TW538046B

TW538046B - Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof

Info

Publication number: TW538046B
Application number: TW087121194A
Authority: TW
Inventors: Jean-Luc Haesslein; Michel Klich; Patrick Laurin; Branislav Musicki; Anne-Marie Periers
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1998-01-08
Filing date: 1998-12-18
Publication date: 2003-06-21
Also published as: CN1257164C; SI1045856T1; AP2000001857A0; US20030060609A1; MA26593A1; NO20003496D0; US6583119B2; US6420538B1; CZ299840B6; SK284734B6; YU42700A; RS50047B; EA200000749A1; KR20010033939A; KR100604290B1; BR9906819A; ATE236918T1; ES2192031T3; CA2317951A1; SK10152000A3

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（2 ) 個碳原子’直鏈、分枝鏈或環狀，選擇性地經一或多個鹵原子、雜環基、一或多個游離或經酯化之〇Η基、c ξ N Ra 、N 〇 2 、 / \"Rb (其中R a及Rb彼此相同或相異，而表示氫原子、含有高達8個碳原子之烷基，或R a及Rb可與鍵結彼者之氮原子一起形成雜環’其可另外含有選自氮、硫或氧之雜原子 )所取代，或X表示烷氧基或〇II —C 一 N〇Re基團，其中Re係爲含有高達8個碳原子而選擇性經一或多個前述取代基所取代之烷基，或X表示NR c Rd基團，其中R c及Rd可相同或相異，而表示氫原子或含有高達1 2個碳原子而選擇性地經一或多個前述取代基所取代之烷基，或R c及R d與鍵結彼者之氮原子一起形成雜環，其選擇性地含有其他選自氮、硫或氧之雜原子， - Z表示氫或鹵原子或游離、經醚化或經酯化之〇Η 基團，一 R2表示氫或鹵原子， - R3表示氫原子、含有高達8個碳原子之院基、或鹵原子， -R表示氫原子或含有高達4個碳原子之院基’ - Ri表示氫原子、烷基、烯基或炔基’其含有高達8 (請先閱讀背面之注意事Ϊ •裝-- ί jc寫本頁) 訂_ 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-5 - 538046 A7 __ B7 五、發明說明（4 ) 啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、或喂啶基，一鳄唑基， -異nf唑基、嗎啉基、吲朵基、咪唑基、苯並咪唑基、三唑基、噻唑基、氮雜環丁二烯基、氮丙啶基。本發明更特定之目的係爲一種式（I )之化合物，其中Y表示氧原子，其中Y表示NO —烷基，其中烷基含有咼達4個碳原子，例如其中Y表示NO C2H5基團。於較佳之本發明化合物係爲式（I )之化合物，其中 X表不含有咼達4個碳原子之院基，尤其是CH3基團，或其中X表示NH2基團，或其中X表示下式基團：

nH(CH2)2-N

於較佳之本發明化合物中，有一種式（I )之化合物，其中尺：係表示下式基團： HC^C—CH2—— 其中R表示氫原子，或其中R3表示甲基，或其中Z表示氫原子，或其中Rs表示氫原子，或其中R5表示〇CH3基團，或其中r6表示甲基，或其r7表示甲基，或其中r7 表示乙基，其中R 6及R 7與鍵結彼者之碳一起形成環戊基 0 本發明較佳化合物中有一種化合物，其製備描述於下文之實驗部分，尤其是1、2、3、4、5及9之化合物通式（I )之產物對於革蘭氏菌諸如葡萄球菌、鏈球本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意- J零裝 I 填寫本頁) — — — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（5 ) 菌、肺炎球菌、腸球菌、李氏德菌、厭氧菌具有極佳之抗生物活性。本發明化合物因而可用爲治療由致病性細菌所致之感染，尤其是葡萄球菌感染諸如葡萄球菌敗血症、臉部或皮膚之惡性葡萄球菌感染、膿皮炎、染毒創傷或膿性創傷、癤、炭疽、蜂嵩織炎、丹毒及痤瘡，葡萄球菌感染諸如急性原發性或流行性感冒後之咽峽炎、·枝氣管肺炎、肺部化膿、鏈球菌感染諸如諸如急性咽峽炎、耳炎、竇炎、猩紅熱、肺炎球菌感染諸如肺炎、支氣管炎、布魯氏菌病、白喉之醫藥。本發明產物對於由革蘭氏菌諸如流行性嗜血桿菌所致之感染亦具有活性。因此，本發明之目的係爲作爲醫藥之式（I )化合物〇本發明之特定目的係以前述較佳化合物作爲醫藥。本發明有關一種醫藥組合物，其含有至少一種先前定義之醫藥以作爲活性成分。此等組合物可使用經頰、直腸、非經腸路徑用藥或使用局部路徑以局部施加於皮膚及黏膜上而用藥，但較佳用藥方式係爲經頰或注射路徑。其可爲固體或液體，而可爲一般使用於人類醫藥之醫藥形式，諸如例如素面錠劑或糖衣錠劑、膠囊、顆粒、栓劑、注射製劑、軟膏、乳霜、凝膠；可根據一般方法製備。該活性成分或成分等可摻以一般使用於此等醫藥組合物中之賦形劑，諸如滑石、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂 (請先閲讀背面之注意事裝-- 寫本頁) 、11 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐）_ 8 _ A7 --一_ B7 五、發明説明（6 ) 、可可脂、水性或非水性介質、動物或植物來源之脂質、石繼衍生物、二醇、各種潤溼劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。此等組合物亦可爲粉末形式，以即時溶於適當之介質例如不生熱之無菌水中。用藥劑量根據所治療之疾病、所硏究之患者、用藥路徑及所考慮之產物而變。例如，就較佳產物而言，成人使用經口或注射路徑，每日介於5 〇毫克及3 0 0 0毫克之間。本發明之目的亦包括一種製備式（I )化合物之方法，其特徵爲式（II)之化合物： (請先閲讀背面之注意事β填寫本頁) 裝· 訂 z 〇H 〇

HO 〇W 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中R2、R3、Z、R5、R6及R7基團保持其先前定義，◦ W表示經保護之羥基，W >表示含有高達4個碳原子之烷基或0烷基）接受

-可導入以下基團之試劑的作用〇 R

II I C - N - 0 R 1 本紙張尺度適用中Β國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 9 - A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製五、發明説明（7 ) 或一系列可導入以下基團之操作〇 R II I C - N — 〇 R 1 R及R 1保持先前定義，一可自〇W基團釋出羥基之試劑的作用， -視情況接受可使用異於烷基或0烷基之基團X置換 W /之試劑的作用， -視情況接受可導入異於氧之基團Y之試劑的作用， -視情況接受鹽化劑的作用。本發明方法起始時所使用之式（I I )產物係爲新穎之產物，特定式（I I )產物之製備係列示於以下實驗部分。其他式（I I )產物可同樣使用實驗部分所描述之方法合成。本發明之特定目的係爲一種式（I I )之化合物，其製備係列示於實驗部分。於較佳施行模式中：以下基團之導入〇 RII I C ~ N — 0 R 1 (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 裝· -訂_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 - 538046 A7 B7 五、發明説明（8 ) 係分成數個階段進行’先使用經取代或未經取代之苯基氯甲酸酯作用，之後使用下式之化合物作用 R 1 〇 N H R (其中Rl及R保持先前之定義），〇Η基團係以四氫吡喃之方式經保護，水解釋出係使用酸水解進行，例如使用對甲苯磺酸作用。 W基團視情況轉化成X基團及Υ基團之轉化係根據使用胺作用的標準方法進行。本發明之目的亦有關一種方法，其特徵爲式（1 1 ) 之產物係藉著式（I I I )化合物

D

0Η Η0 0Η (III) (請先閱讀背面之注意事m:填寫本頁) -裝- -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中R5、R6及r7保持其先前定義）於式（I V )化合物上作用

Z 0H F

(IV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________ B7 五、發明説明（9 ) (其中R2、R3及Z保持其先前定義），之後接受羥基之保護劑作用而製備。以下式（〗〗〗）化合物係新穎而本身係爲本發明之目的，即：

以下實施例係說明本發明而非限制。製備例1 : 7 —〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 一〇一甲基一 2 —〇一（四氫一2H —吡喃一2 —基）一a — L 一來穌己D比喃糖基〕氧基〕一 4 一經基一 8 —甲基一 2 — 合氧基—2 Η — 1 —苯並吡喃—3 —甲酸乙酯階段A : 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基—α — L -來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一 8 -甲基一 2 -合氧基一 4 一（苯基甲氧基）一 2H-1 -苯並吡喃一 3 一甲酸乙酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 12 _ (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 裝· 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 8 0克7 —羥基一8 —甲基一2 —合氧基一 4 一（苯基甲氧基）一2H — 1—苯並吡喃一 3 —甲酸乙酯於 1 2 〇〇毫升二氯甲烷中之溶液於氬氛圍下攪拌。於下添加52 · 07克6 —脫氧一5 — C 一甲基一 4 一〇一甲基一 L —來蘇己吡喃糖及7 1 · 22克三苯膦。於0°C下導入5 4 · 78毫升偶氮甲酸二異丙酯。於室溫下反應一小時後，添加另外3 4克三苯膦及2 5 · 6 毫升偶氮甲酸二異丙酯。於室溫下攪拌隔夜。蒸發至一半 ’之後過濾懸浮液，使用甲苯/異丙醇混合物（9 5 — 5 )洗提。當產物開始通過時，使用6百分比異丙醇混合物持續操作。通過7 0 0毫升己烷/乙酸乙酯混合物（4 一 1 )之後，得到6 4 · 4克所需之產物，其以原樣使用於以下階段。匿段B : 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 3 —〇一（三乙基甲矽烷基）一 a — L—來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一 8 —甲基一 2 —合氧基一 4 一（苯基甲氧基）一 2H— 1 —苯並d比喃一 3 —甲酸乙酯 5 0克階段A之產物於5 0 0毫升二氯甲烷中之溶液於氬下於室溫下攪拌。添加4 2毫升二異丙基乙胺及 9 · 6 6克咪唑。溶液攪拌1 5分鐘。於〇 °c下以3 0分鐘逐滴添加2 0 · 6 4毫升三乙基氯矽烷。於〇 c下進行攪拌2小時。反應介質倒於磷酸二氫鈉之容模溶液中。使用二氯甲院進行萃取。將萃取物乾燥，蒸乾。收集本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝· 、tr -13- 538046 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（11 ) 6 6 . 2 7克產物，其於二氧化矽上純化，使用含有 0 · 7 5百分比丙酮之二氯甲烷混合物洗提。實際單離產物時，使用含有1百分比丙酮之二氯甲烷溶液進行洗提。通過己烷/乙酸乙酯混合物（9 一 1 )之後，得到 41 · 04克所需之產物。 N M R 1Η(300ΜΉζ，CDCl3，ppm) 0 . 7 3 ( Q 5 6 Η ) ，1.04(t，9H)， l.〇4(s，3H) ，1.30(s，3H)， 1.40(t，3H) ，2.24(s，3H)， 2.74(d，J=lHz，移動，1H)， 3.28(d，lH，J 二 9) ，3.53(s，3H )，4.05(m，lH) ，4.27(dd，lH，卜 3.5 及 9Hz) ，4.43(q，2H)， 5.31(s，2H) ，5.62(d，lH， J = 2 H z ) ，7.12(d，lH，J = 9Hz)， 7.43(m，5H) ，7.63(d，lH， J = 9 H z ) 階段C : 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一2 —〇一（四氯一2H —卩比喃一2 —基）一3 —〇一 (三乙基甲矽烷基）一 α — L 一來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一 8 —甲基一 2 —合氧基一 4 —(苯基甲氧基）一2Η — 1 一苯並吡喃一 3 —甲酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -14- 538046 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（12 ) 4 0 · 9克先前階段之產物於4 0 〇毫升二氯甲烷中之溶液於氬下於室溫下攪拌。添加數滴A P T S，之後添加1 1 · 5 4毫升二氫吡喃。於室溫下攪拌2小時。添加 6克碳酸氫鈉。懸浮液攪拌1 5分鐘後，使用1 0 〇〇毫升己烷/乙酸乙酯混合物（2 — 1 )稀釋，並倒入水中。傾除反應介質，有機相以硫酸鈉乾燥，並蒸乾。得到 54 .67克產物，使用己烷/乙酸·乙酯混合物（4 — 1 )洗提以純化。如此得到3 6 · 8 3克所需產物。階段D : 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一2 —〇一（四氣一2H — 〇比喃一 2 —基）一3 —〇一 (三乙基甲矽烷基）一 α — L 一來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一 4 —羥基一 8 —甲基一2 —合氧基—2Η — 1 一苯並吡喃一 3 —甲酸乙酯 1 8克先前階段所製備之產物於3 6 0毫升四氫呋喃中之溶液進行氫化。添加0 · 2 4 0克碳上鈀，燒瓶置於氫氛圍下。過濾反應介質。催化劑使用微量四氫呋喃洗滌。蒸除1 0 0毫升溶劑，得到一溶液，其原樣使用於以下階段。 Ε : 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基—2 —〇一（四氫一2Η —吡喃一2—基）一α — L — 來蘇己吡喃糖基〕氧基〕—4 一羥基一 8 —甲基一 2 —合氧基一2Η — 1 一苯並吡喃一 3 —甲酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝· 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（13 ) 1 5 · 3 1克先前階段之產物於2 5 0毫升四氫呋喃中之溶液於氬下冷卻至0 °C。逐滴添加3 1毫升氟化四丁基銨（於四氫呋喃中之4莫耳濃度溶液）。反應介質使用以4 0 0毫升己烷/乙酸乙酯（1 一 2 )混合物稀釋。添加3 0 0毫升1 0百分比硫酸氫鈉溶液，之後傾除。所得之粗產物溶於2 0毫升乙醚中。反應介質冷卻至一 1 Ot ，於攪拌下添加8 0毫升戊烷。所得之懸浮液於一 2 0 t 下攪拌，於- 1 6 °C下過濾。所得產物以戊烷洗滌並乾燥。得到9 . 4克所需之產物。製備例2 : 3 —乙醯基—7 -〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一2 —〇一（四氣一2H — 〇比喃一2 — 基）一 α — L -來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一 4 —羥基一 8 一甲基—2 Η— 1 -苯並π比喃一 2 —醒階段A : 4—(二苯基甲氧基）一8 —甲基一7 —(四氫一 2H -吡喃—2 —基）—2H— 1—苯並吡喃一 2 -酮將5 5克4 一羥基一8 —甲基一 7 —（四氫一 2H — 吡喃一2—基）一2H—1-苯並吡喃一2—酮導入 2 5 0毫升已加熱係4 0 °C之無水二甲基甲醯胺中，逐滴添加5 8 · 3克二苯基重氮甲烷於2 5 0毫升二甲基甲醯胺中之溶液。此添加係於溫度保持4 0 °C下使用3小時進行。再次添加數份3克之二苯基重氮甲烷，於4 0°C下攪本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ _ 一 (請先閲讀背面之注意事寫本頁) •裝·

、1T 線 A7 A7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（14 ) 拌1小時。反應介質倒入2升之乙醚中。有機溶液以碳酸氫鈉水溶液、0 · 1 Μ碳酸鈉溶液、水及鹽水洗滌。將反應介質蒸乾。殘留物攪拌於異丙醚一己烷混合物（1 一 2 3 )中’ 之後分離。乾燥不溶物。得到2 0 · 4克所需之產物。 TLC CH2CI2- AcOEt (95-5) R f = 0 · 4 4 0 ' 階段B : 4—(二苯基甲氧基）一 7 —羥基一 8 —甲基— (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) -裝·

、1T 1 2H - 1 一苯並吡喃一 2 —酮 3 5毫升於甲醇中之〇 · 9 Μ鹽酸溶液添加於含有 2 0克階段Α之產物、1 〇〇毫升二氯甲烷及1 0 0毫升甲醇之混合物的溶液中。於室溫下攪拌2小時，蒸除溶齊^ 。殘留物分散於已冷卻至〇 °C之無水乙醇中。分離不可溶部分，以冰冷之乙醇及後續之乙醚淋洗。乾燥反應介質’ 收集1 5 . 5 3克產物，其分散於乙醚中，分離並乾燥。得到1 4 . 5 4克所需產物。 NMR 1H(30〇MHz，CDCl3，ppm) 2.31(s，3H)，5.62(s，lH)， 6.35(s，lH)，6.78(d，lH， 3 J=—Hz)，7.75(d，lH，J=—Hz)， 6.9M7.10(m，—H)， 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A5規格（21〇X 297公釐）· 17 - 5 7.30 至 7.42(m，—H) 538046 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) 階段^: 7一〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 α — L —來蘇己吼喃糖基〕氧基〕一 4 一（一苯基甲氧基）—8 —甲基一 2H— 1 —苯並D比喃一 2 —酮 9 1 · 1 3克階段B之產物、5 8 · 6克6 —脫氧一 5 — C —甲基一 4 —〇一甲基一 L 一來蘇己吡喃糖及8 0 克三苯膦於9 0 0毫升二氯甲烷中之混合物冷卻至〇 °C。逐滴添加6 0毫升偶氮二甲酸二異丙酯。於室溫下攪拌1 小時。添加3 4克三苯膦及2 5毫升偶氮二甲酸二異丙酯。於室溫下攪拌1小時。添加3 4克三苯膦及2 5毫升偶氮甲酸二異丙酯，於室溫下攪拌1 2小時。反應介質於真空下濃縮。進行層析，使用甲苯/異丙醇混合物（9 5 — 5 )洗提。結合提份後，蒸除溶劑，自異丙醚再結晶後，收集86·83克所需產物。 N M R 1Η(3〇〇ΜΗζ ，CDCl3，ppm) 1.13(s，3H) ，1.37(d，3H)， 2.24(s，3H) ，2.69(s，lH)， 2.79(s，lH) ，3.38(d，lH， J = 1 0 H z ) ，3.60(S，3H)， 4.24(m，lH) ，4.28(m，lH)， 5.56(s，1H) ，5.64(d，lH， J - 1 . 5 H z ) ，6.35(s，lH)， 7.18(d，lH) ，7.81(d，lH)， •裝—— _ * (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -18- 538046 A7 B7 五、發明説明（16 ) 7 · 3 9 ( m，1 〇 Η ) UH : 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基—4 一〇—甲基—3 —〇一（三乙基甲矽烷基）一α — L 一來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一4 一（二苯基甲氧基）一 8 —甲基—2Η —1 一苯並吡喃—2 -酮將2 6 · 6克咪唑及7 «Ο · 1 5毫升二異丙基乙胺添加於已冷卻至〇 °C而含有8 0克先前階段之產物及6 0 0 毫升二氯甲烷之溶液中。逐滴添加3 3 · 5毫升三乙基甲矽烷基氯。於室溫下攪拌1小時。反應介質使用1 Μ磷酸二氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。反應介質以硫酸鎂乾燥，過瀘並濃縮。收集9 7 · 5 8克產物，其於二氧化矽上以層析純化，以二氯甲烷丙酮混合物（〇 · 8至1百分比）洗提。得到4 6 · 5克產物。 NMR lH(300MHz，CDCl3— d6， ppm) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 0.6〇（q，_H，卜_Hz)， 0. 74(q，—H，J= — Hz)，〇.97(t，_H，J= — Hz)， 1. 〇0(t，—H，J= — Hz)， l.l〇（s，3H) ，1.32(s，3H)， 2.24(s，2H)，2.74(s，1H)， 3.31(d，lH，J 二—Hz)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) 3.54(s，3H) ，4.07(m，lH)， 4· 29 (dd，1H，J = 一 Hz)， 5.50(s，lH) ，5.64(d，lH， J=_Hz)，6.35(s，1H)， 7.28(d，lH，J= — Hz)， 7.81(d，lH，J=_Hz)，7.40(m) 階段E : 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一2 — ◦— （四氫一2H —吡喃一2 —基）一3 —〇一 (三乙基甲矽烷基）一 α — L 一來蘇己吡喃糖基〕氧基〕 —4—(二苯基甲氧基）—8 —甲基—2Η—1—苯並口比喃一 2 -酮 19毫升二氫吡喃及400毫克APTS添加於含有 6 7克先前階段產物及1升二氯甲烷之溶液中。於室溫下攪拌40分鐘，之後添加300毫克APTS。於30分鐘後，添加100毫克APTS，之後再添加100毫克 A P T S。再攪拌2 0分鐘，之後導入細粉狀碳酸氫鈉。攪拌1 0分鐘，反應介質以己烷/乙酸乙酯混合物（1 -2 )稀釋，以水及鹽水洗滌，乾燥，過濾，並蒸除溶劑。所得產物使用庚烷/乙酸乙酯混合物（4 - 1 )洗提層析。收集7 7 · 9克所需產物。 NMR 1H (300MHz，DMS〇—d6， ppm) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -裝-- (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 訂 ——線-«

JJOXTW A7 B7 五、發明説明（18 〇 · 6 4 ( Q ’ 一 Η 〇 · 7 3 ( Q，一 Η， 1 · 3 2 ( — Η ) ’ 2 2 · 2 7 ( s，— Η J = 一 Hz) ，3·4 3 · 5 0 ( m，2 Η 3 · 5 3 ( s，— Η ) 4 · 0 4 至 4 · 1 5 J = Η ζ )， =_ Η ζ ) ，〇 2 5 ( s，_ Η ’ 3 · 3 0 ( d d ’ — Η，J = ’ 3 · 9 3 ( m 3 1. 5 4 ( s， 4 · 3 6 ( d d

H 2 H 5至 H， z ) H ) )， H ， _ Η ζ ) ，4 · 9 4( 1 ) ，4 · 9 6 ( 1 ) • 50C si ， _ Η ) ，5 .6 5 ( s 1 )， d 6.37(s，lH) ，7 Hz)，7.19(d 7.81(m，lH) ，7 • 4 7 至 2 · 0 0

5 H _ H， _ H z 0 至 7 · 4 4 ， -裝-- (請先閱讀背面之注意事寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -¾段F : 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C 一甲基一4 —〇一甲基—2 —〇一（四氫一2H —吡喃—2 —基）一3 —〇一 (二甲基甲矽烷基）一 α — L 一來蘇己吡喃糖基〕氧基〕 —4 一經基一 8 —甲基一 2Η-~ 1 —苯並吡喃—2 —酮 1 5克先前階段之產物於1 5 0毫升無水乙醇中於碳上鈀（2克，1 0百分比）存在下於氫氛圍下攪拌。濾除催化劑，蒸乾溶劑。得到1 4 · 4克產物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2l〇'X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) P, · 3 —乙釀基一7 —〔〔 6 —脫氧一5 — C 一甲基 4〜〇一甲基一2 —〇一（四氯一2H — 〇比喃一 2 —基 )一 3 —〇一（三乙基甲矽烷基）—a — L—來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一 4 一羥基一 8 —甲基一 2H—1 —苯並吡喃一 2 -酮 6 · 5 2克二甲胺基吡啶添加於含有1 4 · 3 7克先前階段所得之產物及1 5 0毫升二氯甲烷之溶液中。沉積添加2 · 7 2毫升乙酐。於室溫下於氬下攪拌1小時。反應介質以2 0 0毫升二氯甲烷稀釋，以磷酸二氫鈉水溶液洗滌。反應介質以硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮。得到 1 4 · 9克產物。 1¾ Η__ · 3 —乙釀基一 7 —〔〔 6 —脫氧一 5 — C —甲基一 4 —〇一甲基一2 —〇一（四氣一2H — d比喃一2 —基 )—α - L 一來穌己D比喃糖基〕氧基〕一 4 —經基一8 — 甲基一 2 Η — 1 一苯並D比喃一 2 -酮 2 7毫升氟化四丁基銨於四氫呋喃中之1 μ溶液於 0 °C下逐滴添加於含有1 5 · 2毫升先前階段產物及 2 5 0毫升四氫呋喃之溶液中。於氬下於室溫下攪拌4 8 小時。反應介質以乙酸乙酯/己烷混合物稀釋，以水及鹽水洗滌。將反應介質乾燥，過濾並濃縮至乾。得到1 3克產物，其於戊烷中碾製，去除上淸液，重複操作數次。產物保持於冰箱中，於戊烷存在下硏磨，濾出不溶部分，淋洗並乾燥。得到6 · 9 9克產物。本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ' 裝-- (請先閲讀背面之注意事mr填寫本頁) 訂 _丨線 % 558046 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（20 ) NMR lH(300MHz，CDC13— d6， ppm) 1.09(s，3H) ，l.ll(s，3H)， 1.35(s，3H) ，1.36(s，lH)， 1.5CM1.90(m，8)，2.23(s，3H) ，2.24(s，3H) ，2.76(s，3H)， 3.28(d，lH，J。— Hz)， 3.33(d，lH，J=_Hz)， 3.63(s，3H) ，3.64(s，3H)， 3 . 5 4 ( m ) ，3.97(m) ，4.07(m)， 4.20 至 4.30(_，2H)， 4.59 (m，—H) ，4.82(m，_H)， 5.63(bs，_H)，5.85(bs，_H)， 7.20(d，lH，J=_Hz)， 7 · 8 8 ( m，_ H ) 實施例1 ·· 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 α — L 一來蘇己Q比喃糖基〕氧基〕一 4 一經基—8 一甲基一 2 —合氧基一 2H — 1 一苯並吡喃一 3 —甲醯胺之（2 —丙炔氧基）一胺甲酸3 /酯階段A ·· 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一2 —〇一（四氯一2H — D比喃一2 —基）一a — L — 來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一 4 一羥基一 8 —甲基一 2 —合 (請先閱讀背面之注意事mr填寫本頁) •裝- 訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -23- Α7 Β7 五、發明説明（21 ) 氧基—2H — 1—苯並吡喃一 3 —甲酸乙酯3—（4_硝苯基碳酸酯） 4克製備例1之產物於氬下溶於8 0毫升二氯甲丨完中。於0 °C下添加2 · 1 5克二甲胺基吡啶及2克氯甲酸4 -硝苯酯。於0 °C下攪拌1小時。蒸除二氯甲烷，得到所需產物。階段B : 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 3 —〇一〔〔（2 —丙炔氧基）胺基〕鑛基〕一2 — 0 —（四氫一2H —吼喃一 2 —基）一 a — L —來蘇己口比喃糖基〕氧基〕一 4 一羥基一 8 -甲基一 2 -合氧基一 2Η — 1 一苯並吡喃一3 —甲酸乙酯 1 . 2 1 5克〇一炔丙基羥胺鹽酸鹽溶於4 0毫升二甲基甲醯胺中，使用siliporite乾燥。於0 °C下，添加氫化鈉（含5 0百分比油），於此溫度下攪拌1小時。於0 °C 下於此懸浮液中導入先前階段製備之產物於含有9 4 0毫克二甲胺基吡啶之二甲基甲醯胺中的4毫升溶液。於0 °C 下攪拌1小時。反應介質以己烷/乙酸乙酯混合物（1 -2 )稀釋。有機溶液以4 0 0毫升1 0百分比硫酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，蒸發至乾。得到7 · 8 7克粗產物。階段C : 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 — ◦—甲基—2 —〇一（四氫吡喃一2 —基）一a — L —來蘇己吡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公釐）_ 24 •裝-- t (請先閲讀背面之注意事寫本頁) 訂 ——線· % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) 喃糖基〕氧基〕—4 一羥基一 8 -甲基—2 -合氧基一 2H— i —苯並吡喃一 3 —甲醯胺之（2 —丙炔氧基）一胺甲酸3 > —酯 2克先前階段之產物溶於5 0毫升四氫呋喃中。所得溶液於〇 X：下飽和以氫氧化銨歷經1 0分鐘，於室溫下攪拌4 8小時。反應介質以1 0 0毫升己烷/乙酸乙酯混合物（1 一 1 )稀釋。有機溶液以1 0 ·0毫升1 Μ磷酸二氫鈉溶液洗滌，之後以硫酸鎂乾燥，並蒸發至乾。得到2克所需產物。階段D : 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 α - L 一來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一 4 —羥基一 8 — 甲基一 2 —合氧基一 2Η — 1 —苯並吡喃一 3 —甲醯胺之 (2 —丙炔氧基）一胺甲酸3 / —酯 2克先前階段所得之產物及2 0 0毫克對甲苯磺酸溶於2 0毫升甲醇中。攪拌1小時。反應介質以1 〇〇毫升己烷/乙酸乙酯混合物（1 - 1 )稀釋。反應介質以飽和磷酸二氫鈉溶液洗滌，乾燥並蒸乾。得到1 · 6克產物，其使用8百分比二氯甲烷/甲醇混合物洗提，之後通過乙醚/戊烷混合物。得到0 . 5 7 4克所需產物。 NMR 1Η (30〇MHz ，DMS〇一d6， ppm) 1.04(s，3H) ，1.26(s，3H)， (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 裝· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） -25- 538046 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（23 ) 2 . 2 0 ( s ^ 3 H ) ，3.45(s，3H)， 3 . 5 2 ( d ^ 1 Η ) ，3.56(m，lH)， 4.14(m，lH) ，4.46(m，2H)， 5.20(m，lH) ，5.59(bs，lH)， 5.77(d，移動 lH)，7.22(d，lHz )，7.83(d，lH) ，8.71(m)和 8 · 9 6 ( m )(移動 2 Ή > s ) 眚施例2 : 7 —〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 a — L —來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一4 一羥基一 8 —甲基一 N —〔 2 —（4 —嗎琳基）乙基〕—2 —合氧基一 2H— 1 -苯並吡喃一 3 —甲醯胺之（2 —丙炔氧基）一胺甲酸3 /酯階段A : 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一2 —〇一（四氫一2H —吡喃一2 —基）一a — L — 來蘇己吼喃糖基〕氧基〕一 4 一經基一 8 —甲基一 Ν —〔 2 — (4 —嗎啉基）乙基〕—2 —合氧基_2Η— 1—苯並吡喃一 3 -甲醯胺之（2 —丙炔氧基）胺甲酸3 > —酯將7 · 5毫升2 — (4 -嗎啉基）乙胺導入含有1克實施例1階段Β之產物及4毫升四氫呋喃之溶液中。於室溫下攪拌1日。反應介質使用1 0 0毫升己烷/乙酸乙酯 /四氫呋喃（1 一 4 一 1 )稀釋。反應介質以飽和磷酸二氫鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，並蒸乾。得到1克所需產 (請先閱讀背面之注意事mr填寫本頁) 裝· 訂線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26-

經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（24 ) 物。階段B : 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C 一甲基一4 一〇一甲基一 a — L -來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一 4 一羥基一 8 -甲基一 Ν —〔2 —（4 —嗎啉基）乙基〕—2 —合氧基一 2Η — 1 一苯並吡喃一 3 -甲醯胺之（2 -丙炔氧基）胺甲酸3 > —酯 ' 0 · 9 7克先前階段所得之產物溶於1 0毫升甲醇中。於室溫下攪拌1小時。添加另外8 0毫克對甲苯磺酸。攪拌3小時。反應介質以5 0毫升己烷/乙酸乙酯混合物 (1 一 3 )稀釋。反應介質以7 5毫升1 Μ憐酸二氫鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，蒸發乾燥。產物於二氧化矽上使用層析純化，以二氯甲烷/甲醇混合物（9 1 一 9 )洗提。所得產物係位於乙醚/戊烷混合物中。得到〇 . 1 5 0 克所需產物。 NMR 1Η(300ΜΗζ，DMS〇—d6， ppm) l.〇3(s，3H)，1.27(s，3H)， 2·21 (s’ 3H) ’ 2.50( masked，4 H ) 2.57(t，2H) ，3.45(s，3H)，來自3.40至3.69(m，4H)， 4.13(m，lH) ，4.47(d，2H， J = 2 . 5 H z ) ，5.20(dd，lH，J = 3 和本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事

裝-- :寫本頁} 、1Τ

-27- A7 B7 五、發明説明έ5 ) 1 0 H z )，5.60(d，lH，J = 2Hz)， 5-77(d，lH，J = 5Hz)， 7·21 (d’ 1H，J = 9Hz)， 7.84(d，lH，J=9Hz)， 9.45(t，lH 移動）， 1 〇 . 7 2 ( m > 1 H 移動）寬施霞1: 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 a — L —來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一 4 —羥基一 3 〔1—(甲氧基亞胺基）乙基〕—8 —甲基—2H— 1 一苯並吡喃一 2 —酮之（2 —丙炔氧基）胺甲酸3 > —酯既段: 7 —〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 一〇一甲基一2 —〇一（四氫一2H —吡喃一2 —基）一a — L-來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一 4 一羥基一 3 —〔 1—(甲氧基亞胺基）乙基〕一 8 —甲基一 2Η — 1 一苯並D比喃一 2 一酮含有1 · 2克製備例2產物之溶液於0 · 5 9 7克乙酸鉀及0·407毫克0-甲基羥基胺鹽酸鹽存在下加熱至4 0 °C。反應介質於4 0 °C下攪拌1 · 5小時，以乙酸乙酯/己院混合物（4 一 1 )稀釋，以1 5 0毫升磷酸氫鈉溶液洗滌。反應介質以水淋洗，乾燥，或蒸發乾燥。階段B : 7 —〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一 4 —〇—甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 •裝-- F填寫本頁) 、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -28- 538046 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（26 ) 基一 2 —〇一（四氫一2H —吼喃一2 —基）一 a — L — 來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一 4 一羥基一 3 -〔 1 一（甲氧基亞胺基）乙基〕一 8 —甲基一 2Η—1—苯並吡喃一 2 一酮3 -（4 一硝苯基碳酸酯） 0 · 3 9 0克二甲胺基吡啶添加於含有1 · 2 8毫莫耳先前階段產物及1 2毫升二氯曱烷之溶液中。添加 0 · 3 1 9克氯甲酸4 一硝苯酯。於0 °C下攪拌3 0分鐘。蒸除二氯甲烷，將所得產物乾燥。如此得到1 · 2 1 8 毫莫耳所需產物。階段C : 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一2 —〇一（四氯一2H — 〇比喃一2 —基）一a — L — 來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一 4 一羥基一 3 —〔 1—(甲氧基亞胺基）乙基〕一 8 —甲基一 2Η—1 —苯並吡喃一 2 一酮之（2 —丙炔氧基）胺甲酸3 > —酯 0 · 2 4 0克氫化鈉（含有5 5百分比油）添加於 0 · 6 5 5克〇 -炔丙基羥基胺基鹽酸鹽於6毫升二甲基甲醯胺中已冷卻至0 °C之溶液中。反應介質於0 °C下攪拌 3 0分鐘，於0 · 1 5 0克的甲胺基吡啶存在下，倒入含有1 · 2 1 8毫莫耳先前階段產物及6毫升二甲基甲醯胺之溶液中。於0 °C下歷經1小時後，反應介質倒入2 0百分比乙酸乙酯/己烷混合物中，以1 0百分比硫酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌。將反應介質乾燥，溶劑蒸乾。得到 0.865克所需產物。 (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) -裝- 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X公釐） -29- 538046 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（27 ) 歷: 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 α — L 一來蘇己吡喃糖基〕氧基〕—4 一羥基一 3 一〔1一（甲氧基亞胺基）乙基〕一 8 —甲基一2H— 1 — 苯並吡喃一 2 —酮之（2 —丙炔氧基）胺甲酸3 / —酯 1 5 0毫克APTS添加於含有1 . 2 1 8毫莫耳先前階段產物及1 2毫升甲醇之溶液中。於室溫下攪拌1小時。反應介質以乙酸乙酯/己烷混合物（1 一 1 )稀釋，以1 Μ磷酸二氫鈉溶液、鹽水洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑至乾。所得產物以二氯甲烷/丙酮混合物（ 85-15)洗提層析，收集0·394克產物，其再溶於乙醚中，使用戊烷沉澱。過濾單離不溶物，於減壓下乾燥。得到0 . 3 8 0所需產物。實施例4 : 7 —〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基—α — L —來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一 3 —〔 1一（乙氧亞胺基）乙基〕一4 一羥基—8 —甲基一 2Η—1 — 苯並吡喃一 2 —酮之（2 -丙炔氧基）胺甲酸3 / -酯如前操作，得到所需之產物。 NMR CDC13 ppm 1.17(s)— 1.38(s) : 2 C Η 3 Gem ;1.38(t):CH3CH2〇；II 1 . 6 1 ( s ):移動 4，2.25(s)— 2·53 (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 裝- -訂泉 ^紙張尺度ίϋ國國家標準(CNS ) Α4規格（210X297公釐）-30 · 538046 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) (s ) ：2CH3-C-；2.57(t) :J = 2.5 h - C C-； 2 .64 (bs) OH-CH； 3 . 54 (s ):〇CH3;3.61(d) :J = 9.5H4 rex；4.23(q)CH3-CH2-〇輕微缺陷；

4 . 4 3 ( b s ) ： H 2 eq； 4. 57(d) ：2H 〇CH2 — C C H ； 5 . 4 6 ( d d ) ·· J = 2.5 及 9 . 5 H 3 ox; 5.6,1(d) :J = 2.5 HI e q ； 7 . 1 2 ( d ) ：H^6；7. 77(d): H/5;移動 H^s 7.78:14.15及 15.11 光譜吸光度 2.05(丙酮），4·13，4·75 — 4·6〇一 15.67 實施例 5 ：〔7R—(7.a，8./3，9./3， 10 ·々）〕一（2 —丙炔氧基）胺基甲酸8 —羥基—7 一〔4一羥基一 3 —〔 1 一（甲氧基亞胺基）乙基〕一 8 一甲基一 2 —合氧基一 2H-1—苯並吡喃—7 —基〕一 1 0 —甲氧一6 —氧雜螺〔4，5〕癸酯此產物之製備及起始產物之製備說明於下文：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-31 - (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 裝-

、1T 538046 A7 B7 五、發明説明（29 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32 - 538046 Α7 Β7 五、發明説明（30 )

α，9·α，1 0 . /3 )〕— 4.5〕癸烷—7，8，9 — (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 裝- 訂製備例3 :〔 8 R - ( 8 · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 10—甲氧一6—氧雜螺〔三醇，5·α· (S*)〕〕— 2, 羥基環戊基）甲氧甲基〕一 1 階段 A ：〔 4 S —〔 4 · α 2 —二甲基一5 —〔（1 — ，3 —二鸣茂烷一 4 一甲醇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33 - 538046 Α7 Β7 五、發明説明（31 ) 2 0毫升二溴丁烷（1 〇 6毫升二溴丁烷於2 0 0毫升四氫呋喃中）導入含有4 3克鎂、1 0 0毫升四氫呋喃及碘結晶之混合物中。反應介質置於超音波下。添加 1 · 7升四氫呋喃。添加殘留之經二溴化溶液。保持攪拌 2小時3〇分鐘。於1 7 X：添加含有8 0 · 3 7克2 —〇一甲基一 3 ，4 —〇一（1 一甲基亞乙基）一L 一阿糖酸 5 -內酯及1升四氫呋喃之，溶液。於室溫下攪拌4 · 5小時。反應介質冷卻至0 °C，添加飽和氯化銨溶液。傾除反應介質，去除有機相，使用含有2 0百分比庚烷之乙酸乙酯溶液進行萃取，之後洗滌，乾燥及蒸發至乾。得到 1 1 1 . 5 8克所需產物。階段 B ：〔3，As— (3、·α，7，·α， 7 / a · /3) 〕— 7 > -甲氧基—二氫一螺〔環戊烷一 1 · 6' —〔6H〕— 1 ’ 3 —二卩等茂〔4，5 — c〕d比喃〕—4，—（3aH) - 酮 2 2 1克P y S 0 3添加於含有1 1 1克階段A所製備之產物及一升二氯甲烷、1升二甲基亞硕、〇 · 607 升三乙胺之混合物的溶液中。於室溫下攪拌2小時。反應介質倒入酸式磷酸鈉水溶液中’使用乙酸乙酯、庚烷混合物（1 一 1 )萃取，乾燥’過濾及蒸乾。得到5 7 · 7克所需產物。階段 C: 〔8R — （8·α’9·α’10·冷）〕— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-34 - (請先閲讀背面之注意事 :寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 538046 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（33 ) 二苯甲氧基）一 7 一經基一 8 —甲基一 2 Η —苯並哦喃— 2一酮及59克三苯膦之混合物中。於室溫下攪拌1·5 小時。於0 °C下添加1當量三苯膦及D I A D。蒸除溶劑，殘留物攝取於乙醚中’得到所需產物。階段 B ：〔7R — （7·α· ，8·/3· ，9·/3·， 1 〇 · α · ) 〕一 4 —(二苯甲氧基）一7 —〔（8 —羥基一 10 —甲氧一 9 一〔（三乙基甲矽烷基）氧基〕—6 一氧雜螺〔4 · 5〕癸一 7 —基）氧基〕一 8 —甲基一 2H - 1 —苯並吡喃一 2 —酮 15 · 21克咪唑、40 · 1毫升二異丙胺及 1 8 · 7 5克氯化三乙基矽烷於0 °C下添加於含有4 8克先前階段之產物及4 0 0毫升二氯甲烷之溶液中。反應介質於0 °C下攪拌1小時，以1 Μ酸式磷酸鈉溶液洗滌，使用水淋洗。將反應介質乾燥。所得產物於二氧化矽上層析，以二氯甲烷/丙酮混合物9 9 一 1及後續甲苯四丁基甲醚混合物洗提。得到2 8 · 3 7克所所需產物。階段 C ： [ 7 R - ( 7 . α . ，8./3· ，9·/3·， 1 〇 · α · ) 〕一 4 —(二苯甲氧基）一7 —〔（ 1 〇 — 甲氧——8 —〔（四氫一 2H —吡喃—2 —基）氧基〕一 9 一〔（三乙基甲矽烷基）氧基〕一6 —氧雜螺〔4 · 5 〕癸一 7 —基）氧基〕一8 —甲基一 2H— 1—苯並吼喃 —2 —酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-36 - (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝_ 訂 538046 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（34) 7 · 57毫升3，4 一二氫吡喃及400毫升對甲苯磺酸添加於含有2 8 · 1克先前階段之產物及2 5 0毫升二氯甲烷之溶液中。於室溫下攪拌1小時。添加碳酸氫鈉，於室溫下攪拌2 0分鐘。反應介質以水洗滌，有機相以硫酸鈉乾燥。得到產物於二氧化矽上層析，以4 · 1庚烷一乙酸乙酯混合物洗提。得到1 6 · 8 1克所需產物。階段 D ： [ 7 R - ( 7 . α . ，8·/3· ，9·^·， 10 · α ♦ ) 〕一 4 —經基一7 —〔（10 —甲氧一8 — 〔（四氫一 2Η —吡喃一 2 —基）氧基〕一 9 —〔（三乙基甲矽烷基）氧基〕一 6 —氧雜螺〔4 · 5〕癸一 7 —基 )氧基〕—8 —甲基一 2Η— 1—苯並吡喃一 2 —酮 1 6 · 1 9克先前階段之產物、1 5 0毫升四氫呋喃之溶液於氫氛圍下於8 1 0毫克碳上鈀存在下攪拌。過濾反應介質，得到1 5 . 1克所需產物。階段 Ε ： [ 7 R - ( 7 . a . ，8 . β ·，9·θ· ’ 1〇·α·) 〕一 3 —乙醯基一4 —羥基一7 — 〔（10 —甲氧一 8 —〔（四氫—2Η_吡喃一2 —基）氧基〕一 9 一〔（三乙基甲矽烷基）氧基〕一 6 —氧雜螺〔4 · 5 〕癸一 7 —基）氧基〕一 8 —甲基一 2Η — 1—苯並吡喃 —2 —酮 2 · 2 8毫升乙酐添加於含有1 3 · 8克先前階段之產物及1 5 0毫升二氯甲烷及5 · 9 4克DMAP之混合 (請先聞讀背面之注意事^^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） · 37 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 538046 A7 B7 五、發明説明（35 ) 物中。於室溫下攪拌1小時。反應介質使用酸式磷酸鈉容模溶液處理，使用二氯甲烷進行萃取，之後以水洗滌並乾燥。得到1 6 . 2 1克所需產物，其原樣使用於後續階段〇階段 F ： [ 7 R - ( 7 . α . ，8 · β ·，9./3.， 1 〇· α · ) 〕一 3 —乙醯，基一4 -羥基一7 —〔（9 — 羥基一10 —甲氧一8 —〔（四氫一 2H —吡喃一2 —基 )氧基〕一 6 -氧雜螺〔4 · 5〕癸一 7 -基）氧基〕一 8 —甲基一2H — 1—苯並吡喃一 2 —酮 1 · 5當量1 Μ氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液於〇 t 下添加於含有先前階段產物及2 0 0毫升四氫呋喃之溶液中。反應介質於室溫保持攪拌1 5小時。反應介質倒入庚烷一乙酸乙酯混合物3 0 - 7 0中，以水洗滌，乾燥並過濾。所得產物原樣使用於後續階段。階段 G ： [ 7 R — ( 7 ♦ ^ . ，8·冷· ，9·/3·， 10 · α · )〕— 4 —羥基—7 —〔（9 —羥基—10- 甲氧一 8 —〔（四氫一2Η —吡喃一 2 —基）氧基〕一6 —氧雑螺〔4 · 5〕癸—7 —基）氧基〕一 3 -〔1 一 ( 甲氧亞女基）乙基〕一 8 —甲基一 2 H_ 1 —苯並卩比喃一 2 -酮 4 · 6克乙酸鉀及3 · 1 2克〇一甲基羥基胺鹽酸鹽添加於含有1 8 · 6 9毫莫耳先前階段產物及1 〇〇毫升本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38 - (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 裝·

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 538046 A7 B7 五、發明説明（36) 乙醇之溶液中。於室溫下攪拌1 · 5小時。反應介質倒入 1 Μ酸式磷酸鈉溶液中，之後使用庚烷/乙酸乙酯混合物 3 0 - 7 0萃取。萃取物使用水洗滌，乾燥並蒸乾。所得產物使用庚烷一乙酸乙酯混合物（1 : 1 )層析。得到 6 · 5 4克所需產物。階段 Η ： [ 7 R . (7·α, · ， 8./3. ，Q · β ·， 10 · α · ) 〕一（2 —丙炔氧基）胺甲酸8 —羥基一 7 —〔（4 一經基一 3 —〔 1—(甲氧亞胺基）乙基〕一 8 —甲基一 2H— 1—苯並吡喃一7 —基一1 0 —甲氧一6 —氧雜螺〔4 .5〕癸一 9 一酯 1) 3 · 70克DMAP及3 · 05克對硝基苯氯甲酸酯於0 °C下導入含有6 · 3 7克先前階段產物及7 0毫升二氯甲烷之溶液中。於0 °C下攪拌1小時。 2 ) 2 · 3克氫化鈉於0 t下添加於含有6 . 2 6克炔丙基羥基胺鹽酸鹽及5 0毫升二甲基甲醯胺之溶液中。於0 °C下攪拌1小時。將溶液（1 )蒸乾。所得殘留物溶於5 0毫升二甲基甲醯胺中。添加1 · 4 2克D M A P。溶液（2 )於0 °C 下添加於此方式所得之溶液中。於0 °C下攪拌1小時。反應介質以酸式磷酸鈉處理，以水洗滌，乾燥並濃縮至乾。所得殘留物溶於1 0 0毫升甲醇中。添加2 . 1克 A P T S，於室溫下攪拌。所得產物使用甲苯-異丙醚混合物9 2 - 8洗提層析。產物於超音波下分散於異丙醚- (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝_

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） · 39 - 538046 A7 B7 五、發明説明（37

N 2 2 4 4 4 7 78

6 中〇得到所需產物。光譜 C D C 1 3 P P m 〇至 2 • 0 〇 c H 2 周期 0 ( S ) c 6 H 5 -Me 0 ( S ) N - C — Me 6 ( t ) 〇 — C H 2 — 7 ( d ) 个 5 ( s ) c — 〇 M e 5 ( d J 8 ) H 4 a X 0 ( s ) = N — 〇 Me 8 ( b s ) H 2 e q 7 ( d d ) H 3 a X 1 ( d ) H 1 e q 〇 ( d ) H 6 - 6 ( d ) H 5 - 9 ( b s ) N H C Η (請先閱讀背面之注意事裝-- ，填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

製備例4 階段A

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40 - 538046 A7 B7 五、發明説明（38) 20 · 4克2 —〇一甲基一3 ，4 —〇一（1—甲基亞乙基）一 L -阿拉伯糖於氬氛圍下溶於2 0 0毫升四氫口夫喃中。於0 °C於·下添加2 0 0毫升2 Μ溴化烯丙基鎂之四氫呋喃溶液。溶液於0 °C下攪拌1小時。反應介質冷卻至一 15 °C，使用100毫升庚烷稀釋。爲了中和過量鎂，逐滴添加3 0 0毫升1 0百分比硫酸氫鈉水溶液。分離有機相，水相以庚烷1 /,乙酸乙酯2混合物萃取。收集有機相，以硫酸鎂乾燥，並蒸乾。得到2 2 · 9 6克所需產物。產率：9 4百分比。階段B : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 2 2 . 9 6克先前階段之產物於氬氛圍下溶於1 7 5 毫升二甲基甲醯胺中。於〇°C於氬下使用3 0分鐘逐滴添加14 · 88咪唑及後續之23 · 31毫升二苯基第三丁基甲矽烷基氯。反應介質以4 0 0毫升庚烷1/乙酸乙酯 2混合物稀釋。有機相以2 0 0毫升1莫耳濃度磷酸二氫鈉水溶液洗滌兩次，以硫酸鎂乾燥，並蒸乾。得到4 5克樹脂產物，其於二氧化矽上使用庚烷4 /乙酸乙酯1混合物層析純化。得到3 9 · 5克所需產物。產率：8 5百分比。階段C : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -41 - 538046 A7 B7

五、發明説明（39 )

2 5 · 1克氯鉻酸吡啶鐵懸浮於2 0 0毫升二氯甲烷中。添加53·8克4埃分子篩。一次將39·5克先前階段產物於1 0 〇毫升二氯，甲烷中之溶液導入該懸浮液中。攪拌3小時。過濾懸浮液，使用二氯甲烷3 %甲醇混合物洗提。將濾液蒸乾。所得殘留物（3 5克）於二氧化矽上過濾，以庚烷4 /乙酸乙酯1混合物洗提。得到3 2 · 9克所需產物。產率：8 7百分比。階段D : (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝· 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 2 · 5克先前階段之產物溶於2 5 0毫升四氫呋喃中。於- 5 °C下於氬下逐滴添加6 0毫升3旲耳濃度之溴化甲基鎂乙醚溶液。於室溫下攪拌1小時。於〇 °c下，使用1 0百分比硫酸氫鈉水溶液中和過量之鎂。添加2 0 0 毫升庚烷1 /乙酸乙酯2混合物。有機相使用2 0 〇毫升 1莫耳濃度之磷酸二氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，並蒸乾。所得產物係位於2 0 0毫升庚烷/乙醚中。得到本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42 - 538046 A7 B7 五、發明説明（) 16·9克所需產物。產率：6 4百分比。

階段E

1 6 · 9克先前階段產物溶於1 5 0毫升四氫呋喃中。於0 °C下於氬下逐滴添加6 8毫升1莫耳濃度之氟化四丁基錢四氫咲喃溶液。於室溫下攪拌3 0分鐘。添加 2 0 0毫升庚烷1 /乙酸乙酯2混合物。有機相以2 0 0 毫升1莫耳濃度之磷酸二氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，並蒸乾。粗產物於二氧化矽上使用二氯甲烷9 5 /甲醇 5混合物洗提層析純化。得到1 〇 · 1克所需產物。

階段F

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁)

1 0 · 1 5克先前階段產物溶於1 0 3毫升二氯甲烷中。於氬下於室溫下添加5 5毫升三乙胺及1 〇 3毫升儲存於分子篩上之二甲基亞硕。溶液以冰浴冷卻至約5 °C，分吡添加1 9 · 7 7克吡啶三氧化硫，溫度不超過1 5 °C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43 - 538046 A7 B7 五、發明説明（41 ) (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 。攪拌1小時。反應介質倒入1升1莫耳濃度之磷酸二氫鈉水溶液中，水相以庚烷1 /乙酸乙酯2混合物萃取兩次。有機相水洗，以硫酸鎂乾燥’並蒸乾。結晶之粗產物位於戊烷中。所得產物位於戊烷中。得到6 · 8克所需產物〇產率：6 8百分比。階段G :

5 · 3克先前階段產物溶於3 0毫升四氫呋喃中。於氬下於一 0°C下添加13 · 85毫升DIBAL。於0°C 下攪拌1小時3 0分鐘後，終金反應。反應介質倒入 1 0 0毫升1 Μ鈉及鉀雙酒石酸鹽溶液中；水相以庚烷1 /乙酸乙酯2混合物萃取。有機相以1 5 0毫升1 〇百分比硫酸氫鈉水溶液洗滌，使用硫酸鎂乾燥，並蒸乾° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製得到5 · 5克所需產物。產率：最大產量。

MeO 〇..< — -► MeO 、、—^ ^OH HO 1' ·〈 y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -44 - 538046 A7 B7 五、發明説明（42) 階段Η 5 · 5克先前階段之產物乳化於3 2毫升〇 · 〇 5 Ν 硫酸溶液中。於7 0 °C下加熱1小時3 0分鐘後，終止反應。產物回復室溫，使用0 · 6克碳酸鋇中和。懸浮液於室溫下攪拌1小時（p Η = 7 )，之後過濾、並蒸乾。爲了乾燥，產物使用甲苯夾帶兩次。將反應介質乾燥，得到 4 · 4克所需產物。產率：9 6百分比。實施例6 : 7 —〔〔6 —脫氧一 4 一〇一甲基一5 — C — (2 —丙矯基）一 3 —〇一〔〔（2 —丙炔氧基）胺基〕鑛基〕一 • /3 · — D —吡喃葡糖基〕氧基〕一 4 一羥基一 8 —甲基一 3 —〔 1 一〔（2 —丙炔氧基）亞胺基〕乙基〕一 2Η 一 1 一苯並吡喃一 2 —酮及 7 —〔〔6 —脫氧一4 —〇一甲基一5 — C — (2 — 丙烯基）一 3 —〇一〔〔（2 —丙炔氧基）胺基〕羰基〕一 · /3 · - D —吡喃葡糖基〕氧基〕一 4 一羥基—3 -〔經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事填寫本頁} 1—(甲氧基亞胺基）乙基〕一 8 —甲基一 2Η — 1—苯並吡喃一 2 -酮

階段A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 - 538046 A7 B7 五、發明説明（43 ΗΟι

4 · 4克。於室溫下於 8般地製備7 製備例4之產物溶於1 0 0毫升二氬下添加如WO 9747364 •33克香豆素7-羥基—3-〔亞胺基）甲基〕一 8 —甲基—4 一（2 —丙烯氧 -2 Η - 1 — 浮液冷卻至0 液於室溫下攪膦，之後添加時後’添加5 懸浮液，濾液異丙醇之甲苯到7 . 1克產庚烷及後續乙苯並吡喃 °C。逐滴拌1小時 3.11 0毫升戊蒸發至乾混合物純物。於二醚洗提。一 2 -添加3 。再於毫升D 烷以使，於二化（洗氧化砂得到6 酮及6 .7 3 0 〇C下 E A D 還原之氧化矽提劑終 6 0過 .1 ^ • 2 9克三毫升D E A 添加6 · 0 。於室溫下 D E A D 沉上使用含有止於6百分濾產物，使克所需產物氯甲烷中之製備例 (甲氧基基）苯膦。懸 D。懸浮 6克Η苯攪拌1小澱。過濾 3百分比比）。得用乙酸/ (請先閱讀背面之注意事^填寫本頁} Μ -裝 -訂

本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -46 - 538046 A7 _B7___ 五、發明説明（44 ) 6克先前階段之產物溶於7 5毫升四氫呋喃中。添加 3 · 8 6克羰基二咪唑，反應於回流下加熱1小時。反應介質使用1 0 0毫升庚烷1 /乙酸乙酯2混合物稀釋。有機相使用1 0百分比硫酸氫鈉水溶液洗滌，使用硫酸鎂乾燥，並蒸乾。得到4 . 9 4克所需產物。

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 4 · 9 4克先前階段之產物溶於1 2 0毫升四氫呋喃。添加0°C之8 · 44毫升二異丙胺及1 · 05克四（三苯膦）鈀。於0 °C下攪拌2 0分鐘。反應介質使用5 0毫升庚烷1 /乙酸乙酯2混合物稀釋。有機相以1 〇百分比硫酸氫鈉水溶液洗滌，使用硫酸鎂乾燥，蒸乾。得到 5 · 5克粗產物，其於二氧化矽上使用含有2百分比丙酮之二氯甲烷洗提純化。得到3 · 1克所需產物。

階段D

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-47 - 538046 Α7 Β7 五、發明説明（45) 〇 . 6 5克先則階段產物溶於6 · 5毫升已經鉀驗乾燥之吡啶中。於室溫下添加1 · 5克炔丙基羥基胺基鹽酸鹽及0 · 1 4 9克過氯酸鋰。於室溫下攪拌4 8小時。反應介質以庚烷1 /乙酸乙酯2混合物稀釋，有機相使用 1 0百分比硫酸氫鈉溶液洗滌，使用硫酸鎂乾燥。得到 1·8克產物，其於二氧化矽上使用二氯甲烷80/第三丁基甲醚2 0洗提混合物洗，提層析純化。得到2 0 0毫克所需產物之異構物2及5 0 0毫克異構物3。 (請先閲讀背面之注意事填寫本頁)

0 . 5克先前階段產物異構物於氬氛圍下溶於1 〇毫升二氯甲烷中。添加1 00微升DBU。於室溫下攬拌經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -48- 538046 A7 B7 五、發明説明（46) 鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，蒸乾。 (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 得到〇 · 4 5克粗產物，於二氧化矽上使用二氯甲烷 8 0 / 2 0第三丁基甲醚2 0洗提劑混合物洗提以層析純化。得到1 0 0毫克所需產物。製備例5 階段A :

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 20 · 4克2 —〇一甲基一3 ，4 —〇一（1—甲基亞乙基）- L -阿拉伯糖於氬下溶於2 5 0毫升四氫呋喃中。於0 °C下於氬下添加1 〇〇毫升1 Μ溴化乙烯基鎂四氫呋喃溶液及後續之2 0 0毫升1 . 7 Μ氯化鎂四氫呋喃溶液（0 . 3 4莫耳）。溶液於室溫下攪拌1小時。反應介質冷卻至一 1 5 °C，使用1 0 0毫升庚烷稀釋。爲了中和過量之鎂，逐滴添加3 0 0毫升磷酸二氫鈉之1莫耳濃度水溶液於四氫呋喃中的2 0百分比混合物。鎂鹽沉澱。添加2 0 0毫升庚烷1 /乙酸乙酯2混合物及1 5 0毫升 1 0百分比硫酸氫鈉溶液。有機溶液以硫酸鎂乾燥，蒸發至乾。得到1 9 · 3克所需產物。產率：8 3百分比。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -49 - 538046 Α7 Β7 五、發明説明（47 )

階段B

(請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 1 9 . 3克先前階段之產物溶於1 5 0毫升二甲基甲醯胺中。於0 °C下於氬下使用3 0分鐘逐滴添加1 0 · 8 克咪唑及後續2 3 · 4毫升，的苯基第三丁基甲矽烷基氯。該溶液於0 t下攪拌3 0分鐘。反應介質使用4 0 0毫升庚烷1 /乙酸乙酯2混合物稀釋。有機相以1 Μ磷酸二氫鈉水溶液洗滌，使用硫酸鎂乾燥，並蒸乾。得到3 0 . 2 克樹脂產物，其於二氧化矽上使用庚烷4 :乙酸乙酯1混合物洗提而層析純化。得到3 0 · 2所需產物。產率： 7 7百分比。階段C :

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 9 · 1克氯鉻酸吡啶鏺溶於2 5 0毫升二氯甲烷中。添加4 0克4埃之分子篩。一次於此懸浮液中導入 2 8 · 1 9克先前階段產物於1 0 0毫升二氯甲烷中之溶液。於室溫下攪拌4小時後，結束反應。進行過濾。濾液蒸乾。所得產物於二氧化矽上使用庚烷/乙酸乙酯6 - 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -50 - 538046 A7 B7

五、發明説明（48 ) 混合物洗提以層析純化 3 6百分比。階段D 得到1 0 · 5克所需產物。產率

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

1 0克先前階段之產物溶於1 0 0毫升四氫呋喃中。於- 5 t下於氬下逐滴添加1 4毫升溴化甲基鎂於乙醚中之3莫耳濃度溶液。於0 °C下攪拌3 0分鐘。於0 °C下，使用1 0百分比硫酸氫鈉水溶液中和過量鎂。添加2 0 0毫升庚烷1 /乙酸乙酯2混合物。有機相使用2 0 0毫升1莫耳濃度之硫酸二氫鈉水溶液，使用硫酸鎂乾燥，並蒸乾。粗產物於二氧化矽上純化，使用庚烷 4 /乙酸乙酯1混合物洗提。所得之產物位於戊烷中。得到2 · 7 6克所需產物。階段E

MeO

2 · 7 9克先前階段之產物溶於1 5毫升四氫呋喃中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -51 - (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝· 訂

538046 A/ B7 五、發明説明（49 ) 。於下於0 °C下逐滴添加1 1 · 8毫升1莫耳濃度氟化四丁基銨於四氫呋喃中之溶液。於室溫下攪拌1小時。添加2 0 0毫升庚烷1 /乙酸乙酯2混合物。有機相以 2 0 0毫升1莫耳濃度之磷酸二氫鈉水溶液洗滌，使用硫酸鎂乾燥，並蒸乾。粗產物於二氧化矽上層析純化，使用含有5百分比莫耳之二氯甲烷混合物洗提。得到1 . 2克所需產物。，產率：8 6百分比。階段F :

>

(請先閲讀背面之注意事裝-- :寫本頁) 、v 一口經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 . 2克先前階段之產物溶於中。氬下於室溫下添加6 · 67毫升三乙胺及12 · 5毫升儲存於分子篩上之二甲基亞砸。溶液以冰-水浴冷卻至約5 °C，存溫度不超過1 5 °C下分吡添加吡啶三氧化硫。於室溫下攪拌1小時後，終止反應。於室溫下攪拌1小時。反應介質倒入1 0 0毫升1莫耳濃度磷酸二氫鈉水溶液中，水相使用庚烷1 /乙酸乙酯2混合物萃取。有機相以水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並蒸乾。所得產物位於戊烷中。得到0 · 7 5克所需產物。產率：5 9百分比。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -52 - 538046 A7 B7 五、發明説明（50 ) 階段G :

0 · 7 3克先前階段之產物溶於3 0毫升四氫呋喃中。於Μ下於一 6C下添加2，5笔升1 · 5M D I B A L於甲苯中之溶液。於一 6 °C下攪拌1小時3 0 分鐘。反應介質倒於1 Μ鈉及鉀雙酒石酸鹽溶液中；水相使用庚烷1 /乙酸乙酯2混合物萃取。有機相以1 〇百分比硫酸氫鈉水溶液洗滌’使用硫酸鎂乾燥’蒸乾。所得產物位於戊烷中。得到〇 · 9 5克所需產物。最大產率。階段Η (請先閲讀背面之注意事填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 · 9克先前階段之產物乳化於5毫升0 · 0 5 Ν硫酸溶液中。於7 0 °C下加熱1小時後，終止反應。反應介質回復室溫，使用戊烷萃取，水相以0 . 1克碳酸鋇中和。懸浮液於室溫下（P Η = 7 )攪拌1小時，之後過濾，蒸乾。爲了乾燥，使用甲苯夾帶兩次，之後溶於二氯甲烷中。溶液使用硫酸鎂乾燥，並蒸乾。得到〇 . 5克所需產本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^53 '~' 538046 A7 _ B7____ 五、發明説明（51 ) 物。產率8 6百分比。實施例7 : 7 —〔〔6 —脫氧一5 — C—乙烯基一4 一〇一甲基一 3 —〇一〔〔（2 —丙炔氧基）胺基〕羰基〕一 ·占.一 D —吡喃葡糖基〕氧基〕一 4 一羥基一 3 —〔 1 一（甲氧亞胺基）乙基〕，一8 —甲基一 2H — 1 一苯並吡喃一 2 -酮

階段A (請先閱讀背面之注意事

裝丨| 填寫本頁)

MeQ Η〇ι HO

Ο OH

訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 · 5克製備例5之產物溶於1 7毫升二氯甲烷中。於室溫下於氬下添加0 · 8 9克香豆素及〇 · 7 6克三苯膦。懸浮液冷卻至0 °C，逐滴添加〇 · 4 5毫升D E A D 。懸浮液於室溫下攪拌1小時。於0 °C下添加另外 0 · 6 3克三苯膦及後續之0 · 3 7毫升D E A D。得到黃色溶液。於室溫下攪拌1小時後，添加1 0毫升戊烷以使還原之D E A D沉澱。懸浮液經過濾，濾液蒸乾，於二氧化矽上使用洗提劑混合物甲苯9 7 /異丙醇3層析純化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -54 - 538046 A7 B7 五、發明説明（52 ) (洗提於6百分比終止）。混合物中所得之產物過濾於二氧化砂6 0上，使用庚院1 /乙醚2混合物及後續乙醚洗提。得到0 · 5 5克白色結晶。產率：4 7百分比。階段B :

0 · 5 5克先前階段之產物溶於7毫升四氫呋喃中。添加0 · 3 6 4克羰基二咪唑，反應介質於回流下加熱1 小時。反應介質使用4 0毫升庚烷1 /乙酸乙酯2混合物稀釋。有機相使用5 0毫升1 0百分比硫酸經鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，蒸乾。得到0 . 5克產物。產率： 8 8百分比。 -裝！ (請先閲讀背面之注意事^^填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製階段C :

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55 - 538046 A7 B7 五、發明説明（53) 0 . 5克先前階段之產物溶於1 2毫升四氫呋喃中。於0 °C下添加0 · 8 2毫升二異丙胺及後續之四（三苯膦 )鈀（0 · 1當量）。於0°C下攪拌20分鐘。反應介質以5 0毫升庚烷1 /乙酸乙酯2混合物稀釋。有機相使用 5 0毫升1 0百分比硫酸氫鈉水溶液洗滌，使用硫酸鎂乾燥，並蒸乾。得到0 · 5 8克粗產物，其於二氧化矽上層析純化，使用庚烷3 /乙酸，乙酯1混合物洗提。得到 0.257克所需產物。產率：57百分比。 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 階段D :

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 . 2 5 7克先前階段之產物溶於2 . 5毫升已經鉀鹼乾燥之吡啶。於室溫下添加0 · 5 8克炔丙基羥基胺鹽酸鹽及0 · 0 5 7克過氯酸鋰。反應介質於室溫下攪拌 4 8小時。反應介質以庚烷1 /乙酸乙酯2混合物稀釋，有機相以1 0 Π分比硫酸氫鈉溶液洗滌，使用硫酸鎂乾燥。得到0 · 2 8克所需產物。所得之粗產物溶於5毫升乙醇中，之後添加0 · 4 5克甲基羥基胺鹽酸鹽及0 · 5 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 56 - 538046 A7 B7 五、發明説明（54 ) 克乙酸鈉。反應介質於室溫下攪拌5小時。反應介質使用庚烷1 /乙酸乙酯2混合物稀釋，有機相使用1 Μ磷酸二氫鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，蒸乾。得到〇 · 3克產物，其於二氧化矽上層析純化，使用二氯甲烷8 〇 /乙酸乙酯1 9 /乙酸1混合物洗提。得到0 · 0 9 0克所需產物。產率：3 1百分比。製備例6

階段A (請先閱讀背面之注意事填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 0 · 5克溶於1 1 0毫升四氫呋喃中。於一 6 °C下於氬下添加3 2 9毫升0 · 1 3 5M四硼氫化鋅於乙醚中之溶液。反應介質於不使用冰浴下攬拌3 0分鐘，終止反應。添加1莫耳濃度之磷酸二氫鈉溶液。水相使用庚烷 1 /乙酸乙酯2混合物萃取。有機相使用硫酸鎂乾燥，蒸乾。得到1 0 · 5克所需產物，其於二氧化矽上層析純化，使用庚烷4 /乙酸乙酯1混合物洗提。得到8 · 7 5克所需產物。產率：8 3百分比。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -57 - 538046 A7 B7

五、發明説明（55) 階段B

8 · 7 5克先前階段之產物溶於1 〇〇毫升四氫呋喃中。於0°C下於氬下添加3 7毫升1莫耳濃度之氟化四丁基銨於四氫呋喃中之溶液（〇 · 〇 3 7莫耳）。於0 °C下攪拌3 0分鐘後，添加2 0 0毫升庚院1 /乙酸乙酯2混合物。有機相使用2 0 0毫升1莫耳濃度之磷酸二氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，並蒸乾。粗產物（1 〇 · 5克 )於二氧化矽上層析純化，使用含有2 0百分比丙酮之二氯甲烷混合物洗提。得到3 · 6克所需產物。產率：7 8 百分比。階段C (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) $

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

3 · 5 7克先前階段之產物置於3 8毫升二氯甲烷中。於氬下於室溫下添加2 0 . 5毫升三乙胺及3 8毫升二甲基亞硕（ί 1 u k a )。溶液冷卻至約5 °C，於溫度不本紙張尺度適用中®國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -58 - 538046 A7

五、發明説明（56 ) 超過1 5 °C下添加7 · 6克吡啶三氧化硫。攪拌2小時。反應介質倒入5 0 0毫升1莫耳濃度磷酸二氫鈉水溶液中 ’水相使用庚烷1 /乙酸乙酯2混合物萃取。有機相以 5 0 0毫升水洗滌兩次，以硫酸鎂乾燥，並蒸乾。結晶之粗產物置於戊烷中。得到1 · 9 2克所需產物。產率： 5 6百分比。階段D

(請先閲讀背面之注意事填寫本頁) •裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 · 9克先前階段之產物溶於1 0毫升四氫呋喃中，於氬下於CTC下添加6 · 66毫升1 · 5M DIBAL 於甲苯中之溶液。攪拌3 0分鐘。反應介質倒入1 0 0毫升1 Μ鈉及鉀雙酒石酸鹽溶液中；水相以庚烷1 /乙酸乙酯2混合物萃取。有機相以1 5 0毫升1 0百分比硫酸氫鈉水溶液洗滌，使用硫酸鎂乾燥，並蒸乾。得到1 · 9克所需產物。產率：最大產率。階段Ε

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 59 538046 Α7 Β7 五、發明説明（57 )

1 · 9 5克先前階段之產物乳化於1 1 · 5毫升〇 · 0 5 N硫酸溶液中。反應介質於7 0 °C下加熱1小時 3 0分鐘，回復室溫，使用，〇 . 3克碳酸鋇中和。懸浮液於室溫下攪拌1小時（P Η二7 ) ’過濾並蒸乾。爲了乾燥，產物使用甲苯夾帶兩次。乾燥（於4 0 t下於 p 2〇5存在下）後，得到1 · 2克所需產物。產率：最大產率。實施例8 : 7 —〔〔6 —脫氧一6 — C —甲基一4 —〇一甲基一 3 — 〇一〔〔（2 —丙快氧基）胺基〕簾基〕一 · ^ · 一 L — 甘露吡喃糖基〕氧基〕—4 —羥基—8 —甲基一 3 -〔 1 一〔（丙炔氧基）亞胺基〕乙基〕一 2H - 1—苯並吡喃一 2 —酮 7 —〔〔6 —脫氧一6 — C —甲基一4 —〇一甲基一經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 3 —〇一〔〔（2 —丙炔氧基）胺基〕羰基〕一 · α · — L —甘露吼喃糖基〕氧基〕一 4 一經基一 3 -〔 1 一（甲氧亞胺基）乙基〕一 8 —甲基—2Η-1 —苯並吡喃一 2 一酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 60 - 538046 A7 B7

五、發明説明（58 ) 階段A

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

+ HO 1 · 1 6克製備例6之，產物溶於2 5毫升二氯甲烷。於室溫下於氬下添加2 · 19克7 -羥基一〔（甲氧亞胺基）甲基〕一8 —甲基—4 — (2 —丙儲氧基）一2H — 1 一苯並吡喃一 2 —酮及1 · 8 9克三苯膦。懸浮液冷卻至0 °C，之後逐滴添加1 · 1 2毫升D E A D。懸浮液於室溫下攪拌1小時。於0 °C下添加另外1 · 5 8克三苯膦及後續之0 . 9 3毫升D E A D。於室溫下攪拌1小時後，添加5 0毫升戊烷以使還原之D E A D沉澱。過濾懸浮液，濾液蒸乾，於二氧化矽上層析純化，使用洗提劑混合物含有3百分比異丙醇之甲苯洗提。得到0 · 8 7 0克白色結晶及0 · 8 5 0含微量D E A D之混合物。產物迅速以1 0 0克二氧化矽6 0過濾，以乙醚洗提。得到〇 . 4 克所需產物。總重：1 · 2 7克。產率：4 4百分比。階段B 裝-- m (請先閱讀背面之注意事填寫本頁)

、1T

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-61 · 538046 A7 B7 五、發明説明（59 NOMe

O’ NOMe

1 · 2 7克先前階段產物溶於1 0毫升四氫呋喃中。添加0 · 8 5克羰基二咪唑，，反應介質回流加熱1小時’ 之後使用5 0毫升庚烷1 /乙酸乙酯2混合物稀釋。有機相使用5 0毫升1 0百分比硫酸氫鈉水溶液洗滌兩次’使用硫酸鎂乾燥，並蒸乾。得到1 · 4 1克所需產物。產量 :最大產量。階段C

MeO

(請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝_

、1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 · 6克先前階段產物溶於6 · 5毫升已經甲鹼乾燥之吡啶中。於宰溫下添加1 · 5克炔丙基羥基胺基鹽酸鹽及0 · 1 4 9克過氯酸鋰。於室溫下攪拌4 8小時。反應介質使用庚烷1 /乙酸乙酯2混合物稀釋，有機相使用 1 0百分比硫酸氫鈉溶液洗滌’以硫酸鎂乾燥。得到本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）-62 - 538046 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（60 ) 1 · 8克產物，於二氧化矽上層析，使用二氯甲烷8 0 / 乙酸乙酯1 9 /乙酸1混合物洗提。得到1 8 6毫克所需產物3 —異構物，4 0 0毫克2 -異構物。

產率：7 4百分比碳酸酯開始，3 0百分比3 -異構物。階段D

0 · 4克先前階段之產物（2 —異構物）溶於1 〇毫升二氯甲烷中。添加1 〇〇微升DBU。於室溫下攪拌 2 4小時。反應介質以庚烷1 /乙酸乙酯2混合物稀釋，有機相以1 Μ磷酸二氫鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，蒸乾。於1 0 0毫升燒瓶中，0 · 4克先前所得之混合物先溶於1 0毫升乙醇中。於室溫下添加0 · 5 9克甲基羥基胺鹽酸鹽及0 · 7 6克乙酸鈉。反應介質於室溫下攪拌5小時。反應介質使用庚烷1 /乙酸乙酯2混合物稀釋，有機相以1 Μ磷酸二氫鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，並蒸乾。得到0 · 4 5克粗產物，其於1 2片0 · 5毫米二氧化矽板上使用二氯甲烷/乙酸乙酯1 9 /乙酸1洗提劑混合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -63 - (請先閲讀背面之注意事\^填寫本頁) •裝· 、1Τ 538046

A7 B7__五、發明説明（61 ) 洗提。僅單離3之預期異構物。得到0 · 1 4 0克所需產物。產率：3 7百分比。製備例7 階段A

(請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

2 6 · 8克產物於氬丁溶於2 5 0毫升四氣咲喃中。於〇 °c於氬下逐滴添加4 〇〇毫升1 M漠化乙基錶於四氯咲喃中之溶液。溶液於室溫下擾丨半2小日寸°反應介質冷谷卩至0°C，使用1 0 〇毫升庚院稀釋。爲了中和過量鎂’逐滴添加3 0 0毫升1莫耳濃度之磷酸二氫鈉水溶液。鎂鹽沉澱。添加2 0 0毫升庚烷1 /乙酸乙酯2混合物及 1 5 0毫升1 0百分比硫酸氫鈉溶液。有機相以硫酸鎂乾燥，並蒸乾。得到2 9克產物，其於二氧化矽上層析，使用庚烷1 /乙酸乙酯4混合物洗提。得到1 7克所需產物。產率5 2百分比。階段B

、1T

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-64 - 538046 A7 B7 五、發明説明（62

MeO

OH OH

1 6 · 7克先前階段產物於氬下溶於1 5 0毫升二甲基甲醯胺中。添加1 〇 · 〇 7克咪唑，之後於〇 °C下於氬下使用3 0分鐘逐滴添加19 · 2 3毫升二苯第三丁基甲矽烷基氯。溶液於室溫下攪拌1小時3 0分鐘。反應介質以4 0 0毫升庚烷1 /乙酸乙酯2混合物稀釋。有機相以 1莫耳濃度磷酸二氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，蒸乾。得到3 8克產物，其於二氧化砂上層析純化，使用含有 1 0百分比丙酮之二氯甲烷混合物洗提。得到3 3 . 2 3 克所需產物。產量：最大產量。

階段C (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝·

、1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

2 2 . 5 7克氯鉻酸吡啶鑰0 · 0 1 4莫耳懸浮於 3 0 0毫升二氯甲烷中。添加1 1 0克4埃分子篩。於此懸浮液中導入3 3克先前階段產物於1 0 0毫升二氯甲《完中之溶液。於室溫下攪拌3小時後’終止反應。過濾懸浮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-65 538046 Α7 Β7 五、發明説明（63) 液。濾液蒸乾。所得殘留物（3 5克）於二氧化矽上純化，使用庚院4 /乙酸乙酯1之洗提劑混合物。得到2 7克所需產物。產率：8 3百分比。

階段D

1 6 · 5克先前階段產物溶於1 5 0毫升四氫咲喃中。於一 5 °C下於氬下逐滴添加1 7 · 5 2毫升溴化甲基鎂於乙醚中之3莫耳濃度溶液。於室溫下攪拌1小時。於 0 °C下，使用1 Μ磷酸二氫鈉水溶液中和過量之鎂。添加 2 0 0毫升庚烷/乙酸乙酯2混合物。有機相使用1 2 〇 0 毫升1莫耳濃度磷酸二氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥’ 蒸乾。所得產物置於戊烷中。得到1 4 · 8 5克所需產物。產率：8 7百分比。階段Ε

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 1 4 · 8 5克先前階段之產物溶於1 5 0毫升四氫咲 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -66 - 538046 A7 __B7_ 五、發明説明（64 ) 喃中。於0 °C下於氬下逐滴添加3 3毫升氟化四丁基銨於四氫呋喃中之1莫耳濃度溶液。於室溫下攪拌3 0分鐘以，終止反應。添加2 0 〇毫升庚烷1 /乙酸乙酯2混合物。有機相使用2 0 0毫升1莫耳濃度磷酸二氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，蒸乾。粗產物於二氧化矽上純化，使用含有1 5百分比丙酮及後續3 0百分比丙酮之二氯甲烷混合物洗提。得到7 · 8 5克所需產物。產量：最大產量 \ * 〇

階段F (請先閲讀背面之注意事填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 · 8 5克先前階段之產物溶於8 2 · 5毫升二氯甲烷中。於氬下於室溫下添加4 4 · 5毫升三乙胺及 8 2 · 5毫升儲存分子篩上之二甲基亞硕。溶液以冰-水浴冷卻至約5 °C，在溫度不超過1 5 °C下分吡添加 1 5 · 8克吡啶三氧化硫。攪拌1小時。反應介質倒入1 升1莫耳濃度之磷酸二氫鈉水溶液中，水相以庚烷1 /乙酸乙酯2混合物萃取。有機相以水洗滌，以硫酸鎂乾燥，蒸乾。所得產物置於戊烷中。得到5 · 7 7克所需產物。產率：8 0百分比。

階段G 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67 - 538046 A7 B7 五、發明説明（65 )

5 · 4 6克先前階段產物溶於2 5毫升四氫呋喃中。於0°C於氬下添加16 · 7毫升1 · 5M DIBAL甲苯溶液。於0。(：下攪拌1小，時。反應介質倒入2 5 0毫升 1 Μ鈉及鉀雙酒石酸鹽溶液；水相以庚烷1 /乙酸乙酯2 混合物萃取。有機相以1 5 0毫升1 〇百分比硫酸鈉水溶液洗滌，使用硫酸鎂乾燥，蒸乾。得到5 · 5克所需產物。產量：最大產量。階段Η (請先閱讀背面之注意事填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 · 5克先前階段產物乳化於3 2毫升0 · 〇 5 Ν硫酸溶液中。於7 0 °C下加熱1小時3 0分鐘後，終止反應。反應介質回復室溫，使用0 · 6克碳酸鋇中和；懸浮液於室温下攪拌1小時（p Η = 7 )，於miiipore濾紙上過濾並蒸乾。爲了乾燥，產物以甲苯夾帶兩次。反應介質於 4 0 °C下於P 2 0 5存在下乾燥，得到4 · 8克膠狀白色殘留物。最大產量。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐)Z〇Q： 538046 A7 B7 五、發明説明（66) 實施例9 : 7 —〔〔6 —脫氧一5 — C —乙基一 4 一〇—甲基— •卢·一 L 一古洛吡喃糖基〕氧基〕一 4 一羥基—8 一甲基—3 —〔 1 一〔（丙炔氧基）亞胺基〕乙基〕一 2H — 1 一本並卩ft喃—2 —嗣（ 7 —〔〔6 —脫氧—5 — • β · - L 一古洛吡喃糖 1 一（甲氧亞胺基）乙基吡喃一 2 -酮（2 —丙炔 7 -〔〔 6 —脫氧— • /5 · — L —古洛吡喃糖基一 3 —〔1一〔（乙氧一苯並吡喃一 3 -基〕— 3 一一酯 2 —丙炔氧基）胺甲酸3 > 一酯 C —乙基一4 — 〇 —甲基— 基〕氧基〕—4 一羥基—3 —〔 t * 〕一8 —甲基一— 1 一苯並氧基）胺甲酸3 / —酯 5 — c —甲基一 4 —〇一甲基一基〕氧基〕—4 一羥基一8 —甲基）亞胺基〕乙基〕一 — 1 2 —酮（2 —丙炔氧基）胺甲酸 (請先閲讀背面之注意事填寫本頁)

階段A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CHPh，

,CHPh， 0〆

於1 0 0毫升燒瓶中，4 · 8克製備例7之產物溶於 1 0 0毫升二氯甲烷中。於室溫下於氬下添加9 · 9 8克香豆素及7 · 2 3克三苯膦。懸浮液冷卻至0 °C，逐滴添加4 · 3 4毫升D E A D。淡黃色懸浮液於室溫下攪拌1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 69 · Α7 Β7 五、發明説明（67) /Jx時。於0 °C下添加另外6克三苯膦（0 · 0 2 3莫耳） ’之後3 . 5 7毫升D E A D。得到黃色溶液。於室溫下檀拌1小時後，添加5 0毫升戊烷以使還原之D E A D沉澱°將懸浮液過濾，濾液蒸發乾，於1 · 7 5 0公斤二氧 ft _ 6 〇上純化，使用含有3百分比異丙醇之甲苯的洗提齊II混合物（洗提終止於6百分比）。得到1 〇克白色結晶 ’含有微量還原之DEADt。產物迅速經1 〇〇克二氧化 _ 6 〇過濾，使用庚烷1 /乙酸乙酯2之冼提劑混合物，以去除還原之DEAD，之後使用二氯甲烷9 5/甲醇5 混合物，以得到預期產物。得到7 · 3克白色結晶。產率 :5 8百分比。

/CHPh2 Ο

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 · 1克先前階段產物導入1 0 0毫升四氫呋喃中。添加4 · 4 1克碳酸二咪唑，反應介質於回流下加熱1小時。反應介質倒入1 5 0毫升1 〇百分比磷酸氫鈉溶液中 ’使用己烷乙酸乙酯混合物萃取，乾燥，得到7 · 1克所需產物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 70 -

538046 A7 B7 五、發明説明（68 )

階段C 〇，Phj 7·1克產物溶於100毫升四氫呋喃中。添加 0 · 7克碳上鈀，反應介質,置於氫氛圍下。攪拌3小時後，終止反應。過濾反應介質，濾液蒸乾。產物自乙醚/戊烷混合物再結晶。得到4 · 7 5克所需產物。產率：9 5 百分比。 (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) -裝.

階段D

訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 . 5克產物溶於2 5毫升二氯甲烷中。於0 t下於氬下添加0 · 9 0克的甲胺基吡啶，之後逐滴添加 0 . 38毫升乙酐。於0°C下攪拌30分鐘以，添加95 微升乙酐及0 · 2 2 5克二甲胺基吡啶。攪拌4 5分鐘。反應介質以1 0 0毫升庚烷1 /乙酸乙酯2混合物稀釋。有機相以1 5 0毫升1 Μ磷酸二氫鈉水溶液洗滌兩次，以硫酸鎂乾燥，蒸乾。單離預期產物。得到1 · 5 6克所需產物。產率：9 3百分比。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -71 - 538046 Α7 Β7 五、發明説明（

b

〇· 5克先前階段產物|溶於5毫升乙醇中。於室溫下添加0·85克甲基羥基胺鹽酸鹽及0·94克乙酸鉀。反應介質於室溫下攪拌5小時，之後以庚烷1 /乙酸乙酯 2混合物稀釋，有機相以1 Μ磷酸二氫鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，蒸乾。得到粗產物，於二氧化矽上純化，使用含有2 0百分比第三丁基甲醚之二氯甲烷的洗提劑混合物。得到0 · 1 0 3克所需產物。階段G (請先閲讀背面之注意事' 裝-- 寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

〇· 1 0 3克所需產物異構物3係使用0 · 8 5克氯化乙基羥胺藉階段F之操作製得。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 73 - ¾ 538046 A7 B7 五、發明説明（72) 吡啶中。於室溫下添加1 · 3 9克炔丙基羥基胺鹽酸鹽及 0 · 1 3克過氯酸鋰。反應介質於室溫下攪拌4 8小時，以庚烷1 /乙酸乙酯2混合物稀釋。有機相以1 〇百分比磷酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥。得到0 · 5 6克產物，溶於1 0毫升乙醇，添加1 · 0 7克甲基羥胺鹽酸鹽及 1 · 3 9克乙酸鈉。反應介質於室溫下攪拌5小時，之後以庚烷1 /乙酸乙酯2混合,物稀釋。有機相以1 μ磷酸二氫鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，並蒸乾。得到〇 . 4 5克粗產物，於二氧化矽上層析純化，使用含有2 〇百分比第三丁基甲醚之二氯甲烷混合物洗提。得到〇 · i 7 0克所需產物。使用前述操作，亦製備對應下式之產物： (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 75 - 538046 A7 B7 五、發明説明（74 〇——CH〆^ Ich3 〇(ch2)2n 〇〇(ch2)2n 〇(ch2)3—

(請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝·

、1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

F F〇CH2 ~^~F 〆 XF 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 77 - 538046 A7 B7 五、發明説明（75 ) // η 〇(ch2)2-c JJ Η 如前操作，得到以下對應於式（I )之產物： Ζ 〇Η Υ

(請先閱讀背面之注意事填寫本頁) •裝_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1 R r5 r6 Rv r2 R3 Z Y X Η CHs OCHs CH3 CHs H CH3 H 〇 OC2H5 CHs H OCHs CHs CH3 H CHs H 〇 OC2H5 C2H5 H OCHs CHs CHs H CH3 H 〇 OC2H5 C2H5 H OCHs CHs CHs H CHs H 〇 NH2 C2H5 H OCHs CHs CH3 Hs H OCH2BZ 〇 NH2 -ch2-c=ch2 H OCHs CHs CHs H CHs H 〇 OC2H5 -CH2-C = CH2 H OCHs CHs CHs H H OCH2BZ 〇 NH2 、1Τ %1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 78 - 538046

A B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（76 ) CH, H OCHs CH3 CHs H CHs H 〇 OCH2H5 CH. 乂 H OCHs CHs CH3 H CHs H 〇 NH2 CH, A:h3 H OCHs CHs CHs H CHs H 〇 OCH2H5 ch3 -ch2-< ch3 H OCHs CHs CHs H CHs H 〇 NH2 ~ch2~<I H OCH3 CHs CHs H CH3 H 〇 NH2 —CH2— H OCHs CHs CH3 H CHs OCH2BZ 〇 NH2 cx H OCHs CHs CHs H CHs H 〇 CH2CH3 a H OCHs CH3 CH3 H H OCH2BZ 〇 NH2 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -79 - 538046

A

7 B 五、發明説明（77 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ri R r5 r6 r7 r2 R3 Z Y X 认 H OCHs CHs CHs H CHs H 〇 -CH2-C1 ξ CH H OCHs CHs CHs H CHs H 〇 CH2 -CH2-CI ξ CH H 〇CH3 CHs CHs H CH3 H 〇 OC2H5 -CH2-C1 ξ CH H OCHs CHs CHs H CHs H 〇 N(CH2)2NH2 -CH2-C1 ξ CH H OCHs CHs CH3 H CHs H 〇 -NOCH3 CH. H OCHs CHs CHs H CHs H 〇 CHs H OCHs CHs CH3 H CHs H NOCHs OC2H5 CH^ H OCHs CHs CH3 H CH3 H 〇 OC2H5 CH. H OCHs CHs CH3 H CHs H 〇 NH2 H OCHs CH3 CH3 H CH3 H 〇 N(CH2)2 - CHs-C ξ C-CH2- H OCHs CH3 CHs H CHs H 〇 OC2H5 CHs-C ξ C-CH2- H OCHs CH3 CHs H CHs H 〇 NH2 N Ξ C- H OCHs CHs CHs H CHs H 〇 OC2H5 N Ξ C- « H OCHs CHs CHs H CH3 H 〇 NH2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 80 (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 裝·

、1T 538046

A Β7 五、發明説明（78 )

Ri R r5 r6 r7 r2 Rs Z Y X Ν Ξ C- Η OCHa CHb CHs H CHs H 〇 N(CH2)2-N^ [6l Η OCH3 CH3 CHs H CHs H 〇 OC2H5 CICH2-CH2- Η OCH3 CHs CHs H CH3 H 〇 OC2H5 CICH2-CH2- Η OCHa C2H5 C2H5 H CH3 H 〇 OC2H5 (請先閲讀背面之注意事Hr填寫本頁) 澤· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製使用前述操作，製備以下產物：名稱爲： 3 —〔1—〔〔（5 —氯—1，2，3 —噻二唑—4 —基）甲氧〕亞胺基〕乙基〕_7 —〔（6 —脫氧—5 — C 一甲基—4 一〇一甲基一 · α · —L —來蘇己吡喃糖基 )氧基〕一4 —羥基一 8 —甲基—2Η — 1—苯並吡喃一 2 —酮之（2 —丙炔氧基）一胺甲酸3 > -酯 3 —〔 1 一〔（氰基甲氧）亞胺基〕乙基〕一 7 —〔 (6—脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 · α · — L —來蘇己吡喃糖基）氧基〕一 4 —羥基一 8 -甲基—2Η —1 一苯並吡喃一 2 —酮之（2 -丙炔氧基）一胺甲酸 3，-酯 3 —〔1—〔（2 —胺基乙氧）亞胺基〕乙基〕—7 —〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一· α · Γ ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -81 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 538046 A7 ____B7__ 五、發明説明（79 ) 一 L 一來蘇己吡喃糖基）氧基〕一 4 一羥基一 8 —甲基一 2H — 1 一苯並吡喃一 2 —酮之（2 —丙炔氧基）一胺甲酸3 / -酯 7 —〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 • α · - L 一來蘇己吡喃糖基）氧基〕一 4 —羥基—8 — 甲基一 3 —〔 1—〔（2 —羥基乙氧基）亞胺基〕乙基〕 —2Η - 1—苯並吡喃一 2,-酮之（2 —丙炔氧基）—胺甲酸3 > —酯 7 —〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一 4 —〇一甲基一 • α · — L —來蘇己吼喃糖基）氧基〕一 4 —羥基—8 — 甲基一 3 -〔1 一〔〔（3 -六氫吡啶基）氧基）亞胺基〕乙基〕—2Η—1 —苯並吡喃一 2 —酮之（2 —丙炔氧基）一胺甲酸3 / —酯（異構物Β ) 7 —〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 • α · - L 一來蘇己吡喃糖基）氧基〕一 4 —羥基一 8 -甲基一 3 -〔1 一〔〔（3 —六氫吡啶基）氧基）亞胺基〕乙基〕一 2Η—1 —苯並卩比喃一 2 —嗣之（2 —丙快氧基）一胺甲酸3 > —酯（異構物Α) 7 —〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一 4 —〇一甲基一 • α · — L —來蘇己吡喃糖基）氧基〕一 4 一羥基一 8 -甲基一 3 —〔1 一〔（1—甲基乙氧基）亞胺基〕乙基〕一 2Η - 1 一苯並吡喃一 2 -酮之（2 —丙炔氧基）一胺甲酸3 — —酯 3 —〔1 一〔（環丁氧基）亞胺基〕乙基〕一 7 -〔本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐）-82 - (請先閱讀背面之注意事？填寫本買) •裝· ¾ 538046 A7 B7_____ 五、發明説明（8〇 ) (Θ —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一· α · — L 一來蘇己吡喃糖基）氧基〕一 4 一羥基一 8 —甲基一 2Η 一 1 一苯並吡喃一 2 —酮之（2 —丙炔氧基）—胺甲酸 3 ^ -酯 7 —〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 • α · — L -來蘇己吡喃糖基）氧基〕—4 一羥基—8 -甲基—3-〔1-(丙氧亞，胺基）乙基〕—2Η— 1—苯並吡喃一 2 —酮之（2 —丙炔氧基）一胺甲酸3 / —酯 7 —〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一4一〇一甲基一 • α · — L -來蘇己吡喃糖基）氧基〕一 4 —羥基一 8 -甲基一 3 —〔 1—〔2，2，2 —三氟乙氧）亞胺基〕乙基〕—2Η - 1 一苯並卩比喃一 2 -嗣之（2 -丙快學^基）一胺甲酸3 > —酯 7 —〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 • α · — L 一來蘇己吡喃糖基）氧基〕一 4 —羥基一 8 -甲基一 3 —〔 1 一〔〔（五氟苯基）甲氧基〕亞胺基〕乙基〕一 2Η — 1 一苯並〇比喃一 2 —嗣之（2 -丙快氧基）一胺甲酸3 > —酯 7 —〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 • α · - L —來蘇己吡喃糖基）氧基〕一 4 —羥基一 8 — 甲基一 3 —〔1—〔〔3 —〔4— (3 —吡啶基）一1Η —咪唑一 1 一基〕丙氧基〕亞胺基〕乙基〕一 2Η— 1 — 苯並d比喃一 2 —酮之（2 —丙炔氧基）一胺甲酸3 -酯 7 — 〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-83 - (請先閲讀背面之注意事填填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 538046 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（81 ) .ol 一 L 一來穌己卩比喃糖基）氧基〕一 4 一經基一 8 - 甲基—3 -〔 1 一〔〔2 — (1 —六氫吡啶基）乙氧基〕亞胺基〕乙基〕一 2H - 1—苯並吡喃—2 —酮之（2 — 丙炔氧基）一胺甲酸3 / —酯 7 —〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 • α · - L —來蘇己吼喃糖基）氧基〕一 4 一經基一 8 - 甲基一 3 —〔1一〔〔2' (4 —嗎啉基）乙氧基〕亞胺基〕乙基〕—2 Η—1—苯並吡喃一 2 —酮之（2 —丙炔氧基）一胺甲酸3 > —酯 7 — 〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 • α · —L—來蘇己批喃糖基）氧基〕—4 —經基—8 — 甲基一 3 —〔1—(甲氧亞胺基）丙基〕一 2Η — 1—苯並吡喃一 2 —酮之（2 —丙炔氧基）一胺甲酸3 / —酯 7 —〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 • α · — L 一來蘇己吼喃糖基）氧基〕一 4 —經基—8 — 甲基—3 —〔 1 一〔2，2，2 —三氟乙氧）亞胺基〕丙基〕一 2Η - 1—苯並吡喃—2 -酮之（2 -丙炔氧基）一胺甲酸3 / —酯 7 — 〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 • α · — L -來蘇己吡喃糖基）氧基〕一 4 一羥基一 8 — 甲基一 3 —〔 1一（丙氧亞胺基）丙基〕—2Η — 1 一苯並吡喃一 2 —酮之（2 —丙炔氧基）一胺甲酸3 > —酯 7 — 〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 • α · — L 一來蘇己吡喃糖基）氧基〕一 3 —〔 1—(乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-84 - (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -裝· 訂

538046 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明 ( 82 ) 1 | 氧亞胺基 ) 丙基 ] — 4 — 羥基 — 8 — 甲基 — 2 Η — 1 — 苯 1 I 並吡喃 — 2 — 酮之 ( 2 — 丙炔氧基 ) — 胺甲酸 3 — 酯 1 1 I 7 一 ( ( 6 一脫氧 — 5 — C — 甲基 — 4 — 〇 — 甲基 — 1 I 請 1 I 3 — 〇 — C ( ( 2 — 丙炔氧基 ) 胺基 ) 振基 ] — . a • — 先閲 1 I 讀 1 L — 來蘇己吡喃糖基 ) 氧基 ] — 3 — C 1 — ( 乙氧亞胺基背 1 1 之 1 ) 亞胺基 ] 乙基 ] — 4 — 羥基 — 8 — 甲基 — 2 Η — 1 — 苯注素 1 /vSr 事 1 並吡喃一 2 — 酮 1 1! 7 — C ( 6 — 脫氧 — 5 — C — 甲基 — 4 — 〇 — 甲基 — 填寫本 w 1 裝 I 3 — 0 — C C ( 2 — 丙炔氧基 ) 丙炔氧基 ) 胺基 ] 振基 ] 頁 1 — 參 a • — L — 來蘇己吡喃糖基 ) 氧基 — 4 — 羥基 — 8 1 I — 甲基 — 3 — ( 1 — ( ( 2 — 甲基 — 4 — 噻唑基 ) 甲氧基 1 1 I 亞胺基 ] 乙基 ] — 2 Η — 1 — 苯並吡喃 — 2 — 酮 1 訂 I 7 — [ ( 6 — 脫氧 — 5 — C — 甲基 — 4 — 〇 — 甲基 — 1 1 • a • — L — 來蘇己吡喃糖基 ) 氧基 ) — 4 — 羥基 — 8 — 1 1 甲基 — 3 — ( 1 — C [ ( 2 — 噻唑基 ) 甲氧基 ] 亞胺基 ] 1 1 乙基 ] — 2 Η — 1 — 苯並吡喃 — 2 — 酮之 ( 2 — 丙炔氧基 1 ) — 胺甲酸 3 〆 — 酯 1 7 — [ ( 6 — 脫氧 — 5 — C — 甲基 — 4 — 〇 — 甲基 — 1 m I • a ♦ — L — 來蘇己吡喃糖基 ) 氧基 ] — 4 — 羥基 — 8 — 1 I 甲基 — 3 — [ 1 — [ ( ( 3 — 呋喃基 ) 甲氧基亞胺基 ] 1 I 乙基 ) — 2 Η — 1 — 苯並吡喃 — 2 — 酮之 ( 2 — 丙炔氧基 1 1 ) — 胺甲酸 3 〆 — 酯 1 1 7 — [ ( 6 — 脫氧 — 5 — C — 甲基 — 4 — 〇 — 甲基 — 1 1 • a • L — 來蘇己吡喃糖基 ) 氧基 — 4 一羥基 8 — 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-85 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 538046 A7 B7____ 五、發明説明（83 ) 甲基一 3 —〔 1—〔〔（3 —噻吩基）甲氧基〕亞胺基〕乙基〕一 2H — 1 一苯並d比喃一 2 -醒之（2 —丙快氧基 )—胺甲酸3 > —酯 7 —〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 • α · - L 一來蘇己吼喃糖基）氧基〕一 4 —趨基—3 - 〔1 一〔〔（2 —呋喃甲氧基）亞胺基〕乙基〕一8 —甲基—2Η— 1 —苯並吡喃—2 —酮之（2 —丙炔氧基）— 胺甲酸3 / —酯 7 —〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 .α · - L 一來蘇己吡喃糖基）氧基〕一 4 —羥基—3 -〔1 一〔〔（3，5 —二甲基異噚唑一 4 —基）甲氧基〕亞胺基〕乙基〕一 8 —甲基一 2Η — 1 一苯並卩比喃一 2 — 酮之（2 —丙炔氧基）一胺甲酸3 > —酯 7 —〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 • α · —L —來蘇己吡喃糖基）氧基〕一 4 —羥基一 8 — 甲基一3 —〔 1—苯氧亞胺基）乙基〕一 2Η — 1 一苯並吡喃一 2 —酮之（2 —丙炔氧基）一胺甲酸3 / -酯〔〔〔1—〔7 —〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 一〇一甲基一 3 —〇一〔〔（2 —丙炔氧基）胺基〕羰基〕一 · α · - L —來蘇己吡喃糖基）氧基〕一 4 一羥基— 8 —甲基一 2 —合氧基一 2Η — 1 一苯並吡喃一 3 —基〕亞乙基〕胺基〕氧基〕乙酸甲酯。 •裝-- * (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 、\呑本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 86 · 538046 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（84) 醫藥組成物之實施例製備含有以下物質之錠劑：實施例1產物 1 5 0毫克賦形劑s · Q · f · 1克賦形劑明細：澱粉、滑石、硬脂酸鎂實施例5產物 1 5 0毫克賦形劑s · Q · f · ， 1克賦形劑明細：澱粉、滑石、硬脂酸鎂亦由鹽類製備注射溶液。本發明產物之醫藥硏究 A-於液體介質中稀釋之方法準備一系列試管，其中裝有等量之無菌營養性培養基。於各式管中裝入漸增量之欲硏究產物，於各式管中接種細菌菌株。於3 7 °C下溫育2 4小時後，使用徹照法評估生長之抑制性，測定最低抑制濃度（Μ · I . C ·)，以微克/厘米3表示。體外活性 C Μ 1 微克/毫升使用以下菌株： (請先閱讀背面之注事填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -87 - 538046 A7 B7 五、發明説明（85 )

Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Ex.4 金黃色葡萄球菌011ΗΤ18 0.04 0.04 0.04 0.04 表皮葡萄球菌01 26042 0.04 0.04 0.04 0.15 Staph.coag.negative 0 1 2HT5 0.3 0.04 0.15 0.15 釀膿鏈球菌02A1UC1 0.6 0.3 0.6 0.6 肺炎鏈球菌030BI2 , 0.04 0.08 0.08 0.15 糞鏈球菌02D3IP2 0.08 0.6 1.2 1.2 糞鏈球菌02D2UC5 0.3 1.2 1.2 1.2 該產物係爲葛瑞氏晦B (gyrase B )之抑制劑 ;5 0 百分比D N A超螺旋劑量低於5微克/毫升。 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 88 附件2a :第87121194號專利申請案申請曰期〜______丨丨 J 1 y J p=f 1 1 87 年 12 月 18 Ek -----— 案銳 87121194 類別各攔由本局填註） A4 C4 5380 6

新J 專利説明書具抗生活性之芳族醯胺及其製備方法、中間物、與藥學組成物發明新型名稱中文

Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes,intermediates and pharmaceutical compositions thereof 姓名 ⑴琴♦赫斯連 Haesslein，Jean-Luc (2) 邁克♦克利 Klich, Michel (3) 派齊♦羅知 Laurin，Patrick 國 (3) 法國發明創作v 籍隹、居所 (1)法國（2)法國 (1) 法國科特利高利通路七十二號 72, Rue du General de Gaulle, FR 77181 Courtry, Fr (2) 法國徹拉夢羅伯特如莫九號 9, rue Robert Jumel, F 93250 Villemomble, France (S)法國蒙歲猶丹頓四十六號 46 rue Danton, F 93100 Montreuil, France 經濟部智！时4句肖工消費合作社印製三、申請人 (1)赫斯特馬里昂羅素公司 Hoechst Marion Roussel (1)法國 (1)法國普汀克斯九二八〇〇泰瑞斯百里尼一號 1, Terrasse Bellini, 92800 Puteaux, France (1)秦克勞德•維里彿斯 Vieillefosse，Jean-Claude 本紙張尺度適用中國^itTcNS ) Α4ϋΗ)Χ297公釐i· 538046 申請曰期 87 年 12 月 18 E 案號 87121194 類別 (以上各攔由本局填註）經濟部智总574^7m工消費合作社印製

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂線 538046

五、發明說明（彳）作 k 2基本發明有關〜種新穎之芳族醯胺，其製備方法及其爲醫藥之用途。本發明之目的係提供一種具有通式（丨）之化合物：

Z

OH

R

'X (I) 其中：一 Y表示氧原子、或N — N a 團’其中a 1 k i及a 1 k 2表示視情況夾雜有一或多個氧原子、硫原子或氮原子之烷基，其含有高達1 2個碳原子，而選擇性經一或多個鹵原子、芳基（選擇性經一或多個鹵原子所取代）、雜環基、一或多個下式基團

Ra n/ ^Rb (其中R a及Rb彼此相同或相異，而表示氫原子、含有高達8個碳原子而選擇性經取代之烷基，或R a及R b可與鍵結彼者之氮原子一起形成雜環，其可另外含有氧原子、硫原子及其他氮原子）所取代， X表不氫原子、羥基、院基、烯基或炔基，其視情況夾雜有一或多個氧原子、硫原子或氮原子，含有高達1 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 538046 A7 B7 五、發明説明（3 ) 丨修玉 I補充 i 個碳原子，係爲直鏈、分枝鏈$環^狀^一選货裡經一或多個鹵原子、CN基團、含有高達1 4個碳原子之芳基所取代 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R5表示氫原子、含有高達4個碳原子之〇 -烷基， R6表示烷基、CH2 —〇一烷基或烯基，其中該烷基與烯基分別表示含有高達8個碳原子之烷基與烯基， R?表示氫原子或含有高達8個碳原子之烷基，或R6及R7與鍵結彼者之碳原子一起形成含有高達8 個碳原子之環，當式（I )化合物具有鹼性官能基時，包括該化合物之鹽。本發明式（I )衍生物與酸之加成鹽的實例有與以下酸所形成之鹽··乙酸、丙酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸，尤其是硬脂酸、乙基琥珀酸或月桂基硫酸。於取代基之定義中：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -烷基、烯基或炔基以甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、癸基或十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、環丁基、環戊基或環己基爲佳一鹵素以氟或氯爲佳，或爲溴， -芳基以苯基爲佳， -雜環基以吡咯基、吡咯啶基、吡啶基、吡畊基、嘧本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ox 297公釐） -6- 538046 A7 ————--- 五、發明説明（32) 丨補£ 1 ___________________——------- 10 一甲氧—6 —氧雜螺〔4 _ 5〕癸烷一 7，8，9 一三醇 15 7毫升1 · 5M氫化二丁基鋁甲苯溶液於一 5 t 下添加含有5 6克先前階段之產物及3 0 0毫升四氫呋喃之溶液中。於一 3 °C下攪拌1小時。添加1升1 Μ鈉及鉀雙酒石酸鹽溶液。於室溫下攪拌1 5分鐘。反應介質使用乙酸乙酯一庚烷萃取。萃取物使用水、鹽水洗滌’乾燥並蒸乾。所得殘留物於7 〇 °c下於1 5 0毫升0 · 1 Ν硫酸溶液及1 5 0毫升水存在下攪拌2 . 5小時’之後冷卻至室溫。添加碳酸鋇，於室溫下攪拌1小時’之後過濾並蒸乾。得到4 9克所需產物。竇施例 5 ： [ 7 R - ( 7 . α . ，8./3· ，9.yS.， 10 · α · )〕一（2 —丙炔氧基）—胺甲酸8 —羥基— 7 —〔4 —羥基一 3 —〔1—甲氧基亞胺基）乙基〕一 8 一甲基一 2 —合氧基—2H— 1 -苯並0比喃一 7 —基〕— 10 -甲氧一6 —氧雜螺〔4 · 5〕癸—9 —酯階段 A ： ( 7 R - ( 7 . α . ，8·/3. ，9·/3·， 1 0 · α . ) 〕一 7 — 〔（8 ，9 —二羥基一1 〇一甲氧一 6 —氧雜螺〔4 · 5〕癸—7 -基）氧基〕—4 —(二苯甲氧基）—8 —甲基一 2H— 1 -苯並吡喃一 2 —酮 45 · 30克DIAD於CTC下逐滴添加於49克製備例3之產物、7 3克製備例2階段B之產物（即4 一（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Ox 297公慶） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ψ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35- 538046 A7 B7

五、發明説明（69) 階段E :)，1 碑 41

1 . 5克先前階段產物溶於1 5毫升已經鉀鹼乾燥之吡啶中。於室溫下添加3 · 6克炔丙基羥基胺鹽酸鹽及〇.3 6克過氯酸鋰。反應介質於室溫下攪拌4 8小時。反應介質以庚烷1 /乙酸乙酯2混合物稀釋，有機相以 1 0百分比硫酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥。得到 1 · 8克所需產物。2 0 0毫克粗產物於二氧化矽上純化，使用洗提劑混合物二氯甲烷8 0 /第三丁基甲醚2 0。得到以下物質：第一吡：9 0毫克白色結晶所需產物。第二吡：7 5毫克白色結晶：2 -異構物。產率： 77百分比55/45 3 —異構物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產苟員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X 297公釐 72- P8Q46 ^°·λ0;;Ό 二’1|件3a :第 87 1 2 i 1 94 號專利申請案中文說明書修正頁，民國90年10月呈五、發明説明（71 實施例1〇

烷中。於0 t下於氬下添加Ο . 3 6克二甲胺基吡啶及後續之0 . 209克丙酐。於0°C下攪拌30分鐘，而於室溫下1小時，終止反應β反應介質使用1 0 0毫升庚烷 1 /乙酸乙酯2混合物稀釋。有機相使用1 Μ磷酸二氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，蒸乾。得到0 · 6克所需產物。產率：6 8百分比。訂

線階段Β

本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4坑格（2〖0X297公釐）-74 - 538046 A7 B7 五、發明説明（73)

OH

H C C-CH2O

O CH, CH- 、0 R: 0(CH2)2Br OCH2

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210:< 297公釐） -76-

Claims

538046

附件二A :第87 121 194號專利申請案修正後無劃線之中文申請專利範圍替換本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國9 2年3月20日修正 1. 一種具有通式（I)之化合物： Z OH 丫

其中：一 Y表示氧原子或N〇alk2基團，其中&11〇爲C!-6烷基 y 一 X表示c!_6烷基或NRcRd基團，其中Rc與Rd均爲氫原子或者Rc與Rd中之一者爲氫原子而另一者爲經嗎啉基取代之Ch6烷基；一 Z表示氫原子；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一 r2表示氫原子； - R3表示氫原子或C!-6烷基；一 R表示氫原子； - Ri表不C2-6快基；一 R5表示氫原子或C! -6烷氧基； R6表示Cl-6烷基或C2-6烯基且R7表示氫原子或Cn 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538046 A8 Βδ C8 D8 ^、申請專利範圍烷基，或者R6與R7連同與其相接之碳原子一起形成c3-7 環院基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當式（I )化合物具有鹼性官能基時，亦包括該化合物之鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其中 Y表示氧原子。 3 ·如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其中 Y表示NO -烷基，其中該烷基含有至多4個碳原子。 4 .如申請專利範圍第3項之式（I )化合物，其中 Y表示NOC2H5基團。 5 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之式（I ) 化合物，其中X表示含有至多4個碳原子之烷基，尤其是 C Η 3基團。 6 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之式（I ) 化合物，其中X表示ΝΗ2基團。 7 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之式（I ) 化合物，其中X表示下式基團：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇

--NH(CH2)2* 8 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之式化合物，其中Ri表示下式基團： HC：：C—— 〇 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 538046 ABCD 六、申請專利範圍化合物，其中r3表示甲基。 1 〇 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之式（I )化合物，其中Z表示氫原子。 1 1 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之式（I )化合物，其中R5表示〇CH3基團。 1 2 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之式（I )化合物，其中R6表示甲基。 1 3 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之式（I )化合物，其中r7表示甲基。 1 4 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之式（I )化合物，其中r7表示乙基。 1 5 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之式（I )化合物，其中R6及R?連同與其相接之碳原子一起形成環戊基。 1 6 ·如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其爲： 7 — 〔〔6 —脫氧一5 — C —甲基一4 —〇一甲基一 3 —〇—〔〔（2 —丙炔氧基）胺基〕羰基〕—a — L — 來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一 4 —羥基—8 —甲基一 2 -合氧基一 2Η— 1 —苯並吡喃—3 -甲醯胺； 7 — 〔（6 —脫氧一5 — C —甲基一 4 —〇一甲基一 α — L —來蘇己吡喃糖基）氧基〕一 4 一羥基一 8 -甲基一 Ν —〔2 — (4 —嗎琳基）乙基〕—2 —合氧.基—2Η 一 1 一苯並吡喃一 3 —甲醯胺之（2 —丙炔氧基）胺甲酸 -3-- (請先閲讀背面之注意事項再填t :寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 538046 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍酯； E ) 7 6 -脫氧〜 C —甲基一 4 〇 3 甲基一〔苯並或 7 — L —來蘇己吡喃糖基〕氧基〕一 4 一經基_ 1 一（甲氧亞胺基）乙基〕一8 —甲基一 2h— ；L 吡喃一 2 —酮之（2 -丙炔氧基）胺甲酸3 / 一酯〜〔（6 —脫氧一5 — C —甲基〜4_〇—甲基一 (請先閲讀背面之注意事 a 胺喃爲來蘇己吡喃糖基）〔1 —(乙氧亞基）乙基〕—4 一羥基—8 —甲基〜2H—丄―苯並吡 —2〜酮之（2 —丙炔氧基）胺甲酸3 -—醋。 1 7 ·如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其 (6 —脫氧一5 — C —乙基〜4一〇—甲基 I# 項再填· 裝-- :寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7〜 ./5 ’〜D —古洛D比喃糖基）氧基〕一經基—3 —〔 1 —(甲氧亞胺基）乙基〕—8 —甲基〜2 Η 一 i 一苯並吡喃一 2 —酮之（2 -丙炔氧基）胺甲酸3，一酯；或〔7R— (7·α_ ，8·/3. ，9·万，1〇·)〕一（2 -丙炔氧基）胺基甲酸8 一經基—7_〔 a 4 經基一 3 — 〔 1 一（甲氧基亞胺基）乙基〕—8 一甲基 2〜合氧基—2H— 1—苯並吼喃〜7_基〕一 1〇 —甲氧〜6 —氧雜螺〔4，5〕癸—9 —酯。· 1 8 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽，係用作具有抗生活性之醫藥。訂本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 - 538046 ABCD 六、申请專利範圍 1 9 ·如申請專利範圍第1 7項之式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽，係作用具有抗生活性之醫藥。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 0 * —種具有抗生活性之藥學組成物，其含有至少一種如申請專利範圍第1至1 7中任一項所定義之化合物或其藥學上可接受之鹽類作爲活性成分。 2 1 · —種製備如申請專利範圍第1至1 7項中任一項之式（I )化合物的方法，其特徵爲令式（I I )之化合物： Z 〇H 〇

HO 〇W (其中R2、R3、Z、R5、R6及R7基團保持其先前定義，0 w表示經保護之羥基且爲醚基或連同其他羥基形成羰二氧基，W /表示匕-4烷基或〇-4烷氧基）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -適當時，於o°c左右之溫度下接受氯甲酸酯的作用然後在相同溫度下接受羥基胺RiONHR之作用，或者在〇 °C至周圍溫度下直接接受羥基胺RiONHR之作用； -適當時，接受一可自0W釋出0H之試劑的作用（酸水解）； -視需要於至周圍溫度下接受適當胺的作用以將 W’替換爲X ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） %-— 538046 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍視需要於周圍溫度下接受烷氧基胺的作用以將Y導

H〇 — 〇w 其中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫士，本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(III) Z、R2、R3、R5、R6及r7係如申請專利範圍第1項中所定義者； -〇W表示經保護之羥基且爲醚基或連同其他羥基形成羰二氧基；且一 W /表示C! -4烷基或0-4烷氧基。 2 3 ·如申請專利範圍第2 1項之方法，其特徵爲式 (I I )產物係藉著下式（I I I )化合物 ‘6 Hi丨丨 0H H〇~~ "〇Η (其中R5、R6及R7保持其先前定義）對式（I V)化合物進行作用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 538046 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Z OH (IV)

〇 (其中R2、R3及Z保持其先前定義）之後接受羥基之保護劑的作用而製得。 24 .如下各式之化合物： MeO € , H Me〇「 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HO in»" 〇 H〇 I""1 〇 OH h/ OH

OH MeO 及 H〇Ui丨丨丨〇 OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）