rf = 0,44.
Etap B: 4-(Difenylometoksy)-7-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on ml 0,9 M roztworu kwasu chlorowodorowego w metanolu dodano do roztworu zawierającego mieszaninę 20 g produktu z etapu A, 100 ml dichlorometanu i 100 /ml metanolu. Mieszanie prowadzono w ciągu 2 godzin w temperaturze otoczenia i rozpuszczalniki odparowano. Pozostałość rozpuszczono w absolutnym etanolu i ochłodzono do 0°C. Część nierozpuszczalną oddzielono i przemyto lodowatym alkoholem, a następnie eterem siarkowym, po czym wysuszono. Odzyskano 15,53 g produktu, który rozpuszczono w eterze, oddzielono i wysuszono. Otrzymano 14,54 g oczekiwanego produktu.
PL 193 130 B1
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, ppm)
2,31 (s, 3H), 5,62 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J = _Hz), 7,75 (d, 1H, J = _Hz), 6,99 - 7,10 (m, _H), 7,30 -7,42 (m, _H).
Etap C: 7-[(6-Deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-a-L-liksoheksopiranozyl)oksy]-4-(difenylometoksy)-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on
Mieszaninę 91,13 g produktu z etapu B, 58,6 g 6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-L-liksoheksopiranozy i 80 g trifenylofosfiny w 900 ml dichlorometanu ochłodzono do 0°C. Wkroplono 60 ml azodikarboksylanu diizopropylu. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia.
Dodano 34 g trifenylofosfiny i 25 ml azodikarboksylanu diizopropylu dodano. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia. Dodano 34 g trifenylofosfiny i 25 ml azodikarboksylanu diizopropylu i mieszanie prowadzono w ciągu 12 godzin w temperaturze otoczenia. Zatężanie przeprowadzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografię przeprowadzono z eluowaniem mieszaniną toluen/alkohol izopropylowy (95-5). Po połączeniu frakcji i odparowaniu rozpuszczalników, odzyskano 86,83 g oczekiwanego produktu po rekrystalizacji z eteru izopropylowego.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, ppm)
1,13 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,69 (s, 1H), 2,79 (s, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 10 Hz), 3,60 (s, 3H), 4,24 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,64 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,35 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,39 (m, 10 H).
Etap D: 7-[[6-Deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-3-O-(trietylosililo)-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-(difenylometoksy)-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on
26,6 g imidazolu i 70,15 ml diizopropyloetyloaminy dodano do roztworu ochłodzonego do 0°C, zawierającego 80 g produktu z poprzedniego etapu i 600 ml dichlorometanu. Wkroplono 33,5 ml chlorku trietylosililu. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia, po czym mieszaninę przemyto wodnym roztworem diwodorofosforanu sodu (1 M), wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Odzyskano 97,58 g produktu, który oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z eluowaniem mieszaniną dichlorometanaceton (0,8 do 1%). Otrzymano 46,5 g produktu.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3-d6, ppm)
0,60 (q, _H, J = _Hz), 0,74 (q, _H, J = _Hz), 0,97 (t, _H, J = _Hz), 1,00 (t, H, J = Hz), 1,10 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 2,74 (s, 1H), 3,31 (d, 1H, J = _Hz), 3,54 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,29 (dd, 1H, J - _Hz), 5,50 (s, 1H), 5,64 (d, 1H, J = _Hz, 6,35 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, J = _Hz), 7,81 (d, 1H, J=_Hz), 7,40 (m).
Etap E: 7-[[6-Deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-3-O-(trietylosililo)-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-(difenylometoksy)-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on ml dihydropiranu i 400 mg kwasu p-toluenosulfonowego (PTSA) dodano do roztworu zawierającego 67 g produktu z poprzedniego etapu i 1 l dichlorometanu. Mieszanie prowadzono w ciągu 40 minut w temperaturze otoczenia, po czym dodano 300 mg PTSA. Po 30 minutach dodano 100 mg PTSA dodano, a następnie kolejne 100 mg PTSA. Mieszanie prowadzono jeszcze w ciągu 20 minut, a następnie dodano silnie rozdrobnionego wodorowęglanu sodu. Mieszanie prowadzono w ciągu 10 minut, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono mieszaniną heksan/octan etylu (1-2), przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymany produkt poddano chromatografii z eluowaniem mieszaniną heptan/octan etylu (4-1). Odzyskano 77,9 g oczekiwanego produktu.
NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
0,64 (q, _H, J = _Hz), 0,73 (q, _H, J = _Hz), 0,95 - 1,32 (_H), 2,25 (s, _H), 2,27 (s, _H), 3,30 (d, _H, J = _Hz), 3,4 (d, _H, J = _Hz), 3,50 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,53 (s, _H), 3,54 (s, _H), 4,04 do 4,15, 4,36 (dd, _H, J = _Hz), 4,94 (1), 4,96 (1), 5,50 (sl, _H), 5,65 (bs), 6,37 (s, 1H), 7,15 (d, _H, J = _Hz), 7,19 (d, _H, J = _Hz), 7,81 (m, 1H), 7,30 - 7,44, 1,47 do 2,00.
Etap F: 7-[[6-Deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-3-O-trimetylosililo)-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on g produktu z poprzedniego etapu uwodorniono w 150 ml absolutnego etanolu w obecności palladu na węglu (2 g, 10%). Katalizator odsączono i rozpuszczalniki odparowano do sucha.
Otrzymano 14,4 g produktu.
PL 193 130 B1
Etap G: 3-Acetylo-7-[[6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-3-O-(trietylosililo)-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on
6,52 g Dimetyloaminopirydyny dodano do roztworu zawierającego 14,37 g produktu z poprzedniego etapu i 15,0 ml dichlorometanu. Wkroplono 2,72 ml bezwodnika octowego. Mieszanie prowadzono w temperaturze otoczenia w atmosferze argonu w ciągu 1 godziny, po czym rozcieńczono 200 ml dichlorometanu, przemyto wodnym roztworem diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Otrzymano 14,9 g oczekiwanego produktu.
Etap H: 3-Acetylo-7-[[6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-a-L-liksoheksopiranozyl]-oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on ml 1 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie wkroplono w 0°C do roztworu zawierającego 15,2 ml produktu z poprzedniego etapu w 250 ml THF. Mieszanie prowadzono w atmosferze argonu w ciągu 48 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńczono mieszaniną octan etylu/heksan, przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono, przesączono i zatężono do sucha. Otrzymano 13 g produktu otrzymano, który roztarto z pentanem, supernatant odrzucono i czynność powtórzono szereg razy. Produkt utrzymywano w + 4°C, i roztarto w obecności pentanu, część nierozpuszczalną odsączono, przemyto i wysuszono. Otrzymano 6,99 g oczekiwanego produktu. NMR 1H (300 MHz, CDCl3-d6, ppm)
1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,36 (s, 1H), 1,50 - 1,90 (m, 8), 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,28 (d, 1H, J = _Hz), 3,33 (d, 1H, J = _Hz), 3,63 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,54 (m), 3,97 (m), 4,07 (m), 4,20 do 4,30 (_, 2H), 4,5 (m, _H), 4,82 (m, _H), 5,63 (bs, _H), 5,85 (bs, _H), 7,20 (d, 1H, J = _Hz), 7,88 (m, _H).
P r z y k ł a d 1: 3' Ester 7-[[6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopiran-3-karboksyamidu kwasu (2-propynyloksy)karbaminowego
Etap A: 3-(4-Nitrofenylowęglan) 7-[[6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran2-ylo) -a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopirano-3-karboksylanu etylu g produktu z przepisu 1 rozpuszczono w atmosferze argonu w 80 ml chlorku metylenu. Dodano 2,15 g dimetyloaminopirydyny i w 0°C, 2 g 4-nitrochloromrówczanu fenylu dodano. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godzin w 0°C. Chlorek metylenu odparowano i otrzymano oczekiwany produkt.
Etap B: 7-[[6-Deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-3-O-[[(2-propynyloksy)amino]karbonylo]-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopirano-3-karboksylan etylu
1,215 g chlorowodorku O-propargilohydroksyloaminy rozpuszczono w 40 ml dimetyloformamidu. W temperaturze 0°C dodano 0,392 g wodorku sodu (w 50% oleju) i mieszanie prowadzono przez godzinę w tej temperaturze. Do zawiesiny tej dodano 4 ml roztworu produktu otrzymanego w poprzednim etapie w dimetyloformamidzie i 940 mg dimetyloaminopirydyny w 0°C. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny w 0°C, po czym rozcieńczono mieszaniną heksan/octan etylu (1-2). Roztwór organiczny przemyto 400 ml 10% roztworu wodorosiarczanu sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Otrzymano 7,87 g surowego oczekiwanego produktu.
Etap C: 3'-Ester 7-[[6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-a-L-liksoheksopiranozyl]-oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopirano-3-karboksyamid kwasu (2-propynyloksy)karbaminowego g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 50 ml tetrahydrofuranu. Otrzymany roztwór nasycono wodorotlenkiem amonu w 0°C w ciągu 10 minut, mieszano w ciągu 48 godzin w temperaturze otoczenia, po czym rozcieńczono 100 ml mieszaniny heksan/octan etylu (1-1). Roztwór organiczny przemyto 100 ml 1 M roztworu wodorowęglanu sodu, a następnie wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 2 g oczekiwanego produktu.
Etap D: 3'-Ester 7-[[6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopirano-3-karboksyamidu kwasu (2-propynyloksy)-karbaminowego g produktu z poprzedniego etapu i 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego rozpuszczono w 20 ml metanolu. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny, po czym rozcieńczono 100 ml mieszaniny heksan/octan etylu (1-1), przemyto nasyconym roztworem diwodorofosforanu sodu, wysuszono i odparowano do sucha. Otrzymano 1,6 g produktu, który oczyszczano z eluowaniem mieszaniną 8% chlorek metylenu/metanol, po czym roztarto z mieszaniną eter etylowy/pentan. Otrzymano 0,574 g oczekiwanego produktu.
PL 193 130 B1
NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1,04 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,45, (s, 3H), 3,52 (d, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 5,59 (bs, 1H), 5,77 (d, ruchliwy 1H), 7,22 (d, 1 Hz), 7,83 (d, 1H), 8,71 (m) i 8,96 (m) (ruchliwy 2H's).
P r z y k ł a d 2: 3'-Ester 7-[(6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-a-L-liksoheksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-N-[2-(4-morfolinylo)etylo]-2-okso-2H-l-benzopirano-3-karboksyamidu kwasu (2-propynyloksy)-karbaminowego
Etap A: 3'-Ester 7-[[6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-a-L-liksoheksopiranozyl]-oksy]-4-hydroksy-8-metylo-N-[2-(4-morfolinylo)etylo]-2-okso-2H-1-benzopirano-3-karboksyamid kwasu (2-propynyloksy)karbaminowego
7,5 ml 2-(4-morfolino)etyloaminy dodano do roztworu zawierającego 1 g produktu z etapu B przykładu 1 w 4 ml tetrahydrofuranu. Mieszanie prowadzono w ciągu 24 godzin w temperaturze otoczenia, po czym rozcieńczono 100 ml mieszaniny heksan/octan etylu/tetrahydrofuran (1-4-1), przemyto nasyconym roztworem diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 1 g oczekiwanego produktu.
Etap B: 3'-Ester 7-[(6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-a-L-liksoheksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-N-[2-(4-morfolinylo)etylo]-2-okso-2H-1-benzopirano-3-karboksyamidu kwasu (2-propynyloksy)-karbaminowego
0,97 mmola produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 10 ml metanolu. Dodano 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia. Dodano kolejne 80 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszanie prowadzono w ciągu 3 godzin, po czym rozcieńczono 50 ml mieszaniny heksan/octan etylu (1-3), przemyto 75 ml 1 M roztworu diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Produkt oczyszczono chromatograficznie na krzemionce z eluowaniem mieszaniną chlorek metylenu/metanol (91-9). Otrzymany produkt roztarto z mieszaniną eter etylowy/pentan. Otrzymano 0,150 g oczekiwanego produktu. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1,03 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,50 (przesłonięty, 4H), 2,57 (t, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,40 - 3,69 (m, 4H), 4,13 (m, 1H), 4,47 (d, 2H, J = 2,5 Hz), 5,20 (dd, 1H, J = 3 i 10 Hz), 5,60 (d, 1H, J = 2 Hz), 5,77 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,45 (t, ruchliwy 1H), 10,72 (m, ruchliwy 1H).
P r z y k ł a d 3: 3'-Ester 7-[[6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-3-[1-(metoksyimino)etylo]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu kwasu (2-propynyloksy)-karbaminowego
Etap A: 7-[6-Deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-3-[1-(metoksyimino)etylo]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on
Roztwór zawierający 1,2 g produktu z przepisu 2 ogrzewano w 40°C w obecności 0,597 g octanu potasu i 0,407 mg chlorowodorku O-metylohydroksyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę i 30 minut w 40°C, po czym rozcieńczono mieszaniną octan etylu/heksan (4-1), przemyto 150 ml roztworu wodorofosforanu sodu, przepłukano wodą, wysuszono, przesączono i odparowano do sucha.
Etap B: 3-(4-Nitrofenylowęglan) 7-[[6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo) -a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-3-[l-(metoksyimino)etylo]-8-metylo-2H-benzopiran-2-onu
0,390 g Dimetyloaminopirydyny dodano do roztworu zawierającego 1,28 mmola produktu z poprzedniego etapu i 12 ml dichlorometanu. Dodano 0,319 g chloromrówczanu 4-nitrofenylu dodano. Mieszanie prowadzono w ciągu 30 minut w 0°C. Chlorek metylenu odparowano i otrzymany produkt wysuszono. W ten sposób otrzymano 1,218 mmola oczekiwanego produktu.
Etap C: 3'-Ester 7-[[6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-a-L-liksoheksopiranozyl]-oksy]-4-hydroksy-3-[1-(metoksyimino)etylo]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu kwasu (2-propynyloksy)karbamidowego
0,240 g wodorku sodu (55% w oleju mineralnym) dodano do ochłodzonego do 0°C roztworu 0,655 g chlorowodorku O-propargilohydroksyloaminy w 6 ml dimetyloformamidu. Mieszanie prowadzono w ciągu 30 minut w 0°C i mieszaninę reakcyjną wylano do roztworu zawierającego 1,218 mmola produktu z poprzedniego etapu i 6 ml DMF w obecności 0,150 g dimetyloaminopirydyny. Po 1 godzinie w 0°C, mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny 20% octan etylu/heksan, przemyto 10% roztworem wodorosiarczanu sodu, wodą i solanka. Rozpuszczalniki wysuszono i odparowano do sucha. Otrzymano 0,865 g oczekiwanego produktu.
PL 193 130 B1
Etap D: 3'-Ester 7-[[6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-3-[1-(metoksyimino)etylo]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu kwasu (2-propynyloksy)karbaminowego
150 mg PTSA dodano do roztworu zawierającego 1,218 mmola produktu z poprzedniego etapu i 12 ml metanolu. Mieszanie prowadzono przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, po czym rozcieńczono mieszaniną octan etylu/heksan (1-1) i przemyto wodnym roztworem diwodorofosforanu sodu 1 M, a następnie solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalniki odparowano do sucha. Otrzymany produkt poddano chromatografii z eluowaniem mieszaniną dichlorometan/aceton (85-15), i otrzymano 0,394 g produktu, który ponownie rozpuszczono w eterze i wytrącono pentanem. Część nierozpuszczalną odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano w ten sposób 0,380 g oczekiwanego produktu.
P r z y k ł a d 4: 3'-Ester 7-[(6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-a-L-liksoheksopiranozyl)oksy]-3-[1-(etoksyimino)etylo]-4-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu kwasu (2-propynyloksy)karbaminowego
Postępując jak poprzednio otrzymano oczekiwany produkt. NMR CDCl3 ppm
1,17 (s) -1,38 (s): 2 CH3 Gem; 1,38 (t): CH3CH2O; 1,61 (s): 4 ruchliwy, 2,25 (s) -2,53 (s): 2CH3-C-;
2,57 (t): J = 2,5 h-C C-; 2,64 (bs) OH-CH; 3,54 (s): OCH3; 3,61 (d): J = 9,5 H4 rex; 4,23 (q) nieznacznie zubożony CH3-CH2-O; 4,43 (bs): H2eq; 4,57 (d): 2H OCH2-C CH; 5,46 (dd): J = 2,5 i 9,5 H3 ox; 5,61 (d): J = 2,5 H1eq; 7,12 (d): H'6; 7,77 (d): H'5; ruchliwy H's 7,78: 14,15 i 15,11
Widmo absorpcyjne
2,05 (aceton), 4,13, 4,75-4,60-15,67.
P r z y k ł a d 5: [7R-(7a, 8b, 9b,10a)]-(2-Propynyloksy)-karbaminian 8-hydroksy-7-[4-hydroksy-3-[1-(metoksyimino)etylo]-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopiran-7-ylo]-10-metoksy-6-oksaspiro[4, 5]dekan-9-ylu
Wytwarzanie tego produktu oraz stosowanych materiałów wyjściowych można przedstawić następująco:
PL 193 130 B1
CH2CL
DMSC)
TEA
Ta
DIBAH
Toluen
THF
PPh3 DI AD CH„CL
OCHPh.
OCHPh,
OCHPh,
HO OH
APTS
CH.C1
HO
HO
Et3SiCl
Imidazol (i-Prj^NEt
CH2C12 o°c
Et so
PL 193 130 B1
Przepis 3: [8R-(8a, 9a, 10b)]-10-Metoksy-6-oksaspiro [4,5]dekano-7,8,9-triol
Etap A: [4S-[4a, 5a (S*)]]-2,2-dimetylo-5-[(1-hydroksycyklopentylo)metoksymetylo]-1,3-dioksolano-4-metanol ml roztworu dibromobutanu (106 ml dibromobutanu w 200 ml THF) dodano do mieszaniny zawierającej 43 g magnezu, 100 ml THF i 1 kryształu jodu. Mieszaninę reakcyjną poddano działaniu ultradźwięków. Dodano 1,7 l THF. Dodano resztę dibromowanego roztworu. Mieszanie utrzymywano w ciągu 2 godzin 30 minut. Roztwór zawierający 80,37 g d-laktonu kwasu 2-O-metylo-3,4-O-(1-metyloetylideno)-L-arabinonowego i 1 litr THF dodano w 17°C. Mieszanie prowadzono przez około 5 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjna ochłodzono do 0°C, dodano nasycony roztwór chlorku amonu, a następnie zdekantowano, odciągnięto fazę organiczną i wyekstrahowano 20% roztworem octanu etylu w heptanie. Mieszaninę reakcyjna przemyto, wysuszono i odparowano do sucha. Otrzymano w ten sposób 111,85 g oczekiwanego produktu.
Etap B: [3'aS-(3'aa, 1'a, 7'ab)]-1'-metoksydihydrospiro[cyklopentano-1,6'-[6H]-1,3-dioksolo[4,5-c]piran]-4'(3aH)-on
221 g pirydyny · tritlenku siarki (PySO3) dodano do roztworu zawierającego 111 g produktu otrzymanego w etapie A i mieszaniny 1 l chlorku metylenu, 1 l DMSO, 0,607 l trietyloaminy. Mieszanie prowadzono w ciągu 2 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylano do wodnego
PL 193 130 B1 roztworu fosforanu, wyekstrahowano mieszaniną octan etylu-heptan (1-1), po czym wysuszono, przesączono i odparowano do sucha. Otrzymano 57,7 g oczekiwanego produktu.
Etap C: [8R-(8a, 9a, 10b]-10-metoksy-6-oksaspiro[4, 5]-dekano-7,8,9-triol
157 ml 1,5 M roztworu wodorku dibutyloglinu w toluenie dodano w -5°C do roztworu zawierającego 56 g produktu z poprzedniego etapu i 300 ml THF. Mieszanie prowadzono w -3°C w ciągu 1godziny. Dodano 1 l 1 M roztworu winianu sodowo-potasowego. Mieszanie prowadzono w ciągu 15 minut w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano mieszaniną octan etylu-heptan 1-1, a następnie przemyto wodą, solanką, wysuszono i odparowano do sucha. Otrzymaną pozostałość mieszano w 70°C w obecności 150 ml 0,1 N roztworu kwasu siarkowego i 150 ml wody w ciągu 2,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia, dodano węglanu baru, i mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie przesączono i odparowano do sucha. Otrzymano 49 g oczekiwanego produktu.
P r z y k ł a d 5: [7R-(7a, 8b, 9b, 10a)]-2-Propynyloksy)karbaminian 8-hydroksy-7-[4-hydroksy-3-[1-metoksyimino)etylo]-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopiran-7-ylo]-10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]dekan-9-ylu
Etap A: [7R-(7a, 8b, 9b, 10a]-7-[(8,9-dihydroksy-10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]dekan-7-yl)oksy]-4-(difenylometoksy)-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on
45,30 g azodikarboksylanu diizopropylu (DIAD) wkroplono w 0°C do mieszaniny 49 g produktu z przepisu 3, 73 g produktu z etapu B z przepisu 2, czyli 4-(difenylometoksy)-7-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu i 59 g trifenylofosfiny. Mieszanie prowadzono w ciągu 1,5 godziny w temperaturze otoczenia, 1 równoważnik trifenylofosfiny i DIAD dodano w 0°C. Rozpuszczalniki odparowano, pozostałość rozpuszczono w eterze i otrzymano oczekiwany produkt.
Etap B: [7R-(7a, 8b, 9b, 10a)]-4-(Difenylometoksy)-7-[[8-hydroksy-10-metoksy-9-[(trietylosilil)oksy]-6-oksaspiro-[4,5]dekan-7-yl)oksy]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on
15,21 g imidazolu, 40,1 ml diizopropyloaminy i 18,75 g chlorku trimetylosililu dodano w 0°C do roztworu zawierającego 48 g produktu z poprzedniego etapu i 400 ml chlorku metylenu. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny w 0°C, a następnie przemyto 1 M roztworem kwaśnego fosforanu sodu, przepłukano wodą i wysuszono. Otrzymany produkt poddano chromatografii na krzemionce z eluowaniem mieszaniną chlorek metylenu/aceton 99-1, a następnie mieszaniną toluen/eter t-butylowometylowy. Otrzymano 28,37 g oczekiwanego produktu.
Etap C: [7R-(7a, 8b, 9b, 10a)]-4-(Difenylometoksy)-7-[[10-metoksy-8-[(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy]-9-[(trietylosilil)oksy]-6-oksaspiro[4,5]dekan-7-yl)oksy]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on
7,57 ml 3,4-dihydropiranu i 400 mg kwasu p-toluenosulfonowego dodano do roztworu zawierającego 28,1 g produktu z poprzedniego etapu i 250 ml dichlorometanu. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia. Dodano wodorowęglanu sodu i mieszano w ciągu 20 minut w temperaturze otoczenia, a następnie przemyto wodą i wysuszono fazy organiczne nad siarczanem sodu. Otrzymany produkt poddano chromatografii na krzemionce z eluowaniem mieszaniną heptanoctan etylu 4,1. Otrzymano 16,81 g oczekiwanego produktu.
Etap D: [7R-(7a, 8b, 9b, 10a) 1-4-Hydroksy-7-[[10-metoksy-8-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy]-9-[(trietylosilil)-oksy]-6-oksaspiro[4,5]dekan-7-yl)oksy]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on
Roztwór 16,19 g produktu z poprzedniego etapu w 150 ml THF, mieszano w atmosferze wodoru w obecności 810 mg palladu na węglu, a następnie przesączono i otrzymano 15,1 g oczekiwanego produktu.
Etap E: [7R-(7a, 8b, 9b, 10a)]-3-Acetylo-4-hydroksy-7-[[10-metoksy-8-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy]-9-[(trietylosilil)oksy]-6-oksaspiro[4,5]dekan-7-yl)oksy]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on
2,28 ml bezwodnika octowego dodano do mieszaniny zawierającej 13,8 g produktu z poprzedniego etapu, 150 ml chlorku metylenu i 5,94 g dimetyloaminopirydyny (DMAP). Mieszanie prowadzono przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zadano molowym roztworem kwaśnego fosforanu sodu, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 16,21 g oczekiwanego produktu, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Etap F: [7R-(7a, 8b, 9b, 10a) 1-3-Acetylo-4-hydroksy-7-[[9-hydroksy-10-metoksy-8-[(tetrahydro2H-piran-2-yl)oksy]-6-oksaspiro[4,5]dekan-7-yl)oksy]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on
1,5 równoważnika 1 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w THF dodano w 0°C do roztworu zawierającego produkt z poprzedniego etapu i 200 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny heptanoctan etylu 30-70, a następnie przemyto wodą, przesączono i wysuszono. Otrzymano produkt, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
PL 193 130 B1
Etap G: [7R-(7a, 8b, 9b, 10a)]-4-Hydroksy-7-[[9-hydroksy-10-metoksy-8-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy]-6-oksaspiro[4,5]dekan-7-yl)oksy]-3-[1-(metoksyimino)etylo]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on
4,6 g octanu potasu i 3,12 g chlorowodorku O-metylohydroksyloaminy dodano do roztworu zawierającego 18,69 mmola produktu z poprzedniego etapu i 100 ml etanolu. Mieszanie prowadzono w ciągu 1,5 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1M roztworu kwaśnego fosforanu sodu, wyekstrahowano mieszaniną heptan/octan etylu 30-70, a następnie przemyto wodą, wysuszono i odparowano do sucha. Otrzymany produkt poddano chromatografii z mieszaniną heptan-octan etylu (1:1). Otrzymano 6,54 g oczekiwanego produktu.
Etap H: [7R-(7a, 8b, 9b, 10a)]-(2-Propynyloksy)karbaminian 8-hydroksy-7-[4-hydroksy-3-[1-(metoksyimino)etylo]-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopiran-7-ylo]-10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]dekan-9-ylu
1) 3,70 g DMAP i 3,05 g chloromrówczanu p-nitrobenzenu dodano w 0°C do roztworu zawierającego 6,37 g produktu z po przedniego etapu i 70 ml dichlorometanu. Mieszanie prowadzono w ciągu 1godziny w 0°C.
2) 2,3 g wodorku sodu dodano w 0°C do roztworu zawierającego 6,26 g chlorowodorku propargilohydroksyloamlny i 50 ml DMF. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny w 0°C. Roztwór (1) zatężono do sucha. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 50 ml DMF. Dodano 1,42 g DMAP. Roztwór (2) dodano w 0°C do otrzymanego w ten sposób roztworu. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny w 0°C. Mieszaninę reakcyjną zadano kwaśnym siarczanem sodu, przemyto wodą, wysuszono i zatężono do sucha. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 100 ml metanolu. Dodano 2,1 g PTSA i mieszanie prowadzono w temperaturze otoczenia. Otrzymany produkt poddano chromatografii z eluowaniem toluenem, a następnie mieszaniną toluen-eter izopropylowy 92-8. Produkt zdyspergowąno z użyciem ultradźwięków w mieszaninie eter izopropylowy-pentan. Otrzymano oczekiwany produkt. Widmo NMR: CDCl3, ppm
1,30 do 2,00 CH2 pierścienia
2,20 (s) C6H5-Me
2.50 (s) N=C-Me
2.56 (t) O-CH2-C°CH
4.57 (d) ...t
3,55 (s) C-OMe
3.65 (d, J = 8) H4ax
4,00 (s) = N-OMe
4,38 (sl) H2eq
5,37 (dd) H3ax
5.51 (d) H1eq
7,00 (d) H6'
7.66 (d) H5'
8,19 (bs) NH
Przepis 4
Etap A:
20,4 g 2-O-metylo-3,4-O-(1-metyloetylideno) L-arabinozy rozpuszczono w atmosferze argonu w 200 ml tetrahydrofuranu. Dodano 200 ml 2 M roztworu bromku allilomagnezowego w tetrahydrofuranie w 0°C w atmosferze argonu. Roztwór mieszano w ciągu 1 godziny w 0°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -15°C i rozcieńczono 100 ml heptanu. W celu zobojętnienia nadmiaru magnezu wkroplono 300 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu. Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano mieszaniną heptan 1/octan etylu 2. Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 22,96 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 94%
PL 193 130 B1
Etap B:
22,96 g Produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w atmosferze argonu w 175 ml dimetyloformamidu. Dodano 14,88 g imidazolu, a następnie 23,31 ml chlorku difenylo-t-butylosililu wkroplono w 0°C w atmosferze argonu. Roztwór mieszano w ciągu 30 minut w 0°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 400 ml mieszaniny heptan i/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie 200 ml 1 M wodnego roztworu diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 45 g żywicznego produktu, który oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z eluowaniem mieszaniną heptan 4/octan etylu 1. Otrzymano 39,5 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 85%
Etap C:
25,1 g Chlorochromianu pirydyniowego zdyspergowano w 200 ml chlorku metylenu. Następnie dodano 53,8 g sit molekularnych 4 L. Do zawiesiny dodano w jednej porcji 39,5 g produktu z poprzedniego etapu w roztworze w 100 ml chlorku metylenu. Mieszanie prowadzono w ciągu 3 godzin. Zawiesinę odsączono, a następnie eluowano mieszaniną chlorek metylenu - 3% metanolu. Przesącz odparowano do sucha. Otrzymaną pozostałość (35 g) przesączono przez krzemionkę z eluowaniem mieszaniną heptan 4/octan etylu 1.Otrzymano 32,9 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 87%
Etap D:
32,5 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 250 ml tetrahydrofuranu. 60 ml roztworu bromku metylomagnezu w eterze (3M) wkroplono w atmosferze argonu w -5°C. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia. Nadmiar magnezu zobojętniono w 0°C 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu. Dodano 200 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto 200 ml wodnego roztworu diwodorofosforanu sodu (M), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymany produkt roztarto w 200 ml mieszaniny pentan/eter. Otrzymano 16,9 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 64%
PL 193 130 B1
16,9 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 150 ml tetrahydrofuranu. 68 ml 1 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie wkroplono w atmosferze argonu w 0°C. Mieszanie prowadzono w ciągu 30 minut w temperaturze otoczenia. Dodano 200 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto 200 ml 1 M wodnego roztworu diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na krzemionce z eluowaniem mieszaniną chlorek metylenu 95/metanol 5. Otrzymano 10,1 g oczekiwanego produktu.
Etap F:
10,15 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 103 ml chlorku metylenu. 55 ml trietyloaminy i 103 ml dimetylosulfotlenku przechowywanego nad sitami molekularnymi dodano w atmosferze argonu w temperaturze otoczenia. Roztwór ochłodzono do około 5°C w łaźni z lodem, po czym dodano wody i 19,77 g pirydyny · tritlenku siarki porcjami, tak aby temperatura nie przekroczyła 15°C. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1 litra 1 M wodnego roztworu diwodorofosforanu sodu, fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie mieszaniną heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Surowy produkt po wykrystalizowaniu roztarto z pentanem. Otrzymano 6,8 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 68%
Etap G:
5,3 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 30 ml tetrahydrofuranu. 13,85 ml DIBAL dodano w atmosferze argonu w -6°C. Po 1 godzinie 30 minutach mieszania w 0°C reakcja przebiegła do końca. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml 1 M roztworu winianu sodowo-potasowego; fazę wodną wyekstrahowano mieszaniną heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto 150 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 5,5 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: ilościowa
PL 193 130 B1
Etap H:
5,5 g produktu z poprzedniego etapu zemulgowano w 32 ml 0,05 N roztworu kwasu siarkowego. Po 1 godzinie 30 minutach ogrzewania w 70°C reakcję zakończono. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do dojścia do temperatury otoczenia i zobojętniono 0,6 g węglanu baru. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia (pH =7), a następnie przesączono i odparowano do sucha. W celu wysuszenia produktu przeprowadzono dwie destylacje z toluenem, po czym pozostałość wysuszono i otrzymano 4,4 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 96%
P r z y k ł a d 6:
7-[[6-Deoksy-4-O-metylo-5-C-(2-propenylo)-3-O-[[(2-propynyloksy)amino]karbonylo]-b-D-gulopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-8-metylo-3-[1-[(2-propynyloksy)imino]etylo]-2H-1-benzopiran-2-on i
7-[[6-deoksy-4-O-metylo-5-C-(2-propenylo)-3-O-t[(2-propynyloksy)amino]karbonylo]-b-D-gulopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-3-[1-(metoksyimino)etylo]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on
Etap A:
4,4 g produktu z przepisu 4 w roztworze rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu. 7,33 g kumaryny, (7-hydroksy-3-[(metoksyimino)metylo]-8-metylo-4-(2-propenyloksy)-2H-1-benzopiran-2-onu), otrzymanego w sposób podany w przepisie 8 międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 9747634 i 6,29 g trifenylofosfiny dodano w atmosferze argonu w temperaturze otoczenia. Zawiesinę ochłodzono do 0°C. Wkroplono 3,73 ml DEAD. Zawiesinę mieszano w ciągu 1 godziny i dodano w temperaturze otoczenia. Dodano kolejne 6,06 g trifenylofosfiny i w 0°C 3,11 ml DEAD. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze otoczenia dodano 50 ml pentanu w celu wytrącenia zredukowanego DEAD. Zawiesinę przesączono, przesącz odparowano do sucha i oczyszczono na krzemionce z eluowaniem mieszaniną toluenu, zawierającą 3%, a następnie 6% alkoholu izopropylowego. Otrzymano 7,1 g produktu. Produkt przesączono przez krzemionkę 60, z eluowaniem mieszaniną eter/heptan, a następnie eterem. Otrzymano 6,13 g oczekiwanego produktu.
Etap B:
PL 193 130 B1 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 75 ml tetrahydrofuranu. Dodano 3,86 g karbonylodiimidazolu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnią zwrotną. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono mieszaniną 100 ml heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 4,94 g oczekiwanego produktu.
Etap C:
4,94 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 120 ml tetrahydrofuranu. Dodano 8,44 ml diizopropyloaminy w 0°C, oraz 1,05 g tetrakis(trifenylofosfina)palladu. Mieszanie prowadzono w ciągu 20 minut w 0°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 5,5 g surowego produktu, który oczyszczano na krzemionce z eluowaniem mieszanina chlorek metylenu z 2% acetonu. Otrzymano 3,1 g oczekiwanego produktu.
Etap D:
0,65 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 6,5 ml pirydyny wysuszonej nad potasem. 1,5 g chlorowodorku propargilohydroksyloaminy i 0,149 nadchloranu litu dodano w temperaturze otoczenia. Mieszanie prowadzono w temperaturze otoczenia w ciągu 48 godzin, po czym rozcieńczono mieszaniną heptan 1/octan etylu 2, i fazę organiczna przemyto 10% roztworem wodorosiarczanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu. Otrzymano 1,8 g produktu, który oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z eluowaniem mieszanina chlorek metylenu 80/eter t-butylowometylowy 20.
Otrzymano 200 mg 3-izomeru oczekiwanego produktu i 500 mg 2-izomeru.
PL 193 130 B1
Etap E:
0,5 g 2-izomeru otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu. Dodano 100 ml DBU. Mieszanie prowadzono w ciągu 24 godzin w temperaturze otoczenia, po czym rozcieńczono 50 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 3 i fazę organiczną przemyto 1M roztworem wodorosiarczanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymany produkt rozpuszczono w 5 ml etanolu. 0,72 g chlorowodorku metylohydroksyloaminy i 0,94 g octanu sodu dodano w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze otoczenia, po czym rozcieńczono 50 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 3 i fazę organiczną przemyto 1 M roztworem wodorosiarczanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 0,45 g surowego produktu, który oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z eluowaniem mieszaniną chlorek metylenu 80/eter t-butylowo-metylowy 20. Otrzymano 100 mg oczekiwanego produktu.
Przepis 5
20,4 g 2-O-metylo-3,4-0(1-metyloetylideno) L-arabinozy rozpuszczono w atmosferze argonu w 250 ml tetrahydrofuranu. 100 ml 1 M roztworu bromku winylomagnezu w tetrahydrofuranie, a następnie 200 ml 1,7 M roztworu chlorku magnezu w tetrahydrofuranie, 0,34 mola, dodano w 0°C w atmosferze argonu. Roztwór mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -15°C i rozcieńczono 100 ml heptanu. W celu zobojętnienia nadmiaru magnezu dodano 300 ml mieszaniny 20% wodnego roztworu diwodorofosforanu sodu w tetrahydrofuranie. Sole magnezu wytrąciły się. Dodano 200 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 2 i 150 ml 10% roztworu wodorosiarczanu sodu. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 19,3 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 83%
PL 193 130 B1
19,3 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 150 ml dimetyloformamidu. Dodano 10,8 g imidazolu, a następnie, w 0°C i w atmosferze argonu, 23,4 ml chlorku difenylo-t-butylosililu wkroplono w ciągu 30 minut. Roztwór mieszano w ciągu 30 minut w 0°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 400 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto 1 M wodnym roztworem diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 30,2 g produktu w postaci żywicy, który oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z eluowaniem mieszaniną heptan 4: octan etylu 1. Otrzymano 30,2 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 77%
Etap C:
19,1 g chlorochromianu pirydyniowego rozpuszczono w 250 ml chlorku metylenu. Następnie dodano 40 g sit molekularnych 4 L. Do zawiesiny tej dodano w jednej porcji 28,19 g produktu z poprzedniego etapu w roztworze w 100 ml chlorku metylenu. Po 4 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia reakcja doszła do końca. Mieszaninę reakcyjną przesączono. Przesącz odparowano do sucha. Otrzymany produkt poddano chromatografii na krzemionce z eluowaniem mieszaniną heptan/octan etylu 6-1. Otrzymano 10,5 g oczekiwanego produktu.
Wydajność 36%.
Etap D:
g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu. 14 ml 3 M roztworu bromku metylomagnezu w eterze wkroplono w atmosferze argonu w -5°C. Mieszanie prowadzono w ciągu 30 minut w 0°C, nadmiar magnezu zobojętniono 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu. Dodano 200 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczna przemyto 200 ml 1 M wodnego roztworu diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczono na krzemionce z eluowaniem mieszaniną heptan 4/octan etylu 1. Otrzymany produkt roztarto w pentanie. Otrzymano 2,76 g oczekiwanego produktu.
Wydajność 27%
PL 193 130 B1
2,79 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 15 ml tetrahydrofuranu. 11,8 ml 1 Mroztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie wkroplono w atmosferze argonu w 0°C. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia. Dodano 200 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto 200 ml 1 M wodnego roztworu diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na krzemionce z eluowaniem mieszanina chlorek metylenu/5% metanol. Otrzymano 1,2 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 86%
Etap F:
1,2 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 12,5 ml chlorku metylenu. 6,67 ml trietyloaminy i 12,5 ml dimetylosulfotlenku przechowywanego nad sitami molekularnymi dodano w atmosferze argonu w 0°C. Roztwór ochłodzono do około 5°C w łaźni z lodem i wodą, po czym dodano porcjami 2,39 g pirydyny · tritlenku siarki, tak aby temperatura nie przekroczyła 15°C. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze otoczenia reakcję zakończono. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml 1 M wodnego roztworu diwodorofosforanu sodu, fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie mieszaniną heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymany produkt roztarto w pentanie. Otrzymano 0,75 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 59%
0,73 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 30 ml tetrahydrofuranu. 2,5 ml 1,5 M roztworu DIBAL w toluenie dodano w atmosferze argonu w -6°C. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny 30 minut w -6°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1 M roztworu winianu sodowo-potasowego; fazę wodną wyekstrahowano mieszaniną heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymany produkt roztarto w pentanie. Otrzymano 0,95 g oczekiwanego produktu.
Wydajność ilościowa.
PL 193 130 B1
Etap H:
0,9 g produktu z poprzedniego etapu zemulgowano w 5 ml 0,05 N roztworu kwasu siarkowego. Po 1 godzinie ogrzewania w 70°C reakcję zakończono. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do dojścia do temperatury otoczenia, a następnie wyekstrahowano pentanem i fazę wodną zobojętniono 0,1 g węglanu baru. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia (pH = 7), a następnie przesączono i odparowano do sucha. W celu wysuszenia produktu przeprowadzono 2 destylacje z toluenem, a następnie produkt rozpuszczono w chlorek metylenu, roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 0,5 g oczekiwanego produktu.
Wydajność 86%.
P r z y k ł a d 7: 7-[[6-Deoksy-5-C-etenylo-4-O-metylo-3-O-[[(2-propynyloksy)amino]karbonylo]-b-D-gulopiranozyl]-oksy]-4-hydroksy-3-[1-(metoksymino)etylo]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on
Etap A:
0,5 g produktu z przepisu 5 rozpuszczono w 17 ml chlorku metylenu. Dodano 0,89 g kumaryny otrzymanej w sposób opisany w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 9747634 i 0,76 g trifenylofosfiny w temperaturze otoczenia w atmosferze argonu. Zawiesinę ochłodzono do 0°C i wkroplono 0,45 ml DEAD. Zawiesinę mieszano w ciągu 1 godzinyw temperaturze otoczenia. Dodano jeszcze 0,63 g trifenylofosfiny oraz, w 0°C, 0,37 ml DEAD. Otrzymano żółty roztwór. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze otoczenia, dodano 10 ml pentanu w celu wytrącenia zredukowanego DEAD. Zawiesinę przesączono, przesącz odparowano do sucha i oczyszczono chromatograficznie na krzemionce z eluowaniem mieszaniną toluen 97/alkohol izopropylowy 3 (eluowanie kończono przy 6%). Mieszaninę zawierającą otrzymany produkt przesączono następnie przez krzemionkę 60 z eluowaniem mieszaniną heptan 1/eter 2, a następnie eterem. Otrzymano 0,55 g białych kryształów.
Wydajność: 47%.
Etap B:
PL 193 130 B1
0,55 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 7 ml tetrahydrofuranu. Dodano 0,364 g karbonylodiimidazolu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnią zwrotną. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 40 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto 50 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 0,5 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 88%
Etap C:
0,5 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 12 ml tetrahydrofuranu. Dodano 0,82 ml diizopropyloaminy i, w 0°C, 0,11 g tetrakis(trifenylofosfina)palladu (0,1 równoważnika). Mieszanie prowadzono w ciągu 20 minut w 0°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto 50 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 0,58 g surowego produktu, który oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z eluowaniem mieszaniną heptan 3/octan etylu 1. Otrzymano 0,257 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 57%.
Etap D:
0,257 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 2,5 ml pirydyny wysuszonej nad potasem. Dodano 0,58 g chlorowodorku propargilohydroksyloaminy i 0,057 g nadchloranu litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 48 godzin w temperaturze otoczenia, po czym rozcieńczono mieszaniną heptan 1/octan etylu 2 i fazę organiczną przemyto 10% roztworem wodorosiarczanu sodu i wysuszono nad siarczanem magnezu. Otrzymano 0,28 g oczekiwanego produktu. Otrzymany surowy produkt rozpuszczono w 5 ml etanolu i dodano 0,45 g chlorowodorku metylohydroksyloaminy i 0,58 g octanu sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze otoczenia, po czym rozcieńczono mieszaniną heptan 1/octan etylu 2 i fazę organiczną przemyto 1 M roztworem diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 0,3 g surowego produktu, który oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z eluowaniem mieszaniną chlorek metylenu 80/octan etylu 19/kwas octowy 1. Otrzymano 0,090 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 31%.
PL 193 130 B1
Przepis 6 Etap A:
10,5 g substancji wyjściowej rozpuszczono w 110 ml tetrahydrofuranu 329 ml 0,135 M roztworu tetraborowodorku cynku w eterze dodano w atmosferze argonu w -6°C. Mieszanie utrzymywano w ciągu 30 minut bez łaźni z lodem, po czym reakcję zakończono. Dodano 1 M roztworu diwodorofosforanu sodu. Fazę wodną wyekstrahowano mieszaniną heptan 1/octan etylu 2.
Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 10,5 g oczekiwanego produktu, który oczyszczano chromatograficznie z eluowaniem mieszaniną heptan 4/octan etylu 1. Otrzymano 8,75 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 83%
Etap B:
8,75 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu. 37 ml 1 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie dodano w atmosferze argonu w 0°C. Po 30 minutach mieszania w 0°C dodano 200 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto 200 ml 1 M wodnego roztworu diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Surowy produkt (10,5 g) oczyszczono chromatograficznie z eluowaniem mieszaniną chlorek metylenu z 20% acetonu, na krzemionce. Otrzymano 3,6 g oczekiwanego produktu otrzymano.
Wydajność: 78%
Etap C:
3,57 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 38 ml chlorku metylenu. 20,5 ml trietyloaminy i 38 ml dimetylosulfotlenku dodano w atmosferze argonu w temperaturze otoczenia. Roztwór ochłodzono do około 5°C i dodano 7,6 g pirydyny · tritlenku siarki, tak aby temperatura nie przekroczyła 15°C. Mieszanie prowadzono w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do 500 ml 1 M wodnego roztworu diwodorofosforanu sodu, fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie mieszaniną heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie 500 ml wody, wysuszono nad siarczaPL 193 130 B1 nem magnezu i odparowano do sucha. Surowy produkt po wykrystalizowaniu roztarto w pentanie. Otrzymano 1,92 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 56%
Etap D:
1,9 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu. 6,66 ml 1,5 M roztworu DIBAL w toluenie dodano w atmosferze argonu w 0°C. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml 1 M roztworu winianu sodowo-potasowego; fazę wodną wyekstrahowano mieszaniną heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto 150 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 1,9 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: ilościowa
1,95 g produktu z poprzedniego etapu zemulgowano w 11,5 ml 0,05 N roztworu kwasu siarkowego roztworu, a następnie ogrzewano w ciągu 1 godziny 30 minut w 70°C i pozostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 0,3 g węglanu baru. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia (pH =7), a następnie przesączono i odparowano do sucha. W celu wysuszenia produktu przeprowadzono dwie destylacje z toluenem. Po wysuszono (przez noc w 40°C w obecności P2O5) otrzymano 1,2 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: ilościowa.
P r z y k ł a d 8:
7-[(6-Deoksy-6-C-metylo-4-O-metylo-3-O-[[(2-propynyloksy)amino]karbonylo]-a-L-mannopiranozyl)-oksy]-4-hydroksy-8-metylo-3-[1-[(2-propynyloksy)imino]etylo]-2H-1-benzopiran-3-yl]-2-on
7-[(6-Deoksy-6-C-metylo-4-O-metylo-3-O-[[(2-propynyloksy)amino]karbonylo]-a-L-mannopiranozyl)-oksy]-4-hydroksy-3-[1-(metoksyimino)etylo]-8-metylo-2H-1-benzopiran-3-yl]2-on
Etap A:
PL 193 130 B1
1,16 g produktu z przepisu 6 rozpuszczono w 25 ml chlorku metylenu. 2,19 g kumaryny, (7-hydroksy-3-[(metoksyimino)metylo]-8-metylo-4-(2-propenyloksy)-2H-1-benzopiran-2-onu), otrzymanego w sposób podany w przepisie 8 międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 9747634 i 1,89 g trifenylofosfiny dodano w atmosferze argonu w temperaturze otoczenia. Zawiesinę ochłodzono do 0°C, 1,12 ml DEAD wkroplono. Zawiesinę mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia. Dodano kolejne 1,58 g trifenylofosfiny i, w 0°C, 0,93 ml DEAD. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze otoczenia dodano 50 ml pentanu w celu wytrącenia zredukowanego DEAD. Zawiesinę odsączono, przesącz odparowano do sucha i oczyszczono chromatograficznie na krzemionce z eluowaniem mieszaniną toluenu z 3% alkoholu izopropylowego. Otrzymano 0,870 g białych kryształów i 0,850 g mieszaniny zawierającej ślady zredukowanego DEAD. Produkt przesączono szybko przez 100 g krzemionki 60 z eluowaniem eterem. Otrzymano 0,4 g oczekiwanego produktu. Całkowita waga: 1,27g.
Wydajność: 44%
Etap B:
1,27 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu. Dodano 0,85 g karbonylodiimidazolu dodano, a następnie mieszaninę ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnią zwrotną. Mieszaninę reakcyjna rozcieńczono 50 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie 50 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 1,41 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: ilościowa
Etap C:
0,6 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 6,5 ml pirydyny wysuszonej nad potasem. 1,5 g chlorowodorku propargilohydroksyloaminy i 0,149 nadchloranu litu dodano w temperaturze otoczenia. Mieszanie prowadzono w ciągu 48 godzin w temperaturze otoczenia, a następnie rozcieńczono ją mieszaniną heptan 1/octan etylu 2 i fazę organiczną przemyto 10% roztworem wodorosiarczanu sodu i wysuszono nad siarczanem magnezu. Otrzymano 1,8 g produktu, który poddano chromatografii na krzemionce z eluowaniem mieszaniną chlorek metylenu 80/octan etylu 19/kwas octowy 1. Otrzymano 186 mg izomeru-3 oczekiwanego produktu i 400 mg izomeru-2.
Wydajność: 74% w przeliczeniu na węglan, którego 30% stanowi izomer-3.
PL 193 130 B1
0,4 g produktu z poprzedniego etapu (izomer-2) rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu. Dodano 100 ml DBU. Mieszanie prowadzono w ciągu 24 godzin w temperaturze otoczenia, po czym rozcieńczono mieszaniną heptan 1/octan etylu 2 i fazę organiczną przemyto 1 M roztworem diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. W 100 ml kolbie 0,4 g otrzymanej uprzednio mieszaniny rozpuszczono w 10 ml etanolu. Dodano 0,59 g chlorowodorku metylohydroksyloaminy i 0,76 g octanu sodu w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze otoczenia, po czym rozcieńczono mieszaniną heptan 1/octan etylu 2 i fazę organiczną przemyto 1 M roztworem diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 0,45 g surowego produktu, który oczyszczano na krzemionce z eluowaniem mieszaniną chlorek metylenu 80/octan etylu 19 /kwas octowy 1. Wydzielono tylko oczekiwany izomer-3. Otrzymano 0,140 g oczekiwanego produktu.
Wydajność:37%
Przepis 7
26,8 g produktu wyjściowego rozpuszczono w atmosferze argonu w 250 ml tetrahydrofuranu. 400 ml 1 M roztworu bromku etylomagnezu w tetahydrofuranie wkroplono w 0°C w atmosferze argonu. Roztwór mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i rozcieńczono 100 ml heptanu. W celu zobojętnienia nadmiaru magnezu wkroplono 300 ml 1 M wodnego roztworu diwodorofosforanu sodu. Sole magnezu wytrąciły się. Dodano 200 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 2 i 150 ml 10% roztworu wodorosiarczanu sodu. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 29 g produktu, który poddano chromatografii na krzemionce z eluowaniem mieszaniną heptan 1/octan etylu 4. Otrzymano 17 g oczekiwanego produktu.
Wydajność 52%.
PL 193 130 B1
16,7 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w atmosferze argonu w 150 ml dimetyloformamidu. Dodano 10,07 g imidazolu, a następnie 19,23 ml chlorku difenylo-t-butylosililu wkroplono w 0°C w atmosferze argonu w ciągu 30 minut.
Roztwór mieszano w ciągu 1 godziny 30 minut w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 400 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto 1 M wodnym roztworem diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 38 g produktu, który oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z eluowaniem mieszaniną chlorek metylenu 10% acetonu. Otrzymano 33,23 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: ilościowa
Etap C:
22,57 g (0,104 mola) Chlorochromianu pirydyniowego zdyspergowano w 300 ml chlorku metylenu. Następnie dodano 110 g sit molekularnych 4 L. Do zawiesiny tej dodano 33 g produktu z poprzedniego etapu w roztworze w 100 ml chlorku metylenu. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia zawiesinę przesączono. Przesącz odparowano do sucha. Otrzymaną pozostałość (35 g) oczyszczono na krzemionce z eluowaniem mieszaniną heptan 4/octan etylu 1. Otrzymano 27 g oczekiwanego produktu.
Wydajność 83%.
Etap D:
16,5 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 150 ml tetrahydrofuranu. 17,52 ml 3M roztworu bromku metylomagnezu w eterze wkroplono w atmosferze argonu w -5°C. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia. Nadmiar magnezu zobojętniono w 0°C 1 M wodnym roztworem diwodorofosforanu sodu. Dodano 200 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczna przemyto 200 ml 1 M wodnego roztworu diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymany produkt roztarto z pentanem.
Otrzymano 14,85 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 87%.
PL 193 130 B1
14,85 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 150 ml tetrahydrofuranu. 33 ml 1 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie wkroplono w atmosferze argonu w 0°C. Po 30 minutach mieszania w temperaturze otoczenia reakcję zakończono. Dodano 200 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto 200 ml 1 M wodnego roztworu diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczono na krzemionce z eluowaniem mieszaniną chlorek metylenu z 15% acetonu, a następnie z 30% acetonu. Otrzymano 7,85 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: ilościowa
Etap F:
7,85 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 82,5 ml chlorku metylenu. 44,5 ml trietyloaminy i 82,5 ml dimetylosulfotlenku przechowywanego nad sitami molekularnymi dodano w atmosferze argonu w temperaturze otoczenia. Roztwór ochłodzono do około 5°C w łaźni z lodem i wodą i dodano porcjami 15,8 g pirydyny · siarki, tak aby temperatura nie przekroczyła 15°C. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1 litra 1 M wodnego roztworu diwodorofosforanu sodu, fazę wodną wyekstrahowano mieszaniną heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymany produkt roztarto z pentanem. Otrzymano 5,77 g oczekiwanego produktu.
Wydajność 80%.
Etap G:
5,46 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 25 ml tetrahydrofuranu. 16,7 ml 1,5 M roztworu DIBAL w toluenie dodano w atmosferze argonu w 0°C. Mieszanie prowadzono w ciągu 1 godziny 30 minut w 0°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do 250 ml 1 M roztworu winianu sodowopotasowego; fazę wodną wyekstrahowano mieszanina heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto 150 ml 10% wodnego roztworu siarczanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 5,5 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: ilościowa
PL 193 130 B1
Etap H:
5, 5 g produktu z poprzedniego etapu zemulgowano w 32 ml 0,05 N roztworu kwasu siarkowego. Po 1 godzinie 30 minutach ogrzewania w 70°C reakcję zakończono. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do dojścia do temperatury otoczenia i zobojętniono 0,6 g węglanu baru; zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia (pH = 7), a następnie przesączono przez miliporowatą bibułę filtracyjną i odparowano do sucha. W celu wysuszenia produktu przeprowadzono dwie destylacje z toluenem, po czym produkt wysuszono w 40°C w obecności P2O5. Otrzymano 4,8 g gumowatej białej pozostałości.
Ilościowa wydajność
P r z y k ł a d 9
3' Ester 7-((6-deoksy-5-C-etylo-4-O-metylo-b-D-gulopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-3-[1-[(2-propynyloksy)-imino]etylo]-2H-1-benzopiran-2-onu z kwasem (2-propynyloksy)karbaminowym
3' -Ester 7-[(6-deoksy-5-C-etylo-4-O-metylo-b-D-gulopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-3-[1-(detoksyimino]etylo]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu z kwasem (2-propynyloksy)karbaminowym
3' -Ester 7-[(6-deoksy-5-C-etylo-4-O-metylo-b-D-gulopiranozyl)oksy]-3-[1-(etoksyimino)etylo]-4-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu z kwasem (2-propynyloksy)karbaminowym
Etap A:
4,8 g produktu z przepisu 7 rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu. 9,98 g kumaryny i 7,23 g trifenylofosfiny dodano w temperaturze otoczenia w atmosferze argonu. Zawiesinę ochłodzono do 0°C i wkroplono 4,34 ml DEAD. Jasnożółtą zawiesinę mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia. Dodano kolejne 6 g trifenylofosfiny i, w 0°C, 3,57 ml DEAD. Otrzymano żółty roztwór. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze otoczenia dodano 50 ml w celu wytrącenia zredukowanego DEAD. Zawiesinę odsączono, przesącz odparowano do sucha i oczyszczono na 1,750 kg krzemionki 60 z eluowaniem mieszaniną toluenu z 3%, a następnie 6% alkoholu izopropylowego. Otrzymano 10 g białych kryształów zawierających ślady zredukowanego DEAD. Produkt szybko przesączono przez krzemionkę 60 z eluowaniem mieszaniną heptan 1/octan etylu 2, w celu usunięcia zredukowanego DEAD, a następnie mieszaniną chlorek metylenu 95/metanol 5, w celu otrzymania 7,3 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 58%
PL 193 130 B1
Etap B:
7,2 g produktu z poprzedniego etapu dodano do 100 ml THF. Dodano 4,41 g węglanu diimidazolu, a następnie mieszaninę ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnią zwrotną. Mieszaninę reakcyjną wylano do 150 ml 10% roztworu wodorofosforanu i wyekstrahowano mieszaniną heksan-octan etylu, po czym wysuszono i otrzymano 1,1 g oczekiwanego produktu.
Etap C:
7,1 g produktu rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu Dodano 0,7 g palladu na węglu, a następnie wytworzono atmosferę wodoru. Po 3 godzinach mieszania reakcję zakończono Mieszaninę reakcyjną odsączono i przesącz odparowano do sucha. Produkt rekrystalizowano z mieszaniny eter/pentan. Otrzymano 4,75 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 95%
Etap D:
1,5 g produktu otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszczono w 25 ml chlorku metylenu. Wkroplono 0,99 g dimetyloaminopirydyny w atmosferze argonu w 0°C, po czym dodano 0,38 ml bezwodnika octowego. Po 30 minutach mieszania w 0°C dodano 95 ml bezwodnika octowego i 0,225 g dimetyloaminopirydyny. Mieszanie prowadzono w ciągu 45 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono mieszaniną 100 ml heptanu 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie 150 ml 1 M wodnego roztworu diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Wydzielono oczekiwany produkt. Otrzymano 1,56 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 93%
PL 193 130 B1
Etap E:
1,5 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 15 ml pirydyny wysuszonej nad potasem.
3,6 g chlorowodorku propargilohydroksyloaminy i 0,36 g nadchloranu litu dodano w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 48 godzin w temperaturze otoczenia, po czym rozcieńczono mieszaniną heptan 1/octan etylu 2 i fazę organiczną przemyto 10% roztworem wodorosiarczanu sodu i wysuszono nad siarczanem magnezu.
Otrzymano 1,8 g oczekiwanego produktu. 200 mg tego surowego produktu oczyszczono na krzemionce z eluowaniem mieszaniną chlorek metylenu 80/eter t-butylowo-metylowy 20. Otrzymano 90 mg oczekiwanego produktu, izomeru-3 i 75 mg izomeru-2.
Wydajność: 77% 55/45 izomeru-3.
Etap F:
0,5 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 5 ml etanolu. Dodano 0,85 g chlorowodorku metylohydroksyloaminy i 0,94 g octanu potasu, w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze otoczenia, po czym rozcieńczono mieszaniną heptan 1/octan etylu 2 i fazę organiczną przemyto 1 M roztworem diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano surowy produkt, który oczyszczano na krzemionce z eluowaniem mieszaniną chlorek metylenu z 20% eteru t-butylowo-metylowego i otrzymano 0,095 g oczekiwanego produktu.
PL 193 130 B1
Etap G:
Reakcję prowadzono w sposób podany w etapie F, z użyciem 0,85 g chlorowodorku etylohydroksyloaminy. Otrzymano 0,103 g oczekiwanego produktu, izomeru-3.
P r z y k ł a d 10
3'-Ester 7-[(6-deoksy-5-C-etylo-4-O-metylo-b-D-gulopiranozyl)oksy]3-[1-(metoksyimino)propylo]-4-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-on z kwasem (2-propynyloksy)karbaminowym
Etap A:
0,6 g produktu otrzymanego w etapie C przykładu 9 rozpuszczono w 15 ml chlorku metylenu. Dodano 0,36 g dimetyloaminopirydyny i w atmosferze argonu w 0°C wkroplono 0,20 g bezwodnika propionowego. Mieszanie prowadzono w ciągu 30 minut w 0°C, a następnie w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml mieszaniny heptan 1/octan etylu 2. Fazę organiczną przemyto 1 M roztworem diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 0,6 g oczekiwanego produktu.
Wydajność: 68%.
Etap B:
PL 193 130 B1
0,6 g produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 6 ml pirydyny wysuszonej nad potasem. Dodano 1,39 g chlorowodorku propargilohydroksyloaminy i 0,13 g nadchloranu litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 48 godzin w temperaturze otoczenia, po czym rozcieńczono mieszaniną heptan 1/octan etylu 2 i fazę organiczną przemyto 10% roztworem wodorosiarczanu sodu i wysuszono nad siarczanem magnezu.
Otrzymano 0,56 g produktu otrzymano, który rozpuszczono w 10 ml etanolu i dodano 1,07 g chlorowodorku metylohydroksyloaminy i 1,39 g octanu sodu.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze otoczenia, po czym rozcieńczono mieszaniną heptan 1/octan etylu 2 i fazę organiczną przemyto 1 M roztworem diwodorofosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 0,45 g surowego produktu, który oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z eluowaniem mieszaniną chlorku metylenu z 20% eteru t-butylowo-metylowego. Otrzymano 0,170 g oczekiwanego produktu.
Przykłady środków farmaceutycznych
Otrzymano tabletki zawierające:
Produkt z przykładu 1 150 mg
Zaróbka s.g.t. 1 g
Szczegóły dotyczące zarobki: skrobią, talk, stearynian magnezu
Produkt z przykładu 5 150 mg
Zaróbka s.g.t. 1 g
Szczegóły dotyczące zaróbki: skrobia, talk, stearynian magnezu
Otrzymano także roztwory do iniekcji z produktów w postaci soli.
Farmakologiczne badanie produktów według wynalazku
A - Metoda rozcieńczeń w ciekłym ośrodku
Przygotowano serie probówek, w których umieszczono takie same ilości sterylnej pożywki. Do poszczególnych probówek dodawano zwiększające ilości badanego produktu, po czym do każdej probówki wysiano szczep bakteryjny. Po inkubacji przez 24 godziny w suszarce w 37°C zahamowanie wzrostu oceniano na podstawie przepuszczalności światła, co umożliwia określenie minimalnego hamującego stężenia (M. I. C), wyrażanego w mg/cm.
Aktywność in vitro
MLC w mg/ml
Dla następujących szczepów:
| Przykład 1 | Przykład 2 | Przykład 3 | Przykład 4 | |
| Staph.aureus 011HT18 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 |
| Staph. epidermidis 0126042 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,15 |
| Staph. coag. negative 012HT5 | 0,3 | 0,04 | 0,15 | 0,15 |
| Strepto. pyogene 02A1UC1 | 0,6 | 0,3 | 0,6 | 0,6 |
| Strepto. pneumoniae 030BI2 | 0,04 | 0,08 | 0,08 | 0,15 |
| Entero faecium 02D3IP2 | 0,08 | 0,6 | 1,2 | 1,2 |
| Entero faecalis 02D2UC5 | 0,3 | 1,2 | 1,2 | 1,2 |
B - Hamowanie gyrazy B
Produkty są inhibitorami gyrazy B; dawka hamowania o 50% skręcania superhelikalnego wynosi poniżej 5 mg/ml
Claims (19)
1. Pochodna benzopiranonu o wzorze (I) w którym:
-Y oznacza atom tlenu albo rodnik NO-alk, przy czym alk oznacza rodnik alkilowy zawierający do 12 atomów węgla;
-X oznacza atom wodoru, rodnik C(1-6)-alkilowy, -NH2 albo rodnik morfolinylo-CH2-CH2-NH-;
-Z oznacza atom wodoru;
-R oznacza atom wodoru;
- R1 oznacza rodnik C(1-6)-alkinylowy;
-R2 oznacza atom wodoru;
-R3 oznacza rodnik C(1-6)-alkilowy;
-R5 oznacza rodnik -O-C(1-4)-alkilowy;
-R6 oznacza rodnik C(1-6)-alkilowy;
-R7 oznacza atom wodoru lub rodnik C(1-6)-alkilowy;
lub R6i R7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień zawierający do 8 atomów węgla, a także jej nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole kwasowe.
2. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym Y oznacza atom tlenu.
3. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym Y oznacza rodnik NO-alk, w którym łańcuch alkilowy zawiera od 1do 4 atomów węgla.
4. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym X oznacza rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla, a w szczególności rodnik -CH3.
5. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym X oznacza rodnik -NH2.
6. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym X oznacza grupę :
7. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym R1 oznacza rodnik:
HC°C-CH2-.
8. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym R6 oznacza rodnik -CH3.
9. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym R7 oznacza rodnik -CH3.
10. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym R6 i R7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cyklopentyl.
PL 193 130 B1
11. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, wybrany spośród:
3'-estru 7-[(6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopiran-3-karboksyamidu z kwasem (2-propynyloksy)karbaminowym;
3'-estru 7-[(6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-a-L-liksoheksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-N-[2-(4-morfolinylo)etylo]-2-okso-2H-1-benzopiran-3-karboksyamidu z kwasem (2-propynyloksy)karaminowym;
3'-estru 7-[[6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-a-L-liksoheksopiranozyl]oksy]-4-hydroksy-3-[1-(metoksyimino)etylo]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu z kwasem (2-propynyloksy)karbaminowym;
3'-estru 7-[(6-deoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-a-L-liksoheksopiranozyl)oksy]-3-[1-(etoksyimino)-etylo]-4-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu z kwasem (2-propynyloksy)karbaminowym.
12. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, którym jest [7R-(7a, 8b, 9b, 10a)]-(2-propynyloksy)karbaminian 8-hydroksy-7-[4-hydroksy-3-[1-(metoksyimino)etylo]-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopiran-7-ylu]-10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]-dekan-9-ylu.
13. Pochodna o wzorze (I) jak określona w zastrz. 1, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole do stosowania jako lek.
14. Pochodna według zastrz. 13, znamienna tym, że jest nią [7R-(7a, 8b, 9b, 10a)]-(2-propynyloksy) karbaminian 8-hydroksy-7-[4-hydroksy-3-[1-(metoksyimino)etylo]-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopiran-7-ylu]-10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]-dekan-9-ylu.
15. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca przynajmniej jedną lub więcej typowych zaróbek i składnik aktywny, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną benzopiranonu o wzorze (I) jak określona w zastrz. 1 oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że pochodną benzopiranonu jest [7R-(7a, 8b, 9b, 10a)]-(2-propynyloksy)karbaminian 8-hydroksy-7-[4-hydroksy-3-[1-(detoksyimino)etylo]-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopiran-7-ylu]-10-metoksy-6-oksaspiro[4,5]-dekan-9-ylu.
17. Sposób wytwarzania pochodnej benzopiranonu określonej wzorem (I)
Z OH Y
O w którym:
- Y oznacza atom tlenu albo NO-alk, przy czym alk oznacza rodnik alkilowy zawierający do 12 atomów węgla;
- X oznacza atom wodoru, rodnik C(1-6)-alkilowy, -NH2 albo rodnik morfolinylo-CH2-CH2-NH-;
- Z oznacza atom wodoru; R oznacza atom wodoru;
-R1oznacza rodnik C(1-6)-alkinylowy;
- R2 oznacza atom wodoru;
- R3 oznacza rodnik C(1-6) -alkilowy;
- R5 oznacza rodnik -O-C(1-4)-alkilowy;
- R6 oznacza rodnik C(1-6)-alkilowy;
- R7 oznacza atom wodoru lub rodnik C(1-6)-alkilowy;
- lub R6 i R7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień zawierający do 8 atomów węgla, znamienny tym, że związek o wzorze (II)
PL 193 130 B1 w którym R2, R3, Z, R5, R6 i R7 mają takie same znaczenia jak określono we wzorze (I), OW oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, a W' oznacza rodnik alkilowy lub O-alkilowy zawierający do 4 atomów węgla, poddaje się
- wprowadzaniu rodnika
O R
II I
-C-N-ORj w którym R i R1 mają takie same znaczenia jak określono we wzorze (I),
- uwolnieniu rodnika hydroksylowego z rodnika OW, oraz ewentualnie
- wprowadzaniu rodnika Y oznaczającego rodnik NO-alk, oraz ewentualnie przekształcaniu w sól.
18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (II) wytworzony przez działanie związku o wzorze (III) w którym R5, R6 i R7 mają takie same znaczenia jak określono we wzorze (I), na związek o wzorze (IV) w którym R2, R3i Z mają takie same znaczenia jak określono we wzorze (I), a następnie działanie środkiem blokującym wolną grupę hydroksylową.
PL 193 130 B1
19. Pochodną benzopiranonu wzorze (II) w którym R2, R3, Z, R5, R6 i R7 mają takie same znaczenia jak we wzorze (I), OW oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, a W' oznacza alkil lub O-alkil zawierający do 4 atomów węgla.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9800116A FR2773369B1 (fr) | 1998-01-08 | 1998-01-08 | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR9812936A FR2784681B1 (fr) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL341590A1 PL341590A1 (en) | 2001-04-23 |
| PL193130B1 true PL193130B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=26234055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL341590A PL193130B1 (pl) | 1998-01-08 | 2000-08-31 | Pochodne benzopiranonu, sposób wytwarzania pochodnej benzopiranonu, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie jako lek |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6420538B1 (pl) |
| EP (1) | EP1045856B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002500229A (pl) |
| KR (1) | KR100604290B1 (pl) |
| CN (2) | CN1269833C (pl) |
| AP (1) | AP2000001857A0 (pl) |
| AR (1) | AR015211A1 (pl) |
| AT (1) | ATE236918T1 (pl) |
| AU (1) | AU750742B2 (pl) |
| BR (1) | BR9906819A (pl) |
| CA (1) | CA2317951A1 (pl) |
| CO (1) | CO4810298A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299840B6 (pl) |
| DE (1) | DE69906684T2 (pl) |
| DK (1) | DK1045856T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2702A1 (pl) |
| EA (1) | EA003275B1 (pl) |
| ES (1) | ES2192031T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0100847A3 (pl) |
| ID (1) | ID27558A (pl) |
| IL (1) | IL137201A0 (pl) |
| MA (1) | MA26593A1 (pl) |
| NO (1) | NO20003496L (pl) |
| NZ (1) | NZ505523A (pl) |
| PA (1) | PA8466601A1 (pl) |
| PE (1) | PE20000175A1 (pl) |
| PL (1) | PL193130B1 (pl) |
| PT (1) | PT1045856E (pl) |
| RS (1) | RS50047B (pl) |
| SA (1) | SA99191247B1 (pl) |
| SI (1) | SI1045856T1 (pl) |
| SK (1) | SK284734B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN99003A1 (pl) |
| TR (1) | TR200002009T2 (pl) |
| TW (1) | TW538046B (pl) |
| WO (1) | WO1999035155A1 (pl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2749585B1 (fr) * | 1996-06-11 | 1998-08-14 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| TW538046B (en) * | 1998-01-08 | 2003-06-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof |
| US6916846B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-07-12 | Merck & Co. Inc. | Coumermycin analogs as chemical dimerizers of chimeric proteins |
| ATE375983T1 (de) | 2000-12-15 | 2007-11-15 | Vertex Pharma | Bakterielle gyrase-hemmer und deren verwendung |
| FR2844273B1 (fr) * | 2002-09-05 | 2008-04-04 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens. |
| US7439253B2 (en) * | 2002-12-06 | 2008-10-21 | Novexel | Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors |
| US8404852B2 (en) | 2003-01-31 | 2013-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US7618974B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US7569591B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US7582641B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-09-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US8193352B2 (en) | 2003-01-31 | 2012-06-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| AR042956A1 (es) | 2003-01-31 | 2005-07-13 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos |
| US8071605B2 (en) | 2008-12-12 | 2011-12-06 | Astrazeneca Ab | Piperidine compounds for use in the treatment of bacterial infections |
| TW201026694A (en) | 2008-12-12 | 2010-07-16 | Astrazeneca Ab | Compound 468 |
| TW201102065A (en) | 2009-05-29 | 2011-01-16 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof |
| WO2011024004A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic urea derivatives useful for treatment of bacterial infection |
| WO2011026107A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | University Of Notre Dame Du Lac | Phthalanilate compounds and methods of use |
| CN103443096B (zh) | 2011-01-14 | 2016-06-29 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 促旋酶和拓扑异构酶iv抑制剂 |
| SG191945A1 (en) | 2011-01-14 | 2013-08-30 | Vertex Pharma | Process of making gyrase and topoisomerase iv inhibitors |
| MX341342B (es) | 2011-01-14 | 2016-08-17 | Vertex Pharma | Formas solidas del inhibidor de girasa (r)-1-etil-3-[6-fluoro-5-[2 -(1-hidroxi-1-metil-etil) pirimidin-5-il]-7-(tetrahidrofuran-2-il) -1h-benzimidazol-2-il]urea. |
| EP2663558A1 (en) | 2011-01-14 | 2013-11-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of gyrase inhibitor (r)-1-ethyl-3-[5-[2-{1-hydroxy-1-methyl-ethyl}pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl}-1h-benzimidazol-2-yl]urea |
| ES2576298T3 (es) | 2011-06-20 | 2016-07-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Ésteres de fosfato de inhibidores de girasa y topoisomerasa |
| WO2014014845A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Combination therapy comprising|1 -ethyl-3-[5-[2-{1 -hydroxy-1 -methyl-ethyl}pyrimidin-5-yl]-7-(tetra hydrofuran-2-|yl}-1 h-benzimidazol-2-yl]urea and derivatives thereof to treat mycobacterium|diseases |
| US9018216B2 (en) | 2012-07-18 | 2015-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-2-(5-(2-(3-ethylureido)-6-fluoro-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)propan-2-yl dihydrogen phosphate and salts thereof |
| EP3847172A1 (en) | 2018-09-03 | 2021-07-14 | Univerza v Ljubljani | New class of dna gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors with activity against gram-positive and gram-negative bacteria |
| EP4263503A1 (en) | 2020-12-17 | 2023-10-25 | Univerza V Ljubljani | New n-phenylpyrrolamide inhibitors of dna gyrase and topoisomerase iv with antibacterial activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226978A (en) | 1978-03-13 | 1980-10-07 | Miles Laboratories, Inc. | β-Galactosyl-umbelliferone-labeled aminoglycoside antibiotics and intermediates in their preparation |
| NZ331778A (en) | 1996-03-20 | 2000-02-28 | Inc Genentech | Tricyclic compounds having activity specific for integrins, particularly avb3 integrins, method for preparing same, intermediates therefore, use of said compounds as drugs, and pharmaceutical compositions containing same |
| FR2749585B1 (fr) | 1996-06-11 | 1998-08-14 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| TW538046B (en) * | 1998-01-08 | 2003-06-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof |
-
1998
- 1998-12-18 TW TW087121194A patent/TW538046B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-06 MA MA25418A patent/MA26593A1/fr unknown
- 1999-01-06 DZ DZ990003A patent/DZ2702A1/xx active
- 1999-01-07 EA EA200000749A patent/EA003275B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 BR BR9906819-2A patent/BR9906819A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-07 SK SK1015-2000A patent/SK284734B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 PA PA19998466601A patent/PA8466601A1/es unknown
- 1999-01-07 TR TR2000/02009T patent/TR200002009T2/xx unknown
- 1999-01-07 PT PT99900500T patent/PT1045856E/pt unknown
- 1999-01-07 AT AT99900500T patent/ATE236918T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 CA CA002317951A patent/CA2317951A1/fr not_active Abandoned
- 1999-01-07 DK DK99900500T patent/DK1045856T3/da active
- 1999-01-07 HU HU0100847A patent/HUP0100847A3/hu unknown
- 1999-01-07 SI SI9930174T patent/SI1045856T1/xx unknown
- 1999-01-07 CZ CZ20002523A patent/CZ299840B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 CN CNB998035033A patent/CN1269833C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-07 IL IL13720199A patent/IL137201A0/xx unknown
- 1999-01-07 WO PCT/FR1999/000014 patent/WO1999035155A1/fr active IP Right Grant
- 1999-01-07 KR KR1020007007523A patent/KR100604290B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 DE DE69906684T patent/DE69906684T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-07 AP APAP/P/2000/001857A patent/AP2000001857A0/en unknown
- 1999-01-07 ID IDW20001325A patent/ID27558A/id unknown
- 1999-01-07 CN CNB2003101141348A patent/CN1257164C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-07 AU AU19736/99A patent/AU750742B2/en not_active Revoked
- 1999-01-07 RS YUP-427/00A patent/RS50047B/sr unknown
- 1999-01-07 EP EP99900500A patent/EP1045856B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 US US09/600,053 patent/US6420538B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-07 NZ NZ505523A patent/NZ505523A/xx unknown
- 1999-01-07 ES ES99900500T patent/ES2192031T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 JP JP2000527551A patent/JP2002500229A/ja active Pending
- 1999-01-08 CO CO99001031A patent/CO4810298A1/es unknown
- 1999-01-08 TN TNTNSN99003A patent/TNSN99003A1/fr unknown
- 1999-01-08 AR ARP990100061A patent/AR015211A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-08 PE PE1999000017A patent/PE20000175A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-05 SA SA99191247A patent/SA99191247B1/ar unknown
-
2000
- 2000-07-07 NO NO20003496A patent/NO20003496L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 PL PL341590A patent/PL193130B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-05 US US10/162,852 patent/US6583119B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193130B1 (pl) | Pochodne benzopiranonu, sposób wytwarzania pochodnej benzopiranonu, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie jako lek | |
| US7718621B2 (en) | Macrolones—amino substituted quinolones | |
| US7419961B2 (en) | 9a-azalides with anti-inflammatory activity | |
| JPH01104091A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| KR100693258B1 (ko) | 리보스로 치환된 신규 방향족 아미드, 그 제조 방법 및의약 용도 | |
| RU2194052C2 (ru) | Производные бензопиран-2-она, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения | |
| EA001733B1 (ru) | Производные эритромицина, способ их получения и применение | |
| AU2002300839B2 (en) | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines | |
| CA2389191A1 (en) | Hygromycin derivatives | |
| US6077944A (en) | Secomacrolides from class of erythromycins and process for their preparation | |
| MXPA00006621A (en) | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines | |
| KR100466988B1 (ko) | 리보오스치환된신규방향족유도체들,이들의제조방법및의약으로서의용도 | |
| MXPA01010624A (en) | Novel ribose-substituted aromatic amides, method for the production and use thereof as medicaments | |
| WO1993016090A1 (en) | Amphotericin b derivative | |
| FR2784681A1 (fr) | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100107 |