SK10152000A3

SK10152000A3 - Aromatické amidy, ich postup prípravy a ich použitie ako liečiv

Info

Publication number: SK10152000A3
Application number: SK1015-2000A
Authority: SK
Inventors: Jean-Luc Haesslein; Michel Klich; Patrick Laurin; Branislav Musicki; Anne-Marie Periers
Original assignee: Hoechst Marion Roussel
Priority date: 1998-01-08
Filing date: 1999-01-07
Publication date: 2001-07-10
Also published as: ATE236918T1; DK1045856T3; IL137201A0; EP1045856A1; DE69906684T2; AU1973699A; PL341590A1; CA2317951A1; EA200000749A1; AU750742B2; MA26593A1; SA99191247B1; CN1291988A; EA003275B1; CO4810298A1; CZ299840B6; EP1045856B1; KR20010033939A; PL193130B1; AP2000001857A0

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nových aromatických amidov, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako liečiva.

Podstata vynálezu

Predmetom predkladaného vzorca I:

vynálezu sú zlúčeniny všeobecného

- Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu N-Nalk^ alebo NOalk₂; kde alkj a alk₂ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu do 12 atómov uhlíka, prípadne prerušenú jedným alebo viacerými atómami kyslíka, síry alebo dusíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, arylovou skupinou prípadne substituovanou jedným alebo viacerými atómami halogénu, heterocyklickou skupinou alebo jednou alebo viac skupín ·· ·· » · · « • ·· ·· • · · · · · ···· ·· ·· ···· kde R^a a R^b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka alebo

R^a a R^b tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm vybraný z kyslíka, síry alebo dusíka,

X znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú skupinu, prípadne prerušenú jedným alebo viacerými atómami kyslíka, síry alebo dusíka, obsahujúcu do 12 atómov uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, heterocyklickou skupinou alebo jednou alebo viacerými voľnými alebo esterifikovanými OH, CN, N0₂,

R^a /

kde R^a a R^b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka alebo

R^a a R^b tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm vybraný z kyslíka, síry alebo dusíka, alebo X znamená alkoxyskupinu alebo skupinu -C(=O)-NOR^e kde R® znamená alky1kovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi uvedenými hore, alebo X znamená NR^cR^d skupinu, kde R^c a R^d sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu do 12 atómov uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi uvedenými hore, alebo R^c a R^d tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry, ·· ·· • ··

- Z znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo voľnú, éterifikovanú alebo esterifikovanú OH skupinu,

- R² znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu,

- R³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka alebo atóm halogénu,

- R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu do 4 atómov uhlíka,

- R¹ znamená atóm vodíka, lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, CN skupinu alebo arylovú skupinu obsahujúcu do 14 atómov uhlíka,

- R^b znamená atóm vodíka, O-alkylovú skupinu obsahujúcu do 4 atómov uhlíka,

- buď R⁶ znamená alkylovú alebo CH₂-0-alkylovú skupinu, kde alkyl znamená alkylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka,

- R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka,

- alebo R⁶ a R⁷ tvoria spoločne s atómom uhlíka, ktorý ich nesie, kruh, obsahujúci do 8 atómov uhlíka, rovnako soli zlúčeniny všeobecného vzorca I, pokiaľ majú zlúčeniny všeobecného vzorca I bázickú funkciu.

Ako príklady solí tu môžu byť uvedené soli tvorené s nasledujúcimi kyselinami: kyselinou octovou, propiónovou, trifluóroctovou, maleínovou, vínnou, metánsulfónovou, benzénsulf ónovou, paratoluénsulfónovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou a najmä stearovou, etyljantárovou alebo laurylsulfónovou kyselinou.

V definíciách substituentov:

- alkyl, alkenyl alebo alkinylová skupina je výhodne metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-buty1, izobutyl, terc.-butyl, decyl alebo dodecyl, vinyl, alyl, etinyl, propinyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexylová skupina, • · ·· ···· ···· ··

- halogén je výhodne atóm fluóru alebo chlóru alebo brómu,

- arylová skupina je výhodne fenylová skupina,

- heterocyklická skupina je výhodne pyrolyl, pyrolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl, > chinuklidiny1, oxazolyl, izoxazolyl, morfolinyl, indolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, tiazolyl, azetidinyl • a aziridinylová skupina.

Výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y znamená atóm kyslíka, ty, kde Y znamená skupinu NO-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje do 4 atómov uhlíka, napríklad kde Y znamená skupinu NOC₂H₅.

Medzi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde X znamená alkylovú skupinu obsahujúcu do 4 atómov uhlíka, najmä skupina CH alebo tiež zlúčeniny, kde X znamená NH₂ skupinu alebo tie, kde X znamená sku pinu

-NH(CH₂)₂-N J

Medzi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu tiež patria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ znamená skupinu

HCsc-CH₂tie, kde R znamená atóm vodíka alebo takisto tie, kde R³ zna mená metylovú skupinu alebo tie, kde Z znamená atóm vodíka alebo tie, kde R² znamená atóm vodíka alebo tie, kde R⁵ znamená skupinu OCH₃ alebo tie, kde R⁶ znamená metylovú skupinu alebo takisto tie, kde R⁷ znamená metylovú skupinu, tie, kde R⁷ znamená etylovú skupinu, tie, kde R⁶ a R⁷ tvoria spoločne s atómom uhlíka, ktorý ich nesie cyklopentylovú skupinu.

·· ·· »· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · · • · · ·«· · · ···· ·· ·· ···· ·· ·

Medzi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu tiež patria zlúčeniny uvedené ďalej v experimentálnej časti a najmä zlúčeniny 1, 2, 3, 4, 5 a 9.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú veľmi dobré antibiotické pôsobenie na baktérie gram-pozitívne, ako sú stafylokoky, streptokoky, pneumokoky, enterokoky, listérie a na anaeróbne baktérie.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné preto používať ako liečivá pri ošetrovaní infekcií spôsobených najmä stafylokokmi, ako sú stafylokokové septikémie, malígna stafylokokia obličaje alebo kože, hnisavé kožné ochorenie, septické alebo hnisavé rany, furunkle, antrax, flegmóny, ruže a akné, stafylokokové ochorenia ako akútne angíny pôvodné alebo pochrípkové, bronchopneumónia, zápaly pľúc, zápaly ucha, spála, sinusitída, pľúcne ochorenia ako pneumónia, hnisavý zápal pľúc, bronchitída a diftéria. Prostriedky podľa vynálezu pôsobia rovnako proti infekciám spôsobeným choroboplodnými zárodkami, ako je Haemophilus chrípky.

Vynález sa preto týka zlúčenín všeobecného vzorca I ako liečiv. Vynález sa osobitne týka výhodných, ďalej uvedených zlúčenín ako liečiv.

Vynález sa týka takisto farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich ako účinnú látku aspoň jedno z ďalej menovaných liečiv.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať bukálne, rektálne, parenterálnou cestou alebo lokálnou cestou ako topická aplikácia na kožu a mukózne membrány, prednosť sa však dáva bukálnemu podaniu alebo podaniu injekčnou cestou.

Prostriedky môžu byť pevné alebo tekuté a podávajú sa vo forme bežne používanej vo farmácii pre humánnu medicínu, ako ·· ··

,.·.9 • · · ··· · · ···· ·· ·· ···· ·· · sú napríklad jednoduché pilulky alebo dražé, želatínové kapsuly, granuly, čapíky, injekčné prostriedky, masti, krémy, gély; pripravujú sa obvyklými spôsobmi. Účinné látky môžu byť začlenené do obvykle používaných excipientov farmaceutických p prostriedkov, ako sú mastenec, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové maslo, vodné alebo nevodné nosiče, « tuky rastlinného alebo živočíšneho pôvodu, deriváty parafínu, glykoly a rôzne namáčacie, dispergačné alebo emulzifikačné a konzervačné činidlá.

Zlúčeniny môžu takisto byť vo forme prášku určeného na rozpustenie vo vhodnom nosiči, napríklad v sterilnej vode.

Podávaná dávka sa mení podlá ošetrovaného prípadu, spôsobu podania a podlá uvažovaného produktu. Môže napríklad byť 500 mg až 3000 mg na deň pri orálnom alebo injekčnom podaní pre dospelého jedinca pri použití výhodných produktov.

Predmetom vynálezu je takisto spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý sa vyznačuje tým, že zlúčenina všeobecného vzorca II

kde skupiny R², R³, Z, R⁵, R⁶ a R⁷ majú význam uvedený hore,

OW znamená blokovanú hydroxylovú skupinu a W' znamená alkyl alebo O-alkyl obsahujúci do 4 atómov uhlíka, sa podrobí

- pôsobeniu činidlom, ktoré je schopné zaviesť skupinu ·· ·· ·* t· • ·· · · ·· · • ·· · · · • · · · · · ···· ·· ·· ····

O R

II I ,

C - N - OR¹ alebo sériám postupov schopných zaviesť skupinu o R

II I

C - N - OR¹

R a R¹ majú význam uvedený hore,

- pôsobeniu činidlom schopným uvolňovat hydroxylovú skupinu zo skupiny OW,

- prípadne pôsobeniu činidlom schopným nahradiť W skupinou X, ktorá je iná ako alkyl alebo O-alkyl,

- prípadne pôsobeniu činidlom schopným zaviesť skupinu Y, ktorá je iná ako kyslík,

- prípadne pôsobeniu činidla tvoriaceho sol.

Produkt všeobecného vzorca II použitý ako východiskové materiály postupu podlá vynálezu sú nové zlúčeniny, pričom príprava určitých produktov všeobecného vzorca II je uvedená d’alej v experimentálnej časti.

Ďalšie produkty všeobecného vzorca II môžu byt pripravené analogickými postupmi opísanými v experimentálnej časti.

Výhodnejšie zlúčeniny podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca II, ktoré sú opísané v experimentálnej časti.

Vo výhodnom rozpracovaní: zavedenie skupiny

O R

II I 1

C - N - OR¹ sa vykoná v niekoľkých stupňoch, najskôr sa pôsobí substituovaným alebo nesubstituovaným fenylchlórformiátom, potom sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca R^ONHR, kde R¹ a R majú význam uvedený hore, r OH skupina sa blokuje vo forme tetrahydropyránu, vykoná sa hydrolýza kyslou hydrolýzou, napríklad pôso• bením paratoluénsulfónovej kyseliny, prípadne sa vykoná konverzia skupiny W' na skupinu

X a konverzia skupiny Y sa uskutoční podľa štandardného postupu. Pre skupinu X je to najmä pôsobenie amínu.

·· .

·*·

Predmetom vynálezu je tiež postup, ktorý je charakterizovaný tým, že produkt všeobecného vzorca II sa pripraví tak, že sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III

(III) kde R⁵, R⁶ a R⁷ majú význam uvedený hore, na zlúčeninu všeobecného vzorca IV

(IV) kde R², R³ a Z majú význam uvedený hore a potom nasleduje pôsobenie chrániacim činidlom voľnej hydroxylovej skupiny.

Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca III sú nové a sú predmetom predkladaného vynálezu, menovito

Nasledujúce príklady ilustrujú bližšie vynález. Tieto príklady majú iba ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 1

Etyl 7-[ [ 6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -alf a-L-lyxo-hexopyranozyl )oxy] -4-hydroxy-8-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-3-karboxylát

Stupeň A:

Etyl 7—[ (6-deoxy-5-C-metyl-4-o-metyl-alfa-L-lyxo-hexopyranozyl)oxy]-8-metyl-2-oxo-4- (f enylmetoxy) -2H-l-benzopyrán-3-karboxylát

Roztok obsahujúci 80 g etyl 7-hydroxy-8-metyl-2-oxo-4(fenylmetoxy)-2H-l-benzopyrán-3-karboxylátu v 1200 ml metylénchloridu sa mieša pod atmosférou argónu. Potom sa pridá pri teplote 0*C 52,07 g 6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-L-lyxo-hexo·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • ·· · · · · · • · · ··· · · ! ···· ·· ·· ···· ·· · pyranózy a 71,22 g trifenylfosfínu. Potom sa zavedie pri O’C 54,78 ml diizopropylazokarboxylátu. Po jednej hodine reakcie pri teplote okolia sa pridá 34 g trifenylfosfínu a 25,6 ml diizopropylazokarboxylátu. Miešanie pokračuje počas 16 hodín pri teplote okolia a nasleduje odparenie na jednu polovinu objemu a filtrácia suspenzie a eluovanie zmesou toluén/izopropylalkohol (95:5). Ako náhle produkt začína prechádzať, použije sa 6% izopropylalkohol. Po zmydelnení v 700 ml zmesi hexán/etylacetát (4:1) sa získa 64,4 g žiadaného produktu, ktorý sa použije v ďalšom stupni.

Stupeň B:

Etyl 7-[ (6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-3-0-(trietylsilyl)alfa-L-lyxo-hexopyranozyl)oxy]-8-metyl-2-oxo-4-(fenylmetoxy)-2H-1-ben zopyrán-3-karboxylát g roztoku zo stupňa A v 500 ml metylénchloridu sa mieša pod argónom pri teplote okolia. Potom sa pridá 42 ml diizopropyletylamínu a 9,66 g imidazolu. Roztok sa mieša 15 minút ochladený na 0^eC, po kvapkách sa pridá počas 30 minút 20,64 ml trietylchlórsilánu a miešanie pokračuje počas 2 hodín pri teplote O’C. Reakčná zmes sa vleje do molárneho roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného. Nasleduje extrakcia s metylénchloridom, sušenie a odparenie do sucha. Získa sa 66,27 g produktu, ktorý sa čistí na silikagéli zmesou metylénchloridu s 0,75 % acetónu. Ako náhle je produkt takmer izolovaný, vykoná sa eluovanie s metylénchloridovým roztokom s 1 % acetónu. Po zmydelnení v zmesi hexán/etylacetát (9:1) sa získa 41,04 g žiadaného produktu.

NMR 1H (300 MHz, CDC1₃, ppm)

0, 73 (q, 6H), 1,04 (t, 9H), 1,04 (s, 3H),l,30 (s, 3H), 1,40 (t, 3H), 2,24 (S, 3H), 2,74 (d, J=1 Hz, pohyblivý 1H), 3,28 (d, 1H, J=9), 3,53 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,27 (dd, 1H, J=

3,5 a 9 Hz), 4,43 (q, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,62 (d, 1H, J=2 Hz), 7,12 (d, 1H, J=9 Hz), 7,43 (m, 5H), 7,63 (d, 1H, 9 Hz).

·· ·· • · · · • ·· • · · · • · · ···· ·· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ··· ·· ·

Stupeň C:

Etyl 7- [ [ 6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -3-0- (trietylsilyl) -alf a-L-lyxo-hexopyranozyl) -oxy ]-8-metyl-2-oxo-4-( fenylmetoxy )-2H-l-benzopyrán-3-karboxylát

Roztok obsahujúci 40,9 g produktu z predchádzajúceho stupňa v 400 ml metylénchloridu sa mieša pri teplote okolia pod argónom. Potom sa pridá niekolko kvapiek paratoluénsulfónovej kyseliny a 11,54 ml dihydropyránu. Miešanie pokračuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa 6 g uhličitanu sodného. Suspenzia sa mieša 15 minút a nasleduje zriedenie 1000 ml zmesou hexán/etylacetát (2:1) a vliatie do vody. Reakčná zmes sa dekantuje, organická fáza sa suší nad síranom sodným a odparí sa do sucha. Získa sa 54,67 g produktu, ktorý sa čistí eluovaním zmesou hexán/etylacetát (4:1). Tak sa získa 36,83 g produktu.

Stupeň D:

Etyl 7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-O-(trietylsilyl)-alfa-L-lyxo-hexopyranozyl)-oxy ] - 4 -hydroxy- 8 -metyl - 2 -oxo- 2H-1-benzopyrán- 3 -karboxy lát g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni sa hydrogenuje v roztoku v 360 ml tetrahydrofuránu v prítomnosti 0,240 g paládia na uhlíku a nasleduje filtrácia. Katalyzátor sa premyje malým množstvom tetrahydrofuránu. 100 ml rozpúšťadla sa odparí a získaný roztok sa použije v nasledujúcom stupni.

Stupeň E:

Etyl 7 — [ [ 6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -alf a-L-lyxo-hexopyranozyl ]oxy] -4-hydroxy-8-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-3-karboxylát

···· ···· • ·· · · · ······ · • · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ··

Roztok obsahujúci 15,31 g produktu z predchádzajúceho stupňa v 250 ml tetrahydrofuránu sa ochladí pod argónom na O’C. Potom sa pridá po kvapkách 31 ml tetrabutylamóniumf luoridu (IM v THF). Reakčná zmes sa zriedi 400 ml zmesou hexánetyiacetát (1:2). Pridá sa 300 ml roztoku 10% hydrogensíranu sodného, potom nasleduje dekantácia, sušenie a odparenie do sucha. Získaný surový produkt sa solubilizuje v 20 ml éteru. Reakčná zmes sa ochladí na -10°C a za miešania sa pridá 80 ml pentánu. Získaná suspenzia sa mieša pri -20'C a nasleduje filtrácia pri -16C. Získaný produkt sa premyje pentánom a suší sa. Tak sa získa 9,4 g žiadaného produktu.

Príprava 2

3- Acetyl-7-[ [ 6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -alf a-L-lyxo-hexapyranozyl ] oxy ] - 4-hydroxy-8-mety 1-2H-l-benzopyran-2-on

Stupeň A:

4- (Dif enylmetoxy) -8-metyl-7- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )-2H-1-ben zopyran-2-on g 4-hydroxy-8-metyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-2H-lbenzopyran-2-onu sa pridá k 250 ml bezvodého dimetylformamidu zahrievaného na 40’C a po kvapkách sa pridá roztok 58,3 g difenyldiazometánu v 250 ml dimetylformamidu. Pridávanie sa vykonáva počas 3 hodín, pričom sa teplota udržuje na 40’C. Potom sa pridá po niekolkých častiach 3 g difenyldiazometánu a miešanie pokračuje pri 40°C počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa vleje do 2 1 zmesového dietyléteru. Organický roztok sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, roztokom sódy (0,lM), vodou a slanou vodou a nasleduje odparenie do sucha. Zvyšok sa mieša v zmesi izopropyléter/hexán (1:2). Nerozpustná časť sa oddelí a suší. Tak sa získa 20,5 g žiadaného produktu.

- 13 ·· ·· t · · I • ·· ·· ·· • · · I • · ι ···· · · ·· ····

CCM CH₂Cl₂-ACOEt (95:5). Rf = 0,44.

Stupeň B:

4-(Dif enylmetoxy )-7-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on ml 0,9 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v metanole sa pridá k roztoku obsahujúcemu zmes 20 g produktu zo stupňa A, 100 ml dichlórmetánu a 100 ml metanolu. Miešanie pokračuje 2 hodiny pri teplote okolia a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa premiestni do absolútneho etanolu a ochladí sa na 0C. Nerozpustná časť sa oddelí a premyje sa ladovým alkoholom a potom sírnym éterom a nasleduje sušenie. Získa sa 15,53 g produktu, ktorý sa prenesie do éteru, oddelí sa a suší. Tak sa získa 14,54 g žiadaného produktu.

NMR 1H (300 MHZ, CDC1₃, ppm)

2,31 (S, 3H), 5,62 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J= _Hz>, 7,75 (d, 1H, J= _Hz), 6,99 až 7,10 (m, _H), 7,30 až 7,42 (m, _H).

Stupeň C:

7-[ (6-Deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl )oxy)-4-(difenylmetoxy)-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

Zmes 91,13 g produktu stupňa B, 58,6 g 6-deoxy-5-C-metyl4-O-metyl-L-lyxo-hexopyranózy a 80 g trifenylfosfínu v 900 ml sa ochladí na teplotu 0’C. Potom sa pridá po kvapkách 60 ml diizopropylazodikarboxylátu. Miešanie pokračuje 1 hodinu pri teplote okolia. Potom sa pridá 34 g trifenylfosfínu a 25 ml diizopropylazodikarboxylátu a miešanie pokračuje 1 hodinu pri teplote okolia. Pridá sa 34 g trifenylfosfínu a 25 ml diizopropylazodikarboxylátu a miešanie pokračuje 12 hodín pri teplote okolia. Potom sa vykoná koncentrácia pri zníženom tlaku. Chromatografia sa uskutoční eluovaním zmesou toluén/izopropylalkohol (95:5). Po spojení frakcií a odparení rozpúšťadiel

- 14 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· • ·· · · · · · ··· · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· a rekryštalizácii z izopropyléteru sa získa 86,83 g žiadaného produktu.

NMR IH (300 MHz, CDC1₃, ppm)

1,13 (s, 3H), 1,37 (S, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,69 (s, IH), 2,79 (S, IH), 3,38 (d, IH, J = 10 Hz), 3,60 (s, 3H), 4,24 (m, IH), 4,28 (m, IH), 5,56 (s, IH), 5,64 (d, IH, J = 1,5 Hz), 6,35 (s, IH), 7,18 (d, IH), 7, 81 (d, IH), 7, 39 (m, 10H).

Stupeň D:

7-[[6-Deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-3-0-(trietylsilyl)-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl) oxy]-4-(difenylmetoxy) -8-metyl-2H-l-ben zopyran-2-on

26,6 g imidazolu a 70,15 ml diizopropyletylamínu sa pridá k roztoku ochladenému na O’C, obsahujúcemu 80 g produktu z predchádzajúceho stupňa a 600 ml dichlórmetánu. Po kvapkách sa pridá 33,5 ml trietylsilylchloridu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia a nasleduje premytie vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného (IM), vodou a slanou vodou, sušenie nad síranom horečnatým, filtrácia a koncentrácia. Získa sa 97,58 g produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou dichlórmetán/acetón (0,8 až 1 %). Získa sa 46,5 g produktu.

NMR IH (300 MHz, CDCl₃-d6, ppm)

0,60 (q, _H, J = _Hz), 0,74 (q, _H, J = _Hz), 0,97 (t, _H, J = _Hz),l,00 (t, _Hz, J = _Hz), 1,10 (S, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 2,74 (s, IH), 3,31 (d, IH, J =_Hz), 3,54 (s, 3H),

4,07 (m, IH), 4,29 (dd, IH, J = _Hz), 5,50 (s, IH), 5,64 (d,

IH, J = _Hz), 6,35 (s, IH), 7,28 (d, IH, J = _Hz), 7,81 (d,

IH, J = _HZ), 7, 40 (M).

·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · · • · · ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·

Stupeň E:

7-[ (6-Deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -3-0- (trietylsilyl) -alfa-L-lyxo-hexapyranozyl) oxy]-4-(difenylmetoxy)-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on ml dihydropyránu a 400 mg kyseliny p-toluénsulfónovej (PTSA) sa pridá k roztoku obsahujúcemu 67 g produktu z predchádzajúceho stupňa all dichlórmetánu. Zmes sa mieša 40 minút pri teplote okolia a pridá sa 300 mg PTSA. Po 30 minútach sa pridá 100 mg PTSA a potom ďalších 100 mg PTSA. Zmes sa mieša 20 minút a potom sa pridá jemne mletý hydrogénuhličitan sodný. Miešanie pokračuje 10 minút a reakčná zmes sa zriedi zmesou hexán/etylacetát (1:2), premyje sa vodou a slanou vodou a nasleduje sušenie, filtrácia a odparenie rozpúšťadla. Získaný produkt sa eluuje zmesou heptán/etylacetát (4:1). Tak sa získa 77,9 g žiadaného produktu.

NMR 1H (300 MHZ, DMSO-d6, ppm)

0,64 (q, _H, J = _Hz), 0,73 (q, _H, J = _Hz), 0,95 až 1,32 (_H), 2,25 (s, __H), 2,27 (s, _H), 3,30 (d, _H, J =_Hz), 3,4 (d, _H, J ® _Hz), 3,50 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,53 (s, _H), 3,54 (S, _H), 4,04 až 4,15, 4,36 (dd, _H, J = _Hz), 4,94 (l), 4,96 (1), 5,50 (sl, _H), 5,65 (bs), 6,37 (s, 1H), 7,15 (d, _H, J = _Hz), 7,19 (d, _H, J = _Hz), 7,81 (m, 1H), 7,30 až 7,44, 1,47 až 2,00.

Stupeň F:

7-[ [ 6-Deoxy-5-C-metyl-4-O-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-0-(trietylsilyl)-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on g produktu z predchádzajúceho stupňa sa hydrogenuje v 150 ml absolútneho etanolu v prítomnosti paládia na uhlíku ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9999 99 9 (2 g, 10%). Katalyzátor sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Získa sa 14,4 g produktu.

Stupeň G:

3-Acetyl-7-[[6-Deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-0-(trietylsilyl)-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]-oxy)-4-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

6,52 g dimetylaminopyridínu sa pridá k roztoku obsahujúcemu 14,37 g produktu z predchádzajúceho stupňa a 150 ml dichlórmetánu. Po kvapkách sa pridá 2,72 ml anhydridu kyseliny octovej. Zmes sa mieša pri teplote okolia pod argónom 1 hodinu a nasleduje zriedenie s 200 ml dichlórmetánu, premytie vodným roztokom dihydrogénfosforečnanu sodného, sušenie nad síranom horečnatým, filtrácia a koncentrácia. Získa sa 14,9 g žiadaného produktu.

Stupeň H:

3-Acetyl-7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]-4-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on ml 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu sa pridá po kvapkách pri teplote 0°C k roztoku obsahujúcemu 15,2 ml produktu z predchádzajúceho stupňa v 250 ml THF. Zmes sa mieša pod argónom 48 hodín pri teplote okolia. Zmes sa potom zriedi zmesou etylacetát/voda, premyje sa vodou a slanou vodou a nasleduje sušenie, filtrácia a koncentrácia do sucha. Získa sa 13 g produktu, ktorý sa trituruje v pentáne, supernatant sa odstráni a tento postup sa opakuje nikoíkokrát. Produkt sa udržuje pri + 4°C, rozmelie sa v prítomnosti pentánu, nerozpustné časti sa odstránia, premyje sa a suší. Získa sa 6,99 g žiadaného produktu.

·· ·· · ·· ·· • · · · » · · · ··· • ·· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·

NMR ΙΗ (300 MHZ, CDCl₃-d6, ppm)

1,09 (S, 3H), 1,11 (S, 3H), 1,35 (s, 3H), 1, 36 (s, 1H), 1,50 až 1,90 (m, 8), 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,28 (d, 1H, J = _Hz), 3,33 (d, 1H, J = _Hz), 3,63 (s, 3H), 3,64 (S, 3H), 3,54 (m), 3,97 (m), 4,07 (m), 4,20 až 4,30 (-, 2H), 4,59 (m, _H), 4, 82 (m, _H), 5,63 (bs, __H), 5,85 (bs, _H),

7,20 (d, 1H, J = _Hz), 7, 88 (m, _H).

Príklad 1

3'-Ester (2-propinyloxy) karbámovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-mety1-4-o-mety1-a1fa-L-lyxo-hexapyranozy1]oxy]-4-hydroxy-8-metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-3-karboxamidu

Stupeň A:

3-(4-Nitrofenylkarbonát) etyl 7-([6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]- 4 -hydroxy- 8 -metyl - 2 -oxo- 2H- l-ben zopyr án- 3 -karbonátu g produktu z prípravy 1 sa rozpustí pod argónom v 80 ml metylénchloridu a pridá sa 2,15 g dimetylaminopyridínu a pri 0‘C 2 g 4-nitrofenylchlórformiátu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 0*C. Metylénchlorid sa odparí a získa sa žiadaný produkt.

Stupeň B:

Etyl 7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-3-0-[[(2-propinyloxy)-amino]-karbonyl]-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-y1)-alfa-L-lyxo-hexapyrano zy 1 ] oxy ] - 4 -hydroxy- 8 -metyl - 2 -oxo- 2H- l-ben zopyr an- 3 -karboxylát

1,215 g O-propargylhydroxylaminchlórhydrátu sa rozpustí v 40 ml dimetylformamidu. Potom sa pridá pri teplote 0°C 0,392 g hydridu sodného (v 50% oleji) a zmes sa mieša 1 hodinu pri tejto teplote. K tejto suspenzii sa pridajú pri teplote ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· • ·· · · · · · ··· · · · ·· ···· ·· ·· ···· ··

O’C 4 ml roztoku produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni v dimetylformamide a 940 mg dimetylaminopyridínu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 0^eC a nasleduje zriedenie zmesou hexán/etylacetát (1:2). Organický roztok sa premyje 400 ml 10% roztoku hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom sodným a odparí sa do sucha. Získa sa 7,87 g surového žiadaného produktu.

Stupeň C:

3'-Ester (2-propinyloxy) karbámovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]-4-hydroxy-8-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-3-karboxamidu g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu. Získaný roztok sa sýti pri teplote 0’C a počas 10 minút hydroxidom amónnym a mieša sa 48 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie 100 ml zmesou hexán/etylacetát (1:1). Organický roztok sa premyje 100 ml IM dihydrogénfosforečnanu sodného, potom sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získajú sa 2 g žiadaného produktu.

Stupeň D:

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-O-metyl-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]-4-hydroxy-8-metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-3-karboxamidu g produktu z predchádzajúceho stupňa a 200 mg p-toluénsulfónovej kyseliny sa rozpustí v 20 ml metanolu. Zmes sa mieša 1 hodinu a nasleduje zriedenie 100 ml zmesou hexán/etylacetát (1:1), premytie nasýteným roztokom dihydrogénfosforečnanu sodného, sušenie a odparenie do sucha. Získa sa 1,6 g produktu, ktorý sa čistí elúciou zmesou 8% metylénchlorid/metanol a na99 99

9 « ·· ·· • ·· e · «

Ι· ···· sleduje pokrytie zmesou etyléter/pentán. Získa sa 0,574 g žiadaného produktu.

NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm)

1,04 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,52 (d, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 5,59 (bs, 1H), 5,77 (d, mobilný 1H), 7,22 (d, 1Hz), 7,83 (d, 1H), 8, 71 (m) a 8,96 (m) (mobilný 2H).

Príklad 2

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]-4-hydroxy-8-metyl-N- [ 2-(4-morf olinyl) etyl ]-2-oxo-2H-l-benzopyrán-3-karboxamidu

Stupeň Ά:

3'-Ester (2-propinyloxy)karbamovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-O-metyl-2-0- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -alfa-L-lyxo-hexapyranozyl ]oxy ]-4-hydroxy-8-metyl-N- [ 2-(4-morf olinyl) etyl ] -2-oxo-2H-1-ben zopyrán-3-karboxamidu

7,5 ml 2-(4-morfolino)etylamínu sa pridá k roztoku obsahujúcemu 1 g produktu zo stupňa B príkladu 1 v 4 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie 100 ml zmesou hexán/etylacetát/tetrahydrofurán (1:4:1), premytie nasýteným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, sušenie nad síranom horečnatým a odparenie do sucha. Získa sa l g žiadaného produktu.

Stupeň B:

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-me ty 1 - 4 -0-me ty 1-a 1 f a-L- lyxo -hexapy ráno zy 1 ] oxy ] - 4 -hydroxy- 8 -metyl-N- (2- (4-morf olinyl) etyl ] -2-oxo-2H-l-benzopyrán-3-karboxamidu ·· ·· • · · · • B • B B ·· • B • BBB BB

BB BBBB

B B ··

0,97 molov produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 10 ml metanolu a pridá sa 100 mg kyseliny p-toluénsulfónovej. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Pridá sa ďalších 80 mg p-toluénsulfónovej kyseliny. Potom sa zmes mieša 3 hodiny a nasleduje zriedenie 50 ml zmesou hexán/etylacetát (1:3), premytie 75 ml IN roztokom dihydrogenfosforečnanom sodným, sušenie nad síranom horečnatým a odparenie do sucha. Produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (91:9). Získaný produkt sa prekryje zmesou etyléter/pentán. Tak sa získa 0,150 g žiadaného produktu .

NMR 1H (300 MHz, DMSO-dg, ppm)

1,03 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,25 (maskované, 4H),

2,57 (t, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,40 až 3,69 (m, 4H), 4,13 (m, 1H),

4,47 (d, 2H, J = 2,5 Hz), 5,20 (dd, 1H, J = 3 a 10 Hz), 5,60 (d, 1H, J = 2 Hz), 5,77 (d, 1H, 1 = 5 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 9

Hz), 7,84 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,45 (t, mobilný 1H), 10,72 (m, mobilný 1H).

Príklad 3

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-mety1-4-0-mety1-alfa-L-lyxo-hexapyranozy1)oxy]-4-hydroxy-3-[i-(metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu karboxamidu

Stupeň A:

7-[6-Deoxy-5-C-mety1-4-0-mety1-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alfa-L-lyxo-hexapyranozy1]oxy]-4-hydroxy-3-[l-(metoxyimino )etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

Roztok obsahujúci 1,2 g produktu z prípravy 2 sa zahrieva na 40°C v prítomnosti 0,597 g octanu draselného a 0,407 mg hydrochloridu 0-metylhydroxylamínu. Reakčná zmes sa mieša 1 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · I • · * ··· · · ···· ·· ·· ···· ·· · hodinu a 30 minút pri 40C a nasleduje zriedenie zmesou etylacetát/hexán (4:1), premytie 150 ml roztokom hydrogénfosforečnanu sodného, premytie vodou, sušenie, filtrácia a odparenie do sucha.

Stupeň B:

7-[[6-Deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]-4-hydroxy-3-(1-(metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on-3-(4-nitrofenylkarbonát)

0,390 g dimetylaminopyridínu sa pridá k roztoku obsahujúcemu 1,28 mmol produktu z predchádzajúceho stupňa a 12 ml dichlórmetánu a pridá sa 0,319 g 4-nitrofenylchlórformiátu. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0’C. Metylénchlorid sa odparí a získaný produkt sa suší. Tak sa získa 1,28 mmolov produktu.

Stupeň C:

3’-Ester (2-propinyloxy) 7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]-4-hydroxy-3-[1-(metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu

0,240 g hydridu sodného (55% v minerálnom oleji) sa pridá k roztoku ochladenému na 0’C obsahujúcemu 0,655 g hydrochloridu propargylhydroxylamínu v 6 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0’C a reakčná zmes sa vleje do roztoku obsahujúceho 1,218 mmol produktu z predchádzajúceho stupňa a 6 ml DMF v prítomnosti 0,150 g dimetylamnopyridínu. Po 1 hodine pri 0’C sa reakčná zmes vleje do zmesi etylacetát/hexán (20%), premyje sa roztokom 10% hydrogensíranu sodného, vodou a slanou vodou. Rozpúšťadla sa sušia a odparia do sucha. Získa sa 0,865 g žiadaného produktu.

• · · • e ·· ·· • · · • ·· • · eeee ·· et ·· ···· ·· e

Stupeň D:

3'-Ester (2-propinyloxy) karbámovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]-4-hydroxy-3-[1-(metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu

150 mg PTSA sa pridá k roztoku obsahujúcemu 1,218 mmol produktu z predchádzajúceho stupňa a 12 ml metanolu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou etylacetát/hexán (1:1) a premytie IM vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného a potom slanou vodou. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Získaný produkt sa chromatografuje eluovaním zmesou dichlórmetán/acetón (85:15) a získa sa 0,394 g produktu, ktorý sa opäť rozpustí v étere a vyzráža sa pentánom. Nerozpustná časť sa izoluje filtráciou a suší sa pri zníženom tlaku. Tak sa získa 0,380 g produktu.

Príklad 4

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-O-metyl-alfa-L-lyxo-hexapyranozyl]oxy]-3-[1-(etoxyimino)etyl]-4-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu

Postupuje sa rovnakým spôsobom ako hore a získa sa žiadaný produkt.

NMR CDC1₃ ppm

1,17	(S)	- 1,38 (s):	2 CH	3 ^Gem	; 1,38 (t): CH₃CH₂O;
1,61	(s):	4 mobilný,	2,25	(s)	- 2,53 (s): 2CH₃-C-; 2,57
(t):	J =	2,5 h-C C-;	2,64	(bs)	OH-CH; 3,54 (s): OCH₃; 3,61
(d):	J =	9,5 H4 rex;	4,23	(q)	slabo nedostatočný CH₃CH₂O;
4,43	(bs)	: H2 ekv.;	4,57	(d):	2H OCH₂-C CH; 5,46 (dd): J =

2,5 a 9,5 H3 ox? 5,61 (d): J = 2,5 Hl ekv; 7,12 (d): H'6? 7,77 (d): H'5? mobilný H 7,78: 14,15 a 15,11 Absorpcia po celej dĺžke spektra

2,05 (acetón), 4,13, 4,75-4,60-15,67.

·· ·· ·· ·· ·· • · · - · — ·—···· · · · • ·· · · · · ·

- 23 ··· · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·

Príklad 5

8-Hydroxy-7-[ 4-hydroxy-3- [ 2- (metoxyimino) etyl) -8-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl ] -10-metoxy-6-oxaspiro[ 4,5]dekan-9-y1 [7R-(7.alfa.,8.beta.,9.beta.10.alfa.)]-(2-propinyloxy)karbamát

Príprava tohto produktu a východiskových materiálov môže byť znázornená nasledovne:

<ν· • Ť.

·

• · *.' ·· ««*· ··

/ i

EtjSiCT ÔTHP

1) pN0₂C_eH₄OCOCI DMAP CHjCIj	MeONHj.HCI CHjCOOK EtOH
^NHj HCl ^Z) NaH
DMAP		ľ r
DMF	\ /
3) APTS	t>ZA-oAAoA_o
MeOH	HO OTHP

·· ·· > · · · • ·· ···· ··

Príprava 3 [ 8R-(8.alfa.,9.alfa,10.beta)]-10 metoxy-6-oxaspiro[4.5]-dekán-7,8,9-triol

Stupeň A:

[ 4S-[4.alfa.,5.alfa.(S*)]]-2,2-dimetyl-5-[(1-hydroxycyklopentyl)metoxymetyl]-1,3-dioxolán-4-metanol ml roztoku dibrómbutánu (106 ml dibrómbutánu v 200 ml THF) sa pridá k zmesi obsahujúcej 43 g horčíka, 100 ml THF a kryštál jódu. Reakčná zmes sa podrobí pôsobeniu ultrazvuku. Potom sa pridá 1,7 1 THF a zvyšok dibrómovaného roztoku.

Zmes sa mieša 2 hodiny a 30 minút. Pri teplote 17C sa pridá roztok obsahujúci 80,37 g delta-laktónu 2-O-metyl-3,4-0-(1-metyletylidén)-L-arabínovej kyseliny a 1 liter THF. Zmes sa potom mieša približne 5 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom ochladí na 0'C, pridá sa roztok nasýtený chloridom amónnym a nasleduje dekantácia, oddelenie organickej fázy a extrakcia roztokom etylacetátu v 20% heptáne. Reakčná zmes sa premyje, suší a odparí sa do sucha. Získa sa 111,85 g žiadaného produktu.

Stupeň B:

[ 3'aS-(3'a.alfa.,7'.alfa,7'a.beta.)]-7'-metoxy-dihydrospiro[cyklopentán-1.6'-[6H]-l,3-dioxolo[4,5-c]pyrán]-4'(3aH)-on

221 g pyridín sulfurtrioxidu (PySO₃) sa pridá k roztoku obsahujúcemu 111 g produktu pripraveného v stupni A a zmes 1 litru metylénchloridu, 1 litru DMSO, 0,607 1 trietylamínu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote okolia. Reakčná zmes sa vleje do vodného roztoku fosfátu, extrahuje sa zmesou etylacetát/heptán (1:1) a nasleduje sušenie, filtrácia a odparenie do sucha. Získa sa 57,7 žiadaného produktu.

·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· 9 · · · · ··· · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·

Stupeň C:

[8R-(8.alfa., 9.alfa, 10.beta)]-10-metoxy-6-oxaspiro[4.5]-dekán-7,8,9-triol

157 ml 1,5 M roztoku dibutylalumíniumhydridu v toluéne sa pridá pri teplote -5C k roztoku obsahujúcemu 56 g produktu z predchádzajúceho stupňa a 300 ml THF. Zmes sa mieša pri -3C počas 1 hodiny a pridá sa 1 liter 1 M roztoku vínanu sodnodraselného. Zmes sa mieša 15 minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa extrahuje zmesou etylacetát/heptán (1:1) a nasleduje premytie vodou, slanou vodou, sušenie a odparenie do sucha. Získaný zvyšok sa mieša pri teplote 70’C v prítomnosti 150 ml 0,1 N roztoku kyseliny sírovej a 150 ml vody počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia pridá sa uhličitan bárnatý a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia a nasleduje filtrácia a odparenie do sucha. Získa sa 49 g žiadaného produktu.

Príklad 5

8-Hydroxy-7- [ 4-hydroxy-3- (1-metoxyimino) etyl ] -8-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl]-10-metoxy-6-oxaspiro[4.5]dekan-9-yl[7R-(7.alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-(2-propinyloxy)karbamát

Stupeň A:

[7R-(7-alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-7-[(8,9-dihydroxy-lO-metoxy-6-oxaspiro [4.5] dekan-7-y 1) oxy ] -4- (dif enylmetoxy) -8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

45,30 g diizopropylazodikarboxylátu (DIAD) sa pridá po kvapkách a pri teplote 0C k zmesi 49 g produktu z prípravy 3, g produktu stupňa B prípravy 2, menovito 4-(difenylmetoxy)-7-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu a 59 g trifenylfosfínu.

·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· I ·· · · · · · • · · ··· ·· ···· ·· ·· ···· ··

Zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote okolia. Potom sa pridá pri teplote 0°C 1 ekvivalent trifenylfosfinu a D1AD. Rozpúšťadlá sa odparia, zmes sa premiestni do éteru a získa sa žiadaný produkt.

Stupeň B:

[7R-(7-alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-4-(difenylmetoxy)-7-[[8-hydroxy-10-metóxy-9-[(trietylsilyl)oxy]-6-oxaspiro[4.5]-dekan-7-yl)oxy]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

15,21 g imidazolu, 40,1 ml diizopropylamínu a 18,75 g chloridu trietylsilánu sa pridá pri teplote 0^eC k roztoku obsahujúcemu 48 g produktu z predchádzajúceho stupňa a 400 ml metylénchloridu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 0’C a nasleduje premytie 1 M hydrogénfosorečnanom sodným a vodou a sušenie. Získaný produkt sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou metylénchlorid/acetón (99:1) a potom zmesou toluén/ terc.-butyléter. Získa sa 28,37 g žiadaného produktu.

Stupeň C:

[7R-(7-alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-4-(difenylmetoxy)-7-[(10-metoxy-8-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-9-[(trietylsilyl) oxy] -6-oxaspiro[ 4 . 5]dekan-7-yl)oxy]-8-metyl-2H-l-ben zopyran-2-on

7,57 ml 3,4-dihydropyránu a 400 mg p-toluénsulfónovej kyseliny sa pridá k roztoku obsahujúcemu 28,1 g produktu z predchádzajúceho stupňa a 250 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Pridá sa hydrogenuhličitan sodný a zmes sa mieša pri okolitej teplote 20 minút a potom nasleduje premytie vodou, sušenie organickej fázy na sírane sodnom. Získaný produkt sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou heptán/etylacetát 4:1. získa sa 16,81 g žiadaného produktu.

·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • ·· · · · · · ·· ······ ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·

Stupeň D:

[7R-(7-alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-4-hydroxy-7-[[10-metoxy-8-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-9-[(trietylsilyl)-oxy]-6-oxaspiro[4.5]dekan-7-yl)oxy]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

Roztok 16,19 g produktu z predchádzajúceho stupňa, 150 ml THF sa mieša pod atmosférou vodíka v prítomnosti 810 mg paládia na uhlíku a nasleduje filtrácia a získa sa 15,1 g žiadaného produktu.

Stupeň E:

[7R-(7-alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-3-acetyl-4-hydroxy-7-[[10-metoxy-8-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-9-[(trietylsilyl)oxy]-6-oxaspiro[4.5]dekan-7-yl)oxy]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

2,28 ml anhydridu kyseliny octovej sa pridá k zmesi

13,8 g produktu z predchádzajúceho stupňa a 150 ml metylénchioridu a 5,94 g dimetylaminopyridínu (DMAP). Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia. Reakčná zmes sa spracuje molárnym roztokom hydrogenfosforečnanu sodného, extrahuje sa metylénchloridom, premyje sa vodou a suší sa. Tak sa získa 16,21 g žiadaného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni.

Stupeň F:

[7R-(7-alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-3-acetyl-4-hydroxy-7—[ [9-hydroxy-10-metoxy-8-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6-oxaspiro[4.5]dekan-7-yl)oxy]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on • · • · ·· ·· ·· • · · · · · • ·· · · ··· · · · ·· ···· ·· ·· ···· ··

1.5 ekvivalentu IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v THF sa pridá pri teplote 0’C k roztoku obsahujúcemu produkt z predchádzajúceho stupňa a 200 ml THF. Reakčná zmes sa mieša pri okolitej teplote 15 hodín. Reakčná zmes sa vleje do zmesi heptán/etylacetát 30:70 a nasleduje premytie vodou, filtrácia a sušenie. Získaný produkt sa použije v nasledujúcom stupni.

Stupeň G:

[7R-(7-alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-4-hydroxy-7-[[9-hydroxy-10-metoxy-8-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6-oxaspiro[4.5]-dekan-7-yl)oxy]-3-[1-metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

4.6 g octanu draselného a 3,12 g hydrochloridu O-metylhydroxylamínu sa pridá k roztoku obsahujúcemu 18,69 mmol produktu z predchádzajúceho stupňa a 100 ml etanolu. Zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do IM roztoku hydrogénfosforečnanu sodného, extrahuje sa zmesou heptán/etylacetát 30:70 a nasleduje premytie vodou, sušenie a odparenie do sucha. Získaný produkt sa chromatograf uje zmesou heptán/etylacetát (1:1). Získa sa 6,54 g žiadaného produktu.

Stupeň H:

8-Hydroxy-7-[4-hydroxy-3-(1-metoxyimino)etyl]-8-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl]-10-metoxy-6-oxaspiro(4.5]dekan-9-yl[7R-(7.alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-(2-propinyloxy)karbamát

1) 3,70 g DMAP a 3,05 g p-nitrobenzénchlórformiátu sa pridá pri teplote 0”C k roztoku obsahujúcemu 6,37 g produktu z predchádzajúceho stupňa a 70 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša hodinu pri teplote 0’C.

• · ·· ·· • · · · • ·· ·· ·· • · · ···· ·· • · · ·· ···· • · ·· ·

2) 2,3 g hydridu sodného sa pridá pri teplote 0°C k roztoku obsahujúcemu 6,26 g hydrochloridu propargylhydroxylamínu a 50 ml DMF. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0C. Roztok 1 sa koncentruje do sucha. Získaný zvyšok sa rozpusti v 50 ml DMF a pridá sa 1,42 g DMAP. K takto získanému roztoku sa pridá pri 0“C roztok 2 a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0C. Reakčná zmes sa spracuje hydrogenfosforečnanom sodným, premyje sa vodou, suší sa a koncentruje sa do sucha. Získaný zvyšok sa rozpustí v 100 ml metanolu. Pridá sa 2,1 g PTSA a zmes sa mieša pri teplote okolia. Získaný produkt sa chromatografuje eluovaním toluénom a potom zmesou toluén/izopropyléter 92:8. Produkt sa disperguje pod ultrazvukom v zmesi izopropyléter/ pentán. Tak sa získa žiadaný produkt.

NMR spektrum: CDC1₃ ppm
1,30	až 2,00	CH₂ cyklus
2,20	(s)	C₆H₅-Me
2,50	(s)	N=C-Me
2,56	(t)	O-CH,-CH=CH
4,57	(d) -----	t ²
3,55	(s)	C-OMe
3,65	(d, J=8)	H₄ax
4,00	(s)	=N-0Me
4,38	(sl)	H₂eq
5,37	(dd)	H₃ax
5,51	(d)	Hleg
7,00	(d)	H6'
7,66	(d)	H5'
8,19	(bs)	NH

Príprava 4

Stupeň A:

·· ·· ·β ·· ···· ···· ·· • ·· · · ota ··· ··· β · ···· ·· ·· ···· ··

20,4 g 2-O-metyl-3,4-0-( l-metyletylidén)-N-arabinózy sa rozpustí pod atmosférou argónu v 200 ml tetrahydrofuránu. Pri teplote 0°C a pod atmosférou argónu sa pridá 200 ml 2 M roztoku alylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne. Roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote O’C. Reakčná zmes sa ochladí na -15*C a zriedi sa 100 ml heptánu. Za účelom neutralizácie prebytku horčíka sa pridá po kvapkách 300 ml vodného roztoku 10% hydrogensíranu sodného. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa spojí, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 22,96 g žiadaného produktu.

Výťažok: 94 %.

Stupeň B:

Ph Ph

22,96 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí pod atmosférou argónu v 175 ml dimetylformamidu. Pridá sa 14,88 g imidazolu a potom sa po kvapkách pridá pri teplote O’C a pod argónom 23,31 ml difenylterc.-butylsilylchloridu. Roztok sa mieša 30 minút pri teplote O’C. Reakčná zmes sa zriedi 400 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje dvakrát 200 ml 1 molárneho vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 45 g živice, ktorá sa čistí ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ··· chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou heptán 4/ etylacetát 1. Získa sa 39,5 g žiadaného produktu. Výťažok: 85 %.

Stupeň C:

25,1 g pyridíniumchlórchromátu sa suspenduje v 200 ml metylénchloridu. Potom sa pridá 53,8 g molekulárnych sitov 4A. Potom sa pridá do tejto suspenzie 39,5 g produktu z predchádzajúceho stupňa v 100 ml metylénchloridu. Zmes sa mieša 3 hodiny. Suspenzia sa filtruje a nasleduje eluovanie zmesou metylénchlorid 3 % metanoi. Filtrát sa odparí do sucha. Získaný zvyšok (35 g) sa filtruje na silikagéli eluovaním zmesou heptán 4/etylacetát 1.

Získa sa 32,9 g žiadaného produktu.

Výťažok: 87 %.

Stupeň D:

32,5 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 250 ml tetrahydrofuránu. Potom sa pridá po kvapkách pri teplote -5*C a pod argónom roztoku 60 ml metylmagnéziumbromidu v étere (3M). Zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Prebytok horčíka sa neutralizuje pri 0*C vodným roztokom 10% • ·· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·

- 33 hydrogensíranu sodného. Pridá sa 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 200 ml vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného (M), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získaný produkt sa prekryje 200 ml zmesi pentán/éter. Tak sa získa 16,9 g žiadaného produktu. Výťažok: 64 %.

Stupeň E:

16,9 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu. Po kvapkách sa pri teplote 0^eC a pod atmosférou argónu pridá 68 ml molárneho roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote okolia. Pridá sa 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 200 ml molárneho roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchlorid 95/metanol 5. Získa sa 10,1 g žiadaného produktu.

Stupeň F:

10,15 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 103 ml metylénchloridu. Pod atmosférou argónu a pri teplote ·· ·· • · • ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · © 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9999 99 9 okolia sa pridá 55 ml trietylamínu a 103 ml dimetylsulfoxidu uloženého na molekulárnych sitoch. Roztok sa ochladí na približne 5’C v ľadovom vodnom kúpeli a pridá sa 19,77 g pyridínsulfurtrioxidu tak, aby teplota neprestúpila 15°C. Zmes sa mieša 1 hodinu. Reakčná zmes sa vleje do 1 litru molárneho vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, vodná fáza sa extrahuje dvakrát zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa kryštalizuje a prekryje sa pentánom. Tak sa získa 6,8 g produktu.

Výťažok: 68 %.

Stupeň G:

5,3 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 30 ml tetrahydrof uránu. Potom sa pridá pri -6’C a pod argónom 13,85 ml DIBAL. Po 1 hodine a 30 minútach miešania pri O’C sa reakcia zakončí. Reakčná zmes sa vleje do 100 ml IM roztoku vínanu sodno-draselného; vodná fáza sa extrahuje zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 150 ml 10% vodného roztoku hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 5,5 g produktu .

Výťažok: kvantitatívny.

Stupeň H:

·· ·· • · · · • · · • · · • · ·· • · · · • ·· • · · ···· ·· • · · ·· ···· • · ·· ·

5,5 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa emulguje v 32 ml 0,05 N roztoku kyseliny sírovej. Po 1 hodine a 30 minútach zahrievania na 70*C sa reakcia zakončí. Teplota reakčnej zmesi sa upraví na teplotu okolia a neutralizuje sa 0,6 g uhličitanu bárnatého. Suspenzia sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia (pH=7), potom sa filtruje a odparí do sucha. Na vysušenie produktu sa vykonajú dve destilácie s toluénom a nasleduje sušenie a získa sa 4,4 g produktu.

Výťažok; 96

Príklad 6

7-[ [6-Deoxy-4-0-metyl-5-C-(2-propenyl )-3-0-[ [ (2-propinyloxy)-amino ] karbonyl-. beta. -D-glukopyranozyl ] oxy)-4-hydroxy-8-metyl-3-[l-[ (2-propinyloxy)imino]etyl]-2H-l-benzopyran-2-on a

7-[ [6-Deoxy-4-0-metyl-5-C-( 2-propenyl )-3-0-[ [ (2-propinyloxy)-amino ] karbonyl- .beta. -D-glukopyranozyl ] oxy ]-4-hydroxy-3-[ 1- (metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

Stupeň A:

4,4 g produktu prípravy 4 v roztoku sa rozpustia v 100 ml metylénchloridu. Potom sa pridá pri teplote okolia a pod argónom 7,33 g kumarínu (7-hydroxy-3-[ (metoxyimino)metyl]-8-metyl-4-(2-propenyloxy)-2H-l-benzopyran-2-on) pripraveného tak, ako je opísané v príprave 8 medzinárodnej patentovej prihlášky WO 97/47634 a 6,29 g trifenylfosfínu. Suspenzia sa ochladí na 0'C a po kvapkách sa pridá 3,73 ml DEAD. Suspenzia sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia. Pridá sa ďalších 6,06 g tri36

·· ·· • · · · • ··	• · • · • ·	·· • · •	• · · • · · · • · ·
···· ··	··	····	·· ···

fenylfosfínu a pri O’C 3,11 ml DEAD. Po 1 hodine miešania pri teplote okolia sa pridá 50 ml pentánu k vyzrážaniu redukovanej DEAD. Suspenzia sa filtruje, filtrát sa odparí do sucha a čistí sa na silikagéli pri použití eluentu zmesi toluénu v 3% a potom 6% izopropylalkoholu. Získa sa 7,1 g produktu. Produkt sa filtruje na silikagéli 60 eluovaním zmesou éter/heptán a potom éterom. Získa sa 6,13 g žiadaného produktu.

Stupeň B:

g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 75 ml tetrahydrofuránu. Pridá sa 3,86 g karbonylimidazolu a reakční zmes sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 10% vodným roztokom hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 4,94 g žiadaného produktu.

Stupeň C:

MeO

·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · e • · · ··· ··· ···· ·· ·· ···· «· ···

4,94 produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 120 ml tetrahydrofuránu. Pri teplote 0°C sa pridá 8,44 ml diizopropylamínu a 1,05 g tetrakistrifenylfosfínpaládia. Zmes sa mieša 20 minút pri teplote O’C. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 10% vodným roztokom hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 5,5 g surového produktu, ktorý sa čistí na silikagéli eluovaním zmesou metylénchloridu s 2 % acetónu. Získa sa 3,1 g žiadaného produktu.

Stupeň D:

0,65 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 6,5 ml pyridínu sušeného nad draslíkom. Pri teplote okolia sa pridá 1,5 g hydrochloridu propargylhydroxylamínu a 0,149 g chlóristanu. Zmes sa mieša pri teplote okolia 48 hodín a potom nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/etylacetát 2 a organická fáza sa premyje 10% roztokom hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým. Získa sa 1,8 g produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchlorid 80/terc.-butylmetyléter 20. Získa sa 200 mg 3-izoméru žiadaného produktu a 500 mg 2-izoméru žiadaného produktu.

·· • · •	·· • · ··	·· • · • ·	·· • · •	e·	• ·· •
• •	• •
•	9 ·	• ·	•	•	•	•
····	··	··	····	··		···

Stupeň E:

0,5 g 2-izoméru získaného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 10 ml metylénchloridu pod atmosférou argónu. Pridá sa 100 μΐ DBU. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou 50 ml heptán 1/etylacetát 3 a organická fáza sa premyje 1 M roztokom dihydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom hôrečnatým a odparí sa do sucha. Získaný produkt sa rozpustí v 5 ml etanolu. Potom sa pridá pri teplote okolia 0,72 g hydrochloridu metylhydroxylamínu a 0,94 g octanu sodného. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie 50 ml zmesi heptán 1/ etylacetát 3 a organická fáza sa premyje 1 M roztokom dihydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom hôrečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 0,45 g surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchlorid 80/terc.-butylmetyléter 20. Získa sa 100 mg žiadaného produktu.

Príprava 5

Stupeň A:

·· ·· • · · · • · · ·· ·· ·· • · · · • ·· • · · ···· ··

20,4 g 2-0-metyl-3,4-0-(l-metyletylidén)-N-arabinózy sa rozpustí pod atmosférou argónu v 250 ml tetrahydrofuránu. Pri dá sa 100 ml 2 M roztoku vinylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne a potom 200 ml 1,7 M roztoku chloridu horečnatého v tetrahydrofurán; 0,34 molov sa pridá pri 0’C pod argónom. Roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Reakčná zmes sa ochladí na -15’C a zriedi sa 100 ml heptánu. Za účelom neutra lizácie prebytku horčíka sa pridá po kvapkách 300 ml zmesi 20% molárneho vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu v tetrahydrofuráne. Horečnaté soli sa vyzrážajú. Pridá sa 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2 a 150 ml 10% roztoku hydrogensíranu sodného. Organický roztok sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Tak sa získa 19,3 g žiadaného produktu.

Výťažok: 83 %.

Stupeň B:

19,3 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 150 ml dimetylformamidu. Pridá sa 10,8 g imidazolu a potom sa po kvapkách pridá pri teplote 0°C a pod argónom 23,4 ml difenylterc.-butylsilylchloridu. Roztok sa mieša 30 minút pri teplote 0*C. Reakčná zmes sa zriedi 400 ml zmesi heptán 1/ etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 1 M vodným roztokom • · ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· · dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 30,2 g živice, ktorá sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou heptán 4/etylacetát 1. Získa sa 30,2 g žiadaného produktu.

Výťažok: 77 %.

Stupeň C:

19,1 g pyridíniumchlórchromátu sa suspenduje v 250 ml metylénchloridu. Potom sa pridá 40 g molekulárnych sitov 4A. Potom sa pridá do tejto suspenzie 28,19 g produktu z predchádzajúceho stupňa v 100 ml metylénchloridu. Po 4 hodinách miešania zmesi sa reakcia dokončí. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Získaný produkt sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou heptán/etylacetát 6:1. Získa sa

10,5 g žiadaného produktu.

Výťažok: 36 %.

Stupeň D:

Ph Ph g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu. Potom sa pridá po kvapkách pri teplote -5*C a pod argónom roztoku 14 ml metylmagnéziumbromidu v étere (3M). Zmes sa mieša pri teplote 0’C 30 minút a prebytok horčíka sa neutralizuje vodným roztokom 10% hydrogen41

··	• ·	··	··	• · ·
• · · ·	• ·	• ·	• · · ·
•	··	• ·	•	• · e
····	··	• ·	····	·· ···

síranu sodného. Pridá sa 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 200 ml IM vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získaný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou heptán 4/etylacetát 1. Získaný surový produkt sa prekryje pentánom. Tak sa získa 2,76 g žiadaného produktu.

Výťažok: 27 %.

2,79 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu. Po kvapkách sa pri teplote 0’C a pod atmosférou argónu pridá 11,8 ml molárneho roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Pridá sa 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 200 ml molárneho roztoku dihydrogénfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchlorid 95/metanol 5. Získa sa 1,2 g žiadaného produktu.

Stupeň F:

1,2 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v

12,5 ml metylénchloridu. Pod atmosférou argónu a pri teplote ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · ··· • ·· · · · » · • · · ··· · · ···· ·· ·· ···· · ·

O’C sa pridá 6,67 ml trietylamínu a 12,5 ml dimetylsulf oxidu uloženého na molekulárnych sitoch. Roztok sa ochladí na približne 5’C v ľadovom vodnom kúpeli a pridá sa 2,39 g pyridínsulfurtrioxidu tak, aby teplota neprestúpila 15’C. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Reakčná zmes sa vleje do 1 litru molárneho vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, vodná fáza sa extrahuje dvakrát zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa prekryje pentánom. Tak sa získa 0,75 g žiadaného produktu.

Výťažok: 68 %.

Stupeň G:

0,73 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 30 ml tetrahydrofuránu. Potom sa pridá pri -6’C a pod argónom

2,5 ml 1,5 M roztoku DIBAL v toluéne. Zmes sa mieša 1 hodinu 30 minút pri -6’C. Reakčná zmes sa vleje do IM roztoku vínanu sodno-draselného; vodná fáza sa extrahuje zmesou heptán 1/ etylacetát 2. Organická fáza sa premyje vodným roztokom 10% hydrogénsíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získaný produkt sa prekryje pentánom. Získa sa 0,95 g žiadaného produktu.

Výťažok: kvantitatívny.

Stupeň H:

OH ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ·· • ·· e · · · · ······ ·· ···· ·· ·· ···· ··

0,9 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa emulguje v 5 ml 0,05 N roztoku kyseliny sírovej. Po 1 hodine zahrievania na 70*C sa reakcia zakončí. Teplota reakčnej zmesi sa upraví na teplotu okolia, extrahuje sa pentánom a vodná fáza sa neutralizuje 0,1 g uhličitanu bárnatého. Suspenzia sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia (pH=7), potom sa filtruje a odparí do sucha. Na vysušenie produktu sa vykonajú dve destilácie s toluénom a nasleduje solubilizácia v metylénchloride, sušenie roztoku nad síranom horečnatým a odparenie do sucha. Získa sa 0,5 g žiadaného produktu.

Výťažok: 86 %.

Príklad 7

7-[ [6-Deoxy-5-C-etenyl-4-0-metyl-3-0-[ [ (2-propinyloxy)amino]-karbonyl-. beta. -D-glukopyranozyl ] oxy ] -4-hydroxy-3- [ 1- (metoxy imino) etyl ] -8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

Stupeň A:

0,5 g produktu z prípravy 5 sa rozpustí v 17 ml metylénchloridu. Potom sa pridá pri teplote okolia a pod argónom 0,89 g kumarínu pripraveného tak, ako je opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/47634 a 0,76 g trifenylfosfínu. Suspenzia sa ochladí na O’C a po kvapkách sa pridá 0,45 ml DEAD. Suspenzia sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia. Pridá sa ďalších 0,63 g trif enylf osf ínu a pri O’C 0,37 ml DEAD. Získa sa žltý roztok. Po 1 hodine miešania pri teplote okolia sa pridá 10 ml pentánu na vyzrážanie redukovanej DEAD. Suspenzia sa filtruje, filtrát sa odparí ·· ·· ·· ·· * · · · · · · · ··· ·· 9 9 9 · · • · · ··· · « ···· ·· ·· ···· ··

- 44 do sucha a čistí sa chromatografiou na silikagéli pri použití elučnej zmesi toluén 97/izopropylalkohol 3 (elúcia sa zakončí s 6 %). Produkt získaný v zmesi sa filtruje na silikagéli 60 eluovaním zmesou éter 1/heptán 2 a potom éterom. Získa sa 0,55 g bielych kryštálov.

Výťažok: 47 %.

Stupeň B:

0,55 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 7 ml tetrahydrofuránu. Pridá sa 0,364 g karbonylimidazolu a reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa zriedi 40 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 50 ml 10% vodného roztoku hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 0,5 g žiadaného produktu.

Výťažok: 88 %.

Stupeň C:

·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · • ·· · · · · · ······ · · ···· ·· ·· ···· ··

0,5 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 12 ml tetrahydrofuránu. Pri teplote O’C sa pridá 0,82 ml diizopropylamínu a 0,11 g tetrakistrifenylfosfínpaládia (0,1 ekvivalentu). Zmes sa mieša 20 minút pri teplote O’C. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 50 ml 10% vodného roztoku hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 0,58 g surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou heptán 3/etylacetát 1. Získa sa 0,257 g žiadaného produktu.

Výťažok: 57 %.

Stupeň D:

O

0,257 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 2,5 ml pyridínu sušeného nad draslíkom. Potom sa pridá 0,58 g hydrochloridu propargylhydroxylamínu a 0,057 g chloristanu lítneho. Zmes sa mieša pri teplote okolia 48 hodín a potom nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/etylacetát 2 a organická fáza sa premyje 10% roztokom hydrogensíranu sodného suší sa nad síranom horečnatým. Získa sa 0,28 g žiadaného produktu. Získaný surový produkt sa rozpustí v 5 ml etanolu a pridá sa 0,45 g hydrochloridu metylhydroxylamínu a 0,56 g octanu sodného. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/etylacetát 2 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ··· a organická fáza sa premyje dihydrogenfosforečnanom sodným (1 M roztok), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 0,3 g surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchlorid 80/ etylacetát 19/kyselina octová 1. Získa sa 0,090 g žiadaného produktu.

Výťažok: 31 %.

Príprava 6

10,5 g sa rozpustí v 110 ml tetrahydrofuránu. Pod argónom a pri teplote -6’C sa pridá 329 ml 0,135 M roztoku tetrahydroborohydridu zinočnatého v étere. Zmes sa mieša 30 minút bez ľadového kúpeľa a reakcia sa potom zakončí. Pridá sa roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (M). Vodná fáza sa extrahuje zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 10,5 g žiadaného produktu, ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesou heptán 4/etylacetát 1. Tak sa získa 8,75 g žiadaného produktu.

Výťažok: 83 %.

·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· « · · · · ···· · ·· ···· ·· ···

Stupeň B:

9,75 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu. Pod argónom a pri teplote O’C sa pridá 37 ml molárneho roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Po 30 minútach miešania pri 0*C sa pridá 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 200 ml molárneho vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt (10,5 g) sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchloridu v 20% acetónu. Tak sa získa

3,6 g žiadaného produktu.

Výťažok: 78 %.

Stupeň C:

30,57 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 38 ml metylénchloridu. Pod argónom a pri teplote okolia sa pridá 20,5 ml trietylaminu a 38 ml dimetylsulfoxidu. Roztok sa ochladí na približne 5’C a pridá sa 7,6 g pyridín sulfurtrioxidu tak, aby teplota neprestúpila 15’C. Zmes sa mieša 2 hodiny. Reakčná zmes sa vleje do 500 ml molárneho vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, vodná fáza sa extrahuje dvakrát zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje dva48 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· · · · · · ··· ··· · · ···· · ·· ···· ·· · krát 500 ml vody, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa kryštalizuje a prekryje sa pentánom. Získa sa 1,92 g žiadaného produktu.

Výťažok: 56 %.

Stupeň D:

1,9 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu. Pod argónom a pri 0°C sa pridá 6,66 ml 1,5 M roztoku DIBAL v toluéne. Zmes sa mieša 1 hodinu a 30 minút. Reakčná zmes sa vleje do 100 ml IM roztoku vínanu sodno-draselného; vodná fáza sa extrahuje zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 150 ml vodného 10% roztoku hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 1,9 g žiadaného produktu. Výťažok: kvantitatívny.

Stupeň E:

1,95 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa emulguje v 11,5 ml 0,05 N roztoku kyseliny sírovej a nasleduje zahrievanie na 70’C počas 1,5 hodiny a potom sa teplota zmesi upraví ·· ·· »· e· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · · • · · · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ··· na teplotu okolia. Reakčná zmes sa neutralizuje 0,3 g uhličitanu draselného. Suspenzia sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia (pH=7), potom sa filtruje a odparí sa do sucha. Na získanie suchého produktu sa vykonajú dve destilácie s toluénom. Po vysušení (cez noc pri teplote 40’C v prítomnosti P₂O₅) ^{sa zls}^^a i»² 9 žiadaného produktu.

Výťažok: kvantitatívny.

Príklad 8

7-[(6-Deoxy-6-C-metyl-4-0-metyl-3-0-[[(2-propinyloxy)amino]-karbonyl-.alfa.-L-manopyranozyl]oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3-[1-[(2-propinyloxy)imino]etyl]-2H-l-benzopyran-3-yl)-2-on

7-[(6-Deoxy-6-C-metyl-4-O-metyl-3-O-[[(2-propinyloxy)amino]-karbonyl-. alfa. -L-manopyranozyl ] oxy ] -4-hydroxy-3- [ 1- (metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-3-yl]-2-on

Stupeň A:

HO OH

1,16 g produktu z prípravy 6 sa rozpustí v 25 ml metylénchloridu. Potom sa pridá pri teplote okolia a pod argónom 2,19 g kumarinu (7-hydroxy-3-[(metoxyimino)metyl]-8-metyl-4-(2-propenyloxy)-2H-l-benzopyran-2-on) pripraveného tak, ako je opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/47634 a 1,89 g trifenylfosfínu. Suspenzia sa ochladí na O’C a po kvapkách sa pridá 1,12 ml DEAD. Suspenzia sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia. Pridá sa ďalších 1,58 g trifenylfosfínu a pri ·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · • ·· · · · ·· • · · • · • · · · · · ···· ·· ·· ···· • · ·· ·

O’C 0,93 ml DEAD. Po 1 hodine miešania pri teplote okolia sa pridá 50 ml pentánu na vyzrážanie redukovanej DEAD. Suspenzia sa filtruje, filtrát sa odparí do sucha a čistí sa na silikagéli pri použití eluentu zmesi toluénu v 3% izopropylalkoholu. Získa sa 0,870 g bielych kryštálov a 0,850 g zmesi obsahujúcej stopy redukovanej DEAD. Produkt sa filtruje rýchlo na 100 g silikagélu 60 eluovaním s éterom. Získa sa 0,4 g žiadaného produktu.

Celková hmotnosť: 1,27 g. Výťažok: 44 %.

Stupeň B:

f	f 0 NOMe
í	y NOMe
írr X^X. ^ix
f U	Γ U Ό	____ * MeO·“/ 0	γ'ο'^ο
HO' oh		V 0
1,27 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa	rozpustí

v 10 ml tetrahydrofuránu. Pridá sa 0,85 g karbonylimidazolu a reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 50 ml 10% vodného roztoku hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 1,41 g žiadaného produktu.

Výťažok: kvantitatívny.

Stupeň C:

·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · · • · · · · · · ·· · ······ · · ···· ·· ·· ···· ·· ·

0,6 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 6,5 ml pyridinu sušeného nad draslíkom. Potom sa pri teplote okolia pridá 1,5 g hydrochloridu propargylhydroxylamínu a 0,149 g chloristanu lítneho. Zmes sa mieša 48 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/etylacetát 2 a organická fáza sa premyje 10% roztokom hydrogensíranu sodného a suší sa nad síranom hôrečnatým. Získa sa 1,8 g produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou metylénchlorid 80/etylacetát 19/kyselina octová 1. Získa sa 186 mg izoméru-3 žiadaného produktu a 400 mg izoméru-2.

Výťažok: 74 % otvorením uhličitanu, z neho je 30 % izoméru-3.

Stupeň D:

Meo

·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· · • ·· · · · · · • ·

0,4 g produktu z predchádzajúceho stupňa (izomér-2) sa rozpustí v 10 ml metylénchloridu a pridá sa 100 μΐ DBU. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/etylacetát 2 a organická fáza sa premyje 1 M roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. V 100mi nádobe sa rozpustí 0,4 g skôr získanej zmesi v 100 ml etanolu. Pri teplote okolia sa pridá 0,59 g hydrochloridu metylhydroxylamínu a 0,76 g octanu sodného. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/etylacetát 2 a organická fáza sa premyje 1 M roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 0,45 g surového produktu, ktorý sa čistí na silikagéli zmesou metylénchlorid 80/etylacetát 19/kyselina octová 1 ako eluentu. Izoluje sa iba očakávaný izomér-3.

Získa sa 0,140 g produktu.

Výťažok: 37 %.

Príprava 7

Stupeň A

26,8 g produktu sa rozpustí pod argónom v 250 ml tetrahydrofuránu. Pri teplote 0°C a pod atmosférou argónu sa pridá 400 ml 1 M roztoku etylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne. Roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote okolia. Reakčná zmes sa ochladí na 0'C a zriedi sa 100 ml heptánu. Za účelom neutralizácie prebytku horčíka sa pridá po kvapkách 300 ml molárneho

·· ·· ·· ·· • · · · ···· • ·· e e · • · · · · · ···· ·· ·· ···· roztoku dihydrogenfosforečnanu. Horečnaté soli sa vyzrážajú. Pridá sa 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2 a 150 ml 10% roztoku hydrogensíranu sodného. Organický roztok sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Tak sa získa 29 g žiadaného produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou heptán 1/etylacetát 4. Získa sa 17 g žiadaného produktu.

Výťažok: 52 %.

Stupeň B:

16,7 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí pod argónom v 150 ml dimetylformamidu. Pridá sa 10,07 g imidazolu a potom sa po kvapkách pridá pri teplote O’C a pod argónom počas 30 minút 19,23 ml difenylterc.-butylsilylchloridu. Roztok sa mieša 1 hodinu 30 minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa zriedi 400 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 1 M vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 38 g produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchloridu s 10 % acetónu. Získa sa 33,32 g žiadaného produktu.

Výťažok: kvantitatívny.

Stupeň C

··	··	·· ··

•	··	• · ·	• ·
•	• ·	• a · ·	• · ·
•	• ·	• · ·	• ·
····	··	·· ····	··	··

22,57 g pyridíniumchlórchromátu (0,104 mol) sa suspenduje v 300,ml metylénchloridu. Potom sa pridá 110 g molekulárnych sitov 4A. Potom sa pridá do tejto suspenzie 33 g produktu z predchádzajúceho stupňa v 100 ral metylénchloridu. Po 3 hodinách miešania zmesi pri teplote okolia sa suspenzia filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Získaný zvyšok (35 g) sa čistí na silikagéli eluovaním zmesou heptán 4/etylacetát 1. Získa sa 27 g žiadaného produktu.

Výtažok: 83 %.

Stupeň D:

6,5 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu. Potom sa pridá po kvapkách pri teplote -5’C a pod argónom 17,52 ml 3M roztoku metylmagnéziumbromidu v étere. Zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Prebytok horčíka sa neutralizuje pri 0’C molárnym vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného. Pridá sa 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 200 ml IM vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získaný produkt sa prekryje pentánom. Tak sa získa 14,85 g žiadaného produktu. Výtažok: 87 %.

Stupeň E:

·· ·· ·· ·· ···· ···· · • ·· · · · · · ·· ··· · · ···· ·· ·· ···· ·· ·

14,85 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu. Po kvapkách sa pri teplote 0’C a pod atmosférou argónu pridá 33 ml molárneho roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote okolia a reakcia sa zakončí. Pridá sa 200 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 200 ml molárneho roztoku dihydrogénfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa čistí na silikagéli eluovaním zmesou metylénchloridu s 15 % acetónu a potom 30 % acetónu. Získa sa 7,85 g žiadaného produktu .

Výťažok: kvantitatívny.

Stupeň F:

7,85 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 82,5 ml metylénchloridu. Pod atmosférou argónu a pri teplote okolia sa pridá 44,5 ml trietylamínu a 82,5 ml dimetylsulfoxidu uloženého na molekulárnych sitoch. Roztok sa ochladí na približne 5*C v ľadovom vodnom kúpeli a pridá sa 15,8 g pyridínsulfurtrioxidu tak, aby teplota neprestúpila 15’C. Zmes sa mieša 1 hodinu. Reakčná zmes sa vleje do 1 litru molárneho vodného roztoku dihydrogénfosforečnanu sodného, vodná fáza sa extrahuje zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa prekryje pentánom. Tak sa získa 5,77 g žiadaného produktu.

Výťažok: 80 %.

·· ·· ·· ·· • · · · ···· · · · • ·· · · · · · ··· · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· · ··

OH

5,46 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 25 ml tetrahydrofuránu. Potom sa pridá pri O’C a pod argónom 16,7 ml 1,5 M roztoku DIBAL v toluéne. Zmes sa mieša 1 hodinu 30 minút pri O’C. Reakčná zmes sa vleje do 250 ml IM roztoku vínanu sodno-draselného; vodná fáza sa extrahuje zmesou heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 150 ml vodného roztoku 10% hydrogensíranu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 5,5 g žiadaného produktu. Výtažok: kvantitatívny.

Stupeň H:

5,5 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa emulguje v 32 ml 0,05 N roztoku kyseliny sírovej. Po 1 hodine 30 minút zahrievania na 70*C sa reakcia zakončí. Teplota reakčnej zmesi sa upraví na teplotu okolia, extrahuje sa pentánom a vodná fáza sa neutralizuje s 0,6 g uhličitanu bárnatého. Suspenzia sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia (pH=7), potom sa filtruje na miliporéznom filtračnom papieri a odparí do sucha. Na vysušenie produktu sa vykonajú dve destilácie s toluénom a nasleduje sušenie roztoku pri 40*C v prítomnosti P₂O₅. Získa sa 4,8 g bieleho gumovitého zvyšku.

Výtažok: kvantitatívny.

·· ·· • · · · • ·· • · · ···· ··

Príklad 9

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-etyl-4-O-metyl-. beta. -D-glukopyranozyl]oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3-[l-[ (2-propinyloxy )imino]etyl ]-2H-l-benzopyran-2-onu 3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-etyl-4-O-metyl-. beta. -D-glukopyranozyl]oxy]-4-hydroxy-3- [ 1- (metoxyimino) etyl) -8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-etyl-4-0-metyl-. beta. -D-glukopyranozyl]oxy]-4-hydroxy-3- [ 1- (etoxyimino) etyl) -8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu

Stupeň A:

4,8 g produktu z prípravy 7 sa rozpustí v 100 ml metylénchloridu. Pri teplote miestnosti a pod argónom sa pridá 9,98 g kumarínu a 7,23 g trifenylfosfínu. Suspenzia sa ochladí na 0*C a po kvapkách sa pridá 4,34 ml DEAD. Slabo žltá suspenzia sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Pridá sa ďalších 6 g trifenylfosfínu a pri 0*C 3,57 ml DEAD. Získa sa žltý roztok. Po 1 hodine miešania pri teplote okolia sa pridá 50 ml pentánu, aby sa vyzrážala redukovaná DEAD. Suspenzia sa filtruje, filtrát sa odparí do sucha a čistí sa na 1,750 kg silikagélu 60 elučnou zmesou toluénu v 3% a potom 6% alkohole. Získa sa 10 g bielych kryštálov obsahujúcich stopy redukovanej DEAD. Produkt sa filtruje rýchlo na silikagéli elučnou zmesou heptán l/etylacetát 2, aby sa odstránila redukovaná DEAD a potom zmesou metylénchlorid 95/metanol 5 a získa sa 7,3 g žiadaného produktu.

Výťažok: 58 %.

·· ·· ·· ·· ·· • · · ···· · · · • ·· · · · · · ·· ·

Stupeň B:

7,2 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa pridá do 100 ml THF. Pridá sa 4,41 g diimidazolkarbonátu a nasleduje zahrievanie pri spätnom toku 1 hodinu. Reakčná zmes sa vleje do 150 ml roztoku 10% hydrogenfosforečnanu a extrahuje sa zmesou hexánu a etylacetátu a nasleduje sušenie a získa sa

7,1 g žiadaného produktu.

Stupeň C:

7,1 g produktu sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu. Pridá sa 0,7 g paládia na uhlíku a nasleduje spracovanie v atmosfére vodíka. Po 3 hodinách miešania sa reakcia zakončí. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi éter/pentán. Získa sa 4,75 g žiadaného produktu.

Výťažok: 95 %.

• · • · ·· ·· • · • ··

Stupeň D:

1,5 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 25 ml metylénchloridu. Po kvapkách sa pri teplote 0’C a pod argónom pridá 0,99 g dimetylaminopyridínu a 0,38 g anhydridu kyseliny octovej. Po 30 minútovom miešaní pri 0’C sa pridá 95 μΐ anhydridu kyseliny octovej a 0,225 g dimetylaminopyridínu. Potom sa zmes mieša 45 minút. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje dvakrát 150 ml 1 M vodného roztoku dihydrogénf osf orečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Izoluje sa očakávaný produkt. Získa sa 1,56 g žiadaného produktu .

Výťažok: 93 %.

Stupeň E:

·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · · · e ·· · · · · · ··· · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ···

1,5 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 15 ml pyridínu sušeného nad draslíkom. Pri teplote miestnosti sa pridá 3,6 g hydrochloridu propargylhydroxylamínu a 0,36 g chloristanu lítneho. Reakčná zmes sa mieša 48 minút pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/ etylacetát 2 a organická fáza sa premyje 10% roztokom hydrogensíranu sodného a suší sa nad síranom horečnatým. Získa sa 1,8 g žiadaného produktu. 200 mg tohto surového produktu sa čistí na silikagéli elučnou zmesou metylénchlorid 80/ terc.-butyléter 20. Získa sa 90 mg žiadaného produktu, izoméru-3 a 75 mg izoméru-2.

Výťažok: 77 % 55:45 v prospech izoméru-3.

Stupeň F:

0,5 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 5 ml etanolu. Pri teplote okolia sa pridá 0,85 g hydrochloridu metylhydroxylamínu a 0,94 g octanu draselného. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou heptán/ 1 etylacetát 2 a organická fáza sa premyje 1 M dihydrogenfosforečnanom sodným, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa čistí na silikagéli eluovaním zmesou metylénchloridu s 20% terc.-buty lmety léterom. Získa sa 0,095 g žiadaného produktu.

·· • · • · · · β · · • · · • · • · · • ·· • · · ·· ····

Stupeň G:

Postup sa vykoná tak, ako je uvedené v stupni F pri použití 0,85 g hydrochloridu hydroxylamínu. Získa sa 0,103 g požadovaného produktu izoméru-3.

Príklad 10 ' -Ester (2-propinyloxy )karbamovej kyseliny 7- [ (6-deoxy-5-C-etyl-4-O-mety 1-. beta. -D-gulopyranozyl ] oxy ] - 3- [ 1- (metoxyimino) -propyl ] -4-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu

0,6 g produktu získaného v stupni C príkladu 9 sa rozpustí v 15 ml metylénchloridu. Po kvapkách sa pri teplote o*c a pod argónom pridá 0,36 g dimetylaminopyridínu a 0,20 g an·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · • ·· · · · · t ··· ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· hydridu kyseliny octovej. Zmes sa mieša 30 minút pri O’C a potom 1 hodinu pri teplote okolia. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml zmesi heptán 1/etylacetát 2. Organická fáza sa premyje 1 M vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa 0,6 g žiadaného produktu.

Výťažok: 68 %.

Stupeň B:

0,6 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 6 ml pyridínu sušeného nad draslíkom. Potom sa pridá 1,39 g hydrochloridu propargylhydroxylamínu a 0,13 g chlóristanu lítneho. Reakčná zmes sa mieša 48 minút pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/etylacetát 2 a organická fáza sa premyje 10% roztokom hydrogénsíranu sodného a suší sa nad síranom horečnatým. Získa sa 0,56 g produktu, ktorý sa rozpustí v 10 ml etanolu a pridá sa 1,07 g hydrochloridu mety lhydroxy lamí nu a 1,39 g octanu sodného. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote okolia a nasleduje zriedenie zmesou heptán 1/etylacetát 2 a organická fáze sa premyje 1 M roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. 0,45 g získaného surového produktu sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou metylénchloridu s 2% terc.-butyImetyléterom. Získa sa 0,170 g žiadaného produktu.

···· ···· ··· • ·· · · · · ·

Podía skôr uvedených postupov sa môžu pripraviť produkty zodpovedajúce nasledujúcemu vzorcu:

R:

O(CH₂)₂Br

OCH₂ ^/Z<^

OCH₂-^x%· ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · · · • ·· · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · ο-CH ch₃

O(CH₂)₂N^_o

O(CH₂)2N

O(CH₂)₃-N^N

O(CH₂)₂-

H ·· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ··· ··· ··· · · · ···· ·· ·· ···· ·· ···

Podľa skôr uvedených postupov sa môžu pripraviť produkty zodpovedajúce nasledujúcemu vzorcu I:

·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • ·· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ···

R1	R	R5	R6	r₇	R2	R3	Z	Y	x
H	CH 3	OCH3	CH 3	CH3	H	CH 3	H	0	OC2H5
CH 3	H	OCH 3	CH3	CH3	H	CH3	H	0	OC2H5
C2H5	H	OCH3	CH3	CH3	H	CH 3	H	0	OC2H5
C2H5	H	OCH 3	CH3	CH3	H	CH3	H	0	NH2
C2H5	H	OCH 3	CH3	CH3	H3	H	OCH2BZ	0	NH2
-CH2-C=CH2	H	OCH3	CH3	CH3	H	CH3	H	0	OC2H5
-CH2-C=CH2	H	OCH3	CH 3	CH3	H	H	OCH2BZ	0	NH2
	H	OCH3	CH3	CH3	H	CH3	H	0	OC2H5
/AL·	H	OCH3	CH3	CH3	H	CH 3	H	0	NH2
CH, x„,	H	OCH3	CH3	CH3	H	CH3	H	0	OC2H5
ch₃ —c Hz—( CH₃	H	OCH 3	CH3	CH3	H	CH3	H	0	NH2
	H	OCH3	CH3	CH3	H	CH3	H	0	NH2
-CH^j	H	OCH 3	CH3	CH3	H	CH3	OCH2BZ	• 0	NH2
U.	H	OCH3	CH3	CH3	H	CH3	H	0	CH2CH3
a	H	OCH 3	CH3	CH3	H	H	OCH2BZ	0	NH2

·· ·· ·· ·· · ···· · · · · · • ·· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·

R1	R	R5	R6	R7	R2	R3	Z	Y	X
Ck	H	OCH3	CH3	CH3	H	CH 3	H	0
-CH 2-OCH	H	OCH3	CH 3	CH3	H	CH3	H	0	CH 2
-CH2-CsCH	H	OCH 3	CH 3	CH3	H	CH 3	H	0	OC2H5
-CH 2-OCH	H	OCH3	CH 3	CH3	H	CH 3	H	0	N(CH2)2NH2
-CH 2-OCH	H	OCH 3	CH3	CH3	H	CH3	H	0	-NOCH3
CH,	H	OCH 3	CH3	CH3	H	CH3	H	0	CH3
	H	OCH3	CH3	CH3	H	CH3	H	NOCH 3	OC2H5
CH,	H	OCH3	CH3	CH3	H	CH3	H	0	OC2H5
CH,	H	OCH3	CH3	CH3	H	CH3	H	0	NH2
CH,	H	OCH3	CH 3	CH3	H	CH3	H	0	íAⁿ NÍCHah-N^
CH3-OC-CH2-	H	OCH3	CH3	CH3	H	CH3	H	0	OC2H5
CH3-OC-CH2-	H	OCH3	CH3	CH3	H	CH 3	H	0	NH2
NsC-	H	OCH3	CH 3	CH 3	H	CH3	H	0	OC2H5
NsC-	H	0CH3	CH3	CH3	H	CH 3	H	0	NH2

·· ·· ·· ·· «· • · · · ···· ·· • ·· · · · · e ······ ·· ···· ·· ·· ···· ··

R1	R	R5	R6	R7	R2	R3	Z	Y	x
N=C- SL ·	H	OCH3	CH 3	CH 3	H	CH3	H	0	G° N(CH₂)2-N_x>
ô	H	OCH3	CH3	CH3	H	ch₃	H	0	OC2H5
C1CH2-CH2-	H	OCH3	CH3	CH3	H	CH3	H	0	OC2H5
C1CH2-CH2-	H	OCH3	C2H5	C2H5	H	CH 3	H	0	OC2H5

Podía skôr uvedených postupov sa pripravia nasledujúce produkty:

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 3—[1—[[(5-chlór-1,2,3-tiadiazol-4-yl Jmetoxy]imino]etyl]-7-[ (6-deoxy-5-C-metyl-4-o-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-mety1-2H-1-benzopyran-2-onu

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 3—[1—[(kyanometoxy) imino ] etyl ]-7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-.

-alfa. -L- lyxo-hexapyrano zy 1) oxy ] - 4 -hydroxy- 8 -me ty 1- 2H-1-ben zopyran-2-onu

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 3-[l-[(2-aminoetoxy) imino]etyl ]-7-[ (6-deoxy-5-C-metyl-4-o-metyl-. -alfa. -L- lyxo-hexapyrano zy 1) oxy ] - 4 -hydroxy- 8-metyl- 2H-1 -ben zopyran-2-onu

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3- [ 1-[ (2-hydroxyetoxy) imino]etyl ]-2H-l-benzopyran-2-onu

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-c-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3- [ 1- [ [ (3-piperidinyl)oxy ] imino]etyl ]-2H-l-benzopyran

-2-onu (izomér B)' ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· • ·· · · · · · ·· ···· ··

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3-[l-[ [ (3-piperidinyl)oxy]imino]etyl]-2H-l-benzopyran -2-onu (izomér A)

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3- [ 1- [ (1-metyletyloxy) imino]etyl ]-2H-l-benzopyran-2-onu

3’-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 3-[l-[(cyklobutyloxy)imino]etyl]-7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-.alfa.-L-lyxo-hexapyr ano zy 1) oxy ] - 4 -hydroxy- 8 -metyl- 2H-1 -ben zopyr an- 2-onu 3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-.alfa.-L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3- [ 1- (propoxyimino) etyl ] -2H-l-benzopyran-2-onu 3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3-[ l-[ 2,2,2-trif luóretoxy) imono ] etyl]- 2H-l-benzopyran-2-onu

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3-[l-[ [ (pentafluórfenyl)metoxy]imono]etyl]-2H-l-benzopyran-2-onu

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-.alfa.-L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3-(1-[[3-[4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl]propoxy]-imino ] etyl ] -2H-l-benzopyran-2-onu

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-.alfa.-L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3-[l-[[2-[(1-piperidinyl)etoxy]imino]etyl]-2H-l-ben zopyran-2-onu

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3- [ 1-[ [ 2-(4-morfolinyl)etoxy] imino]etyl ] -2H-1-ben zopyran-2-onu ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· ···· ·· · ·· ·· • · · • ·· ···· ··

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-O-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3-[ 1- (metoxyimino) propyl ] -2H-l-benzopyran-2-onu 3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-mety1-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy--8-metyl-3- [ 1- [ (2,2,2-trif luóretoxy) imino )propyl ]-2H-l-benzopyran-2-onu

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-c-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3- [ 1- (propoxyimino) propyl ] -2H-l-benzopyran-2-onu 3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl )oxy] -3- [ 1- (etoxy imino) propyl ] -4-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu 7-[ [6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-3-0-[ [ (2-propinyloxy)amino]karbonyl ]. alf a. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -3 - [ 1- (etoxymetoxy) imino ]etyl]-4-hydroxy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

7—[ [6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-3-0-[ [ (2-propinyloxy)propinyloxy) amino ] karbonyl ]. alf a. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3-[ l-[ [ (2-metyl-4-tiazolyl)metoxy]imino]-etyl]-2H-l-benzopyran-2-on

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alf a. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3-[l-[ [ (2-tiazolyl)metoxy]imino]etyl]-2H-l-benzopyran-2-onu

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-. alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl) oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3-[l-[ [ (3-furanyl)metoxy]imino]etyl]-2H-l-benzopyran-2-onu

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl- .alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3-[l-[ [ (3-tienyl)metoxy]imino]etyl]-2H-l-benzopyran-2-onu

3'-Ester (2-propinyloxyJkarbámovej kyseliny 7-((6-deoxy-5-C-mety 1 -4-0-metyl- .alfa. -L-lyxo-hexapyranozyl)oxy ] -4-hydroxy-8-metyl-3- [ 1- [ [ (2-f urány lmetoxy) imino ] etyl ] -2H-l-benzopyran-2-onu ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • · · · · · · ···· ·· ·· ····

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-O-metyl-.alfa.-L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-3-[1-[[(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)metoxy]imino]etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-.alfa.-L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-3-[1-(fenoxyimino)etyl]-2H-l-benzopyran-2-onu Metyl [[[1-[7-[[6-deoxy-5-C-metyl-4-0-metyl-3-0-[[(2-propinyloxy)amino]karbonyl].alfa.-L-lyxo-hexapyranozyl)oxy]-4-hydroxy-8-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl]etylidén]amino ] oxy]acetát.

Príklady farmaceutických prostriedkov

Pripravia sa tablety obsahujúce

Produkt príkladu 1 ................... 150 mg

Excipient s.g.t........................ lg

Zloženie excipientu: škrob, talk, stearát horečnatý

Produkt príkladu 5 ................... 150 mg

Excipient s.g.t........................ lg

Zloženie excipientu: škrob, talk, stearát horečnatý

Obdobne sa pripravia injekčné roztoky zo solí.

Farmakologické štúdie produktov podľa vynálezu

A - Spôsob riedenia v kvapalnom prostredí

Pripraví sa súbor skúmaviek, do ktorých sa vnesú rovnaké množstvá sterilného živného prostredia. Do každej skúmavky sa rozdelí zvyšujúce sa množstvá študovaného produktu a potom sa každá skúmavka naočkuje bakteriálnym kmeňom. Po inkubácii počas 24 hodín v termostate pri 37C sa zistí inhibícia rastu presvietením umožňujúcim stanoviť minimálnu inhibičnú koncentráciu (M.I.C) vyjadrenú v mikrogramoch/cm³.

·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · 9 9 9

9999 99 9

Aktivita in vitro MIC v μ9/πι1

Na nasledujúcich kmeňoch:

		Pr.l	Pr.2	Pr.3	Pr.4
Staph.	aureus 011HT18	0,04	0,04	0,04	0,04
Staph.	epidermidis 0126042	0,04	0,04	0,04	0,15
Staph.	coag. negatíve 012HT5	0,3	0,04	0,15	0,15
Streptc	'· pyogene 02A1UC1	0,6	0,3	0,6	0,6
Streptc	>. pneumoniae 030BI2	0,04	0,08	0,08	0,15
Entero.	faecium 02D3IP2	0,08	0,6	1,2	1,2
Entero.	faecalis 02D2UC5	0,3	1,2	1,2	1,2

B - Inhibícia gyrázy B

Produkty sú inhibítormi gyrázy B; dávka pri 50% zvinutí DNA je nižšia ako 5 μς/ιηΐ.

·· ·· • · · · • · • · · ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ···

Claims

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I:

kde

- Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu N-Nalkj alebo NOalk₂; kde alkj a alk₂ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu do 12 atómov uhlíka, prípadne prerušenú jedným alebo viacerými atómami kyslíka, síry alebo dusíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, arylovou skupinou prípadne substituovanou jedným alebo viacerými atómami halogénu, heterocyklickou skupinou alebo jednou alebo viac skupín

R^a

R^b kde R^a a R^b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka alebo ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·

X znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú skupinu, prípadne prerušenú jedným alebo viacerými atómami kyslíka, síry alebo dusíka, obsahujúcu do 12 atómov uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, heterocyklickou skupinou alebo jednou alebo viacerými volnými alebo esterifikovanými OH, CN, N0₂,

R^a

R^b kde R^a a R^b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka alebo

R^a a R^b tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm vybraný z kyslíka, síry alebo dusíka, alebo X znamená alkoxyskupinu alebo skupinu -C(=O)-NOR^e kde R^e znamená alkylkovú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi uvedenými hore, alebo X znamená NR^CR^ skupinu, kde R^c a R^ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu do 12 atómov uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi uvedenými hore, alebo R^c a R^ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry, ·· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • ·· · · · · ·

- Z znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo volnú, éterifikovanú alebo esterifikovanú OH skupinu,

- R² znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu,

- R⁵ znamená atóm vodíka, O-alkylovú skupinu obsahujúcu do 4 atómov uhlíka,

- alebo R® a R⁷ tvoria spoločne s atómom uhlíka, ktorý ich nesie, kruh, obsahujúci do 8 atómov uhlíka, rovnako soli zlúčeniny všeobecného vzorca I, pokial majú zlúčeniny všeobecného vzorca I bázickú funkciu.

2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v nároku 1, kde Y znamená atóm kyslíka.

3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y znamená No-alkyl skupinu, kde alkylová skupina obsahuje do 4 atómov uhlíka.

4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ak sú definované v nároku 3, kde Y znamená skupinu noc₂h₅.

5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkolvek z nárokov 1 až 4, kde x znamená alkylovú skupinu obsahujúcu do 4 atómov uhlíka a najmä je to skupina CH₃.

·· ·· ·· • · · · ···· ·· • ·· · · · · · ·· ··

6. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 4, kde X znamená skupinu NH₂·

7. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 4, kde X znamená

8. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7, kde R¹ znamená skupinu hoc-ch₂9. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 8, kde R znamená atóm vodíka.

10. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 9, kde R³ znamená metylovú skupinu.

11. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 10, kde Z znamená atóm vodíka.

12. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 11, kde R² znamená atóm vodíka.

13. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 12, kde R⁵ znamená skupinu OCH₃

14. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ak° sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 13, kde R⁶ znamená metylovú skupinu.

15. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 14, kde R⁷ znamená metylovú skupinu.

16. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 14, kde R⁷ znamená etylovú skupinu.

17. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 13, kde R⁶ a R⁷ tvoria s atómom uhlíka, ktorý ich nesie cyklopentylovú skupinu.

18. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v nároku 1, ktorými sú:

3'-Ester (2-propinyloxy) karbámovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-raety 1 - 4 -O-me ty 1 -a 1 f a-L- lyxo-hexapyrano zyl ] oxy ] - 4 -hydroxy- 8 -metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-3-karboxamidu

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-me ty 1 -4 -O-me ty 1 -alfa -L-1 yxo-hexapyrano zy 1 ] oxy ] - 4 -hydroxy- 8 -metyl-N- [ 2- (4-morf olinyl )etyl ] -2-oxo-2H-l-benzopyran-3-karboxamidu

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-me ty 1 - 4 -O-me ty 1 -a 1 f a-L- lyxo-hexapyr ano zyl ] oxy ] - 4 -hydroxy-3-[1-(metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu karboxamidu

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-Cmetyl-4 -O-me ty 1 -a 1 f a-L- lyxo-hexapyrano zy 1 ] oxy ] - 3 - [ 1- (etoxyimino) e ty 1 ] -4 -hydroxy- 8 -metyl - 2H-1 -ben zopy ran- 2-onu.

·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· · · · • ·· e · · · · • · · ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·

19. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorými sú:

3'-Ester (2-propinyloxy)karbámovej kyseliny 7-[(6-deoxy-5-Cetyl-4-O-metyl-. beta. -D-gulopyranozyl ] oxy ] -4-hydroxy-3- [ 1-(metoxyimino)etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-onu [7R-(7.alfa.,8beta.,9.beta.,10alfa.)]-(2-propinyloxy)karbamát 8-hydroxy-7-[4-hydroxy-3-[1-(metoxyimino)etyl]-8-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl]-10-metoxy-6-oxaspiro[4.5]dekan-9-yl.

20. Liečivá, vyznačujúce sa tým, že sú tvorené zlúčeninami všeobecného vzorca I, definovanými v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 18 a rovnako ich farmaceutický prijateľnými soľami.

21. Liečivá, vyznačujúce sa tým, že sú tvorené zlúčeninami všeobecného vzorca I, definovanými v nároku 19 a rovnako ich farmaceutický prijateľnými soľami.

22. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje aspoň jedno liečivo definované v nárokoch 20 alebo 21 ako aktívnu zložku.

23. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, definovaných v ktoromkoľvek z nároku laž 19, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· • · · • ·· ···· ·· ·· ···· ·· · kde skupiny R², R³, Z·, R⁵, R⁶ a R⁷ majú význam uvedený hore,

OW znamená blokovanú hydroxylovú skupinu a W znamená alkylovú skupinu alebo Oalkylovú skupinu obsahujúcu do 4 atómov uhlíka, podrobí

- pôsobeniu činidlom schopným zaviesť skupinu

C - N - OR¹ alebo sériu operácií schopných zaviesť skupinu c - N - OR¹ kde R a R¹ majú význam uvedený hore,

- pôsobeniu činidlom schopným uvoľňovať hydroxylovú skupinu zo skupiny OW,

- prípadne pôsobeniu činidlom schopným nahradiť W* skupinou X, ktorá je rôzna od skupiny alkyl alebo o-alkyl,

- prípadne pôsobeniu činidlom schopným zaviesť skupinu Y, ktorá je rôzna ako kyslíka,

- prípadne pôsobeniu solitvorným činidlom.

24. Nové chemické produkty, ktorými sú zlúčeniny všeobecného vzorca II definované v nároku 23.

25. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že produkt všeobecného vzorca II sa pripraví pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca III

O

OH (III)

HO

OH ·· ·· • · · · ···· · á·* ·· · ··

- 80 ·· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · kde R⁵, R⁶ a R⁷ majú význam uvedený hore, na zlúčeninu všeobecného vzorca IV (IV) kde R², R³ a Z majú význam uvedený hore a potom blokujúcim činidlom hydroxylovéj skupiny.

26. Nové chemické produkty, ktorými sú zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca III, definovaného v nároku 25: