UA61987C2 - Aromatic amides, a method for preparing the same and application thereof as medicaments - Google Patents
Aromatic amides, a method for preparing the same and application thereof as medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- UA61987C2 UA61987C2 UA2000084712A UA2000084712A UA61987C2 UA 61987 C2 UA61987 C2 UA 61987C2 UA 2000084712 A UA2000084712 A UA 2000084712A UA 2000084712 A UA2000084712 A UA 2000084712A UA 61987 C2 UA61987 C2 UA 61987C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- radical
- formula
- compounds
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 title claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 67
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- GFHFNPNDTKMWNE-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynoxycarbamic acid Chemical compound OC(=O)NOCC#C GFHFNPNDTKMWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCC1 Chemical compound [CH]1CCCC1 BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 4
- LKAXCASKXOSFIU-UHFFFAOYSA-N 3-ethylchromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(CC)=CC2=C1 LKAXCASKXOSFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 253
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 113
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 96
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 78
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 48
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 44
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 36
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 35
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 33
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N [S].C1=CC=NC=C1 Chemical compound [S].C1=CC=NC=C1 ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 5
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 5
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 5
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 5
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 5
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 5
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- WTTRSEOZUPZUPG-UHFFFAOYSA-N ClO.CNO Chemical compound ClO.CNO WTTRSEOZUPZUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)C(C)Br BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSNGPGUKUNMQPA-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydryloxy-7-hydroxy-8-methylchromen-2-one Chemical compound C=1C(=O)OC=2C(C)=C(O)C=CC=2C=1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KSNGPGUKUNMQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHCGAWYIUPYPDI-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid O-methylhydroxylamine Chemical compound ClO.CON WHCGAWYIUPYPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQJJLMWCJZTTOE-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid;o-prop-2-ynylhydroxylamine Chemical compound ClO.NOCC#C AQJJLMWCJZTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100027769 2'-5'-oligoadenylate synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YMDUDPKSMZYCTM-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydryloxy-8-methyl-7-(oxan-2-yl)chromen-2-one Chemical compound C=1C(=O)OC=2C(C)=C(C3OCCCC3)C=CC=2C=1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YMDUDPKSMZYCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHOHPTVAJZESEZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methyl-7-(oxan-2-yl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C(O)=CC(=O)OC=2C(C)=C1C1CCCCO1 XHOHPTVAJZESEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 244000208874 Althaea officinalis Species 0.000 description 1
- 235000006576 Althaea officinalis Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARXNQUBGBXALE-UHFFFAOYSA-N C(C)[SiH](CC)CC.Cl Chemical compound C(C)[SiH](CC)CC.Cl JARXNQUBGBXALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007247 Carbuncle Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000581652 Hagenia abyssinica Species 0.000 description 1
- 101001008907 Homo sapiens 2'-5'-oligoadenylate synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100245161 Mus musculus Prpf19 gene Proteins 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010001093 acute tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- KXADNVGOYKYAHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-hydroxy-8-methyl-2-oxo-4-phenylmethoxychromene-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(O)C(C)=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=C1OCC1=CC=CC=C1 KXADNVGOYKYAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000001035 marshmallow Nutrition 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;pyridine Chemical compound CNC.C1=CC=NC=C1 AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- KTZUEEIBRDOPPX-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC#C KTZUEEIBRDOPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-dien-1-one Chemical group C=C=C=O TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PNNRZXFUPQQZSO-UHFFFAOYSA-N pyran Chemical compound [CH]1OC=CC=C1 PNNRZXFUPQQZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід стосується нових ароматичних амідів, способу їх отримання і їх застосування як лікарських 2 засобів.This invention relates to new aromatic amides, the method of their production and their use as medicinal products.
Об'єктом даного винаходу є сполуки формули (1): () 70 Е 2 бу о ФІ 15 . в о оThe object of this invention are compounds of formula (1): () 70 E 2 bu o FI 15 . in o o
Кк . і д. ! "зKk and d. ! "with
Ме у ач -Me u ach -
Ді 0 кої в/о МІЙ в якій: Ге - М означає атом кисню або радикала М-Малкі або МОалк»о в якому алк/; і алко означають радикал алкіл, що о містить до 12 атомів вуглецю, при необхідності перерваний одним або декількома атомами кисню, сірки або азоту, при необхідності заміщений одним або декількома атомами галогену, радикалом арил |при необхідності заміщеним одним або декількома атомами галогену), гетероциклічним радикалом, одним або декількома радикалами -Di 0 which in/o MY in which: He - M means an oxygen atom or a radical M-Malki or MOalk»o in which alk/; and alko mean an alkyl radical containing up to 12 carbon atoms, optionally interrupted by one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms, optionally substituted by one or several halogen atoms, an aryl radical (optionally substituted by one or several halogen atoms), heterocyclic a radical, one or several radicals -
Ка со т Ф б я «- (Се) в якому Ка і КБ однакові або різні означають атом водню, радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, при необхідності заміщений, або Ка і КО утворять разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, гетероцикл, який може містити також інший гетероатом, вибираний з кисню, сірки або азоту, « - Х означає атом водню, гідроксильний радикал, радикал алкіл, алкеніл або алкініл, при необхідності 470 перерваний одним або декількома атомами кисню, сіпки або азоту. Лінійний, розгалужений або циклічний, що - с містить до 12 атомів вуглецю, при необхідності заміщений одним або декількома атомами галогену, "з гетероциклічним радикалом, одним або декількома радикалами ОН, вільними або етерифікованими групою С-М, " МО», групоюKa so t F b i "- (Se) in which Ka and KB are the same or different mean a hydrogen atom, an alkyl radical containing up to 8 carbon atoms is substituted, if necessary, or Ka and KO are formed together with a nitrogen atom with which they conjugated, a heterocycle, which may also contain another heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen, « - X means a hydrogen atom, a hydroxyl radical, an alkyl, alkenyl or alkynyl radical, if necessary 470 interrupted by one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms. Linear, branched or cyclic containing up to 12 carbon atoms, if necessary substituted by one or more halogen atoms, "with a heterocyclic radical, one or more OH radicals, free or etherified by the C-M group, "MO" group
Ф м - Тв в якій Ка і КБ, однакові або різні, означають атом водню, радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, (ее) або Ка і КБ разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворять гетероцикл, що містить при необхідності -ч інший гетероатом, вибраний з азоту, сірки або кисню, або Х означає радикал алкокси або радикал: г) в якому Ке означає радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, при необхідності заміщений тФ m - Tv in which Ka and KB, the same or different, mean a hydrogen atom, an alkyl radical containing up to 8 carbon atoms, (ee) or Ka and KB together with the nitrogen atom to which they are connected will form a heterocycle, containing, if necessary, another heteroatom selected from nitrogen, sulfur or oxygen, or X means an alkoxy radical or a radical: d) in which Ke means an alkyl radical containing up to 8 carbon atoms, optionally substituted by
ГФ! -С-МОКе, юю одним або декількома вказаними вище заступниками, або Х означає радикал МКскКа, в якому Ке і Ка однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, що містить до 12 атомів вуглецю, при необхідності заміщений одним або декількома, вказаними вище 60 заступниками; або Ке і Ка разом з сполученим з ними атомом азоту утворять, гетероцикл, що містить при необхідності інший гетероатом, вибираний з азоту, сірки або кисню, - 7 означає атом водню або галогену або групу ОН, вільну або перетворену в простий або складний ефір, - К» означає атом водню або галогену, - Кз означає атом водню, радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю або атом галогену, бо - К означає атом водню або радикал алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю,GF! -C-MOKe, replaced by one or more of the above-mentioned substituents, or X means the radical MKskKa, in which Ke and Ka are the same or different, means a hydrogen atom or an alkyl radical containing up to 12 carbon atoms, optionally substituted by one or more of the specified above 60 deputies; or Ke and Ka together with the nitrogen atom combined with them will form a heterocycle containing, if necessary, another heteroatom selected from nitrogen, sulfur or oxygen, - 7 means a hydrogen or halogen atom or an OH group, free or transformed into a simple or complex ether, - K" means a hydrogen or halogen atom, - Kz means a hydrogen atom, an alkyl radical containing up to 8 carbon atoms or a halogen atom, because - K means a hydrogen atom or an alkyl radical containing up to 4 carbon atoms,
- Ку означає атом водню, лінійний, розгалужений або циклічний радикал алкіл, алкеніл або алкініл, що містить до 8 атомів вуглецю, при необхідності заміщений одним або декількома атомами галогену, радикал- Ku means a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl, alkenyl or alkynyl radical containing up to 8 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, a radical
С- М; радикал арил, що містять до 14 атомів вуглецю, - К5 означає атом водню, радикал О-алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, - або К5 означає радикал алкіл або СН»-О-алкіл, в якому алкіл означає радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, - К7 означає атом водню або радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, - або Р; і К7 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворять цикл, що містить до 8 атомів вуглецю, 70 а також солі сполуки формули (І), коли сполука формули (І) має основну функцію.С- M; an aryl radical containing up to 14 carbon atoms, - K5 means a hydrogen atom, an O-alkyl radical containing up to 4 carbon atoms, - or K5 means an alkyl radical or CH»-O-alkyl, in which alkyl means an alkyl radical that contains up to 8 carbon atoms, - K7 means a hydrogen atom or an alkyl radical containing up to 8 carbon atoms, - or P; and K7, together with the carbon atom to which they are connected, will form a ring containing up to 8 carbon atoms, 70 as well as salts of the compound of formula (I), when the compound of formula (I) has a basic function.
Як приклади солей можна назвати також солі, утворені з оцтовою, пропіоновою, трифтороцтовою, малеїновою, винною, метансульфоновою, бензолсульфоновою, паратолуолсульфоновою, соляною, бромистоводневою, йодистоводневою, сірчаною, фосфорною кислотою, а також з стеариновою, етилянтарною або лаурилсульфоновою кислотою.Examples of salts include salts formed with acetic, propionic, trifluoroacetic, maleic, tartaric, methanesulfonic, benzenesulfonic, paratoluenesulfonic, hydrochloric, hydrogen bromide, hydrogen iodide, sulfuric, phosphoric acid, as well as with stearic, ethylsuccinic or laurylsulfonic acid.
У визначенні заступників: - радикал алкіл, алкеніл або алкініл переважно означають радикал метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, третбутил, децил, або додецил, вініл, аліл, етиніл, пропініл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, - галоген переважно означає атом фтору або хлору, або брому, - радикал арил переважно означає радикал феніл, - гетероциклічний радикал переважно означає радикал пірорил, піролідиніл, піридил, піразиніл, піримідил, піперидиніл, піперазиніл, хінуклідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, морфолиніл, індоліл, імідазоліл, бензимідазоліл, триазоліл, тіазоліл, азетидиніл, азиридиніл.In the definition of substituents: - an alkyl, alkenyl or alkynyl radical preferably means a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, decyl or dodecyl, vinyl, allyl, ethynyl, propynyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical, - halogen preferably means a fluorine or chlorine or bromine atom, - an aryl radical preferably means a phenyl radical, - a heterocyclic radical preferably means a pyrroryl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, piperidinyl, piperazinyl, quinuclidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, indolyl, imidazolyl radical , benzimidazolyl, triazolyl, thiazolyl, azetidinyl, aziridinyl.
Більш конкретно об'єктом винаходу є сполуки формули (І), в якій М означає атом кисню, сполуки, в яких У означає радикал МО-алкіл, в якому радикал алкіл містить до 4-х атомів вуглецю наприклад, сполуки, в яких У Ге! означає радикала МОС»оНб. оMore specifically, the object of the invention is compounds of the formula (I), in which M is an oxygen atom, compounds in which U is a MO-alkyl radical, in which the alkyl radical contains up to 4 carbon atoms, for example, compounds in which U is He ! means the radical МОС»оНб. at
Серед переважних сполук винаходу можна назвати сполуки формули (І), в якій Х означає радикал алкіл, що містить до 4-х атомів вуглецю, зокрема, радикал СНз або ж сполуки, в яких Х означає радикал МН», або ж сполуки, в яких Х означає радикал ча й ге г) - МН(СНою М й ФAmong the preferred compounds of the invention, it is possible to name the compounds of the formula (I), in which X is an alkyl radical containing up to 4 carbon atoms, in particular, the CH3 radical, or compounds in which X is the MH radical, or compounds in which Х means the radical ча и ге г) - МН(СНою M и Ф
І -And -
Серед переважних сполук згідно з винаходом можна назвати сполуки формули (І), в якій Ку означає радикал: (Се) нс с-сН,-- сполуки, в яких К означає атом водню, або ж сполуки, в яких Кз означає радикал метил, або сполуки, в яких « 7 означає атом водню, або сполуки, в яких Ко означає атом водню, або сполуки, в яких К5 означає радикалAmong the preferred compounds according to the invention, compounds of the formula (I) can be named, in which Ku means a radical: (Ce) ns c-cH, - compounds in which K means a hydrogen atom, or compounds in which Kz means a methyl radical, or compounds in which « 7 means a hydrogen atom, or compounds in which Ko means a hydrogen atom, or compounds in which K5 means a radical
Осн», або сполуки, в яких К 5 означає радикал метил, або сполуки, в которих К; означає радикал метил, - с сполуки, в яких К 7; означає радикал етил, сполуки, в яких Кі КК; разом з атомом вуглецю, з яким вони а сполучені, утворять радикал циклопентил. ,» Серед переважних сполук можна назвати сполуки, отримання яких описане нижче вOsn", or compounds in which K 5 means the methyl radical, or compounds in which K; means the methyl radical, - with compounds in which K is 7; means ethyl radical, compounds in which Ki KK; together with the carbon atom with which they are combined will form a cyclopentyl radical. ," Among the preferred compounds can be named the compounds, the preparation of which is described below in
Сполуки загальної формули (І) мають високу антибіотичну активність по відношенню до грамбактерій, таких як стафілококи, стрептококи, пневмококи, ентерококи, лістерія, анаеробні бактерії. (о) Сполуки згідно з винаходом можуть використовуватися як лікарські засоби при лікуванні інфекцій, чутливих - до ліків, і зокрема при лікуванні стафілококових інфекцій, таких як стафілококовий сепсис, злоякісні стафілококові захворювання обличчя і шкіри, піодерміти, септичні або гнійні виразки, фурункули, карбункули, (Се) флегмони, рожисті запалення і вугрі, при лікуванні таких стафілококових інфекцій як гострі прості ангіни або бо 50 постгрипозні ангіни, бронхопневмонія, легеневі нагноєння, при лікуванні стрептококових інфекцій, таких як гострі ангіни, отити, синусити, скарлатина, пневмококових запалень, таких як пневмонія, бронхіти і дифтерія. що Сполуки даного винаходу активні також проти інфекцій, що викликаються Наеторпіїїаз іпїчепгае.Compounds of the general formula (I) have high antibiotic activity against gram bacteria, such as staphylococci, streptococci, pneumococci, enterococci, listeria, anaerobic bacteria. (o) The compounds according to the invention can be used as drugs in the treatment of drug-sensitive infections, and in particular in the treatment of staphylococcal infections, such as staphylococcal sepsis, malignant staphylococcal diseases of the face and skin, pyoderma, septic or purulent ulcers, boils, carbuncles , (Se) phlegmons, erysipelas and acne, in the treatment of staphylococcal infections such as acute simple tonsillitis or post-influenza tonsillitis, bronchopneumonia, lung suppurations, in the treatment of streptococcal infections such as acute tonsillitis, otitis, sinusitis, scarlet fever, pneumococcal inflammations, such as pneumonia, bronchitis and diphtheria. that the compounds of this invention are also active against infections caused by Naethorpiyiasis ipichepae.
Таким чином об'єктом даного винаходу є сполуки формули (І) як лікарські засоби.Thus, the object of this invention is compounds of formula (I) as medicinal products.
Більш конкретно як лікарські засоби можуть використовуватися сполуки, які вказані вище як переважні.More specifically, the compounds listed above as preferred can be used as drugs.
Об'єктом даного винаходу є також Фармацевтичні композиції, що містять як активну основу щонайменше один з вищесказаних лікарських засобів. о Ці композиції можуть вводитися через рот, ректальним шляхом, парентеральним шляхом або наносяться іме) локально при топічному нанесенні на шкіру і на слизові, але переважний спосіб введення - це через рот або шляхом ін'єкції. 60 Вони можуть бути твердими або рідкими і являти собою звичайні фармацевтичні форми, що використовуються в медицині, наприклад, прості або дражовані таблетки, капсули, гранули, свічки, препарати, які ін'єкуються, мазі, креми, гелі; ці фармацевтичні форми отримують відповідно до звичайних методик приготування. Активна основа може вводитися в ці фармацевтичні композиції разом з одним або декількома ексципієнтами, що традиційно використовуються в фармацевтичних композиціях. Ексципієнтами можуть бути 65 тальк. гуміарабік, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, масло какао, водні або неводні носії, жирові речовини рослинного або тваринного походження, похідні парафінів, гліколі, різні змочувальні агенти, диспергатори,The object of this invention is also Pharmaceutical compositions containing as an active basis at least one of the aforementioned medicinal products. o These compositions can be administered orally, rectally, parenterally, or topically applied to the skin and mucous membranes, but the preferred route of administration is through the mouth or by injection. 60 They can be solid or liquid and represent the usual pharmaceutical forms used in medicine, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations, ointments, creams, gels; these pharmaceutical forms are prepared according to conventional preparation methods. The active base can be introduced into these pharmaceutical compositions together with one or more excipients traditionally used in pharmaceutical compositions. Excipients can be 65 talc. gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous carriers, fatty substances of vegetable or animal origin, paraffin derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants,
емульгатори, консерванти.emulsifiers, preservatives.
Ці композиції можуть знаходитися також в формі порошку, призначеного для розчинення перед самим вживанням у відповідному носії, наприклад, в апірогенній стерильній воді.These compositions can also be in the form of a powder intended for dissolution before use in a suitable carrier, for example, in pyrogen-free sterile water.
Доза, що вводиться змінюється в залежності від конкретного захворювання, пацієнта, способу прийому і самого лікарського засобу. Вона може складати, наприклад від 5ХОмг до З00Омг переважних сполук в день для прийому через рот або у вигляді ін'єкції для дорослої людини.The administered dose varies depending on the specific disease, the patient, the method of administration and the medicinal product itself. It can be, for example, from 500mg to 300mg of the preferred compounds per day for oral administration or as an injection for an adult.
Об'єктом даного винаходу є також спосіб отримання сполук формули (І), що полягає в тому, що сполуки формули (ІЇ) 70 (1) 7 он в) з в 2 ч-х діThe object of this invention is also a method of obtaining compounds of formula (I), which consists in the fact that compounds of formula (II) 70 (1) 7 on c) with 2 h-x di
І ї 7 б То, о х / З но Оу в якій радикали К», Кз, 7, Кб, Ке і Ку мають вказане вище значення, ОМУ означає блоковану гідроксильну сч групу, а М/ означає радикал алкіл або О-алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, піддають - впливу агента, здатного вводити радикал о 0- М-ОК, (ее) або ряду операцій, здатних вводити радикал (о) о в -И и 7 b To, о х / З no Оу in which the radicals K», Kz, 7, Kb, Ke and Ku have the above value, OMU means a blocked hydroxyl group, and M/ means an alkyl or O-alkyl radical, containing up to 4 carbon atoms, is subjected - to the influence of an agent capable of introducing the radical o 0- M-OK, (ee) or a number of operations capable of introducing the radical (o) o into -
Ї І ов (Се) причому К і Ку мають вказане вище значення, - впливу агента, здатного вивільняти гідроксильний радикал з радикала ОМУ, « 20 - можливому впливу агента, здатного замінити Му на радикал Х, який відрізняється від алкілу або О-алкілу, ш-в с - можливому впливу агента, здатного ввести радикал У який відрізняється від кисню, - можливому впливу солеутворюючого агента. :з» Сполуки формули (І), що використовуються як вихідні в способі згідно з винаходом, є новими сполукими, отримання деяких сполук формули (ІЇ) описане нижче в експериментальній частині.І І ов (Се) and K and Ку have the above value, - the effect of an agent capable of liberating a hydroxyl radical from an OMU radical, " 20 - a possible effect of an agent capable of replacing Mu with a X radical, which differs from alkyl or O-alkyl, ш-в с - the possible effect of an agent capable of introducing the radical В, which is different from oxygen, - the possible effect of a salt-forming agent. The compounds of formula (I) used as starting materials in the method according to the invention are new compounds, the preparation of some compounds of formula (II) is described below in the experimental part.
Інші сполуки формули (ІЇ) можуть бути синтезовані аналогічно способам, описаним в експериментальній б частині.Other compounds of formula (III) can be synthesized similarly to the methods described in the experimental part b.
Більш конкретно винахід стосується сполук формули (ІІ), отримання яких описується в експериментальній - частині. со Переважний варіант здійснення винаходу полягає в тому, що введення радикала о Кк (ее) е й. Ї І ов б- 4 здійснюють в декілька етапів, спочатку діють феніл-хлорформіатом, заміщеним або иезаміщеним, потім 25 впливають сполукою формули К.:ОНК, в якій К. і К мають вказане вище значення, групу ОН блокують у виглядіMore specifically, the invention relates to compounds of formula (II), the preparation of which is described in the experimental part. со The preferred version of the invention consists in the fact that the introduction of the radical о Кк (ее) е и. І and ов b- 4 are carried out in several stages, first they act with phenyl chloroformate, substituted or substituted, then 25 are affected by a compound of the formula K.:ОНК, in which K. and К have the above value, the OH group is blocked in the form
ГФ) тетрагідрофурану, вивільнення гідроксильної групи здійснюють шляхом кислого гідролізу, наприклад, шляхом юю впливу паратолуолсульфоновою кислотою, можливе перетворення радикала МУ в радикал Х і перетворення радикала У здійснюють згідно з класичними методами. Перетворення радикала У здійснюють, зокрема, впливом аміну. 60 Об'єктом даного винаходує також спосіб, що полягає в тому, що сполуки формули (Ії) отримують шляхом впливу сполуки формули (ІП): б5HF) of tetrahydrofuran, the release of the hydroxyl group is carried out by acid hydrolysis, for example, by exposure to paratoluenesulfonic acid, the possible conversion of the MU radical into the X radical and the conversion of the Y radical is carried out according to classical methods. The transformation of the В radical is carried out, in particular, under the influence of an amine. 60 The object of this invention is also a method, which consists in the fact that the compounds of the formula (II) are obtained by exposure to the compound of the formula (II): b5
(ПП) в якій К5, Кз і Ку мають вказане вище значення, на сполуку формули (ІМ): й(PP) in which K5, Kz and Ku have the above value, to the compound of the formula (IM): and
КвSq
Нв, о! он с нн он мМ 2: он "7 тв В ХУ но о о; ще йк! в якій Ко, Кз і 7 мають вказане вище значення, потім шляхом впливу агента, що блокує вільний гідроксильний радикал. сNv, oh! он с нн он мМ 2: он "7 тв В ХУ no о о; still yk! in which Ko, Kz and 7 have the above value, then by exposure to an agent that blocks the free hydroxyl radical.
Нижченаведені сполуки формули (ІІ) є новими сполуками і самі є об'єктом даного винаходу, а саме: оThe following compounds of formula (II) are new compounds and are themselves the object of this invention, namely: o
Мео тн МеО Н й х т- їт- 'Meo tn MeO N y x t- it-'
НО й» о НО те о со що Е Ф . ї. 7 нини , - чи: но он я он но Ге) ю МеО в з с о Н и М 4 щ 7 но о он Ця ві а" ї,BUT y" o BUT te o so that E F . eat 7 now, - chi: no he i he no Ge) yu MeO v z s o N i M 4 sh 7 no o he Tsya vi a" i,
Ф б, т Е но он - - но онF b, t E no on - - no on
Наступні приклади, що не мають обмежувального характеру, ілюструють даний винахід. ік Приготування 1:The following non-limiting examples illustrate the present invention. ik Preparation 1:
Го! 20 етил-7-((б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-альфа-і -ліксо-гексопіранозил|окси)-4-гідр окси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат "м СТАДІЯ: А етил-7-(б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-і -ліксо-гексопіранозил)окси|-8-метил-2-оксо-4-(фенілметокси)-2Н- 1-бензопіран-3З-карбоксилат 59 Перемішують в атмосфері аргону розчин, той, що містить 80гGo! 20 ethyl-7-((b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-i-lyxo-hexopyranosyl|oxy)- 4-hydro oxy-8-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate "m STAGE: A ethyl-7-(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha- and -lixo-hexopyranosyl)oxy|-8-methyl-2-oxo-4-(phenylmethoxy)-2H-1-benzopyran-3Z-carboxylate 59 Stir in an argon atmosphere the solution containing 80g
ГФ) етил-7-гідрокси-8-метил-2-оксо-4-(фенілметокси)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат в 1200мл метиленхлориду. При температурі 0"С додають 52,07г 5-деокси-5-С-метил-4-О-метил-і -ліксо-гексопіранози і 71,22г трифенілфосфину. о При температурі 0О"С вводять 54,7.8мл диізопропілазокарбоксилату. Через годину після початку реакції при кімнатній температурі знову додають 34г трифенілфосфину і 25,б6мл диізопропілазокарбоксилату. Перемішують бо протягом 16 годин при кімнатній температурі. Випаровують наполовину, суспензію фільтрують, елючи сумішшю толуол/ізопропіловий спирт (95-5). Коли продукт починає проходити, продовжують елюювання сумішшю, що містить бо ізопропілового спирту. Після загущення в 70Омл суміші гексан/'етилацетат (4-1) отримують 64,4г цільового продукту, який використовують на наступній стадії.HF) ethyl 7-hydroxy-8-methyl-2-oxo-4-(phenylmethoxy)-2H-1-benzopyran-3-carboxylate in 1200 ml of methylene chloride. At a temperature of 0"C, add 52.07g of 5-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-i-lixo-hexopyranose and 71.22g of triphenylphosphine. At a temperature of 0"C, add 54.7.8ml of diisopropylazocarboxylate. An hour after the start of the reaction at room temperature, 34 g of triphenylphosphine and 25.6 ml of diisopropylazocarboxylate are again added. Stir for 16 hours at room temperature. Half is evaporated, the suspension is filtered, eluting with a mixture of toluene/isopropyl alcohol (95-5). When the product begins to pass, continue elution with a mixture containing isopropyl alcohol. After thickening in 70 Oml of the hexane/ethyl acetate mixture (4-1), 64.4 g of the target product is obtained, which is used in the next stage.
СТАДІЯ В: бо етил-(б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-3-О-(триетилсиліл)-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-8-метил-2-оксо-4-(STAGE B: because ethyl-(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-3-O-(triethylsilyl)-alpha-!-lixo-hexopyranosyl)oxy|-8-methyl-2-oxo- 4-(
фенілметокси)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилатphenylmethoxy)-2H-1-benzopyran-3-carboxylate
Перемішують в атмосфері аргону при кімнатній температурі 50г розчину продукту, отриманого на стадії А, в 50Омл метиленхлориду. Додають 42мл диізопропілетиламіну і 9,66бг імідазолу. Розчин перемішують протягом 15Stir in an argon atmosphere at room temperature 50g of a solution of the product obtained at stage A in 50Oml of methylene chloride. Add 42 ml of diisopropylethylamine and 9.66 mg of imidazole. The solution is stirred for 15
ХВИЛИН або охолоджують до 0"С, а потім на протязі ЗО хвилин крапають 20,6б4мл триетилхлорсилану і перемішують протягом 2 годин при 0"С. Виливають реакційну суміш в молярний розчин первинного фосфату натрію. Екстрагують метиленхлорид. Сушать і випаровують досуха.MINUTES or cooled to 0"C, and then 20.6b4ml of triethylchlorosilane are added dropwise over 30 minutes and stirred for 2 hours at 0"C. The reaction mixture is poured into a molar solution of primary sodium phosphate. Extract methylene chloride. Dry and evaporate to dryness.
Отримують 66,27г продукту, який очищають на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю метиленхлориду з 0,7590 ацетону. Коли продукт практично виділений, елюють розчином метиленхлориду, який містить 195 ацетону. Після /о загущення в суміші гексан/етилацетат (9-1) отримують 41,04г цільового продукту.66.27 g of the product is obtained, which is purified on silicon dioxide, eluting with a mixture of methylene chloride and 0.7590 acetone. When the product is practically isolated, elute with a methylene chloride solution containing 195 g of acetone. After /o thickening in a mixture of hexane/ethyl acetate (9-1), 41.04 g of the target product are obtained.
ЯМР 1Н (300 Мгц, СОСІ», ч/млн) 0,73 (к, 6Н), 1,04 (т, 9Н), 1,04 (с, ЗН) 1,30 (с, ЗН), 1,40 (т, ЗН), 2,24 (с, ЗН) , 2,74 (д, 9-1 Гц, 1ІН рухл.), 3,28 (д, 1Н, 9-9), 3,53 (с, ЗН), 4,05 (м, 1Н), 427 (дд, 1Н, 9У-3,51і 9 Гу), 4,43 (к, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 5,62 (д, 1Н, 9-2 Гц), 7,12 (д, 1Н, 1-9 Гу), 7,43 (м, 5Н), 7,63 (д, 1Н, 9-9 Гц).NMR 1H (300 MHz, SOSI", ppm) 0.73 (k, 6H), 1.04 (t, 9H), 1.04 (s, ЗН) 1.30 (s, ЗН), 1, 40 (t, ZN), 2.24 (s, ZN), 2.74 (d, 9-1 Hz, 1IN movement), 3.28 (d, 1H, 9-9), 3.53 (s ) d, 1H, 9-2 Hz), 7.12 (d, 1H, 1-9 Gu), 7.43 (m, 5H), 7.63 (d, 1H, 9-9 Hz).
СТАДІЯ С: етил-7-(б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-3-О-(триетилсиліл)-альфа-! -ліксо-гексопір анозилі|окси|-8-метил-2-оксо-4-(фенілметокси)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилатSTAGE C: ethyl-7-(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-O-(triethylsilyl)-alpha- !-lyxo-hexopyranosyl|oxy|-8-methyl-2-oxo-4-(phenylmethoxy)-2H-1-benzopyran-3-carboxylate
Розчин, що містить 40,9г продукту, отриманого на попередній стадії, в 400мл метиленхлориду перемішують в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Додають декілька крапель паратолуолсульфонової кислоти, потім 11,54мл дигідрофурану.A solution containing 40.9 g of the product obtained at the previous stage in 400 ml of methylene chloride is stirred in an argon atmosphere at room temperature. Add a few drops of paratoluenesulfonic acid, then 11.54 ml of dihydrofuran.
Перемішують протягом 2-х годин при кімнатній температурі. Додають бг бікарбонату натрію. Перемішують суспензію протягом 15 хвилин. Розбавляють в 1000 мл суміші гексан/'етилацетат (2-1) і виливають на воду.Stir for 2 hours at room temperature. Add BG of sodium bicarbonate. The suspension is stirred for 15 minutes. It is diluted in 1000 ml of a mixture of hexane/ethyl acetate (2-1) and poured into water.
Декантують, сушать органічну фазу над сульфатом натрію і випаровують досуха. Отримують 54,67г продукту, який очищають, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (4-1). Таким чином отримують 36,83г продукту. счDecant, dry the organic phase over sodium sulfate and evaporate to dryness. 54.67 g of the product is obtained, which is purified by eluting with a mixture of hexane/ethyl acetate (4-1). In this way, 36.83 g of product are obtained. high school
СТАДІЯ 0: етил-7-(б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-3-О-(триетилсиліл)-альфа-ь-ліксо-гексопір і) анозилі|окси)|-4-гідрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-ензопіран-3-карбоксилатSTAGE 0: ethyl-7-(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-O-(triethylsilyl)-alpha- l-lyxo-hexopyr i) anosyl|oxy)|-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H-1-enzopyran-3-carboxylate
Гідрують 18г продукту, отриманого на попередній стадії, розчиненого в ЗбОмл тетрагідрофурану, в присутності 0,240г паладію на вугіллі. Фільтрують. Каталізатор промивають невеликою кількістю зо тетрагідрофурану. Випаровують 100 Мл розчинника і отримують розчин, який використовують на наступній стадії. соHydrogenate 18 g of the product obtained at the previous stage, dissolved in ZbOml of tetrahydrofuran, in the presence of 0.240 g of palladium on charcoal. They filter. The catalyst is washed with a small amount of tetrahydrofuran. Evaporate 100 ml of the solvent and obtain a solution that is used in the next stage. co
СТАДІЯ Е: б етил-7-(б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-альфа-Ї -ліксо-гексопіранозиліокси |-4-гідр окси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопіран-З-карбоксилат --STAGE E: b ethyl-7-(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-Y-lixo-hexopyranosyloxy |- 4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate --
Охолоджують в атмосфері аргону при 0"С розчин, що містить 15,31г продукту, отриманого на попередній «о стадії, в 250мл тетрагідрофурану. По краплі додають Зімл тетрабутиламо-нийфториду (1М в ТГФ). Розбавляють реакційне середовище за допомогою 400мл суміші гексан/(етилацетат (1-2). Додають ЗбОмл 1095-го розчину вторинного сульфату натрію і декантують. Сушать і випаровують досуха. Розчиняють отриманий неочищений продукт в 2Омл етилового ефіру, охолоджують до -10"С і додають при перемішуванні 8ЗОмл пентану. « Перемішують отриману суспензію при -207С, фільтрують при -167С. Промивають отриманий продукт пентаномі сплю) с сушать. Отримують 9,4г цільового продукту.A solution containing 15.31 g of the product obtained at the previous stage in 250 ml of tetrahydrofuran is cooled in an argon atmosphere at 0 °C. Add 1 ml of tetrabutylammonium fluoride (1 M in THF) dropwise. The reaction medium is diluted with 400 ml of a mixture of hexane/ (ethyl acetate (1-2). Add ZbOml of a 1095-th solution of secondary sodium sulfate and decant. Dry and evaporate to dryness. Dissolve the crude product obtained in 2Oml of ethyl ether, cool to -10"C and add with stirring 800ml of pentane. « Stir the obtained suspension at -207 C, filtered at -167 C. The product obtained is washed with pentanom splu) and dried. 9.4 g of the target product are obtained.
Приготування 2: ; » З-ацетил-7-(б-деокси-5-С-метил-4-О-метид-2-О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-альфа-! -ліксо-гексопіранозилі|окси |-4- гдрокси-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-онPreparation 2: ; » 3-Acetyl-7-(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methid-2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-!-lyxo-hexopyranosyl|oxy | -4- hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one
Стадія А: 4-(дифенілметокси)-8-метил-7-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-2Н-1-бензопіран-2-онStage A: 4-(diphenylmethoxy)-8-methyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-2H-1-benzopyran-2-one
Ге» Вводять 55г 4-гідрокси-8-метил-7-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-2Н-1-бензопіран-2-ону в 25Омл безводного диметилформаміду, нагрітого до 407"С і додають по краплі розчин з 58,3г дифенілдіазометану в 25Омл - диметилформаміду. Додання здійснюють протягом З годин при температурі 40"С.Add 55 g of 4-hydroxy-8-methyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-2H-1-benzopyran-2-one to 25 Oml of anhydrous dimethylformamide heated to 407°C and add the solution dropwise from 58.3 g of diphenyldiazomethane in 25 Oml of dimethylformamide. The addition is carried out over 3 hours at a temperature of 40"C.
Ге) Знову додають декілька порцій по Зг дифенілдіазометану і перемішують протягом години при 40"С.Ge) Add several portions of 3g of diphenyldiazomethane again and stir for an hour at 40"C.
Виливають реакційне середовище на 2л етилового ефіру. Промивають органічний розчин водним розчином со бікарбонату натрію, розчином їдкого натру (0,1 М) водою і розсолом. Випаровують досуха. Залишок перемішують "М в суміші ізопропіловий ефір/гексан (1-2). Віджимають і сушать нерозчинений продукт. Отримують 20,5г цільового продукту.The reaction medium is poured into 2 liters of ethyl ether. The organic solution is washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate, a solution of caustic soda (0.1 M), water and brine. Evaporate to dryness. The residue is mixed with "M" in a mixture of isopropyl ether/hexane (1-2). The undissolved product is squeezed and dried. 20.5 g of the target product is obtained.
Тонкошарова хроматографія СНЬСІ»-АсОБї (95-5). К, - 0,44.Thin-layer chromatography SNCI»-AsOBi (95-5). K, - 0.44.
СТАДІЯ В: 4-(дифенілметокси)-7-гідрокси-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-онSTAGE B: 4-(diphenylmethoxy)-7-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one
Додають З5мл 0,9 молярного розчину соляної кислоти в метанолі в розчин, що містить суміш 20г продукту,Add 35 ml of a 0.9 molar solution of hydrochloric acid in methanol to a solution containing a mixture of 20 g of the product,
Ф) отриманого на стадії А, 100мл дихлорметану і 100мл метанолу. Перемішують на протязі 2-х годин при кімнатній ка температурі і випаровують розчинники. Залишок обробляють в абсолютному етанолі, охолодженому до 0"С.F) obtained in stage A, 100 ml of dichloromethane and 100 ml of methanol. Stir for 2 hours at room temperature and evaporate the solvents. The residue is processed in absolute ethanol cooled to 0"C.
Віджимають нерозчинений продукт, промивають крижаним спиртом, потім етиловим ефіром. Сушать і отримують бо 15,53г продукту, який обробляють простим ефіром, віджимають і сушать. Отримують 14,54г цільового продукту.The undissolved product is squeezed out, washed with ice-cold alcohol, then with ethyl ether. It is dried and 15.53 g of the product is obtained, which is treated with simple ether, squeezed and dried. 14.54 g of the target product are obtained.
ЯМР 1Н (300 Мгц, СОСІ»з, ч/млн) 2,31 (с, ЗН), 5,62 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,78 (д, 1Н, у- Гц), 7,75 (д, 1Н, 9У- Гц), 6,99-7,10 (м, Н), 7,30-7,42 (м, Н).NMR 1H (300 MHz, SOSI»z, ppm) 2.31 (s, ЗН), 5.62 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, u - Hz), 7.75 (d, 1H, 9U- Hz), 6.99-7.10 (m, H), 7.30-7.42 (m, H).
СТАДІЯ С: 65 7-(6б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-Ї -ліксо-гексопіранозил|окси|-4-(дифенілметокси)-8-метил-2Н-1-бензопір ан-2-онSTAGE C: 65 7-(6b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-Y-lixo-hexopyranosyl|oxy|-4-(diphenylmethoxy)-8-methyl-2H-1-benzopyran -2-on
Охолоджують до с суміш Кк! 91,13г продукту, отриманого на стадії В, 58,6г б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-ї -ліксо-гексопіранозил і 80г трифенілфосфину в 90О0мл дихлорметану. Додають по краплі бОмл диізопропілазодикарбоксилату. Протягом години перемішують при кімнатній температурі.Cool the mixture to C! 91.13g of the product obtained in stage B, 58.6g of b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-1-lyxo-hexopyranosyl and 80g of triphenylphosphine in 90O0ml of dichloromethane. Add bOml of diisopropylazodicarboxylate drop by drop. Stir for an hour at room temperature.
Додають 34г трифенілфосфину і 25мл диізопропілазодикарбоксилату. Перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Додають 34г трифенілфосфину і 25мл диізопропілазодикарбоксилату і перемішують 12 годин при кімнатній температурі. Концентрують під зниженим тиском. Хроматографують шляхом елюювання сумішшю толуол/ізопропіловий спирт (95-5). Після об'єднання фракцій і випаровування розчинників, отримують після перекристалізації в ізопропіловому ефірі 86,83г цільового продукту. 70 ЯМР 1Н (300 Мгц, СОСІ», ч/млн) 1,13 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,69 (с, 1Н), 2,79 (с, 1Н), 3,38 (д, 1Н, 9-10 Гц), 3,60 (с,Add 34g of triphenylphosphine and 25ml of diisopropylazodicarboxylate. Stir for 1 hour at room temperature. Add 34g of triphenylphosphine and 25ml of diisopropylazodicarboxylate and stir for 12 hours at room temperature. Concentrate under reduced pressure. Chromatograph by elution with a mixture of toluene/isopropyl alcohol (95-5). After combining the fractions and evaporating the solvents, after recrystallization in isopropyl ether, 86.83 g of the target product are obtained. 70 NMR 1H (300 MHz, SOSI», ppm) 1.13 (s, ZN), 1.37 (s, ZN), 2.24 (s, ZN), 2.69 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 3.38 (d, 1H, 9-10 Hz), 3.60 (s,
ЗН), 4,24 (м, 1Н), 4,28 (м, 71Н), 5,56 (с, 1Н), 5,64 (д, 1Н, 9-1,5 Гц), 6,35 (с, 1Н), 7,18 (д, 71Н), 7,81 (д, 1Н), 7,39 (м, ТОН).ЗН), 4.24 (m, 1Н), 4.28 (m, 71Н), 5.56 (s, 1Н), 5.64 (d, 1Н, 9-1.5 Hz), 6.35 ( s, 1H), 7.18 (d, 71H), 7.81 (d, 1H), 7.39 (m, TON).
СТАДІЯ 0: 75. 7-Іб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-3-О-(триетилсиліл)-альфач-і -ліксо-гексопіранозил|окси)-4-(дифенілметокси)-8- метил-2Н-1-бензопіран-2-он.STAGE 0: 75. 7-Ib-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-3-O-(triethylsilyl)-alpha-i -lyxo-hexopyranosyl|oxy)-4-(diphenylmethoxy)-8- methyl-2H-1-benzopyran-2-one.
Додають 26,6бг імідазолу і 70,15мл диізопропілетиламіну в розчин, охолоджений до 0"С, що містить 80г продукту, отриманого на попередній стадії і бООмл дихлорметану. Додають по краплі 33,Бмл триетилсилілхлориду. Перемішують 1 годину при кімнатній температурі. Промивають одномолярним водним 2о Возчином первинного фосфату натрію, водою і розсолом. Сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Отримують 97,58г продукту, який очищають хроматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю дихлорметан/ацетон (від 0,8 до 195). Отримують 46,5г продукту.Add 26.6 g of imidazole and 70.15 ml of diisopropylethylamine to a solution cooled to 0"C containing 80 g of the product obtained at the previous stage and 100 ml of dichloromethane. Add 33.5 ml of triethylsilyl chloride dropwise. Stir for 1 hour at room temperature. Wash with 1M aqueous 2. With primary sodium phosphate, water and brine. Dry over magnesium sulfate, filter and concentrate. Obtain 97.58 g of product, which is purified by chromatography on silicon dioxide, eluting with a mixture of dichloromethane/acetone (from 0.8 to 195). Obtain 46.5 g product
ЯМР 1Н (300 Мгц, СОСІз-дв ч/млн) 5 0,60 (к, 9-8 Гц, 2Н), 0,74 (к, 9-8 Гц, 4Н), 0,98 (т, 9У- 8 Гц, ЗН), 1,05 (т, 9-8 Гц, 6Н), 1,10 (с, ЗН), с 285 1,32 (с, ЗН), 2,24 (с, 2Н), 2,74 (д, 1-1,5ГЦ, 71Н), 3,29 (д, У- 9,5 Гу, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 4,07 (ддд. У-1,5; 32 ГЦ, 1), 4,28 (дд, ІН, 2-9,55 З Гу, 1), 5,64 (д, 3-2 ГЦ, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н, і) 3-9 Гу), 7,82 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,29-7,42 (м, 1ОН).NMR 1H (300 MHz, SOSIz-dv ppm) 5 0.60 (k, 9-8 Hz, 2H), 0.74 (k, 9-8 Hz, 4H), 0.98 (t, 9U- 8 Hz, ЗН), 1.05 (t, 9-8 Hz, 6Н), 1.10 (s, ЗН), s 285 1.32 (s, ЗН), 2.24 (s, 2Н), 2 ... ; 32 HC, 1), 4.28 (dd, IN, 2-9.55 Z Gu, 1), 5.64 (d, 3-2 HC, 1H), 5.56 (s, 1H), 6 .35 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, i) 3-9 Hu), 7.82 (d, 9-9 Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 1OH) .
СТАДІЯ Е: 7-(б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-3-О-(триетилселіл)-альфа-! -ліксо-гексопіранози М зо ліокси|-4--дифенілметокси)-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он.STAGE E: 7-(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-O-(triethylselyl)-alpha-!- Lixo-hexopyranose M zo-lioxy|-4--diphenylmethoxy)-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one.
Додають 19Умл дигідропірану і 400мг паратолуолсульфонової кислоти (АРТ5) в розчин, що містить б7г со продукту, отриманого на попередній стадії, і 1 літр дихлорметану. Перемішують протягом 40 хвилин при Ге! кімнатній температурі і додають З0Омг паратолуолсульфонової кислоти. Після 30 хвилин перемішування додають 100мг паратолуолсульфонової кислоти, потім ще 100мг ціє ж кислоти. Перемішують ще додатково 20.7Add 19Uml of dihydropyran and 400mg of paratoluenesulfonic acid (ART5) to a solution containing 7g of the product obtained at the previous stage and 1 liter of dichloromethane. Stir for 40 minutes at Ge! room temperature and add 30 mg of paratoluenesulfonic acid. After 30 minutes of stirring, add 100 mg of paratoluenesulfonic acid, then another 100 mg of the same acid. Stir again 20.7
Зб ХВИЛИН, потім вводять подрібнений вторинний карбонат натрію. Перемішують протягом 10 хвилин, розбавляють «о реакційну суміш сумішшю гексан/ етилацетат (1-2), промивають водою і розсолом. Сушать. Фільтрують і випаровують розчинники. Отриманий продукт хроматографують, елюючи сумішшю гептан/етилацетат (4-1).Wait for MINUTES, then inject crushed secondary sodium carbonate. Stir for 10 minutes, dilute the reaction mixture with a mixture of hexane/ethyl acetate (1-2), wash with water and brine. Drying Filter and evaporate the solvents. The obtained product is chromatographed, eluting with a mixture of heptane/ethyl acetate (4-1).
Отримують 77,9г цільового продукту.77.9 g of the target product are obtained.
ЯМР 1Н (300 Мгц, ОМ50О-дв, ч/млн) Суміш 65/35 ізомерів « 5 0,64 (ю) і 0,73 (ю (9-8 Гу, 6Н), 0,98 (т) і 1,05(т)-(9-8 Гу, 9Н); 2,25 (с) і 2,27 (с) (ЗН); 3,30 (д, 9-7,5 Гц), і 3,41 в с (д, У -10 ГЦ), (1); 3,53 (с, шир) і 3,54 (с шир, ЗН); 3,88 (м) 3,92 (м) 3.96 (м) 3,99 (м) (1Н); 3,59 (м, й 1Н); 4,92 (м) і 4,96 (м) (1Н); 5,56 (с шир, 1Н); 5,55 (екранований) і 5,66 (д, 9-2 Гц) (1); 4,07 (дд, 9-2 Гц "» і З Гц) ї 4,14 (дд, 9-3 Гц і 7,5 Гц) (18); 6,36 (с шир, 1Н); 7,15 (д) і 7,19 (д) (9-9 Гу, 11Н); 7,80 (д, розщеплений 4-9 Гц, 1Н), 1,48 -1,97 (м, 8Н); 1Н (с) і 1,17 (с) 1,32 (с) і 1,43 (с) (6Н); 7,30-7,44 (м, 1ОН).NMR 1H (300 MHz, OM50O-dv, ppm) Mixture of 65/35 isomers « 5 0.64 (u) and 0.73 (u (9-8 Hu, 6H), 0.98 (t) and 1 .05(t)-(9-8 Hu, 9H); 2.25 (s) and 2.27 (s) (ZH); 3.30 (d, 9-7.5 Hz), and 3.41 in s (d, U -10 HZ), (1); 3.53 (s, width) and 3.54 (s width, ZN); 3.88 (m) 3.92 (m) 3.96 (m) 3.99 (m) (1H); 3.59 (m, and 1H); 4.92 (m) and 4.96 (m) (1H); 5.56 (with width, 1H); 5.55 (shielded) and 5.66 (d, 9-2 Hz) (1); 4.07 (dd, 9-2 Hz "» and 3 Hz) and 4.14 (dd, 9-3 Hz and 7.5 Hz) (18); 6.36 (s wide, 1H); 7.15 (d) and 7.19 (d) (9-9 Hu, 11H); 7.80 (d, split 4-9 Hz, 1H), 1.48 -1.97 (m, 8H); 1H (s) and 1.17 (s) 1.32 (s) and 1.43 (s) (6H); 7.30-7, 44 (m, 1OH).
СТАДІЯ Б:STAGE B:
Ге»! 7-(об-деокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-3-О-(триметилселіл)-альфа-! -ліксо-гексопіраноз иліокси1|-4-гідрокси-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он. - Гідрують в присутності паладію на вугіллі (2г, 1095), 15г продукту, отриманого на попередній стадії, вGee! 7-(ob-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-O-(trimethylselyl)-alpha-!-lyxo-hexopyranose ilyoxy1|-4-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one - Hydrogenate in the presence of palladium on charcoal (2g, 1095), 15g of the product obtained in the previous stage, in
Те) 150мл абсолютного етанолу. Видаляють каталізатор шляхом фільтрації і випаровують розчинники досуха.Te) 150 ml of absolute ethanol. Remove the catalyst by filtration and evaporate the solvents to dryness.
Отримують 14,4г продукту. со СТАДІЯ С: "І З-ацетил-7-(б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-3-О-(триетилселіл)-альфа-Їі -ліксо-гекс опіранозилі|окси)|-4-гідрокси-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он.14.4 g of product is obtained. so STAGE C: "I 3-acetyl-7-(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-O-( triethylsylyl)-alpha-Yi-lixo-hexopyranosyl|oxy)|-4-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one.
Додають в розчин, що містить 14,37г продукту, отриманого, на попередній стадії, Її 150мл дихлорметану, 5Б 6,52г диметиламінопіридину. Вводять по краплі 2,72мл оцтового ангідриду. Перемішують при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом 1 години. Розбавляють в 200мл дихлорметану, промивають водним іФ) розчином первинного фосфату натрію. ко Сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Отримують 14,9 цільового продукту.Add 150ml of dichloromethane, 5B 6.52g of dimethylaminopyridine to the solution containing 14.37g of the product obtained at the previous stage. Inject 2.72 ml of acetic anhydride drop by drop. Stir at room temperature in an argon atmosphere for 1 hour. Dilute in 200 ml of dichloromethane, wash with an aqueous solution of primary sodium phosphate. dry over magnesium sulfate, filter and concentrate. They receive 14.9 target products.
СТАДІЯ Н: во З-ацетил-7-((б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-альфа-! -ліксо-гексопіранозил|окси |-4- гідрокси-8-метил-2Н. -1-бензопіран-2-онSTAGE H: in 3-acetyl-7-((b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-!-lyxo- hexopyranosyl|oxy|-4-hydroxy-8-methyl-2H.-1-benzopyran-2-one
Вводять по краплі при 07"С 27мл 1М розчину тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані в розчин, що містить 15,2мл отриманого на попередній стадії продукту в 250мл тетрагідрофурану. Перемішують в атмосфері аргону протягом 48 годин при кімнатній температурі. Розбавляють реакційне середовище сумішшю 65 етилацетат/гексан, промивають водою і розсолом. Сушать, фільтрують і концентрують досуха. Отримують 1Зг продукту, який подрібнюють до порошкоподібного стану пентаном, видаляють частину, що спливла і повторюють процес декілька разів. Підтримують продукт при температурі ї4"С подрібнюють в присутності пентану, фільтрують нерозчинений продукт, промивають і сушать. Отримують 6,99г цільового продукту.27 ml of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran is introduced dropwise at 07"C into a solution containing 15.2 ml of the product obtained at the previous stage in 250 ml of tetrahydrofuran. Stir in an argon atmosphere for 48 hours at room temperature. Dilute the reaction medium with a mixture of 65% ethyl acetate/hexane, washed with water and brine. Dried, filtered and concentrated to dryness. 13 g of the product is obtained, which is ground to a powdery state with pentane, the part that has floated is removed and the process is repeated several times. washed and dried. They get 6.99g of the target product.
ЯМР 1Н (300 Мгц, СОСІз-дв, ч/млн) 1,09 (с, ЗН), 1,11 (с, ЗН), 1,35 (с, ЗН), 1,36 (с, 1Н), 1,50 до 1,90 (м, 8), 2,23 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН) , 3,28 (д, 1Н, 9- Гцщ), 3,33 (д, 1Н, 9У- Гц), 3,63 (с, ЗН) , 3,64 (с, ЗН) , 3,54 (м), 3,97 (м), 4,07 (м), 4,20-4,30 ( , 2Н), 4,59 (м, Н), 4,82 (м, Н), 5,63 (с шир, Н), 5,85(с шир, Н),7,20(д,1Н,- Гу), 7,88 (м, Н).NMR 1H (300 MHz, SOSIz-dv, ppm) 1.09 (s, ZN), 1.11 (s, ZN), 1.35 (s, ZN), 1.36 (s, 1H), 1.50 to 1.90 (m, 8), 2.23 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН), 2.16 (s, ЗН), 3.28 (d, 1Н, 9- Hzsh), 3.33 (d, 1H, 9U- Hz), 3.63 (s, ЗН), 3.64 (s, ЗН), 3.54 (m), 3.97 (m), 4, 07 (m), 4.20-4.30 ( , 2H), 4.59 (m, H), 4.82 (m, H), 5.63 (s width, H), 5.85 (s width, H), 7.20 (d, 1H, - Gu), 7.88 (m, H).
ПРИКЛАД 1: 7-(б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-і -ліксо-гексопіранозилі|окси|-4-гипрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіра 70 н-3-карбоксамід, 3'-ефір(2-пропінілокси)-карбамінової кислотиEXAMPLE 1: 7-(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-i-lyxo-hexopyranosyl|oxy|-4-hyproxy-8-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyra 70 n-3-carboxamide, 3'-ester (2-propynyloxy)-carbamic acid
СТАДІЯ А: 3-(4-нітрофенілкарбонат) етил-7-(б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-альфа-STAGE A: 3-(4-nitrophenylcarbonate) ethyl-7-(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-
Ї -ліксо-гексопіранозилі|окси |-4-гідрокси-8. -метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-З-карбоксил атуY -lixo-hexopyranosyl|oxy |-4-hydroxy-8. -methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate
У атмосфері аргону в 8ЗОмл метиленхлориду розчиняють 4 г продукту отримання 1. Додають 2,15г /5 диметиламінпіридину і при 07С 2г 4-нітрофенілхлорформіату. Перемішують протягом 71 години при 0"7С.In an argon atmosphere, dissolve 4 g of the product obtained in 1 in 80 mL of methylene chloride. Add 2.15 g/5 dimethylamine pyridine and 2 g of 4-nitrophenyl chloroformate at 07C. Stir for 71 hours at 0"7C.
Випаровують метиленхлорид і отримують цільовий продукт.Methylene chloride is evaporated and the target product is obtained.
СТАДІЯ В: етил-7-(б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-3-О-|(2-пропінілокси)аміно|карбоніл|-2-О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-альф а-І -ліксо-гексопіранозилі|окси|-4-гідрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилатSTAGE B: ethyl-7-(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-3-O-|(2-propynyloxy)amino|carbonyl|-2-O-(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)-alpha α-I-lyxo-hexopyranosyl|oxy|-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate
Розчиняють 1,215г хлоргідрату О-пропаргілгідроксиламіну в 40мл диметилформаміду. При 0"С додають 0,392г гідрату натрію (5095-е масло) і перемішують протягом години при цій температурі. При 0"С вводять в цю суспензію 4мл розчину продукту, отриманого на попередній стадії в диметилформаміді і 940Омг диметиламінопіридину. Перемішують протягом 1 години при 0"С. Розбавляють сумішшю гексан/етилацетат (1-2).Dissolve 1.215 g of O-propargylhydroxylamine chlorhydrate in 40 ml of dimethylformamide. At 0"C, add 0.392g of sodium hydrate (5095th oil) and stir for an hour at this temperature. At 0"C, inject 4ml of a solution of the product obtained at the previous stage in dimethylformamide and 940mg of dimethylaminopyridine into this suspension. Stir for 1 hour at 0"C. Dilute with a mixture of hexane/ethyl acetate (1-2).
Органічний розчин промивають 400мл 1095-го розчину вторинного сульфату натрію, сушать над сульфатом с ов натрію і випаровують досуха. Отримують 7,87м неочищеного цільового продукту.The organic solution is washed with 400 ml of a 1095 solution of secondary sodium sulfate, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 7.87m of crude target product is obtained.
СТАДІЯ С: о 7-(б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-альфа-! -ліксо-гексопіранозилі|окси |-4-гідрокси- 8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамід?73'-ефір(2-пропінілокси)-карбонової кислоти.STAGE C: o 7-(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-!-lyxo-hexopyranosyl|oxy |- 4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxamide?73'-ester (2-propynyloxy)-carboxylic acid.
Розчиняють в 5Омл тетрагідрофурану 2г отриманого на попередній стадії продукту. Отриманий розчин М зо насичують гідроксидом амонію при 0"С протягом 10 хвилин і перемішують 48 годин при кімнатній температурі.Dissolve 2g of the product obtained at the previous stage in 5Oml of tetrahydrofuran. The resulting Mzo solution is saturated with ammonium hydroxide at 0"C for 10 minutes and stirred for 48 hours at room temperature.
Розбавляють за допомогою 100мл суміші гексан/етилацетат (1-1). Органічний розчин промивають 100мл 1М со розчини первинного фосфату натрію, потім сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отримують 2г.ЙШГ(КдУ цільового продукту.Dilute with 100 ml of a mixture of hexane/ethyl acetate (1-1). The organic solution is washed with 100 ml of 1 M sodium phosphate solution, then dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. They receive 2 g.YSHH (KdU of the target product.
СТАДІЯ 0: -- 7-(б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-і -ліксо-гексопіранозилі|окси1-4-гідрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран «о -3-карбоксамід, 3'-ефір(2-пропінілокси)-карбамінової кислоти.STAGE 0: -- 7-(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-i-lyxo-hexopyranosyl|oxy1-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H-1- benzopyran o -3-carboxamide, 3'-ester (2-propynyloxy)-carbamic acid.
Розчиняють в 20мл метанолу 2г продукту, отриманого на попередній стадії і 200мг паратолуолсульфонової кислоти. Перемішують протягом однієї години. Розбавляють в 1О0мл суміші гексан/етилацетат (1-1).Dissolve 2 g of the product obtained at the previous stage and 200 mg of paratoluenesulfonic acid in 20 ml of methanol. Stir for one hour. Dilute in 100 ml of a mixture of hexane/ethyl acetate (1-1).
Промивають насиченим розчином первинного фосфату натрію, сушать досуха. Отримують 1,6бг продукту, який « бчищають елюючи сумішшю метиленхлорид/метанол 890. Загущають сумішшю етиловий ефір/пентан. пт) с Отримують 0,574г цільового продукту.Wash with a saturated solution of primary sodium phosphate, dry. 1.6 g of the product is obtained, which is purified by eluting with a mixture of methylene chloride/methanol 890. It is thickened with a mixture of ethyl ether/pentane. pt) with 0.574 g of the target product are obtained.
Й ЯМР 1Н (300 Мгц, ОМ5О-дв, ч/млн). и? 1,04 (с, ЗН), 1,26 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 3,45, (с, ЗН), 3,52 (д, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,46 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 5,59 (с шир., 1Н), 5,77 (д, 1Н рухл.), 7,22 (д, 1Гц), 7,83 (д, 1Н), 8,71 (м), 8,96 (м) (2Н рухл).1H NMR (300 MHz, OM5O-dv, ppm). and? 1.04 (с, ЗН), 1.26 (с, ЗН), 2.20 (с, ЗН), 3.45, (с, ЗН), 3.52 (d, 1Н), 3.56 ( m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 5.59 (with width, 1H), 5.77 (d, 1H movement), 7.22 (d, 1Hz), 7.83 (d, 1H), 8.71 (m), 8.96 (m) (2H movement).
ПРИКЛАД 2:EXAMPLE 2:
Ге» 7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-8-метил-М-2-(4-морфолініл)етил -2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамід, 3'-ефір (2-пропінілоксиї-карбамінової кислоти - СТАДІЯ А:Ge» 7-Kb-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-! -lyxo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8-methyl-M-2-(4-morpholinyl)ethyl -2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxamide, 3'-ester (2-propynyloxy- carbamic acid - STAGE A:
Ге) 7-(б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-альфа-! -ліксо-гексопіранозилі|окси |-4-гідрокси- 8-метил-М-(2-(4-морфолініл)етил/|-2-оксо-2Н-1-бензопіран-З-карбоксамід З3-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової со кислоти. "М Вводять 7,5мл 2-(4-морфоліно)етиламіну в розчин, що містить 1г продукту, отриманого на стадії В прикладу 1 в 4мл тетрагідрофурану. Перемішують 24 години при кімнатній температурі. Розбавляють в 100мл гексан/етилацетат/тетрагідрофуран (1-4-14). Промивають насиченим розчином первинного фосфату натрію, ов бушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отримують. 1г цільового продукту.Ge) 7-(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-!-lyxo-hexopyranosyl|oxy |-4- Hydroxy-8-methyl-M-(2-(4-morpholinyl)ethyl/|-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxamide 3-ester of (2-propynyloxy)-carbamic acid. "M Enter 7 .5 ml of 2-(4-morpholino)ethylamine in a solution containing 1 g of the product obtained in stage B of example 1 in 4 ml of tetrahydrofuran. Stir for 24 hours at room temperature. Dilute in 100 ml of hexane/ethyl acetate/tetrahydrofuran (1-4-14) Wash with a saturated solution of primary sodium phosphate, shake over magnesium sulfate and evaporate to dryness. 1 g of the target product is obtained.
СТАДІЯ В: 7-ІК6-STAGE B: 7-IK6-
Ф) деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-Ї! -ліксо-гексопіранозил)окси1|-4-гідрокси-8-метил-М-(2-(4-морфолініл)етил-2-о ка ксо-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамід, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислотиF) deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-Y! -lixo-hexopyranosyl)oxy1|-4-hydroxy-8-methyl-N-(2-(4-morpholinyl)ethyl-2-oxa-2H-1-benzopyran-3-carboxamide, 3'-ester (2 -propynyloxy)-carbamic acid
Розчиняють 0,97 моль продукту, отриманого на попередній стадії в 1їОмл метанолу. Додають 10Омг бо паратолуолсульфонової кислоти. Перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Додають знову 80г паратолуолсульфонової кислоти. Перемішують протягом З годин. Розбавляють в 50мл суміші гексан/етилацетат (1-3). Промивають за допомогою 75мл 1М розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Очищають продукт шляхом хроматографії на двоокисі кремнію елюючи сумішшю метиленхлорид/метанол (91-93. Загущують отриманий продукт сумішшю етиловий ефір/пентан. Отримують 65 0,150г цільового продукту.Dissolve 0.97 mol of the product obtained at the previous stage in 1 mL of methanol. Add 10 mg of paratoluenesulfonic acid. Stir for 1 hour at room temperature. Add 80 g of paratoluenesulfonic acid again. Stir for three hours. Dilute in 50 ml of a mixture of hexane/ethyl acetate (1-3). Wash with 75 ml of 1 M solution of primary sodium phosphate, dry over magnesium sulfate and evaporate to dryness. The product is purified by chromatography on silicon dioxide, eluting with a mixture of methylene chloride/methanol (91-93). The obtained product is concentrated with a mixture of ethyl ether/pentane. 65 0.150 g of the target product are obtained.
ЯМР 1Н (300 Мгц, ОМ5О-дв, ч/млн)NMR 1H (300 MHz, OM5O-dv, ppm)
1,03 (с, ЗН), 127 (с, ЗН) , 2,21 (с, ЗН) , 2,50 (екранований 4Н), 2,57 (т, 24), 3,45 (с, ЗН), 3,40-3,69 (м, 4Н), 4,13 (м, 1Н), 4,47 (д, 2Н, 9-2,5 Гщ), 5,20 (дд, 1Н, 9-3 І 10 Гц), 5,60 (д, 1Н, 9-2 Гц), 5,77 (д, 1Н, 9-5 Гу), 7,21 (д, 1Н, 9-9 Гц), 7,84 (д, 1Н, 9-9 Гц), 9,45 (т, 1Н рухл.), 10,72 (м, 1Н рухл.).1.03 (s, ZN), 127 (s, ZN), 2.21 (s, ZN), 2.50 (shielded 4H), 2.57 (t, 24), 3.45 (s, ZN) , 3.40-3.69 (m, 4H), 4.13 (m, 1H), 4.47 (d, 2H, 9-2.5 Gsh), 5.20 (dd, 1H, 9-3 And 10 Hz), 5.60 (d, 1H, 9-2 Hz), 5.77 (d, 1H, 9-5 Gu), 7.21 (d, 1H, 9-9 Hz), 7.84 (d, 1H, 9-9 Hz), 9.45 (t, 1H movement), 10.72 (m, 1H movement).
ПРИКЛАД 3: 7(б-деокси-5-С-метил-4-С-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозилі|окси|-4-гідрокси-3-11-(метоксимліно)етил/|-8-мети л-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислотиEXAMPLE 3: 7(b-deoxy-5-C-methyl-4-C-methyl-alpha-!-lyxo-hexopyranosyl|oxy|-4-hydroxy-3-11-(methoxymino)ethyl/|-8-methyl l-2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester (2-propynyloxy)-carbamic acid
СТАДІЯ А: 7-Цоб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл-альфа-Ї -ліксо-гексопіранозиліокси|-4-гідрокси-3 70 -П-(метоксиіміно)детил|-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он.STAGE A: 7-Cob-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl-alpha-Y-lyxo-hexopyranosyloxy|-4-hydroxy-3 70 -P-(methoxyimino)dethyl|-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one.
Нагрівають при 40"С в присутності 0,597г ацетату калію і 0,407мг хлоргідрату О-метилгідроксиламіну, розчин, що містить 1,2г продукту, отриманого в прикладі приготування 2. Перемішують протягом години і 30 хвилин при 407"С реакційну суміш, потім розбавляють її сумішшю етилацетат/гексан (4-1), промивають за допомогою 150мл розчину вторинного фосфату натрію. Промивають водою, сушать фільтрують і випаровують /5 досуха.Heat at 40"C in the presence of 0.597g of potassium acetate and 0.407mg of O-methylhydroxylamine chlorhydrate, a solution containing 1.2g of the product obtained in preparation example 2. Stir the reaction mixture for one hour and 30 minutes at 407"C, then dilute it with a mixture of ethyl acetate/hexane (4-1), washed with 150 ml of secondary sodium phosphate solution. Wash with water, dry, filter and evaporate /5 to dryness.
СТАДІЯ В: 3-(4-нітрофенілкарбонат)7-(о-деокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-альфа-і -ліксо-гексопір анозилі|окси)|-4-гідрокси-3-(1-(метоксиіміно)етил|-8-метил-2Н-бензопіран-2-онуSTAGE B: 3-(4-nitrophenylcarbonate)7-(o-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-alpha-i-lyxo -hexopyr anosyl|oxy)|-4-hydroxy-3-(1-(methoxyimino)ethyl|-8-methyl-2H-benzopyran-2-one
У розчин, що містить 1,28 моль продукту попередньої стадії і 12мл дихлорметану, додають 0,390г 2о диметиламінопіридину. Додають 0,319г 4-нітрофенілхлорформату. Перемішують З0 хвилин при с.In a solution containing 1.28 mol of the product of the previous stage and 12 ml of dichloromethane, add 0.390 g of 2o dimethylaminopyridine. Add 0.319 g of 4-nitrophenyl chloroformate. Stir for 30 minutes at
Випаровують метилхлорид і сушать отриманий продукт. Отримують таким чином 1,218 моль цільового продукту.Methyl chloride is evaporated and the resulting product is dried. Thus, 1.218 mol of the target product are obtained.
СТАДІЯ С: 7-(б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетра-гідро-2Н-піран-2-іл)альфа-! -ліксо-гексопіранозил|окси |-4-гирокси-3 -П-(метоксиіміно)детил|-8-метил-2Н-1-бензпіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти счSTAGE C: 7-(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)alpha-!-lyxo-hexopyranosyl|oxy |- 4-Hyroxy-3-P-(methoxyimino)dethyl|-8-methyl-2H-1-benzpyran-2-one, 3'-ester of (2-propynyloxy)-carbamic acid
У розчин, охолоджений до 0"С, 0,655 г хлоргідрату О-пропаргілгідроксиламіну в бмл диметилформаміду додають 0,240г гідриду натрію (у вигляді 5595-го мінерального масла). Перемішують протягом ЗО хвилин при 07С і) і виливають в розчин, що містить 1,218 моль продукту, отриманого на попередній стадії і бмл ДМФ в присутності 0,150г диметиламінопіридину. Через годину при 0"С виливають реакційну суміш в суміш етилацетат/гексан (2096), промивають 1075-им розчином вторинного сульфату натрію, водою і розсолом. Сушать і випаровують М зо розчинники досуха. Отримують 0,865г цільового продукту.0.240 g of sodium hydride (in the form of 5595th mineral oil) is added to a solution cooled to 0"C of 0.655 g of O-propargylhydroxylamine chlorhydrate in 1 ml of dimethylformamide. Stir for 30 minutes at 07C and pour into a solution containing 1.218 mol of the product obtained in the previous stage and bml of DMF in the presence of 0.150 g of dimethylaminopyridine. After an hour at 0"C, the reaction mixture is poured into a mixture of ethyl acetate/hexane (2096), washed with a 1075% solution of secondary sodium sulfate, water and brine. Dry and evaporate the solvents to dryness. 0.865 g of the target product is obtained.
СТАДІЯ 0: со 7-Коб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-Ї! -ліксо-гексопіранозиліокси|-4-гідрокси-3-(1-(метоксиіміно)етил)|-8-мети Ге! л-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислотиSTAGE 0: so 7-Cob-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-Y! -lixo-hexopyranosilyoxy|-4-hydroxy-3-(1-(methoxyimino)ethyl)|-8-methyl Ge! l-2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester (2-propynyloxy)-carbamic acid
У розчин, що містить 1,218 моль продукту, отриманого на попередній стадії, і 12мл метанолу, додають 150Омг (87 паратолуолсульфонової кислоти. Перемішують протягом години при кімнатній температурі. Розбавляють «о сумішшю етилацетат/гексан (1-14) і промивають 1М водним розчином первинного фосфату натрію, потім розсолом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію. Випаровують розчинники досуха. Отриманий продукт хроматографують. елюючи сумішшю дихлорметан/ацетон, (85-15) і отримують 0,394г продукту; який знову розчиняють в простому ефірі і осаджають пентаном. Продукт, який не розчинився виділяють шляхом фільтрації і « бушать при зниженому тиску. Отримують таким чином 0,380г цільового продукту. з с ПРИКЛАД 4: . 7-Цоб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозиліокси |-3-(1-(етоксиіміно)етилі|-4-гідрокси-8-метил и?» -2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислотиTo a solution containing 1.218 mol of the product obtained in the previous stage and 12 ml of methanol, add 150 mg (87) of paratoluenesulfonic acid. Stir for an hour at room temperature. Dilute with a mixture of ethyl acetate/hexane (1-14) and wash with a 1M aqueous solution of the primary sodium phosphate, then brine. The organic phase is dried over magnesium sulfate. The solvents are evaporated to dryness. The product obtained is chromatographed, eluting with a mixture of dichloromethane/acetone, (85-15) and 0.394 g of product is obtained; which is again dissolved in ether and precipitated with pentane. The product, which has not dissolved is isolated by filtration and stirred under reduced pressure. Thus, 0.380 g of the target product is obtained. from c EXAMPLE 4: 7-Cob-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-!-lyxo -hexopyranosilyoxy |-3-(1-(ethoxyimino)ethyl|-4-hydroxy-8-methyl y»-2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester of (2-propynyloxy)-carbamic acid
Працюють, як описано вище і отримують цільовий продукт.Work as described above and get the target product.
ЯМР СОСІ», ч/млнNMR SOSI", h/mln
Ге» 1,17 (с) -1,38 (с): 2 СНу Сет; 1,38 (т): СНЗСнНьЬО; 1,61 (с): 4рухл., 2,25 (с) - 2,53 (с): 2СНаЗ-0-; 2,57(т): 9У-2,5 -С С-; 2,64 (с шир.) ОН -СН ; 3,54 (с): ОСНУ 3,61 - (д): 9У-9,5 НА гех; 4,23 (ку) СНУ-СНО-О невеликий дефіцит; 4,43 (с шир.: Но екв.; 4,57 (д); 2Н ОСНЬ-С СН; 5,46Ge» 1.17 (s) -1.38 (s): 2 SNu Set; 1.38 (t): СНЗСнННХО; 1.61 (s): 4rukhl., 2.25 (s) - 2.53 (s): 2СНаЗ-0-; 2.57(t): 9U-2.5 -С С-; 2.64 (with width) ОН -СН ; 3.54 (s): OSNU 3.61 - (d): 9U-9.5 NA geh; 4.23 (ku) SNU-SNO-O small deficit; 4.43 (with width: No eq.; 4.57 (d); 2H OSN-C CH; 5.46
Ге) (дд): У-2,5 19,5 Н» ох; 5,61 (д): 9У-2,5 НІ еад; 7,12. (д): Н'Є; 7,77 (д): Н'5; Нрухл. 7,78: 14,151 15,11Ge) (dd): U-2.5 19.5 N» oh; 5.61 (d): 9U-2.5 NO ead; 7,12. (d): NO; 7.77 (d): H'5; Nrukhl. 7.78: 14.151 15.11
Абсорбція вздовж спектра. со 2,05 (ацетон) 4,13,4,75-4,60-15,67.Absorption along the spectrum. so 2.05 (acetone) 4.13,4.75-4.60-15.67.
І ПРИКЛАД 5: Гик-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 альфа))|-(2-пропініл-окси)-карбамат 8-гідрокси-7-І4-гідрокси-3-(1-(метокси-імінозетил|-8-метид-2-оксо-2Н-1-бензопіран-7-ілу|-10-метокси-6б-оксаспір 9|І4.5)|декан-9-ілу 5Б Отримання цього цієї сполуки, а також отримання початкових сполук, що використовуються може бути схематизовано таким чином:I EXAMPLE 5: Hyc-(7 alpha, 8 beta, 9 beta, 10 alpha))|-(2-propynyl-oxy)-carbamate 8-hydroxy-7-14-hydroxy-3-(1-(methoxy-iminoethyl) |-8-methid-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl|-10-methoxy-6b-oxaspire 9|I4.5)|decan-9-yl 5B Obtaining this compound, as well as obtaining initial compounds used can be schematized as follows:
Ф) іме) 60 б5 вити ий їF) name) 60 b5 vyty iy i
Те о Ведучи и Ма у пінні питати тонн тло жена нодрвють лк й НЕ З р:Я єThat about leading and Ma in pinna ask ton tlo wife nodrvyut lk and NOT Z r:I am
РУу.5О, с омоРуу.5О, with omo
ТА .AND
Та дівАН ОСBut divan OS
ТошепеToshepe
ТНЕ нт, пт чено Зфроть с й у -5е 6 (5) но, м но со теTNE nt, pt cheno Zfrot s y u -5e 6 (5) no, m no so te
Р, , Ф . щк й (се) кою. ВА сдя « - с ще ,» ня, КРОНА РИ, сн, ч 45 . й: єR, , F. shk and (se) koi. VA sdya "- s sche ," nya, KRONA RY, sn, h 45. and: there is
Ге) о іонна я о т пз ' ої со но он БЮ Он бо нн З й. , АРТЗGe) o ionna i o t pz ' oi so no on BYU On bo nn Z y. , ARTZ
І ї сна, та (Ф) ко 60 65And her sleep, and (F) ko 60 65
Рос Не . ч М, -х х ТНЕ в! та У о (в; 70 іа ото тRos No. h M, -x x TNE in! and U o (in; 70 ia oto t
БЮ ОО ОТНР вцвю! ОТНеBYU OO OTNR vtsvyu! OTne
ОМАР деLOBSTER where
Сн.с,Sn.s,
ТаAnd
Н Н о в: вим а х ТНЕ і ше: тс отоN N o v: vim a h TNE and she: ts oto
Та а --- . ЕЕAnd a --- . EE
ЕББЮЄ 0 ОтНР ен о0ОтнР сч . (8) т РМО,С,НОСОсі сно, З у ЕЮН соEBBYUE 0 OtNR en o0OtnR sch . (8) t RMO, S, NOSOsi sno, Z in EYUN so
Мн, Не (о)Mn, No (o)
МM
! з шило - й: Ман ' ух - ОМАР Н "Я (Се) / ОМ ц! with a needle - y: Man' uh - OMAR N "Ya (Se) / OM ts
НН 4 ід - те тс . о « дю З) АРТЗ Н -о меОоМ с НО 0 ОоТНе :з» Приготування 3: |(ВК-(8 альфа, 9 альфа, 10 бета)|-10-метокси-6б-окса-спіро|4.5|)декан-7,8,9-триолNN 4 id - te ts. Preparation 3: (VK-(8 alpha, 9 alpha, 10 beta)|-10-methoxy-6b-oxa-spiro|4.5|)decane -7,8,9-triol
СТАДІЯ А: (45-14 альфа, 5 альфа (571 -2,2-диметил-5-(1-гідроксициклопентил)метоксиметил/)|-1,3-діоксолан-4-метанол й й й б Вводять 20мл розчину дибромбутану (10бмл дибромбутану в 200мл тетрагідрофурану), в суміш, що містить 43г магнію, 100мл тетрагідрофурану і один кристал йоду. Реакційну суміш обробляють ультразвуком. Додають - 1,7 літри тетрагідрофурану. Додають залишок дибромованого розчину. Перемішують протягом 2 годин 30 хвилин. Додають при 1776 розчин, що містить 80,37г дельта-ластону 2-О-метил-3,4-0-(1-метилетиліден)-І -арабінонової кислоти і 1 літр тетрагідрофурану. Перемішують приблизно 5 (ее) 50 годин при кімнатній температурі. Охолоджують до 0"С, додають насичений розчин хлориду амонію. Декантують, -ч зціджують органічну фазу, екстрагують розчином етилацетату з 2090 гептану. Промивають, сушать і випаровують досуха. Отримують 111,85 г цільового продукту.STAGE A: (45-14 alpha, 5 alpha (571 -2,2-dimethyl-5-(1-hydroxycyclopentyl)methoxymethyl/)|-1,3-dioxolane-4-methanol y y y b Inject 20 ml of dibromobutane solution ( 10 bml of dibromobutane in 200 ml of tetrahydrofuran), into a mixture containing 43 g of magnesium, 100 ml of tetrahydrofuran and one crystal of iodine. The reaction mixture is treated with ultrasound. Add - 1.7 liters of tetrahydrofuran. Add the rest of the dibrominated solution. Stir for 2 hours 30 minutes. Add at 1776 a solution containing 80.37 g of delta-lastone 2-O-methyl-3,4-0-(1-methylethylidene)-I-arabinonic acid and 1 liter of tetrahydrofuran. Stir for about 5 (ee) 50 hours at room temperature. Cool to 0"C, add a saturated solution of ammonium chloride. Decant, filter the organic phase, extract with a solution of ethyl acetate from 2090 heptane. Wash, dry and evaporate to dryness. 111.85 g of the target product are obtained.
СТАДІЯ В: ІЗ'аз-(За альфа, т альфа, та бета)|-?-метокси-дигідро-спіроЇциклопентан-1,6'-ІЄНІ-1,3-діоксоло|4,5-с|піран|-4(Зан)-онSTAGE B: IZ'az-(Za alpha, t alpha, and beta)|-?-methoxy-dihydro-spiroYcyclopentane-1,6'-ene-1,3-dioxolo|4,5-c|pyran|-4 (Zan)-on
Додають 221г піридинтриоксиду сірки (РузО»з) в розчин, що містить 111г продукту, отриманого на етапі А іAdd 221 g of sulfur pyridine trioxide (RuzO»z) to a solution containing 111 g of the product obtained in stage A and
ГФ) суміш одного літру метиленхлориду, 1 літру ДМСО, 0,607л триетиламіну (ТЕА). Перемішують 2 години при 7 кімнатній температурі Виливають на водний розчин кислого фосфату натрію, екстрагують сумішшю етилацетат/гептан (1-1). Сушать, фільтрують і випаровують досуха. Отримують 57,7г цільового продукту. во СТАДІЯ С: |ВК-(8 альфа, 9 альфа, 10 бета)|-10-метокси-6б-оксаспіро|4.5|декан-7,8,9-триолGF) a mixture of one liter of methylene chloride, 1 liter of DMSO, 0.607 l of triethylamine (TEA). Stir for 2 hours at 7 room temperature. Pour into an aqueous solution of acid sodium phosphate, extract with a mixture of ethyl acetate/heptane (1-1). Dry, filter and evaporate to dryness. 57.7 g of the target product are obtained. in STAGE C: |VK-(8 alpha, 9 alpha, 10 beta)|-10-methoxy-6b-oxaspiro|4.5|decane-7,8,9-triol
Додають при -57С 157мл 1,5М розчину гідриду диізобутилалюмінію (ОІВАН) в толуолі в розчин, що містить 56бг продукту, отриманого на попередньому етапі, і ЗООмл ТГФ. Перемішують при -3"С протягом однієї години.Add at -57C 157ml of a 1.5M solution of diisobutylaluminum hydride (OIVAN) in toluene to a solution containing 56bg of the product obtained at the previous stage and ZO0ml of THF. Stir at -3"C for one hour.
Додають 1 літр 1М розчину подвійного тартрату натрію і калію. Перемішують протягом 15мін при кімнатній температурі. Реакційне середовище екстрагують сумішшю етилацетат-гептан 1-1. Промивають водою, розсолом, сушать і випаровують, досуха. Осад, отриманий в присутності 15О0мл Он розчину сірчаної кислоти і бо 150мл води, перемішують при 707"С протягом 2,5 годин. Охолоджують до кімнатної температури, додають карбонат барію, і перемішують протягом години при кімнатній температурі. Фільтрують і випаровують досуха.Add 1 liter of 1M solution of double sodium and potassium tartrate. Stir for 15 minutes at room temperature. The reaction medium is extracted with a mixture of ethyl acetate-heptane 1-1. Wash with water, brine, dry and evaporate to dryness. The precipitate obtained in the presence of 1500 ml of sulfuric acid solution and 150 ml of water is stirred at 707°C for 2.5 hours. Cool to room temperature, add barium carbonate, and stir for an hour at room temperature. Filter and evaporate to dryness.
Отримують 49г цільового продукту.49g of target product is obtained.
ПРИКЛАД 5: |7К-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 альфа)|-(2- пропінілокси)-карбамат 8-гідрокси-7-І4-гідрокси-3 -П-метокси-іміно)детил|-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-7-ілу|-10-метокси-6-оксаспіро|4.5)|декан-9-ілуEXAMPLE 5: |7K-(7 alpha, 8 beta, 9 beta, 10 alpha)|-(2-propynyloxy)-carbamate 8-hydroxy-7-14-hydroxy-3-P-methoxy-imino)dethyl|-8 -methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl|-10-methoxy-6-oxaspiro|4.5)|decan-9-yl
СТАДІЯ А: (7К-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 альфа) 1-7-М(8,9-дигідрокси-10-метокси-б-оксаспіро Ц4.5) декан-7-іл). окси|-4--дифенілметокси)-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-онSTAGE A: (7K-(7 alpha, 8 beta, 9 beta, 10 alpha) 1-7-M(8,9-dihydroxy-10-methoxy-b-oxaspiro C4.5)decan-7-yl). oxy|-4-diphenylmethoxy)-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one
Додають по краплі при 0"С 45,30г диізопропілазодикарбоксилату (ОІАС) в суміш з 49г продукту. ПриготуванняAdd 45.30 g of diisopropylazodicarboxylate (OIAS) dropwise at 0"C to a mixture of 49 g of the product. Preparation
З, 7Зг продукту етапу В Приготування 2, а саме 4-(дифенілметокси)-7-гідрокси-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-ону і 7/0 59г трифеніл-фосфину. Перемішують 1,5 години при кімнатній температурі. Додають при 0"С 1 еквівалент трифенілфосфину і ОІАО. Випаровують розчинники, обробляють ефіром і отримують цільовий продукт.C, 73 g of the product of stage B of Preparation 2, namely 4-(diphenylmethoxy)-7-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one and 7/0 59 g of triphenylphosphine. Stir for 1.5 hours at room temperature. Add 1 equivalent of triphenylphosphine and OIAO at 0"C. Evaporate the solvents, treat with ether and obtain the target product.
СТАДІЯ в: Гик-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 альфа)|-4-(дифенілметокси)-7-|(8-гідрокси-10-метокси-9-(триетилсиліл) окси1|-6-оксаспіро|4.5|декан-7-іл)окси|-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-онSTAGE in: Hyc-(7 alpha, 8 beta, 9 beta, 10 alpha)|-4-(diphenylmethoxy)-7-|(8-hydroxy-10-methoxy-9-(triethylsilyl)oxy1|-6-oxaspiro| 4.5|decan-7-yl)oxy|-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one
Додають при 0"С 15,21г імідазолу, 40,їмл диізопропіламіну і 18,75г триетилсиланхлориду в розчин, що містить 48г продукту, отриманого на попередньому етапі, їі 40б0мл метиленхлориду. Перемішують протягом 1 години при 0"С, промивають 1М розчином кислого фосфату натрію і обполіскують водою. Сушать отриманий продукт, хроматографують на двоокисі кремнію елюючи сумішшю метиленхлорид/ацетон 99-1, потім сумішшю толуол/ третбутилметилефір. Отримують 28,37г цільового продукту.15.21 g of imidazole, 40.1 ml of diisopropylamine and 18.75 g of triethylsilane chloride are added at 0 "C to a solution containing 48 g of the product obtained at the previous stage and 40 ml of methylene chloride. Stir for 1 hour at 0 "C, wash with 1 M acid phosphate solution sodium and rinse with water. The obtained product is dried, chromatographed on silicon dioxide, eluting with a mixture of methylene chloride/acetone 99-1, then with a mixture of toluene/tert-butyl methyl ether. 28.37 g of the target product are obtained.
СТАДІЯ с. Гик-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 альфа)|-4-(дифенілметокси)-7-Ц1О-метокси-8-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл) окси1-9-Ктриетилсиліл)окси|-6-оксаспіро(|4.5|декан-7-іл)окси|-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-онSTAGE p. Hyc-(7 alpha, 8 beta, 9 beta, 10 alpha)|-4-(diphenylmethoxy)-7-C1O-methoxy-8-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy1-9-Ctriethylsilyl)oxy |-6-oxaspiro(|4.5|decan-7-yl)oxy|-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one
Додають 7, 5/мл З,4-дигідропірану і 400мг паратолуолсульфонової кислоти в розчин, що містить 28,1г продукту, отриманого на попередньому етапі, і 250мл дихлорметану. Перемішують протягом 1 години при сч кімнатній температурі. Додають бікарбонат натрію і перемішують 20 хвилин при кімнатній температурі.Add 7.5/ml of 3,4-dihydropyran and 400 mg of paratoluenesulfonic acid to a solution containing 28.1 g of the product obtained at the previous stage and 250 ml of dichloromethane. Stir for 1 hour at room temperature. Add sodium bicarbonate and stir for 20 minutes at room temperature.
Промивають водою, сушать органічні фази над сульфатом натрію. Отриманий продукт хроматографують на і) двоокисі кремнію, елюючи сумішшю гептан/етилацетат 4/1. Отримують 16,81г цільового продукту.Wash with water, dry the organic phases over sodium sulfate. The obtained product is chromatographed on i) silicon dioxide, eluting with a mixture of heptane/ethyl acetate 4/1. 16.81 g of the target product are obtained.
СТАДІЯ р: Гик-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 альфа)|-4-гідрокси-7-((10-метокси-8-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси|-9-(триетилсиліл/окси|-6-оксаспіро|4.5|)де М зо кан-7-іл)окси|-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-онSTAGE p: Hyc-(7 alpha, 8 beta, 9 beta, 10 alpha)|-4-hydroxy-7-((10-methoxy-8-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy|-9- (triethylsilyl/oxy|-6-oxaspiro|4.5|)de M zocan-7-yl)oxy|-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one
Перемішують в атмосфері водню розчин з 16,19г продукту, отриманого на попередньому етапі, 15Омл ТГФ, в со присутності 81Омг паладію на вугіллі. Фільтрують і отримують 15,1г цільового продукту. Ге!A hydrogen solution of 16.19 g of the product obtained at the previous stage, 15 Oml of THF, in the presence of 81 Omg of palladium on charcoal is stirred in the atmosphere. Filter and obtain 15.1 g of the target product. Gee!
СТАДІЯ Е: Гик-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 альфа)|-3-ацетил-4-гідрокси-7-((10-метокси-8-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси|-9-Ктриетилсиліл)окси|-6-оксаспі -- зв ВО І4.5)|декан-7-іл)окси|-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он «оSTAGE E: Hyc-(7 alpha, 8 beta, 9 beta, 10 alpha)|-3-acetyl-4-hydroxy-7-((10-methoxy-8-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy |-9-Triethylsilyl)oxy|-6-oxaspy -- zv BO I4.5)|decan-7-yl)oxy|-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one
Додають 2,28мл оцтового ангідриду в суміш, що містить 13,8г продукту, отриманого на попередньому етапі, і 150мл метиленхлориду, і 5,94г диметиламінопіридину (ОМАР). Перемішують на протязі 1 години при кімнатній температурі. Обробляють молярним розчином кислого фосфату натрію, екстрагують метиленхлоридом, промивають водою і сушать. Отримують 16,21г цільового продукту, який використовують на наступному етапі. «Add 2.28 ml of acetic anhydride to a mixture containing 13.8 g of the product obtained at the previous stage, 150 ml of methylene chloride, and 5.94 g of dimethylaminopyridine (OMAR). Stir for 1 hour at room temperature. They are treated with a molar solution of acid sodium phosphate, extracted with methylene chloride, washed with water and dried. 16.21 g of the target product is obtained, which is used in the next step. "
СТАДІЯ Е: Гик-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 З с альфа)|-3-ацетил-4-гідрокси-7-(У-гідрокси-10-метокси-8-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)|-6-оксаспіро|4.5)декан . -7-іл)окси|-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он и?» Додають при 0"С 1,5 еквівалента 1М розчину в ТГФ тетрабутиламонійфториду, в розчин, що містить продукт, отриманий на попередньому етапі, і 200мл ТГФ. Реакційну суміш постійно перемішують при кімнатній температурі протягом 15 годин. Виливають реакційну суміш на суміш гептан-етилацетат, (30-70). Промивають б водою, фільтрують і сушать. Отримують продукт, який використовують на наступному етапі.STAGE E: Hyc-(7 alpha, 8 beta, 9 beta, 10 C c alpha)|-3-acetyl-4-hydroxy-7-(N-hydroxy-10-methoxy-8-((tetrahydro-2H-pyran -2-yl)oxy)|-6-oxaspiro|4.5)decane. -7-yl)oxy|-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one and? Add at 0"C 1.5 equivalents of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF to a solution containing the product obtained in the previous step and 200 ml of THF. The reaction mixture is constantly stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture is poured into a heptane-ethyl acetate mixture , (30-70). Washed with b water, filtered and dried. Get the product that is used in the next step.
СТАДІЯ о: Гик-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 - альфа)|-4-гідрокси-7-(ОУ-гідрокси-10-метокси-8-|тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси|-6-оксаспіро|4.5|декан- 7-іл)оксиSTAGE o: Hyc-(7 alpha, 8 beta, 9 beta, 10 - alpha)|-4-hydroxy-7-(OH-hydroxy-10-methoxy-8-|tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy |-6-oxaspiro|4.5|decane-7-yl)oxy
Ге) 1-3-/1(метоксиіміно)детил|-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-онGe) 1-3-/1(methoxyimino)dethyl|-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one
Додають 4,бг ацетату калію і 3,12г хлоргідрату О-метилгідроксиламіну в розчин, що містить 18,69 моль со продукту, отриманого на попередньому етапі і 10Омл етанолу. "М Перемішують протягом 1,5 годин при кімнатній температурі. Виливають в 1М розчин кислого фосфату натрію, екстрагують сумішшю гептан/етилацетат 30-70. Промивають водою, сушать і випаровують досуха. Отриманий продукт хроматографують, елюючи сумішшю гептан /етилацетат (1: 1). Отримують 6,54г цільового продукту. 5Б СТАДІЯ Н: Гик-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 альфа))|-(2-пропінілокси)-карбамат 8-гідрокси-7-І4-гідрокси-3-(1-(метоксиіміно)етил)|-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-7-ілу|-10-метокси-6б-оксаспіроAdd 4.bg of potassium acetate and 3.12g of O-methylhydroxylamine chlorhydrate to a solution containing 18.69 mol of the product obtained at the previous stage and 10Oml of ethanol. "M Stir for 1.5 hours at room temperature. Pour into a 1M solution of acid sodium phosphate, extract with a mixture of heptane/ethyl acetate 30-70. Wash with water, dry and evaporate to dryness. The resulting product is chromatographed, eluting with a mixture of heptane/ethyl acetate (1:1 ). 6.54 g of the target product are obtained. 5B STAGE H: Hyc-(7 alpha, 8 beta, 9 beta, 10 alpha))|-(2-propynyloxy)-carbamate 8-hydroxy-7-14-hydroxy-3- (1-(Methoxyimino)ethyl)|-8-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl|-10-methoxy-6b-oxaspiro
Ф) І4.5|декан-9-ілу. ка 1) Вводять при 07С 3,70г ОМАР і 3,05г пара-нітробензол-хлорформіату в розчин, що містить 6,37г продукту, отриманого на попередньому етапі і 7Омл дихлорметану. Перемішують 1 годину при 07С.. во 2) Додають 2,3г гідриду натрію при 0"С в розчин, що містить 6,26бг хлоргідрату пропаргілгідроксиламіну іF) I4.5|decan-9-yl. ka 1) At 07C, 3.70 g of OMAR and 3.05 g of para-nitrobenzene chloroformate are introduced into a solution containing 6.37 g of the product obtained at the previous stage and 7 Oml of dichloromethane. Stir for 1 hour at 07C. 2) Add 2.3g of sodium hydride at 0"C to a solution containing 6.26bg of propargylhydroxylamine chlorhydrate and
Б5Омл ДМФ. Перемішують 1 годину при 0"С. Розчин (1) концентрують досуха. Отриманий осад розчиняють в 5О0млB5Oml DMF. Stir for 1 hour at 0"C. Solution (1) is concentrated to dryness. The resulting precipitate is dissolved in 500 ml
ДМФ. Додають 1,42 ОМАР. Додають при 0"С розчин (2) в отриманий таким чином розчин. Перемішують 1 годину при 0"С. Обробляють кислим фосфатом натрію, промивають водою, сушать і концентрують досуха. Отриманий осад розчиняють в 100мл метанолу. Додають 2,1г пара-толуолсульфонової кислоти (АРТ) і перемішують при 65 кімнатній температурі Отриманий продукт хроматографують, елюючи толусолом, а потім сумішшю толуол-ізопропіловий ефір (92-8)3. Продукт диспергують ультразвуком в суміші ізопропіловий ефір-пентан.DMF. Add 1.42 LOBSTERS. Add solution (2) at 0"C to the solution thus obtained. Stir for 1 hour at 0"C. Treated with acid sodium phosphate, washed with water, dried and concentrated to dryness. The obtained precipitate is dissolved in 100 ml of methanol. Add 2.1 g of para-toluenesulfonic acid (ART) and stir at 65 room temperature. The obtained product is chromatographed, eluting with tolusol, and then with a mixture of toluene-isopropyl ether (92-8)3. The product is dispersed by ultrasound in a mixture of isopropyl ether and pentane.
Отримують цільовий продукт.Get the target product.
Спектр ЯМР: СОСІ, ч/млн й яNMR spectrum: SOSI, ppm and i
Приготування 4: СТАДІЯ А:Preparation 4: STAGE A:
Ме. ОН ме У сMe. ON me In the village
Очі (в) -6--я- о он о ту не он чаEyes (c) -6--ja- o on o tu ne on cha
Розчиняють в атмосфері аргону 20,4г 2-О-метил-3,4-0-(1-метилетиліден)! -арабінози в 200мл тетрагідрофурану. Додають при 0"С в атмосфері аргону, 200мл 2М розчину алілмагнійброміду в со тетрагідрофурані. Розчин перемішують 1 годину при 0"С. Реакційне середовище охолоджують до -15С і вд) розбавляють за допомогою 100 мл гептану. Щоб нейтралізувати надлишок магнію, додають по краплі ЗООмл 10Dissolve 20.4 g of 2-O-methyl-3,4-0-(1-methylethylidene) in an argon atmosphere! -arabinose in 200 ml of tetrahydrofuran. Add 200 ml of a 2M solution of allylmagnesium bromide in SO tetrahydrofuran at 0"C in an argon atmosphere. The solution is stirred for 1 hour at 0"C. The reaction medium is cooled to -15C and diluted with 100 ml of heptane. To neutralize excess magnesium, add ZOOml 10 drop by drop
Фо-ного водного розчину вторинного сульфату натрію. Органічну фазу відділяють, а водну фазу екстрагують - сумішшю гептан(1)/"етилацетат(2). Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію і випаровують «о досуха. Отримують 22,96г цільового продукту.Background aqueous solution of secondary sodium sulfate. The organic phase is separated, and the aqueous phase is extracted with a heptane(1)/ethyl acetate(2) mixture. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 22.96 g of the target product are obtained.
Вихід продукту: 9495.Product output: 9495.
СТАДІЯ В: ії їх мо ГУ ме 3. як с он | х хз» , 0 у ее он шк он Шо ше с 5 /Льч (е)) ;: Гу - Розчиняють в атмосфері аргону 22,96г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 17бмл диметилформаміду. Додають 14,88г імідазолу, потім, при 0"С в атмосфері аргону, по краплі протягом 30 хвилин ре) 23,31 дифенілтретбутилсилілхлориду. Розчин перемішують протягом 30 хвилин при 0"С. Реакційне середовище оо 20 розбавляють за допомогою 400мл суміші гептан(1)/етилацетат(2) Органічну фазу промивають, двома об'ємами 200мл 1М водного розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. "м Отримують 45г смолоподібного продукту, який очищають хроматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю гептан(4)/"етилацетат(1). Отримують 39,5г цільового продукту. Вихід продукту: 8590STAGE B: iiy ih mo GU me 3. as s on | х хз» , 0 у ее он шк он Шо ше с 5 /Lч (е)) ;: Gu - Dissolve 22.96 g of the product obtained at the previous stage in 17 bml of dimethylformamide in an argon atmosphere. Add 14.88 g of imidazole, then, at 0"C in an argon atmosphere, add 23.31 g of diphenyltertbutylsilyl chloride dropwise for 30 minutes. The solution is stirred for 30 minutes at 0"C. The reaction medium oo 20 is diluted with 400 ml of heptane(1)/ethyl acetate(2) mixture. The organic phase is washed with two volumes of 200 ml of 1 M aqueous solution of primary sodium phosphate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 45 g of a resinous product is obtained, which is purified by chromatography on silicon dioxide, eluting with a heptane(4)/ethyl acetate(1) mixture. 39.5 g of the target product is obtained. Product output: 8590
СТАДІЯ С:STAGE C:
ШО, (Ф) й МеО у - у 60 б х.. --й о зі ке че ЇхSHO, (F) and MeO in - in 60 b h.. --y o z ke che They
КК " Ра вБ вн. Рв 65 Суспендують 25,1г хлорхромату піридинію в 200мл метиленхлориді. Додають 53,8г молекулярного сита 4А. У цю суспензію вводять за один раз 39,5г продукту, отриманого на попередньому етапі, розчиненого в 10Омл.КК " Ра вБ вн. Рв 65 Suspend 25.1 g of pyridinium chlorochromate in 200 ml of methylene chloride. Add 53.8 g of molecular sieve 4A. 39.5 g of the product obtained at the previous stage, dissolved in 10 Oml, are introduced into this suspension at once.
метиленхлориду. Перемішують протягом З годин. Суспензію фільтрують. Блюють сумішшю метиленхлориду зmethylene chloride. Stir for three hours. The suspension is filtered. Vomit with a mixture of methylene chloride with
Зоо метанолу. Фільтрат випаровують досуха. Отриманий осад (З35г) фільтрують на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю гептан (4) етилацетат (1). Отримують 32,9г цільового продукту.Methanol Zoo. The filtrate is evaporated to dryness. The resulting precipitate (35 g) is filtered on silicon dioxide, eluting with a mixture of heptane (4) and ethyl acetate (1). 32.9 g of the target product are obtained.
Вихід продукту: 8790Product output: 8790
СТАДІЯ 0:STAGE 0:
М Її х ів) а: Ме У ма о . що он 7 д о се о ке чи шли те х. і не дк д-кM Her x iv) a: Me U ma o . that he 7 d o se o ke or shly te x. and not dk d-k
Р РЬ Р/рР РЬ Р/yr
Розчиняють 32,5г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 250мл тетрагідрофурану. У атмосфері аргону, при -56"С, додають по краплі ббмл розчину метилмагнійброміду в простому ефірі (ЗМ). Перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі При 0"С нейтралізують надлишок магнію 10956-ним водним розчином вторинного сульфату натрію. Додають 20О0мл суміші гептан(1)етилацетат(2) Органічну фазу промивають за допомогою 200мл 1М водного розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом 2о магнію і випаровують досуха. Отриманий продукт загущують в 200мл суміші пентан/простий ефір. Отримують 16,9г цільового продукту.Dissolve 32.5 g of the product obtained at the previous stage in 250 ml of tetrahydrofuran. In an atmosphere of argon, at -56"C, add bbml of a solution of methylmagnesium bromide in ether (M) drop by drop. Stir for 1 hour at room temperature. At 0"C, neutralize excess magnesium with a 10956 aqueous solution of secondary sodium sulfate. Add 2000 ml of a mixture of heptane (1) ethyl acetate (2). The organic phase is washed with 200 ml of a 1 M aqueous solution of primary sodium phosphate, dried over 20 magnesium sulfate and evaporated to dryness. The resulting product is thickened in 200 ml of a mixture of pentane/simple ether. 16.9 g of the target product are obtained.
Вихід продукту: 6490Product output: 6490
СТАДІЯ Е:STAGE E:
Її счHer high school
Мегео ї и, х Ме0 -ї оMegeo i i, x Me0 -i o
Оз. . он - ---6.6---иье з (8) Оп. ОНOz. . he - ---6.6---ie from (8) Op. ON
Ма; -Ma; -
А сн он (6) (ге)A sn on (6) (ge)
РСРSSR
. , (22). , (22)
Розчиняють 16,9г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 15О0мл тетрагідрофурану. У атмосфері аргону, при 0"С, додають по краплі бдмл молярного розчину тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані. --Dissolve 16.9 g of the product obtained at the previous stage in 150 ml of tetrahydrofuran. In an atmosphere of argon, at 0"С, bdml molar solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran is added drop by drop. --
Перемішують 30 хвилин при кімнатній температурі. Додають 200мл суміші гептан(1)/етилацетат(2). Органічну «о фазу промивають за допомогою 200 мл молярного водного розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Неочищений продукт очищають хроматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю метиленхлорид 95/метанол 5. Отримують 10,1г цільового продукту.Stir for 30 minutes at room temperature. Add 200 ml of heptane(1)/ethyl acetate(2) mixture. The organic phase is washed with 200 ml of a molar aqueous solution of primary sodium phosphate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude product is purified by chromatography on silicon dioxide, eluting with a mixture of methylene chloride 95/methanol 5. 10.1 g of the target product are obtained.
СТАДІЯ Б: « - с о 2-К. Но 2. "в Й "і що б0ж- ну оно и ит и /й 7STAGE B: "- s o 2-K. But 2. "in Y "and what god- well it and it and /y 7
Ме. Розчиняють 10,15г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 10Змл метиленхлориду. У атмосфері - аргону, при кімнатній температурі, додають 55мл триетиламіну і 103мл диметилсульфоксиду, що знаходиться на молекулярному ситі. Розчин охолоджують до приблизно 5"С за допомогою водно-крижаної бані і додають ік фракційне, 19,77г піридинтриоксид сірки так, щоб температура не перевищувала 157"С. Перемішують протягомMe. Dissolve 10.15 g of the product obtained at the previous stage in 10 mL of methylene chloride. In an atmosphere of argon, at room temperature, add 55 ml of triethylamine and 103 ml of dimethyl sulfoxide, which is on a molecular sieve. The solution is cooled to approximately 5°C using an ice-water bath and fractional, 19.77 g of sulfur pyridine trioxide is added so that the temperature does not exceed 157°C. Stir throughout
Го! 20 однієї години. Реакційне середовище виливають в 1 літр молярного водного розчину первинного фосфату натрію, водну фазу екстрагують два рази за допомогою суміші гептан(1)/етилацетат(2). Органічну фазу "м промивають водою, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Неочищений продукт кристалізують і загущують пентаном. Отримують 6,8г цільового продукту.Go! 20 one hour. The reaction medium is poured into 1 liter of a molar aqueous solution of primary sodium phosphate, the aqueous phase is extracted twice with a heptane(1)/ethyl acetate(2) mixture. The organic phase "m" is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude product is crystallized and concentrated with pentane. 6.8 g of the target product are obtained.
Вихід продукту: 6895.Product output: 6895.
СТАДІЯ 0:STAGE 0:
ГФ) М - Мео їніGF) M - Meo yini
По) Як Шя-к ЗХ : Шо ЗУ б. о -- у бе. о; 60 но 9) --о ОНPo) How Shya-k ZH: Sho ZU b. o -- in be. at; 60 no 9) -- about ON
Розчиняють 5,Зг продукту, отриманого на попередньому етапі, в ЗОмл тетрагідрофурану. В атмосфері аргону, при -6"С, додають 13,85мл ОІВАН. Через 1 годину ЗО хвилин перемішування при 0"С реакцію закінчують.Dissolve 5.3 g of the product obtained at the previous stage in 30 ml of tetrahydrofuran. In an atmosphere of argon, at -6"C, add 13.85 ml of OIVAN. After 1 hour and 30 minutes of stirring at 0"C, the reaction is finished.
Реакційне середовище зливають в 17О0О0мл 1М розчину подвійного тартрату натрію і калію; водну фазу бо екстрагують за допомогою суміші гептан(1)/етилацетат(2). Органічну фазу промивають за допомогою 150млThe reaction medium is poured into 17O0O0ml of a 1M solution of double sodium and potassium tartrate; the aqueous phase is extracted using a heptane(1)/ethyl acetate(2) mixture. The organic phase is washed with 150 ml
1095-ного водного розчину вторинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха.1095 aqueous solution of secondary sodium sulfate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.
Отримують 5,5г цільового продукту. Вихід продукту: Кількісний.5.5 g of the target product is obtained. Product output: Quantitative.
СТАДІЯ Н: яп. ул й у, е якSTAGE N: Jap. ул и у, е как
МеО г , МеО линMeO g , MeO lin
В. о -8КММ-» - - Но. я; ї он З 70 о но ОНV. about -8KMM-» - - No. I; i on Z 70 o no ON
Емульгують 5,5г продукту, отриманого на попередньому етапі, в З2мл 0,05н розчину сірчаної кислоти. Через 1 годину ЗО хвилин нагрівання при 70"С реакцію закінчують. Емульсію доводять до кімнатної температури реакційне середовище нейтралізують за допомогою 0,бг карбонату барію. Суспензію перемішують протягом години при кімнатній температурі (рН-7), потім фільтрують і випарюють досуха. Для висушування продукту 19 роблять два відгони толуолом. Сушать і отримують 4,4г цільового продукту.Emulsify 5.5 g of the product obtained at the previous stage in 32 ml of a 0.05 N sulfuric acid solution. After 1 hour and 30 minutes of heating at 70"C, the reaction is completed. The emulsion is brought to room temperature, the reaction medium is neutralized with 0.00 mg of barium carbonate. The suspension is stirred for an hour at room temperature (pH-7), then filtered and evaporated to dryness. For drying product 19 is distilled twice with toluene, dried and 4.4 g of the target product is obtained.
Вихід продукту: 96905.Product output: 96905.
ПРИКЛАД 6: 7-(б-деокси-4-О-метил-5-3-(2-пропеніл)-3-0О-|(2-пропінілокси)аміно|карбоніл|-бета-О-гулопіранозил|окси |-4 -гідрокси-8-метил-3-(1-(2-пропінілокси)іміно|детил|-2Н-1-бензопіран-2-он і 7-(б-деокси-4-О-метил-5-3-(2-пропеніл)-3-0О-|(2-пропінілокси)аміно|карбоніл|-бета-О-гулопіранозил|окси |-4 - гідрокси-3-(1-(метоксиіміно)етил|-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-онEXAMPLE 6: 7-(b-deoxy-4-O-methyl-5-3-(2-propenyl)-3-0O-|(2-propynyloxy)amino|carbonyl|-beta-O-gulopyranosyl|oxy |- 4-hydroxy-8-methyl-3-(1-(2-propynyloxy)imino|dethyl|-2H-1-benzopyran-2-one and 7-(b-deoxy-4-O-methyl-5-3- (2-propenyl)-3-0O-|(2-propynyloxy)amino|carbonyl|-beta-O-gulopyranosyl|oxy |-4 - hydroxy-3-(1-(methoxyimino)ethyl|-8-methyl-2H -1-benzopyran-2-one
СТАДІЯ А:STAGE A:
Ж Вй о о мо МОМе : т Ммоме я у і. 5 З --- У югі - 7 о у : о в я У со он (22)Ж Vy o o mo MOMe : t Mmome i u i. 5 Z --- In Yugi - 7 o u: o v i U so on (22)
Розчиняють 4,4г продукту, отриманого в Приготуванні 4, в 7ОО0мл метиленхлориду. При кімнатній «- температурі, в атмосфері аргону, додають 7,3Зг кумарин (7-гідрокси-3-(метоксиіміно)метил/|-8-метил-4-(2-пропенілокси)-2Н-1-бензопіран-2-ону), (отриманого як указано (Се) в Приготуванні 8 заявки на міжнародний патент УУО 9747634) і 6,29г трифенілфосфину. Суспензію охолоджують до 0"С. Додають по краплі 3,/Змл диетилазодикарбоксилату (ОЕАЮ). Суспензію перемішують 1 годину при кімнатній температурі. Додають знову 6,0бг трифенілфосфину і при 0"С 3,11мл ОЕАЮО. Після перемішування « протягом 1 години при кімнатній температурі додають 5Омл пентану, щоб відновлений ОЕАЮО випав в осад. Суспензію фільтрують, фільтрат випаровують досуха і очищають на двоокисі кремнію елюируючою сумішшю т с толуолу з Зо, а потім з 6б9о ізопропілового спирту. Отримують 7,1г продукту. Продукт фільтрують на двоокисі ч» кремнію 60, елюючи спочатку сумішшю простого ефіру з гептаном, потім простим ефіром. Отримують 6,13г " цільового продукту. СТАДІЯ В: дкDissolve 4.4 g of the product obtained in Preparation 4 in 700 ml of methylene chloride. At room temperature, in an argon atmosphere, add 7.3 g of coumarin (7-hydroxy-3-(methoxyimino)methyl/|-8-methyl-4-(2-propenyloxy)-2H-1-benzopyran-2-one ), (obtained as indicated (Ce) in Preparation 8 of the international patent application UUO 9747634) and 6.29 g of triphenylphosphine. The suspension is cooled to 0"C. Add 3.0 ml of diethyl azodicarboxylate (EOEAU) drop by drop. The suspension is stirred for 1 hour at room temperature. 6.0 mg of triphenylphosphine is added again and at 0"C 3.11 ml of OEAUO. After stirring for 1 hour at room temperature, add 50 ml of pentane so that the reduced OEAUO precipitates. The suspension is filtered, the filtrate is evaporated to dryness and purified on silicon dioxide with an eluent mixture of 100 ml of toluene and 200 ml of isopropyl alcohol. 7.1 g of product is obtained. The product is filtered on 60% silicon dioxide, eluting first with a mixture of simple ether and heptane, then with simple ether. 6.13 g of the target product are obtained. STAGE B: dk
ФО хх іо; МмОме - Ме с- -FO xx io; MmOme - Me s- -
Ф І, з | ч/о 5 -- с-- 2 му реFI, with | h/o 5 -- s-- 2 mu re
Мо о що -/ об о нн СН йMo o what -/ about o nn SN y
Ге! Розчиняють бг продукту, отриманного на попередньому етапі, в 7/бмл тетрагідрофурану. Додають 3,86г карбонілдиімідазолу і реакцію здійснюють протягом години при кип'ятінні із зворотним холодильником. Реакційну де суміш розбавляють за допомогою 7О0О0мл суміші гептан(1)/етилацетат(2). Органічну фазу промивають за допомогою 1095-ного водного розчину вторинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують 60 досуха. Отримують 4,94г цільового продукту.Gee! Dissolve BG of the product obtained at the previous stage in 7/bml of tetrahydrofuran. Add 3.86 g of carbonyldiimidazole and the reaction is carried out for an hour under reflux. The reaction mixture is diluted with 700 ml of heptane (1)/ethyl acetate (2) mixture. The organic phase is washed with a 1095% aqueous solution of secondary sodium sulfate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness for 60 minutes. 4.94 g of the target product are obtained.
СТАДІЯ С: б5STAGE C: b5
Х з о номе ок 0 кмоме уя- ) 7 5 ' тX z o nome ok 0 kmome uya- ) 7 5 ' t
Га пон тру а мео «туя , мед «у» ч - ої 5 б ж о (е)Ha pon tru a meo "tuya, med "y" ch - oi 5 b j o (e)
Розчиняють 4.94г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 120мл тетрагідрофурану. Додають 8,44мл диізопропіламіну при 0"С, 1,05г паладійтетракистрифенілфосфину. Перемішують протягом 20 хвилин при 0"7С. 72 Реакційне середовище розбавляють за допомогою БОмл суміші гептан(1)/етилацетат(2). Органічну фазу промивають 10905-ним водним розчином вторинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отримують 5,5г неочищеного продукту, який очищають на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю метиленхлорид з 295 ацетону. Отримують З,1г цільового продукту.Dissolve 4.94 g of the product obtained at the previous stage in 120 ml of tetrahydrofuran. Add 8.44 ml of diisopropylamine at 0"C, 1.05 g of palladium tetrakistriphenylphosphine. Stir for 20 minutes at 0"7C. 72 The reaction medium is diluted with BOml of a heptane(1)/ethyl acetate(2) mixture. The organic phase is washed with a 10905 aqueous solution of secondary sodium sulfate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 5.5 g of crude product is obtained, which is purified on silicon dioxide by eluting with a mixture of methylene chloride and 295 g of acetone. 3.1 g of the target product is obtained.
СТАДІЯ Р: с.STAGE R: p.
ОН о Ммоме он оОм- - іх ! сON o Mmome on oOm- - ih! with
І з ) т/о 2 т о о оAnd with ) t/o 2 t o o o
Мео оо мо о охо ях у Іо) : о о з -, у | нео Он м 30 . о со іч | ФMeo oo mo o okho yah u Io) : o o z -, u | neo On m 30 . o so ich | F
З -With -
Розчиняють 0,65г продукту, отриманого на попередньому етапі, в б,5мл пірідину, висушеного над гідроксидом 32 калію. При кімнатній температурі додають 1,5г хлоргідрату пропаргілгідроксиламіну і 0,149 перхлорату літію. ісе)Dissolve 0.65 g of the product obtained at the previous stage in b.5 ml of pyridine dried over 32 potassium hydroxide. At room temperature, add 1.5 g of propargylhydroxylamine chlorhydrate and 0.14 g of lithium perchlorate. ise)
Перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин. Розбавляють сумішшю гептан(1)/етилацетат(2) органічну фазу промивають 1095-ним розчином вторинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію.Stir at room temperature for 48 hours. The organic phase is diluted with a mixture of heptane(1)/ethyl acetate(2), washed with a 1095% solution of secondary sodium sulfate, and dried over magnesium sulfate.
Отримують 1,8г продукту, який очищають хроматографією на двоокисі кремнію, з елюючою сумішшю « метиленхлорид 80/третбутилметилефір 20. Отримують 200мг цільового продукту у вигляді ізомеру в положенні1.8 g of the product is obtained, which is purified by chromatography on silicon dioxide, with an elution mixture of methylene chloride 80/tert-butyl methyl ether 20. 200 mg of the target product are obtained in the form of an isomer in the position
З,і5БОо0г продукту у вигляді ізомеру в положенні 2. З с СТАДІЯ Е: з до г. го: ШИ шо он їх (22) І - - / - Кв! в с оо МО Я о пото со 2000 МО о ото юю б 0- ще цито онZ,i5BOo0g of the product in the form of an isomer in position 2. From c STAGE E: from to g. go: SHY sho on them (22) I - - / - Kv! in s oo MO I o poto so 2000 MO o oto yuyu b 0- still cito on
Ще НО о- що о о щоAnother BUT oh- what oh what
НІ й | х о х 10 ю . . Х е 60 й й й йNO and | x o x 10 yu . . X e 60 y y y
Розчиняють в атмосфері аргону, 0,5г ізомеру в положенні 2, отриманого на попередньому етапі, в 1Омл метиленхлориду. Додають 100мкл ОВО. Перемішують 24 години при кімнатній температурі. Розбавляють в 5О0мл суміші гептан(1)/етилацетат(3), і промивають органічну фазу 1М розчином первинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отриманий вище продукт розчиняють в 5мл етанолу. При кімнатній температурі додають 0,72г хлоргідрату метилгідроксиламіну і 0,94г ацетати натрію. Реакційне середовище бо перемішують 5 годин при кімнатній температурі. Розбавляють в Б5Омл суміші гептан(1)/"етилацетат/(3), і промивають органічну фазу 1М розчином первинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отримують 0,45г неочищеного продукту, який очищають хроматографією на двоокисі кремнію з елюючою сумішшю метиленхлорид(80)/третбутилметилефір(20). Отримують 1ООмг цільового продукту.Dissolve in an argon atmosphere, 0.5 g of the isomer in position 2, obtained at the previous stage, in 1 Oml of methylene chloride. Add 100 μl of OVO. Stir for 24 hours at room temperature. It is diluted in 500 ml of a heptane(1)/ethyl acetate(3) mixture, and the organic phase is washed with a 1M solution of primary sodium sulfate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The product obtained above is dissolved in 5 ml of ethanol. At room temperature, add 0.72g of methylhydroxylamine hydrochloride and 0.94g of sodium acetate. The reaction medium is stirred for 5 hours at room temperature. It is diluted in B5Oml of a mixture of heptane (1)/ethyl acetate/(3), and the organic phase is washed with a 1M solution of primary sodium sulfate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 0.45 g of crude product is obtained, which is purified by chromatography on silicon dioxide with an eluent mixture methylene chloride (80)/tert-butyl methyl ether (20) to give 100 mg of the target product.
Приготування 5Preparation 5
СТАДІЯ А: но о о й Х г Ме «иSTAGE A: but o o and X g Me "y
Но о пе-- - 01 2 000 ще шШ- и но иBut o pe-- - 01 2 000 more shSh- i no i
Розчиняють в атмосфері аргону 204г 2-О-метил-3,4-0(1-метилетиліден)! -арабінози в 25Омл тетрагідрофурану. Додають при 0"С в атмосфері, аргону, 17ООмл 1М розчину вінілмагнійброміду в тетрагідрофурані, потім 2О0Омл 1,7М розчину хлориду магнію в тетрагідрофурані; (0,34 моль). Розчин 2о перемішують 1 годину при кімнатній температурі. Реакційне середовище охолоджують до -157С і розбавляють з допомогою 100мл гептану. Для нейтралізації надлишку, магнію додають по краплі ЗООмл суміші тетрагідрофурану з 2096 молярного водного розчину первинного фосфату натрію. Солі магнію осаджаються.Dissolve 204g of 2-O-methyl-3,4-0(1-methylethylidene) in an argon atmosphere! -arabinose in 25 Oml of tetrahydrofuran. Add 1700ml of a 1M solution of vinylmagnesium bromide in tetrahydrofuran at 0"C in the atmosphere, argon, then 2O00ml of a 1.7M solution of magnesium chloride in tetrahydrofuran; (0.34 mol). The solution is stirred for 1 hour at room temperature. The reaction medium is cooled to -157С and diluted with 100 ml of heptane. To neutralize the excess, magnesium is added dropwise to a mixture of tetrahydrofuran with 2096 molar aqueous solution of primary sodium phosphate. Magnesium salts are precipitated.
Додають 20Омл суміші гептан(1)/етилацетат//2) і 15О0мл 10956-ного розчину вторинного сульфату натрію.Add 20Oml of a mixture of heptane (1)/ethyl acetate//2) and 15O0ml of a 10956 solution of secondary sodium sulfate.
Органічний розчин сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отримують 19,3г цільового продукту. счThe organic solution is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 19.3 g of the target product are obtained. high school
Вихід продукту: 83905. оProduct output: 83905. o
СТАДІЯ В: мео йЙ- ва | Як г 0. ок зо 0. он ян ке З о - ер. Ко Сон й -к со в)STAGE B: meo yY-va | As g 0. ok zo 0. he yan ke Z o - er. Ko Son and -k so c)
Рв вв (о)Rv vv (o)
Розчиняють 19,3г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 150мл диметилформаміду. Додають 10,8г «- імідазолу, потім при 0"С в атмосфері аргону по краплі протягом З0 хвилин додають 234мМл дифенілтретбутилсилілхлориду. Розчин перемішують 30 хвилин при 0"С. Реакційне середовище розбавляють за ісе) допомогою 40Омл суміші гептан(1)/етилацетат(2). Органічну фазу промивають за допомогою 1М водного розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отримують 30,2г смолоподібного продукту, який очищають хроматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю « гептан(4)/етилацетат(1). Отримують З30,2г цільового продукту.Dissolve 19.3 g of the product obtained at the previous stage in 150 ml of dimethylformamide. Add 10.8 g of imidazole, then add 234 mL of diphenyltertbutylsilyl chloride dropwise at 0"C in an argon atmosphere for 30 minutes. The solution is stirred for 30 minutes at 0"C. The reaction medium is diluted using 40 Oml of the heptane (1)/ethyl acetate (2) mixture. The organic phase is washed with a 1 M aqueous solution of primary sodium phosphate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 30.2 g of a resinous product is obtained, which is purified by chromatography on silicon dioxide, eluting with a mixture of "heptane(4)/ethyl acetate(1). 30.2 g of the target product are obtained.
Вихід продукту: 7795. З с СТАДІЯ С: п . --- г» МО - меб, оProduct output: 7795. From c STAGE C: p. --- g» MO - meb, o
Ге») І: вк С о; т М- Ге) і; -й |! їх РР (Те) ТР : бо 50 Розчиняють 19,1г хлорхромату піридинію в 250мл метиленхлориду. Додають потім 40г молекулярне сита 4А.Ge") I: vk S o; t M- Ge) and; -th |! their PP (Te) TR: bo 50 Dissolve 19.1 g of pyridinium chlorochromate in 250 ml of methylene chloride. Then add 40g of molecular sieve 4A.
У цю суспензію вводять за один прийом 28,19г продукту, отриманого на попередньому етапі, розчиненого в що 100мл метиленхлориду. Через 4 години перемішування при кімнатній температурі реакцію закінчують.28.19 g of the product obtained at the previous stage, dissolved in 100 ml of methylene chloride, are introduced into this suspension at one time. After 4 hours of stirring at room temperature, the reaction is terminated.
Фільтрують. Фільтрат випаровують досуха. Хроматографують отриманий продукт на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю гептан/етилацетат(6-1). Отримують 10,5г цільового продукту.They filter. The filtrate is evaporated to dryness. The obtained product is chromatographed on silicon dioxide, eluting with a mixture of heptane/ethyl acetate (6-1). 10.5 g of the target product are obtained.
Вихід продукту: 36905.Product output: 36905.
СТАДІЯ 0: о мео ш- Ме шШ- ко т :STAGE 0: o meo sh- Me shSh- ko t:
В пет тоінінчтьтонннятя- Ку ПО. он 60 ї- о - о о че 4 9 "ві / | / ве У РЕ У 65 Розчиняють 10г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 1ООмл тетрагідрофурану. У атмосфері аргону, при -56"С, додають по краплі 14мл ЗМ розчину метилмагнійброміду в простому ефірі. Перемішують 30 хвилин при 0"С, нейтралізують надлишок магнію 10956-ним водним розчином вторинного сульфату натрію.In pet toininchttonnnyatya- Ku PO. он 60 и- о - о о че 4 9 "vi / | / ве У РЕ У 65 Dissolve 10 g of the product obtained at the previous stage in 100 ml of tetrahydrofuran. In an atmosphere of argon, at -56 "C, add 14 ml of the ZM solution drop by drop methylmagnesium bromide in ether. Stir for 30 minutes at 0"C, neutralize excess magnesium with a 10956 aqueous solution of secondary sodium sulfate.
Додають 200мл суміші гептан(1)/етилацетат(2). Органічну фазу промивають за допомогою 200 мл молярного водного розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Неочищений продукт очищають на двоокисі кремнію елюючи сумішшю гептан(4)етилацетат(1). Отриманий продукт загущують пентаном. Отримують 2,76бг цільового продукту.Add 200 ml of heptane(1)/ethyl acetate(2) mixture. The organic phase is washed with 200 ml of a molar aqueous solution of primary sodium phosphate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude product is purified on silicon dioxide eluting with a mixture of heptane (4) ethyl acetate (1). The resulting product is thickened with pentane. They receive 2.76 bg of the target product.
Вихід продукту: 27905.Product yield: 27905.
СТАДІЯ Е: 70 Ме д-STAGE E: 70 Me d-
Ов. он з» -- - о о Я он б х я- - он т ри Рі . й тетрагідрофурану. У атмосфері аргону, при 0"С, додають по краплі 11,вмл молярного розчину тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані. Перемішують 1 годину при кімнатній температурі. Додають 200мл суміші гептан(1)/етилацетат(2). Органічну фазу промивають за допомогою 200мл молярного розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Неочищений продукт очищають хроматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю метиленхлориду з 595 метанолу. Отримують 1,2г цільового продукту.Ov. he z" -- - o o I on b h i- - on t ry Ri . and tetrahydrofuran. In an argon atmosphere, at 0"C, add dropwise 11.vml of a molar solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran. Stir for 1 hour at room temperature. Add 200ml of a heptane(1)/ethyl acetate(2) mixture. The organic phase is washed with 200ml of a molar solution of primary of sodium phosphate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude product was purified by chromatography on silica, eluting with a mixture of methylene chloride and 595 methanol. 1.2 g of the target product was obtained.
Вихід продукту: 86905.Product output: 86905.
СТАДІЯ Б: сSTAGE B: p
ІAND
МеО шт- мео ш- о -- 5 вч Ьш-ьMeO sht- meo sh- o -- 5 vch lsh-y
Н. "он Ов. о он о т зо -о -о соN. "on Ov. o on o t zo -o -o so
Розчиняють 1,2г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 12,5мл метиленхлориду. У атмосфері (о) аргону, при кімнатній температурі, додають 6,67мл триетиламіну і 12,5мл диметилсульфоксиду, що знаходиться «- на молекулярному ситі. Розчин охолоджують до приблизно 5"С за допомогою водно-крижаної бані і додають фракціями 2,39г піридинтриоксиду сірки так, щоб температура на перевищувала 15"С. Через 1 годину (Се) перемішування при кімнатній температурі реакцію закінчують. Перемішують 1 годину при кімнатній температурі.Dissolve 1.2 g of the product obtained at the previous stage in 12.5 ml of methylene chloride. In an atmosphere of (o) argon, at room temperature, add 6.67 ml of triethylamine and 12.5 ml of dimethyl sulfoxide, which is "- on a molecular sieve." The solution is cooled to approximately 5"C using an ice-water bath and 2.39 g of sulfur pyridine trioxide is added in fractions so that the temperature does not exceed 15"C. After 1 hour (Ce) of stirring at room temperature, the reaction is terminated. Stir for 1 hour at room temperature.
Реакційне середовище виливають на 100мл молярного водного розчину первинного сульфату натрію, водну фазу екстрагують двічі за допомогою суміші гептан(1)/етилацетат(2). Органічну фазу промивають водою, сушать « над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отриманий продукт загущують пентаном. Отримують 0, 75г цільового продукту. т с Вихід продукту: 5995.The reaction medium is poured into 100 ml of a molar aqueous solution of primary sodium sulfate, the aqueous phase is extracted twice with a heptane(1)/ethyl acetate(2) mixture. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The resulting product is thickened with pentane. 0.75 g of the target product is obtained. t s Product output: 5995.
СТАДІЯ 0: ;з» цеSTAGE 0: ;z" it
МеО д- МеО Ут- я їй о т-т нон Я шк . сі он Ку ОНMeO d- MeO Ut- I to her about t-t non I shk . si on Ku ON
Ф Шк снF Shk sn
Го! 20 Розчиняють 0,73г продукту, отриманого на попередньому етапі, в ЗОмл тетрагідрофурану. У атмосфері аргону, при -6"С, додають 2,5мл 1,5М розчину СІВАН в толуолі. Перемішують 1 годину 30 хвилин при -67С. "М Реакційне середовище виливають в ЇМ розчину подвійного тартрату натрію і калію; водну фазу екстрагують за допомогою суміші гептан(1)/етилацетат(2). Органічну фазу промивають 1095-ним водним осозчином вторинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Згущують отриманий продукт пентаном. 29 Отримують 0,95г цільового продукту.Go! 20 Dissolve 0.73 g of the product obtained at the previous stage in 3 ml of tetrahydrofuran. In an argon atmosphere, at -6"C, add 2.5 ml of a 1.5M solution of SIVAN in toluene. Stir for 1 hour and 30 minutes at -67C. "M The reaction medium is poured into a solution of double sodium and potassium tartrate; the aqueous phase is extracted using a heptane(1)/ethyl acetate(2) mixture. The organic phase is washed with 1095% aqueous solution of secondary sodium sulfate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The resulting product is thickened with pentane. 29 0.95 g of the target product is obtained.
ГФ) Вихід продукту: кількісний.GF) Product yield: quantitative.
СТАДІЯ Н: о і 6бо МеОо ш ри Ме ХХ , о ге о тт, о 7 ма; б5 тSTAGE N: o i 6bo MeOo sh ry Me XX , o ge o tt, o 7 ma; b5 t
Емульгують 0,9г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 5мл О,О5н розчину сірчаної кислоти. Через годину нагрівання при 70"С реакція закінчується. Емульсію доводять до кімнатної температури, реакційну суміш екстрагують пентаном, а водну фазу нейтралізують з допомогою 0,1г карбонату барію. Суспензію перемішують протягом однієї години при кімнатній температурі (рН-7), потім фільтрують і випаровують досуха. Щоб висушити продукт, роблять дві відгонки толуолу, потім розчиняють в метиленхлориді, сушать розчин над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отримують 0,5г цільового продукту.Emulsify 0.9 g of the product obtained at the previous stage in 5 ml of О,О5n sulfuric acid solution. After one hour of heating at 70"C, the reaction ends. The emulsion is brought to room temperature, the reaction mixture is extracted with pentane, and the aqueous phase is neutralized with the help of 0.1 g of barium carbonate. The suspension is stirred for one hour at room temperature (pH-7), then filtered and evaporate to dryness. To dry the product, make two distillations of toluene, then dissolve in methylene chloride, dry the solution over magnesium sulfate and evaporate to dryness. 0.5 g of the target product is obtained.
Вихід продукту: 86905.Product output: 86905.
ПРИКЛАД 7: 7-(б-деокси-5-С-етеніл-4-О-метил-3-О-((2-пропінілокси)аміно|карбоніл|-бета-О-гулопіранозилтокси|-4-гідрокси-3 70 -П-(метоксиіміно)детил|-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-онEXAMPLE 7: 7-(b-deoxy-5-C-ethenyl-4-O-methyl-3-O-((2-propynyloxy)amino|carbonyl|-beta-O-gulopyranosylthoxy|-4-hydroxy-3 70 -P-(methoxyimino)dethyl|-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one
СТАДІЯ А:STAGE A:
Ї | ЛІ а! ОМме о МОоМеI | LI Ah! OMme about MOoMe
Ме дн . - ж 7 7Me day - well 7 7
На. маше о ооOn. mashe oh oh
Зно ВОЗ 070 0 ст МО о оо на - нн,Zno WHO 070 0 st MO o oo na - nn,
В бно:In bno:
Розчиняють 0,5г продукту, отриманого в Приготуванні 5, в 17мл метиленхлориду. При кімнатній температурі в атмосфері аргону додають 0,89г кураміну (отриманого як указано в заявці на міжнародний патент УУО 9747634) і 0,76г трифенілфосфину. Суспензію охолоджують до 0"С, додають по краплі 045мл диетилазодикарбоксилату СМ (БЕАБ). Суспензію перемішують 1 годину при кімнатній температурі. Знову додають 0,63г трифенілфосфину і, о при 0"С, 0,37мл (ОЕАБ). Отримують жовтий розчин. Через годину перемішування при кімнатній температурі додають 7Омл пентану для того, щоб відновлений ЮОЕАЮО випав в осад. Суспензію фільтрують, фільтрат випаровують досуха і очищають хроматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю толуол(97)/ізопропіловий спирт(3) (елюювання закінчують при 695). Отриманий продукт у вигляді суміші потім ї- фільтрують на двоокисі кремнію 60, елюючи сумішшю гептан(1)/простий ефір(2), потім простим ефіром. соDissolve 0.5 g of the product obtained in Preparation 5 in 17 ml of methylene chloride. At room temperature in an argon atmosphere, 0.89 g of curamine (obtained as indicated in the international patent application UUO 9747634) and 0.76 g of triphenylphosphine are added. The suspension is cooled to 0"C, 045ml of diethyl azodicarboxylate CM (BEAB) is added dropwise. The suspension is stirred for 1 hour at room temperature. 0.63g of triphenylphosphine is added again and, at 0"C, 0.37ml (OEAB). A yellow solution is obtained. After one hour of stirring at room temperature, 70 mL of pentane is added to precipitate the reduced HYDSO. The suspension is filtered, the filtrate is evaporated to dryness and purified by chromatography on silicon dioxide, eluting with a mixture of toluene (97)/isopropyl alcohol (3) (elution ends at 695). The obtained product in the form of a mixture is then filtered on silicon dioxide 60, eluting with a mixture of heptane (1)/simple ether (2), then with simple ether. co
Отримують 0,55г білих кристалів. Вихід продукту: 47965.0.55 g of white crystals are obtained. Product output: 47965.
СТАДІЯ В: (22) ! «-STAGE B: (22) ! "-
І р Ге) (ук) І на он о о о Ом о о о гу 07. 4 ч 075 ч я . "7 Й й 2 с зом о гом о ;» Я АI r Ge) (uk) I na on o o o Om o o o gu 07. 4 h 075 h i . "7 Y and 2 s zom o hom o ;" I am A
Розчиняють 0., 55г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 7мл тетрагідрофурану. Додають 0,364г б карбонілдиімідазолу і нагрівають..,реакційну суміш 71 годину при кип'ятінні із зворотним холодильником.Dissolve 0.55 g of the product obtained at the previous stage in 7 ml of tetrahydrofuran. Add 0.364 g of carbonyldiimidazole and heat the reaction mixture for 71 hours at reflux.
Реакційне середовище розбавляють за допомогою 40Омл суміші гептан(1)/етилацетат(2). Органічну фазу - промивають за допомогою 50мл 1095-ного водного розчину вторинного сульфату натрію, сушать над сульфатом о магнію і випаровують досуха. Отримують 0,5г цільового продукту.The reaction medium is diluted with 40 Oml of heptane(1)/ethyl acetate(2) mixture. The organic phase is washed with 50 ml of a 1095 aqueous solution of secondary sodium sulfate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 0.5 g of the target product is obtained.
Вихід продукту: 8895. бо СТАДІЯ С: "І г 07 моме оно МомеProduct yield: 8895. bo STAGE C: "I g 07 mome ono Mome
Ф! /Й - / ке ю що -- 6 - у оF! /Й - / ke yu that -- 6 - in o
МеО о охо Мо о охо бо 7 -ші, в | з 0 0 65 Розчиняють 0О,5г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 12мл тетрагідрофурану. Додають 0,82г диізопропіламіну і, при 0"С, 0,11г паладійтетракистрифенілфосфину (0,1 еквіваленту). Перемішують протягом 20 хвилин при 0"С. Реакційне середовище розбавляють за допомогою 5Омл суміші гептан(1)/етилацетат(2).MeO o oho Mo o oho bo 7 -shi, in | from 0 0 65 Dissolve 0.5 g of the product obtained at the previous stage in 12 ml of tetrahydrofuran. Add 0.82g of diisopropylamine and, at 0"C, 0.11g of palladium tetrakistriphenylphosphine (0.1 equivalent). Stir for 20 minutes at 0"C. The reaction medium is diluted with 5 Oml of heptane(1)/ethyl acetate(2) mixture.
Органічну фазу промивають за допомогою 50мл 1095-ного водного розчину вторинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отримують 0,58г неочищеного продукту, який очищають хроматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю гептан(З)/"етилацетат(2). Отримують 0,257г цільового продукту.The organic phase is washed with 50 ml of a 1095 aqueous solution of secondary sodium sulfate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 0.58 g of crude product is obtained, which is purified by chromatography on silicon dioxide, eluting with a heptane(3)/ethyl acetate(2) mixture. 0.257 g of the target product is obtained.
Вихід продукту: 57905.Product yield: 57905.
СТАДІЯ 0: - А он о МоОМе он ії / а // . - о --у о о о в) Ів) о (о; 9. Мт. и меОSTAGE 0: - A on o MoOMe on ii / a // . - o --u o o o c) Iv) o (o; 9. Mt. and meO
У- -й4 0 , - т Су и о у щит? он 20 о ( 25 Розчиняють 0,257г продукту, отриманого на попередньому етапі, 2,5мл піридин, висушеного над карбонатом с калію. При кімнатній температурі додають 0,58г пропаргілгідроксиламін хлоргідрату і 0,057г перхлорату літію. (3U- -y4 0 , - t Su i o u shield? on 20 o ( 25 Dissolve 0.257 g of the product obtained in the previous stage, 2.5 ml of pyridine, dried over potassium carbonate. At room temperature, add 0.58 g of propargylhydroxylamine chlorhydrate and 0.057 g of lithium perchlorate. (3
Реакційне середовище перемішують протягом 48 годин при кімнатній температурі. Розбавляють сумішшю гептан(1)/етилацетат(2), і органічну фазу промивають 10956-ним розчином вторинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію. Отримують 0,28г цільового продукту. Отриманий неочищений продукт розчиняють в 5 мл м зо етанолу, додають 0,45г метилгідроксиламінхлоргідрату і 0,58г ацетату натрію. Реакційне середовище перемішують 5 годин при кімнатній температурі. Розбавляють сумішшю гептан(1)/етилацетат(2),і органічну фазу «є промивають (1М) розчином первинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. б»The reaction medium is stirred for 48 hours at room temperature. Dilute with a mixture of heptane(1)/ethyl acetate(2), and the organic phase is washed with a 10956 solution of secondary sodium sulfate, dried over magnesium sulfate. 0.28 g of the target product is obtained. The obtained crude product is dissolved in 5 ml of ethanol, 0.45 g of methylhydroxylamine hydrochloride and 0.58 g of sodium acetate are added. The reaction medium is stirred for 5 hours at room temperature. It is diluted with a mixture of heptane (1)/ethyl acetate (2), and the organic phase is washed with (1M) primary sodium sulfate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. b"
Отримують 0,3Зг неочищеного продукту, який очищають хроматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю метиленхлорид(80)/етилацетат(19)у/оцтова кислота(1). Отримують 0,090г цільового продукту. --0.3 g of crude product is obtained, which is purified by chromatography on silicon dioxide, eluting with a mixture of methylene chloride (80)/ethyl acetate (19) and acetic acid (1). 0.090 g of the target product is obtained. --
Вихід п 3190. 35 д продукту о соOutput p 3190. 35 d of product about so
Приготування 6Preparation 6
СТАДІЯ А:STAGE A:
МеОMeO
МО -- ч що « то С» І ж (о; ; не . У о) х и"? Зо чад. - (о) бі 0 Ма: / р їйMO -- h what "that S" And same (o; ; not . In o) х и"? Zo chad. - (o) bi 0 Ma: / r her
РН ОСРВ рRN OSRV r
Ф РЕ РЕF RE RE
- Розчиняють 10,5г в 110мл тетрагідрофурану. У атмосфері аргону, при -6"С, додають 329мл 0,135М розчину- Dissolve 10.5 g in 110 ml of tetrahydrofuran. In an atmosphere of argon, at -6"C, add 329 ml of a 0.135M solution
Ге) тетраборогідриду цинку в простому ефірі. Залишають при перемішуванні на 30 хвилин без крижаної бані, реакція 5р при цьому закінчується. Додають ТМ розчину первинного фосфату натрію. Водну фазу екстрагують сумішшю со гептан(1)/етилацетат/(2). "М Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отримують 10,5г цільового продукту, який очищають хроматографією, елюючи сумішшю гептан(4)/етилацетат(1). Отримують 8,75г цільового продукту.Ge) of zinc tetraborohydride in ether. They are left with stirring for 30 minutes without an ice bath, the 5p reaction ends. TM is added to the primary sodium phosphate solution. The aqueous phase is extracted with a mixture of heptane (1)/ethyl acetate/(2). "M The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 10.5 g of the target product is obtained, which is purified by chromatography, eluting with a heptane(4)/ethyl acetate(1) mixture. 8.75 g of the target product is obtained.
Вихід продукту: 83905. 5Б СТАДІЯ В:Product output: 83905. 5B STAGE C:
Ме -шшMe - shh
Ф) ЇF) Y
Мео Я з От он Е 60 КУ о Оп он (о) хMeo Ya z Ot on E 60 KU o Op on (o) x
П --ЙМБ- - - іP --YMB- - - i
ХК ї он / 0ХК и он / 0
Ра РЕ б5Ra RE b5
Розчиняють 8,75г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 10О0мл тетрагідрофурану. У атмосфері аргону, при 0"С, додають З7мл молярного розчину тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані. Через 30 хвилин перемішування при 07"С додають 200мл суміші гептан(1)/етилацетат(2). Органічну фазу промивають за допомогою 200мл молярного водного розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і Випаровують досуха. Неочищений продукт (10,5г) очищають хроматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю метиленхлориду з 2095 ацетону. Отримують 3,бг цільового продукту.Dissolve 8.75 g of the product obtained at the previous stage in 100 ml of tetrahydrofuran. In an atmosphere of argon, at 0"C, add 37ml of a molar solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran. After 30 minutes of stirring at 07"C, add 200ml of a mixture of heptane(1)/ethyl acetate(2). The organic phase is washed with 200 ml of a molar aqueous solution of primary sodium phosphate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude product (10.5 g) is purified by chromatography on silicon dioxide, eluting with a mixture of methylene chloride and 2095 acetone. They receive 3.bg of the target product.
Вихід продукту: 7890Product yield: 7890
СТАДІЯ С: -0 70 о х но -0 інт в НИ о по но. у о шиї ози | ше- О2иSTAGE C: -0 70 o x no -0 int v NI o po no. in about the neck she- O2y
З3,57г продукту, отриманого на попередньому етапі, вміщують в Звмл метиленхлориду. У атмосфері аргону, при кімнатній температурі, додають 20,5мл триетиламіну і Звмл диметилсульфоксиду. Розчин охолоджують до приблизно 5"7С і додають 7,бг піридинтриоксид сірки так, щоб температура не перевищувала 157"С. Перемішують протягом 2 годин. Реакційне середовище виливають на 5Х00мл молярного водного розчину первинного фосфату натрію, водну фазу екстрагують два рази за допомогою суміші гептан(1)/етилацетат(2). Органічну фазу промивають два рази за допомогою 500мл води, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха.3.57 g of the product obtained at the previous stage is placed in 1 ml of methylene chloride. In an atmosphere of argon, at room temperature, add 20.5 ml of triethylamine and 1 ml of dimethyl sulfoxide. The solution is cooled to approximately 5"7C and 7.bg sulfur pyridine trioxide is added so that the temperature does not exceed 157"C. Stir for 2 hours. The reaction medium is poured into 5X00 ml of a molar aqueous solution of primary sodium phosphate, the aqueous phase is extracted twice with a heptane(1)/ethyl acetate(2) mixture. The organic phase is washed twice with 500 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.
Неочищений продукт кристалізують і загущують пентаном. Отримують 1,92г цільового продукту.The crude product is crystallized and thickened with pentane. 1.92 g of the target product is obtained.
Вихід продукту: 56905.Product yield: 56905.
СТАДІЯ Р: сSTAGE R: p
МеО ш- МегОо ш-- о о ГИ (8 Го) І чь (9)MeO sh- MegOo sh-- o o GI (8 Go) I ch (9)
Розчиняють 1,9г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 1Омл тетрагідрофурану. У атмосфері аргону, при 0"С, додають 6,6бмл 1,5М розчину ОБІВАН в толуолі. Перемішують протягом 1 години ЗО хвилин. Реакційне «5 середовище виливають в 100мл 1М розчину подвійного тартрату натрію і калію; водну фазу екстрагують за - допомогою суміші гептан(1)/етил ацетат(2). Органічну фазу промивають за допомогою 150мл 1095-ного водного розчину вторинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. (Се)Dissolve 1.9 g of the product obtained at the previous stage in 1 Oml of tetrahydrofuran. In an argon atmosphere, at 0"C, add 6.6 bml of a 1.5M solution of OBIVAN in toluene. Stir for 1 hour and 30 minutes. The reaction medium is poured into 100ml of a 1M solution of double sodium and potassium tartrate; the aqueous phase is extracted using a mixture heptane(1)/ethyl acetate(2). The organic phase is washed with 150 ml of a 1095 aqueous solution of secondary sodium sulfate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. (Ce)
Вихід продукту: Кількісний.Product output: Quantitative.
СТАДІЯ Е: но ОН о ч гу но х : - с (в; он Те! . пе жи о а 6, дз н т ся- СИSTAGE E: no ON o ch gu no x : - s (v; on Te! . pe zhi o a 6, dz n t sia- SY
Емульгують 1,95г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 11,5мл 0,О05н розчину сірчаної кислоти.Emulsify 1.95 g of the product obtained at the previous stage in 11.5 ml of 0.05 N sulfuric acid solution.
Ме. Нагрівають протягом 1 години ЗОхв. до 70"С. Залишають охолоджуватися до кімнатної температури, і реакційне - середовище нейтралізують за допомогою 0,3Зг карбонату барію. Суспензію перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі (рН-7), потім фільтрують і випаровують досуха. Для сушки продукту роблять 2 відгонки і, толуолом. Після сушки (протягом однієї ночі при 407С в присутності Р»2Об) отримують 1,2г цільового продукту. 295 бо о Вихід продукту: КількіснийMe. Heat for 1 hour ЗОхв. to 70"C. Leave to cool to room temperature, and the reaction medium is neutralized with 0.3 g of barium carbonate. The suspension is stirred for 1 hour at room temperature (pH-7), then filtered and evaporated to dryness. To dry the product, 2 distillations are made and, toluene. After drying (for one night at 407C in the presence of P»2Ob) 1.2 g of the target product are obtained. 295 bo o Product yield: Quantitative
ПРИКЛАД 8: "М 7-(б-деокси-6-С-метил-4-О-метил-3-О-|(2-пропінілокси)-аміно|карбоніл|-апьфа-І -манопіранозиліокси |-4-гідро кси-8-метил 3-(1-(2-пропінілокси)іміно|етил|-2Н-1-бензопіран-3-іл|-2-он 7-Кб-деокси-6-С-метил-4-О-метил-3-0О-((2-пропінілокси)-аміно|карбоніл|-альфа-І! -маніопіранозил)окси1-4-гідр 59 окси-3-І1--«метоксиїмшо)етилІ-8-метил-2Н. 1-бензопіран-3-ілу|-2-онEXAMPLE 8: "M 7-(b-deoxy-6-C-methyl-4-O-methyl-3-O-|(2-propynyloxy)-amino|carbonyl|-alpha-I-mannopyranosyloxy |-4-hydro xy-8-methyl 3-(1-(2-propynyloxy)imino|ethyl|-2H-1-benzopyran-3-yl|-2-one 7-Kb-deoxy-6-C-methyl-4-O- methyl-3-O-((2-propynyloxy)-amino|carbonyl|-alpha-I!-maniopyranosyl)oxy1-4-hydr 59 oxy-3-I1--"methoxyimiso)ethylI-8-methyl-2H. 1 -benzopyran-3-yl|-2-one
Ф! СТАДІЯ А: іме) 60 б5 а нОоме о мОоме ме шт у ч / ї аF! STAGE A: name) 60 b5 a nOome o mOome me sht u h / i a
НО пі о - Що 7 а нб он - чоBUT pi o - What 7 a nb on - cho
Ж: но онZ: but he is
Розчиняють 1,16г продукту, отриманого в приготуванні 6, в 25мл метиленхлориду. При кімнатній температурі в атмосфері аргону додають 2,19г кумарин т 7-гідрокси-З(метоксиіміно)метил/|-8-метил-4-(2-пропенілокси)-21-1-бензопіран-2-ону, (отриманого як указано в заявці на міжнародний патент У/09747634) і 1,89г трифенілфосфину. Суспензію охолоджують до 0"С, додають по краплі 1,12мл ЮОЕАЮО. Суспензію перемішують 1 годину при кімнатній температурі. Знову додають 1,58г трифенілфосфину і, при 0"С, 0,9Змл ОЕАЮ. Через годину перемішування при кімнатній температурі додаютьDissolve 1.16 g of the product obtained in preparation 6 in 25 ml of methylene chloride. At room temperature in an argon atmosphere, add 2.19 g of coumarin and 7-hydroxy-3(methoxyimino)methyl/|-8-methyl-4-(2-propenyloxy)-21-1-benzopyran-2-one (obtained as indicated in the international patent application U/09747634) and 1.89 g of triphenylphosphine. The suspension is cooled to 0"C, 1.12ml of EOEAUO is added dropwise. The suspension is stirred for 1 hour at room temperature. 1.58g of triphenylphosphine and, at 0"C, 0.9ml of EOEAU are added again. After an hour of stirring at room temperature, add
Б5Омл пентану, щоб випав в осад відновлений ОЕАЮ. Суспензію фільтрують, фільтрат випаровують досуха і очищають хроматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю толуолу з 3095 ізопропілового спирту.B5Oml of pentane to precipitate the reduced OEAU. The suspension is filtered, the filtrate is evaporated to dryness and purified by chromatography on silicon dioxide, eluting with a mixture of toluene and 3095 isopropyl alcohol.
Отримують 0,870г білих кристалів, і, 0,850г суміші, що містить сліди відновленого ОЕАЮ. Продукт швидко фільтрують на 100г двоокисі кремнію 60, елюючи простим ефіром. Отримують 0,4г цільового продукту.0.870 g of white crystals and 0.850 g of a mixture containing traces of reduced OEAU are obtained. The product is quickly filtered through 100 g of silicon dioxide 60, eluting with ether. 0.4 g of the target product is obtained.
Загальна вага: 1,27м. Вихід продукту: 44905. роя СТАДІЯ В см ' (8) уй ГТ о чОМе 6) МОМе / | ї- / а т о в 0 со мою о-о -Ж---- мені охо (22) х - ;, чTotal weight: 1.27 m. Product output: 44905. swarm STAGE V cm ' (8) уй ГТ о чОМе 6) MOМе / | i- / a t o in 0 so my o-o -Ж---- me oho (22) x - ;, h
НУ он Фо р й (се)NU on Fo r y (se)
Розчиняють 1,27г продукту, отриманого на попередньому етапі, в їОмл тетрагідрофурану. Додають 0,85г карбонілдиімідазолу і нагрівають 1 годину із зворотним холодильником. Реакційне середовище розбавляють за « допомогою 50мл суміші гептан(1уУетилацетат(2). Органічну фазу промивають два рази об'ємами по 50мМл ств) с 1095-ного водного розчину вторинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. . Отримують 1,41г цільового продукту. и?» Вихід продукту: КількіснийDissolve 1.27 g of the product obtained at the previous stage in 10 ml of tetrahydrofuran. Add 0.85 g of carbonyldiimidazole and heat for 1 hour under reflux. The reaction medium is diluted with 50 ml of a mixture of heptane (1 uethyl acetate (2). The organic phase is washed twice with volumes of 50 ml each) with a 1095 aqueous solution of secondary sodium sulfate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. . 1.41 g of the target product is obtained. and?" Product output: Quantitative
СТАДІЯ С:STAGE C:
Ф ' с он - / | МОМе оно Мм-F ' s on - / | MOMe ono Mm-
ЇShe
Е - ій 50 ук г (в) т о о 5 "і Га о і нини на оE - iy 50 uk g (c) t o o 5 "and Ga o and now on o
Я пай он в; - , іч о У :I pay him in; - , ich about U:
Розчиняють 0,6бг продукту, отриманого на попередньому етапі, в б,5мл пірідину, висушеного над гідроксидом во калію. При кімнатній температурі додають 1,5г хлоргідрату пропаргілгідроксиламіну і 0,149 перхлорату літію.Dissolve 0.6 ml of the product obtained at the previous stage in 5 ml of pyridine dried over potassium hydroxide. At room temperature, add 1.5 g of propargylhydroxylamine chlorhydrate and 0.14 g of lithium perchlorate.
Перемішують 48 годин при кімнатній температурі. Розбавляють сумішшю гептан(1)/"етилацетат(2) і промивають органічну фазу 1096-ним розчином вторинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію. Отримують 1,8г продукту, який хроматографують на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю метиленхлорид(80)/етилацетат(19уоцтова кислота (1). Отримують 186бмг цільової сполуки ізомерією в положенніStir for 48 hours at room temperature. It is diluted with a mixture of heptane (1)/ethyl acetate (2) and the organic phase is washed with a 1096% solution of secondary sodium sulfate, dried over magnesium sulfate. 1.8 g of the product is obtained, which is chromatographed on silicon dioxide, eluting with a mixture of methylene chloride (80)/ethyl acetate ( 19uacetic acid (1). 186bmg of the target compound is obtained by isomerism in the position
З і 40Омг сполуки ізомерією в положенні 2. 65 ! тло б/у; ! ! !With and 40Omg compounds isomerism in position 2. 65 ! used background; ! ! !
Вихід продукту: 7495. Розкриття циклу з утворенням карбонату, в якому 3095 - ізомер з ізомерією в положенніProduct yield: 7495. Opening of the cycle to form a carbonate in which 3095 is an isomer with isomerism in position
СТАДІЯ 0:STAGE 0:
ІФ) 7 ок ЇЇ о и 70 ра с он ч о 4 З З -Мео ге) ша! Я о З ж 18 Кл Мео о ше; он о-Ї -- бIF) 7 ok HER o i 70 ra s on h o 4 Z Z -Meo ge) sha! I o Z same 18 Cl Meo o she; he o-Y -- b
М- 0 у о ОНМ- 0 у о ОН
Н | НМ. --клж оN | NM. -- klzh o
Розчиняють 0,4г продукту, отриманого на попередньому етапі, (ізомеру, в положенні 2), в 1Омл метиленхлориду. Додають 1О0О0мкл ОВО. Перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі.Dissolve 0.4g of the product obtained at the previous stage (isomer in position 2) in 1Oml of methylene chloride. Add 1O0O0μl of OVO. Stir for 24 hours at room temperature.
Розбавляють сумішшю гептан(1)/етилацетат(2) і органічну фазу промивають 1М розчином первинного фосфату «С натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. 0,4г суміші, отриманої вище, розчиняють в 1Омл о етанолу в колбі об'ємом 100 мл. При кімнатній температурі додають 0,59г хлоргідрату метилгідроксиламіну і 0,7бг ацетату натрію. Реакційне середовище перемішують 5 годин при кімнатній температурі. Розбавляють сумішшю гептан(1)/етилацетат(2) і органічну фазу промивають 1М розчином первинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отримують 0,45г неочищеного продукту, який очищають на /-їче двоокисі кремнію елюючи сумішшю метиленхлорид(80)/"етилацетат(19уоцтова кислота(1). Виділяють тільки со сполуки з ізомерією в положенні 3. Отримують 0,140г цільового продукту.It is diluted with a mixture of heptane (1)/ethyl acetate (2) and the organic phase is washed with a 1M solution of primary sodium phosphate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 0.4 g of the mixture obtained above is dissolved in 1 O ml of ethanol in a 100 ml flask. At room temperature, add 0.59 g of methylhydroxylamine chlorhydrate and 0.7 g of sodium acetate. The reaction medium is stirred for 5 hours at room temperature. It is diluted with a mixture of heptane (1)/ethyl acetate (2) and the organic phase is washed with a 1M solution of primary sodium sulfate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 0.45 g of the crude product is obtained, which is purified on silicon dioxide eluting with a mixture of methylene chloride (80)/ethyl acetate (19-acetic acid (1). Only compounds with isomerism in position 3 are isolated. 0.140 g of the target product is obtained.
Вихід продукту; 3795. (о)Product output; 3795. (about)
Приготування 7. -Preparation 7. -
СТАДІЯ А: , (Се)STAGE A: , (Se)
Ммео, ОН Меб057У ) пн п і - і їщ о 5 сі 7 о) о он -- зе» . "» Розчиняють 26,8г продукту в атмосфері аргону, в 250мл тетрагідрофурану. Додають при 0"С в атмосфері аргону по краплі 400 або 1М розчину етилмагнійброміду в тетрагідрофурані. Розчин перемішують 2 години при кімнатній температурі. Реакційне середовище охолоджують до 0"С і розбавляють з допомогою 100мл гептану. (о) Щоб нейтралізувати надлишок магнію, додають по краплі ЗОО0 мл молярного водного розчину первинного - фосфату натрію. Солі магнію осаджуються. Додають 200мл суміші гептан(1)/етилацетат(2) і 150мл 1095-ного розчину вторинного сульфату натрію. Органічний розчин сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. (Се) Отримують 29г продукту, який хроматографують на двоокисі кремнію елюючи сумішшю гептан(1)/етилацетат(4).Mmeo, ON Meb057U ) pn p i - and eat at 5 si 7 o) o on -- ze» . "» Dissolve 26.8 g of the product in an argon atmosphere in 250 ml of tetrahydrofuran. Add 400 or 1 M solution of ethylmagnesium bromide in tetrahydrofuran drop by drop at 0"C in an argon atmosphere. The solution is stirred for 2 hours at room temperature. The reaction medium is cooled to 0"C and diluted with 100 ml of heptane. (o) To neutralize excess magnesium, add drop by drop 300 ml of a molar aqueous solution of primary sodium phosphate. Magnesium salts are precipitated. Add 200 ml of a mixture of heptane (1)/ethyl acetate (2 ) and 150 ml of a 1095 solution of secondary sodium sulfate. The organic solution is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. (Ce) 29 g of product is obtained, which is chromatographed on silicon dioxide eluting with a heptane(1)/ethyl acetate(4) mixture.
Отримують 17г цільового продукту. со : .17 g of the target product are obtained. so:
Вихід продукту: 5295. що СТАДІЯ В: мг штProduct output: 5295. that STAGE B: mg pcs
МеОоо4-5ЗеиИРя»3О. г -MeOoo4-5ZeiIRya»3O. g -
Са он іФ) Се он нини ші ге іо; дк З 0 чоSa on iF) Se on now shi ge io; dc With 0 ch
У он ; во о, Їх 1. Рв РвHe has; in o, Their 1. Rv Rv
Розчиняють 16,/г продукту, отриманого на попередньому етапі, в атмосфері аргону, в 15Омл диметилформаміду. Додають 10,07г імідазолу, потім при 0"С в атмосфері аргону, по краплі протягом 30 хвилин, 19,2З3мл дифенілтретбутилсилілхлориду. Розчин перемішують 1 годину 30 хвилин при кімнатній температурі. бо Реакційне середовище розбавляють за допомогою 400 мл суміші гептан(1)/етилацетат (2). Органічну фазу промивають молярним водним розчином первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отримують З8г продукту, який очищають хроматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю метиленхлориду з 1095 ацетону. Отримують 33,23г цільового продукту.Dissolve 16/g of the product obtained at the previous stage in an argon atmosphere in 15 Oml of dimethylformamide. Add 10.07 g of imidazole, then add 19.23 ml of diphenyltertbutylsilyl chloride dropwise over 30 minutes at 0"C in an argon atmosphere. The solution is stirred for 1 hour and 30 minutes at room temperature. The reaction medium is diluted with 400 ml of a mixture of heptane(1)/ ethyl acetate (2). The organic phase is washed with a molar aqueous solution of primary sodium phosphate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 38 g of product is obtained, which is purified by chromatography on silicon dioxide, eluting with a mixture of methylene chloride and 1095 acetone. 33.23 g of the target product are obtained.
Вихід продукту: КількіснийProduct output: Quantitative
СТАДІЯ С: меО г меО -И5еК х - . а тю бе щі я вк - о як 87 о х й о х 5і «-Ї їхSTAGE C: meO g meO -I5eK x - . a tyu be shchi i vk - o as 87 o x i o x 5i "-Yi them
ХМ Ра Рв . РволвKhM Ra Rv. Rvolv
Суспендують 22,57г хлорохроматпіридинію (0,104 моль) в ЗООмл метиленхлориду. Додають 110г молекулярного сита 4А. У цю суспензію вводять ЗЗг продукту, отриманого на попередньому етапі, розчиненого в 100мл метиленхлориду. Після З годин перемішування при кімнатній температурі суспензію фільтрують. Фільтрат випаровують досуха. Отриманий осад (357) очищають на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю гептан(4)/етилацетат(1). Отримують 27г цільового продукту,Suspend 22.57 g of chlorochromate pyridinium (0.104 mol) in ZOO ml of methylene chloride. Add 110g of molecular sieve 4A. ZZg of the product obtained at the previous stage, dissolved in 100 ml of methylene chloride, is introduced into this suspension. After three hours of stirring at room temperature, the suspension is filtered. The filtrate is evaporated to dryness. The resulting precipitate (357) is purified on silicon dioxide, eluting with a heptane(4)/ethyl acetate(1) mixture. Get 27g of target product,
Вихід продукту: 83905.Product output: 83905.
СТАДІЯ 0:STAGE 0:
Мео штат Мео її оо . дис тон счMeo state Meo her oo . dis tone sch
З ----лбюя»у» хFrom ----lbyu»y» x
Зо о. ) Зо о оFrom o. ) Zo o o
Ві віYou are
РЕ Тв | Рв ча зо Розчиняють 16,5г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 15О0мл тетрагідрофурану. У атмосфері аргону, при -5"С, додають по краплі 17,52г ЗМ розчину метилмагнійброміду в простому ефірі. Перемішують 1 со годину при кімнатній температурі. При 0"С нейтралізують надлишок магнію ТМ водним розчином первинного Ге! фосфату натрію. Додають 200мл суміші гептан(1)/етилацетат(2 ). Органічну фазу промивають за допомогою 200мл молярного водного розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують --RE TV Dissolve 16.5 g of the product obtained at the previous stage in 1500 ml of tetrahydrofuran. In an atmosphere of argon, at -5"C, add 17.52 g of a 3M solution of methylmagnesium bromide in ether. Stir for 1 hour at room temperature. At 0"C, neutralize the excess magnesium TM with an aqueous solution of primary He! sodium phosphate. Add 200 ml of heptane(1)/ethyl acetate(2) mixture. The organic phase is washed with 200 ml of a molar aqueous solution of primary sodium phosphate, dried over magnesium sulfate and evaporated --
Зв Ддосуха. Отриманий продукт згущують пентаном. Отримують 14,85г цільового продукту. «оFrom Ddosukha. The resulting product is thickened with pentane. 14.85 g of the target product are obtained. "at
Вихід продукту: 87905.Product output: 87905.
СТАДІЯ Е:STAGE E:
МеО т «MeO t «
Ов он Ме -- н- с вк У о че чі | питну . и» б чі а он рю рв Зо онOv on Me -- n- s vk U o che chi | I drink i" b chi a on ryu rv Zo on
Розчиняють 14,85г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 15О0мл тетрагідрофурану. У атмосфері - аргону, при 0"С, додають по краплі ЗЗмл молярного розчину тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані. со Через 30 хвилин перемішування при кімнатній температурі реакцію закінчують. Додають 200мл суміші гептан(1)/етилацетат(2). Органічну фазу промивають за допомогою 200мл молярного водного розчину (ее) 50 первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Неочищений продукт -ч очищають на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю метиленхлориду з 1595 ацетону, а потім з 3095 ацетону.Dissolve 14.85 g of the product obtained at the previous stage in 150 ml of tetrahydrofuran. In an argon atmosphere, at 0"C, 33 ml of a molar solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran are added drop by drop. After 30 minutes of stirring at room temperature, the reaction is terminated. 200 ml of a mixture of heptane (1)/ethyl acetate (2) is added. The organic phase is washed with 200 ml of a molar aqueous solution (ee) of 50 primary sodium phosphate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude product -h is purified on silicon dioxide, eluting with a mixture of methylene chloride with 1595 acetone and then with 3095 acetone.
Отримують 7,85г цільового продукту.7.85 g of the target product are obtained.
Вихід продукту: Кількісний. ря СТАДІЯ Б: о Ме тт Ме ОО ко о Ек / . он --- ня ян го) ГІ . 9) бо Зв он ов (о;Product output: Quantitative. rya STAGE B: o Me tt Me OO ko o Ek / . he --- nya yang go) GI . 9) because Zv on ov (o;
Розчиняють 7,85г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 82,5мл метиленхлориду. У атмосфері аргону, при кімнатній температурі., додають 44,5мл триетиламіну і 82,5мл диметилсульфоксиду, що знаходиться на молекулярному ситі. Розчин охолоджують до, приблизно, 5"С водно-крижаною банею і додають по фракціях 65 15,8г піридинтриоксиду сірки так, щоб температура не перевищувала 157"С. Перемішують протягом 1 години.Dissolve 7.85 g of the product obtained at the previous stage in 82.5 ml of methylene chloride. In an atmosphere of argon, at room temperature, add 44.5 ml of triethylamine and 82.5 ml of dimethyl sulfoxide, which is on a molecular sieve. The solution is cooled to approximately 5"C in a water-ice bath and 65 15.8g of sulfur pyridine trioxide are added in fractions so that the temperature does not exceed 157"C. Stir for 1 hour.
Реакційне середовище зливають на 1 літр молярного водного розчину первинного фосфату натрію, водну фазу екстрагують сумішшю гептан(1)/етилацетат(2). Органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отриманий продукт згущують пентаном. Отримують 5,77г цільового продукту.The reaction medium is poured into 1 liter of a molar aqueous solution of primary sodium phosphate, the aqueous phase is extracted with a heptane(1)/ethyl acetate(2) mixture. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The resulting product is thickened with pentane. 5.77 g of the target product are obtained.
Вихід продукту: 80905.Product yield: 80905.
СТАДІЯ 0:STAGE 0:
Мей щш-ОИУ- Ме -т-ОО- г)! "я ; (8) сет ую о їй ГО) - ! з -о о - йMei shsh-OIU- Me -t-OO- d)! "I; (8) set uyu about her GO) - ! z -o o - y
Розчиняють 5,46бг продукту, отриманого на попередньому етапі, в 25мл тетрагідрофурану. У атмосфері аргону, при 0"С, додають 16,7мл 1,5М розчину РІВАН в толуолі. Перемішують протягом 1 години 30 хвилин при 75 0"С. Реакційне середовище виливають в 250мл 1М розчину подвійного тартрату натрію і калію; водну фазу екстрагують сумішшю гептан(1)/етилацетат(2). Органічну фазу промивають за допомогою 150мл 1095-ного водного розчину сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отримують 5,5г цільового продукту.Dissolve 5.46 g of the product obtained at the previous stage in 25 ml of tetrahydrofuran. In an atmosphere of argon, at 0"C, add 16.7 ml of a 1.5M solution of RIVAN in toluene. Stir for 1 hour 30 minutes at 75 0"C. The reaction medium is poured into 250 ml of a 1 M solution of double sodium and potassium tartrate; the aqueous phase is extracted with a mixture of heptane (1)/ethyl acetate (2). The organic phase is washed with 150 ml of a 1095 aqueous solution of sodium sulfate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 5.5 g of the target product is obtained.
Вихід продукту: Кількісний.Product output: Quantitative.
СТАДІЯ Н:STAGE N:
Ме Ел . Ме я 57Me El. I am 57
О пе. " го а На "тп. Ге) сOh " go and Na "tp. Ge) p
В ї і о о он но онIn i i o o on no on
Емульгують 5,5г продукту, отриманого на попередньому етапі, в З2мл О,05н розчину сірчаної кислоти. Через їч- 1 годину 30 хвилин нагрівання при 70"С реакцію закінчують. Реакційне середовище доводять до кімнатної температури і нейтралізують за допомогою 0,6 г карбонату барію; суспензію перемішують протягом однієї години со при кімнатній температурі (рН-7). потім фільтрують на фільтрувальному папері тіїроге і випаровують досуха. Ф)Emulsify 5.5 g of the product obtained at the previous stage in 32 ml of 0.05 N sulfuric acid solution. After 1 hour and 30 minutes of heating at 70°C, the reaction is terminated. The reaction medium is brought to room temperature and neutralized with 0.6 g of barium carbonate; the suspension is stirred for one hour at room temperature (pH-7). Then it is filtered on tiiroge filter paper and evaporate to dryness. F)
Щоб висушити продукт, роблять дві відгонки толуолом. Сушать при 40"С в присутності РоОв, отримують 4,8г білого смолистого осаду. --To dry the product, make two distillations with toluene. Dried at 40"C in the presence of RoOv, 4.8 g of a white resinous precipitate are obtained. --
Вихід продукту: кількісний. (Се)Product output: quantitative. (Se)
ПРИКЛАД 9 7-(6б-деокси-5-С-етил-4-О-метил-бета-О-гулопіранозил)окси1|-4-гідрокси-8-метил-3-11-(2-пропінілокси)іміно) етил|-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір(2-пропінілокси)-карбамінової кислоти « 7-(6б-деокси-5-С-етил-4-О-метил-бета-О-гулопіранозил)окси1|-4-гідрокси-3-(/1-метоксиіміно|етил|-8-метил-2Н-1 -бензопіран-2-он, 3'-ефір(2-пропінілокси)-карбамінової кислоти - с 7-(6б-деокси-5-С-етил-4-О-метил-бета-О-гулопіранозил)окси1-3-(1-(етоксиіміно)етилі|-4-гідрокси-8-метил-2Н а -1-бензопіран-2-он, 3'-ефір(2-пропінілокси)-карбамінової кислоти ,» СТАДІЯ А: , от олEXAMPLE 9 7-(6b-deoxy-5-C-ethyl-4-O-methyl-beta-O-gulopyranosyl)oxy1|-4-hydroxy-8-methyl-3-11-(2-propynyloxy)imino)ethyl |-2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester (2-propynyloxy)-carbamic acid « 7-(6b-deoxy-5-C-ethyl-4-O-methyl-beta-O-gulopyranosyl) oxy1|-4-hydroxy-3-(/1-methoxyimino|ethyl|-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester(2-propynyloxy)-carbamic acid - c 7-(6b) -deoxy-5-C-ethyl-4-O-methyl-beta-O-gulopyranosyl)oxy1-3-(1-(ethoxyimino)ethyl|-4-hydroxy-8-methyl-2H a -1-benzopyran-2 -on, 3'-ester (2-propynyloxy)-carbamic acid, STAGE A: ot ol
Ме, МеО шт - ; - дн тр / жMe, MeO pcs - ; - day tr / w
Ное о - -/ о ї-о 2 но о в) мео о о о бо 70 ні ОН . | Мк «мч нео онNoe o - -/ o i-o 2 no o c) meo o o o bo 70 no OH . | Mk "mch neo on
Розчиняють 4,8г продукту, отриманого в Приготуванні 7, в 7ООмл метиленхлориду. При кімнатній температурі, в атмосфері аргону, додають 9,98г кураміну і 7,23г трифенілфосфину, Суспензію охолоджують до 0"С, додають по краплі 4,34мл РЕАЮ. Світло-жовту суспензію перемішують 1 годину при кімнатній температурі.Dissolve 4.8 g of the product obtained in Preparation 7 in 700 ml of methylene chloride. At room temperature, in an argon atmosphere, add 9.98 g of curamine and 7.23 g of triphenylphosphine. The suspension is cooled to 0"C, and 4.34 ml of REAU is added dropwise. The light yellow suspension is stirred for 1 hour at room temperature.
Знову додають бг трифенілфосфину і, при 07С, 3З,57мл РЕАР. Отримують розчин жовтого кольору. Через 1 о годину перемішування при кімнатній температурі додають 5Омл пентану, щоб відновлений РЕАР випав в осад. іме) Суспензію фільтрують, фільтрат випаровують досуха і очищають на 1,75О0кг двоокису кремнію 60 з елюючою сумішшю толуолу з 3905 ізопропілового спирту, а потім з боб ізопропілового спирту. Отримують 10г білих 60 кристалів, що містять сліди відновленого РЕАР. Продукт швидко фільтрують на двоокисі кремнію 60 з елюючою сумішшю гептан(1)/етилацетат/(2), щоб видалити відновлений РЕАР, потім сумішшю метиленхлорид(95)/метанол(б5) для отримання 7,3 г цільового продукту.Again add BG triphenylphosphine and, at 07C, 33.57 ml of REAR. A yellow solution is obtained. After 1 hour of stirring at room temperature, 50ml of pentane was added to precipitate the reconstituted REAR. ime) The suspension is filtered, the filtrate is evaporated to dryness and purified on 1.75O0 kg of silicon dioxide 60 with an eluting mixture of toluene with 3905 isopropyl alcohol, and then with bob isopropyl alcohol. 10 g of white 60 crystals containing traces of reconstituted REAR are obtained. The product is rapidly filtered over silica 60 with heptane(1)/ethyl acetate/(2) as eluant to remove reduced REAR, then methylene chloride(95)/methanol(b5) to give 7.3 g of the target product.
Вихід продукту: 5895. б5Product output: 5895. b5
СТАДІЯ В: нев, и о А СНеВ, - чн: шо - х 70 о Я в'п'со М -0 я его ото б он я- ск оSTAGE B: nev, i o A SNeV, - chn: sho - x 70 o I v'p'so M -0 i ego oto b he i-sk o
Вводять 7,2г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 10О0мл ТГФ. Додають 4,41г диімідазолкарбонату і нагрівають 1 годину із зворотним холодильником. Виливають в 150мл 10956-ного розчину вторинного фосфату і екстрагують сумішшю гексан/етилацетат. Сушать і отримують 7,1г цільового продукту. 70 стАДІЯ С:Introduce 7.2 g of the product obtained at the previous stage in 1000 ml of THF. Add 4.41 g of diimidazole carbonate and heat under reflux for 1 hour. Pour into 150 ml of 10956 solution of secondary phosphate and extract with a mixture of hexane/ethyl acetate. Dry and obtain 7.1 g of the target product. 70 STAGE C:
Див, 9 он / їх 4 - с т, 88-х» ,, - о мео уз : см у» : о 7 " 1 бу й о Й сSee, 9 on / their 4 - s t, 88-x» ,, - o meo uz : cm y» : o 7 " 1 bu y o Y s
Розчиняють 7,1г продукту в 10О0мл тетрагідрофурану. Додають О0,/г паладію на вугіллі і вміщують в б» атмосферу водню. Через три години перемішування реакцію завершують. Реакційне середовище фільтрують і фільтрат випаровують досуха. Продукту перекристалізовують в суміші ефір/пентан. Отримують 4,75г цільового же продукту.Dissolve 7.1 g of the product in 100 ml of tetrahydrofuran. Add O0./g of palladium on charcoal and place in a hydrogen atmosphere. After three hours of stirring, the reaction is completed. The reaction medium is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The product is recrystallized in an ether/pentane mixture. They get 4.75 g of the target product.
Вихід продукту: 9595. іProduct output: 9595. and
СТАДІЯ 0: он оно / - с / « ї - "з 2 пня а и Мегео (в) о Ме оSTAGE 0: on ono / - s / « и - "z 2 pnia a i Megeo (c) o Me o
Ше У (е)) о У (в; най се) Розчиняють 1,5г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 25мл метиленхлориду. Додають 0,99гШе У (е)) о У (в; най се) Dissolve 1.5 g of the product obtained at the previous stage in 25 ml of methylene chloride. Add 0.99g
Го! 20 диметиламінопіридину і, в атмосфері аргону, при ОС, по краплі, О0,3вмл оцтового ангідриду. Через 30 хвилин перемішування при 0"С, додають 9У5мкл оцтового ангідриду і 0,225г диметиламінопіридину. Перемішують 45 "М хвилин. Реакційне середовище розбавляють за допомогою 100мл суміші гептан(1)/етилацетат(2). Органічну фазу промивають два рази по 150мл 1М водного розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Виділяють цільовий продукт. Отримують 1,56г цільового продукту. 59 Вихід продукту: 93965.Go! 20 dimethylaminopyridine and, in an atmosphere of argon, at ОС, dropwise, O0.3 ml of acetic anhydride. After 30 minutes of stirring at 0"C, add 9U5μl of acetic anhydride and 0.225g of dimethylaminopyridine. Stir for 45"M minutes. The reaction medium is diluted with 100 ml of heptane(1)/ethyl acetate(2) mixture. The organic phase is washed twice with 150 ml of 1 M aqueous solution of primary sodium phosphate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Select the target product. 1.56 g of the target product is obtained. 59 Product output: 93965.
Ф! СТАДИЯ Е: іме) 60 б5 т он Ге) ? / їй т й - 7 Ї - «о тин ; м го о 6 АчF! STAGE E: ime) 60 b5 t on Ge) ? / to her t y - 7 Й - «о тын; m th at 6 Ach
В он . т щоIn he what
Я .I .
Розчиняють 1,5г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 15мл пірідину, висушеного над гідроксидом калію. При кімнатній температурі додають 3,бг пропаргілгідроксиламін хлоргідрату і 0,36бг перхлорату літію.Dissolve 1.5 g of the product obtained at the previous stage in 15 ml of pyridine dried over potassium hydroxide. At room temperature, add 3.bg of propargylhydroxylamine chlorhydrate and 0.36bg of lithium perchlorate.
Реакційне середовище перемішують 48 годин при кімнатній температурі Розбавляють сумішшю гептан(1)/етилацетат(2) і органічну фазу промивають 10956-ним розчином вторинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію. Отримують 1,8г цільового продукту. 200мг цього неочищеного продукту очищають на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю метиленхлорид(80)/третбутилметилефир(20). Отримують 9Омг цільового продукту з ізомерією в положенні З і 75мг продукту з ізомерією в положенні 2.The reaction medium is stirred for 48 hours at room temperature. It is diluted with a mixture of heptane (1)/ethyl acetate (2) and the organic phase is washed with a 10956 solution of secondary sodium sulfate, dried over magnesium sulfate. 1.8 g of the target product is obtained. 200 mg of this crude product is purified on silicon dioxide, eluting with a methylene chloride (80)/tert-butyl methyl ether (20) mixture. 9Omg of the target product with isomerism at position C and 75mg of product with isomerism at position 2 are obtained.
Вихід: 7790 55/45 з ізомерією в положенні 3.Yield: 7790 55/45 with 3-position isomerism.
СТАДІЯ Б: с т о ном он «й / т / -ї ГА - 7 о г г! (ее)STAGE B: s t o nom on «y / t / -i GA - 7 o g g! (uh)
МО о охо Мо о охо Ф о - ій я о з - ьл о он ціло он тину (Се)MO o oho Mo o oho F o - iy i o z - l o o n tsilo on tynu (Se)
У і й що ші с Розчиняють 0,5г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 5мл етанолу. При кімнатній температурі . додають 0,85г хлоргідрату метилгідроксиламіну і 0,94г ацетату калію. Реакційне середовище перемішують 5 и?» годин при кімнатній температурі. Розбавляють сумішшю гептан(1)/"етилацетат(2) і органічну фазу промивають 1М розчином первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отримують неочищений продукт, який очищають на двоокисі кремнію з елюючою сумішшю метиленхлориду з 2095Dissolve 0.5 g of the product obtained at the previous stage in 5 ml of ethanol. At room temperature. add 0.85 g of methylhydroxylamine chlorhydrate and 0.94 g of potassium acetate. The reaction medium is stirred for 5 minutes. hours at room temperature. It is diluted with a mixture of heptane (1)/ethyl acetate (2) and the organic phase is washed with a 1 M solution of primary sodium phosphate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude product is obtained, which is purified on silicon dioxide with an eluent mixture of methylene chloride with 2095
Ге» третбутилметилефіру. Отримують 0, 095г цільового продукту.Ge" of tert-butyl methyl ether. 0.095 g of the target product is obtained.
СТАДІЯ 0: - д те т о со он Й . он сSTAGE 0: - d te t o so on Y . he
Ь / З її З "Го -0B / Z her Z "Ho -0
Межі оно то Ме о охо о оMezhi ono to Me oh oho oh oh
Ф. У-о он о он що нм -- во І ІF. U-o he o he what nm -- vo I I
Діють так, як і на стадії ЕР, використовуючи 0,85г етилгідроксиламін хлоргідрату. Отримують 0,103г цільового продукту з ізомерією в положенні 3. б5 ПРИКЛАД 10They act in the same way as at the ER stage, using 0.85 g of ethylhydroxylamine chlorhydrate. 0.103 g of the target product with isomerism in position 3 is obtained. b5 EXAMPLE 10
7-(6б-деокси-5-С-етил-4-0--метил-бета-О-гулопіранозил)окси|-3-(/1-метоксиіміно)пропіл1-4-гідрокси-8-метил-27-(6b-deoxy-5-C-ethyl-4-0-methyl-beta-O-gulopyranosyl)oxy|-3-(/1-methoxyimino)propyl1-4-hydroxy-8-methyl-2
Н-1-бензопіран-2-он. Зефір Г2-пропінілокси)-карбамінової кислотиH-1-benzopyran-2-one. Marshmallow of G2-propynyloxy)-carbamic acid
СТАДІЯ А: ' он он о / х / З - Ге) 7 о ю МО о о-о МеО о око пн З у зSTAGE A: ' on on o / x / Z - Ge) 7 o yu MO o o-o MeO o oko pn Z u z
Розчиняють 0,6бг продукту, отриманого як описано на стадії С прикладу 9, в 15мл метиленхлориду. ДодаютьDissolve 0.6 mg of the product obtained as described in step C of example 9 in 15 ml of methylene chloride. They add
О,3бг диметиламінопіридину і, в атмосфері аргону, при О0"С, по краплі, 0,20г пропіонового ангідриду.0.3bg of dimethylaminopyridine and, in an argon atmosphere, at 00"C, dropwise, 0.20g of propionic anhydride.
Перемішують 30 хвилин при ОС, потім 1 годину при кімнатній температурі. Реакційне середовище розбавляють за допомогою 100мл суміші гептан(1)/етилацетат(2). Органічну фазу промивають ЇМ водним розчином первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отримують 0,бг цільового продукту.Stir for 30 minutes at room temperature, then for 1 hour at room temperature. The reaction medium is diluted with 100 ml of heptane(1)/ethyl acetate(2) mixture. The organic phase is washed with an aqueous solution of primary sodium phosphate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. They receive 0.bg of the target product.
Вихід продукту: 6895.Product output: 6895.
СТАДІЯ В: оно 4 сч » че р али ЧИ; / -STAGE B: ono 4 sch » cher aly CHI; / -
Ммео обо жMmeo about the same
М- ме ор сохо - зо оо -ь- о. со в У-о он о нм (є) о , Ен -M- me or soho - zo oo -j- o. so in U-o on o nm (is) o , En -
Зо Розчиняють 0,бг продукту, отриману на попередньому етапі, в бмл пірідину, висушеного над гідроксидом ісе) калію. При кімнатній температурі додають 1,39г пропаргілгідроксиламін хлоргідрату і 0,13г перхлорату літію.Zo Dissolve 0.bg of the product obtained at the previous stage in bml of pyridine dried over potassium hydroxide. At room temperature, add 1.39g of propargylhydroxylamine chlorhydrate and 0.13g of lithium perchlorate.
Реакційне середовище перемішують 48 годин при кімнатній температурі Розбавляють сумішшю гептан(1)/етилацетат(2) і органічну фазу промивають 10956-ним розчином вторинного сульфату натрію, сушать « над сульфатом магнію. Отримують 0,56бг продукту, який розчиняють в 1Омл етанолу, додають 1,07г хлоргідрату метилгідроксиламіну і 1,39г ацетату натрію. Реакційне середовище перемішують 5 годин при кімнатній З с температурі. Розбавляють сумішшю гептан(1)/етилацетат(2) і органічну фазу промивають 1М розчином "» первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха. Отримують 0,45г неочищеного " продукту, який очищають хроматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю метиленхлориду з 2095 третбутилметилефіру. Отримують 0,170г цільового продукту. о 45 При виконанні вищеописаних дій були також отримані продукти, які відповідають формулі: - се) о 50 щоThe reaction medium is stirred for 48 hours at room temperature. It is diluted with a mixture of heptane (1)/ethyl acetate (2) and the organic phase is washed with a 10956 solution of secondary sodium sulfate, dried over magnesium sulfate. 0.56 g of the product is obtained, which is dissolved in 1 ml of ethanol, 1.07 g of methylhydroxylamine chlorhydrate and 1.39 g of sodium acetate are added. The reaction medium is stirred for 5 hours at room temperature. It is diluted with a mixture of heptane (1)/ethyl acetate (2) and the organic phase is washed with a 1 M solution of "" primary sodium phosphate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 0.45 g of crude " product is obtained, which is purified by chromatography on silicon dioxide, eluting with a mixture of methylene chloride with 2095 tert-butyl methyl ether. 0.170 g of the target product is obtained. o 45 When performing the above-described actions, products corresponding to the formula were also obtained: - se) o 50 what
Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5
Кк оно с сн сн нас Кк) 3 й о; о о ех о 70 нас сн и зKk ono s sn sn us Kk) 3 and o; o o eh o 70 us sn i z
М де - нешшСНІО ТУ а он 8;M de - neshshSNIO TU a on 8;
Кк: | -Kk: | -
О(СН,),Вк . с 7 д о осн,О(СН,),Вк . with 7 d o usn,
Й й т ' с ос ни ХУ Ф «- з " Ге) осн. ЗхY y t ' s osn ХУ F «- z " Ge) osn. Zh
Внаслідок виконання дій, описаних вище, були отримані наступні продукти, які відповідають формулі (1): « о вс не о) я ї "» Нз і дитьAs a result of the actions described above, the following products corresponding to formula (1) were obtained:
Ф осУМ о - Кк с . со Оо(СнІвМ ); що жкF osUM o - Kk s. so Oo(SnIvM ); that zhk
О(СНІХ М З ІМ шани о М ю о 60 б5O(SNIH M Z IM tributes to M yu o 60 b5
Е ЕE E
. Е Е о. М 70 / о(0Н2»І-с ЗК. E E o. M 70 / o(0Н2»I-s ZK
НN
7 он у в . 27 he in in . 2
С тд ХWith td Kh
Не о . о о) о в 5 Аз сеNot about o o) o at 5 Az se
В - я о р: о он во й Ще щ о ' соV - I o r: o on wo y Sche sh o ' so
Ге) - (Се) « - с з (е)) шк (се) бо і (Ф) ко бо 65 сСн3 | в оснз | сез СНЗ но 1 сн и Го) | осСзн5 70 сСзн5 но ТОосСнНзЗ і ся сиз | Н | снз н о ОосСзНо сон | но фоснз|снз|сну| но снз| но) о 6 стен |осюосв ст || но осві оноGe) - (Se) « - s z (e)) shk (se) bo i (F) ko bo 65 сСн3 | in OSNZ | sez SNZ no 1 sn i Go) | осСзн5 70 сСзн5 but ТОосСнНзЗ and sya siz | N | snz n o OosSzNo son | but fosnz|snz|snu| but snz| no) at 6 sten |osyuosv st || but learn it
Светен|нфте(вв тв іс, кое н"Геетею|«|еві|св| | «(нене т св, н |ОосСнз ІсНЗ| СНЗ І во| Сз н в! оснSveten|nfte(vv tv is, koe n"Geeteyu|«|evi|sv|
А с оAnd with o
СН, но фОосСиз|снЗ) СНЗ | но) СН Б о МНСН, but fОосСиз|снЗ) СНЗ | but) SN B about MN
А. ча сн м "а - (ее)A. cha sn m "a - (ee)
Ж но ІосНнзІснз| СНЗ | но оснз н о | осС2н5 Ф сн, - |се) н ІоСи3з|сСНЗ| СНЗ | но | СКЗ н МН сн і « -ен- " « й й - с СНУ . ;з» и а осСснз сНнз | СНЗ но 1 ся Н МН2But IosNnzIsnz| SNZ | but osnz n o | осС2н5 Ф сн, - |se) n ИоСы3з|сСНЗ| SNZ | but | SKZ n MN sn i « -en- " « y y - s SNU . ;z" i a osSsnz sНnz | СНЗ no 1 sya Н МН2
Ф -Сн- «З -й - со 4 нн оТОсСНз і се | СНЗ но| сСНЗ | ОСНОВІ мно -Сн; І: со - що й. СУ но фоснзіснз| снз | но| снз но | о | СнНосезF -Sn- "Z -y - so 4 nn oTOsSNz and se | SNZ no| cSNZ | BASIC plural -Sn; And: so - whatever. SU no fosnzisnz| snz | but snz no | about | SnNosez
Ф) ; ; кю оснз|сиз| снз | нн нн основ: о МН ноF); ; kyu osnz|syz| snz | nn nn basics: o MN no
БО б5 об | й ШИ ШО 0 -сСНІ-Сасн іх |оснз Си сиз | Н скз н о! | сно -СНаз-СеСН | н КГ оснз3 сна | снз | К |снз Н о ОСзне 18 -снз-СеСЕ - ОСИ снЗзІснІ| нос Б | о ЕМ(сСнз1зМкаBO b5 about | и ШИ ШО 0 -сСНИ-Sasn их |osnz Si siz | N skz n o! | sno -СНаз-СеСН | n KG osnz3 sleep | snz | K |snz N o OSzne 18 -snz-SSE - OSY snZziIsnI| nose B | about EM(sSnz1zMka
СН ра носнзЗ снЗІСНЗІ| но |сСНзЗ о Сян -- сч си, Ге) реч В Осн | сНз сн сСНз| но осн ОосСзне ро . З й ї- 30 .SN ra nosnzZ snZISNZI| but |sSNzZ o Sian -- sch si, Ge) thing In Osn | сНз сн сСНз| but osn OosSzne ro . Z and i- 30.
СН, ніоснзіснзіснз| но існз) В о осзна соSN, niosnzisnzisnz| but isnz) In o oszna so
ФF
СН (Се)SN (Se)
З ніфоснз|снзіснз| вн |сСя3| в о МН р « , ші сн : с 13 ніоснзіснз|снІ! носВз| ц о о (в :» ' ра ' й місні» " 27 Неветюов тю св|ее| я фея в шк оо ретттн вреє|терв| косо "мч " (Ф) о бо б5 я Ге 1ч15951: 11With nifosnz|snzisnz| vn |cSya3| in o MN r « , shi sn : s 13 niosnzisnz|snI! nosVz| ts o o (in :» ' ra ' y mesni" " 27 Nevetyuov tyu sv|ee| i feya in shk oo retttn vree|terv| koso "mch " (F) o bo b5 i Ge 1h15951: 11
ЖеЕс- но ІОосСнзіснзіІ сСЯз ні снзі| о те мс. :ZheEsno IoosSnzisnziI sSYaz ni snzi| oh that ms. :
При виконанні вищезгаданих операцій були отримані наступні сполуки: 3-(11-К(5-хлор-1,2,3-тіадіазол-4-іл)метокси|іміно|етиліІ-7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-і -ліксо-гекс опіранозил)окси1|-4-гідрокси-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)- карбамінової кислоти; 3-П1-Кціанометокси)іміно|етиліІ-7-((б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-Ї! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідр окси-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; 3-1-(2-аміноетокси)іміно) с етилі-7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси1-4-гідрокси-8-метил-2Н-1-бензопіран- г) 2-он, 3З'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; 7-Кбв-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-8-метил-3-(1-К(2-гідроксиет окси)іміно|)етил|-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; 7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-8-метил-3-(1-КЗ-пшеридиніл - оксиїїміно|етил|-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти (ізомер В); со 7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-8-метил-3-(1-(З-піперидині л)оксиїЇїміно|)етил|-2Н-1-бензопіран-2-он, З "-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти (ізомер А); ме) 7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-8-метил-3-(1-К1-метилетокс «- и)іміно|етил|-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти;The following compounds were obtained during the above-mentioned operations: 3-(11-K(5-chloro-1,2,3-thiadiazol-4-yl)methoxy|imino|ethylI-7-Kb-deoxy-5-C-methyl- 4-O-methyl-alpha-i-lyxo-hexopyranosyl)oxy-1|-4-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester (2-propynyloxy)-carbamic acid; 3-P1-Cyanomethoxy)imino|ethyl-7-((b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-Y!-lyxo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8-methyl -2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester (2-propynyloxy)-carbamic acid; 3-1-(2-aminoethoxy)imino)cethyl-7-Kb-deoxy-5-C-methyl- 4-O-methyl-alpha-! -lixo-hexopyranosyl)oxy1-4-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyran-d) 2-one, 3Z'-ester of (2-propynyloxy)-carbamic acid; 7-Kbv-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-! -lixo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8-methyl-3-(1-K(2-hydroxyethoxy)imino|)ethyl|-2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester (2 -propynyloxy)-carbamic acid; 7-Kb-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-! -lixo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8-methyl-3-(1-KZ-psheridinyl-oxyimino|ethyl|-2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester (2-propynyloxy)- carbamic acid (isomer B); co 7-Kb-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-!-lyxo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8-methyl-3-(1- (Z-piperidine l)oxyimino|)ethyl|-2H-1-benzopyran-2-one, (2-propynyloxy)-carbamic acid (isomer A); 7-Kb-deoxy-5-C -methyl-4-O-methyl-alpha-!-lyxo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8-methyl-3-(1-K1-methylethoxy)-imino|ethyl|-2H-1-benzopyran -2-one, 3'-ester of (2-propynyloxy)-carbamic acid;
Зо 3-11-Кциклобутилокси)іміно) ісе) етилі-7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-і -ліксо-гексопіранозил)окси1|-4-гідрокси-8-метил-2Н-1-бензопіран- 2-он, 3З'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; 7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-8-метил-3-|(1-(пропоксиіміно « )етил|-2Н-1-бензопіран-2-он 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; 7-Кбв-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-8-метил-3-1-(2,2,2-трифторе З с токси)іміно|етил|-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; "» 7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси)|-4-гідрокси-8-метил-3-(1-((пентафторфе " ніл)метокси|іміно|)етил|-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; 7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-8-метил-3-(1-І((3-І4-(З-піри диніл)-1Н-імідазол-1-іл|) пропокси)! іміно) етилІ-2Н-1-бензопіран-2-он, З-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової іа кислоти; - 7-Кбв-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-8-метил-3-(1-(2-(1-ділерид иніл)етокси) іміно| етил|-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-гфопінілокси)-карбамінової кислоти; ік 7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-8-метил-3-(1-(2-(4-морфоліZo 3-11-Kcyclobutyloxy)imino)ise)ethyl-7-Kb-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-i -lyxo-hexopyranosyl)oxy1|-4-hydroxy-8-methyl- 2H-1-benzopyran-2-one, 3Z'-ester of (2-propynyloxy)-carbamic acid; 7-Kb-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-! -lyxo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8-methyl-3-|(1-(propoxyimino « )ethyl|-2H-1-benzopyran-2-one 3'-ester of (2-propynyloxy)-carbamic acid 7-Kbv-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-!-lyxo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8-methyl-3-1-(2,2,2-trifluoro With c toxy)imino|ethyl|-2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester of (2-propynyloxy)-carbamic acid; "» 7-Kb-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-!-lyxo-hexopyranosyl)oxy)|-4-hydroxy-8-methyl-3-(1-((pentafluorophenyl) )methoxy|imino|)ethyl|-2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester (2-propynyloxy)-carbamic acid; 7-Kb-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl- alpha-!-lyxo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8-methyl-3-(1-I((3-I4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl|)propoxy)! imino) ethyl I-2H-1-benzopyran-2-one, 3-ester of (2-propynyloxy)-carbamic acid; - 7-Kbv-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-! -lixo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8-methyl-3-(1-(2-(1-dileridinyl)ethoxy)imino|ethyl|-2H-1-benzopyran-2-one, 3'- (2-Hyphopinyloxy)-carbamic acid ester; (1-(2-(4-morphol
Го! 20 ніл) етокси) іміно) етил|-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; 7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-8-метил-3-|(1-(метоксиіміно) "М пропіл|-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; 7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-8-метил-3-(1-(2,2,2-трифто ретокси)іміно)пропіл|-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; 59 7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-8-метил-3-|(1-(пропоксиіміноGo! 20 nyl)ethoxy)imino)ethyl|-2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester of (2-propynyloxy)-carbamic acid; 7-Kb-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-! -lixo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8-methyl-3-|(1-(methoxyimino)"M propyl|-2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester (2-propynyloxy)- carbamic acid; 7-Kb-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-!-lyxo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8-methyl-3-(1-(2,2, 2-Triftorethoxy)imino)propyl|-2H-1-benzopyran-2-one, (2-propynyloxy)-carbamic acid 3'-ester; 59 7-Kb-deoxy-5-C-methyl-4-O- methyl-alpha-!-lyxo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8-methyl-3-|(1-(propoxyimino
ГФ) )пропіл|-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; 7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-3-/1-етоксиіміно)пропіл)-4-гідрокси-8- де метил-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; 7-(б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-3-О-|(2-пропінілокси)аміно|карбоніл|-альфа-і -ліксо-гексопіранозил)окси |- 60 3-1--етоксиметокси)іміно| етил/1-4-гідрокси-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он; 7-(б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-3-О-|(2-пропінілокси)пропінілокси)аміно|карбоніл|-альфа-і -ліксо-гексопір анозил)окси1-4-гідрокси-8-метил-3-(1-І((2-метил-4-тіазоліл)метокси|їміно| етилІ|-2Н-1-бензопіран-2-он; 7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-8-метил-3-(1-((2-тіазоліл) метоксиїїміно) етил|-2Н-1-бензопіран-2-он, "З "-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; бо 7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-8-метил-3-(1-((З-фураніл)м етоксиїїміно) етил|-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; 7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-8-метил-3-(1-((З-тієніл)уме токси)їміно| етил|-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; 7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-3-11-(|(2-фуранілметокси)ім іно|етил|-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; 7-Кбв-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-3-11-|І(З,5-диметилізоксазо л-4-іл)|метокси|іміно|етил|-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; 7-Кб-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-! -ліксо-гексопіранозил)окси|-4-гідрокси-8-метил-3-|(1-(феноксиіміно) 70 етил|-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір (2-пропінілокси)-карбамінової кислоти; метилі((1-(7-Ц(б-деокси-5-С-метил-4-О-метил-3-О-|(2-пропінілокси)аміно|карбоніл|-альфа-!і -ліксо-гексопірано зил)окси|-4-гідрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-ілІетиліденІаміно| окси|ацетат.HF) )propyl|-2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester of (2-propynyloxy)-carbamic acid; 7-Kb-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-! -lyxo-hexopyranosyl)oxy|-3-(1-ethoxyimino)propyl)-4-hydroxy-8-demethyl-2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester of (2-propynyloxy)-carbamic acid; 7-(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-3-O-|(2-propynyloxy)amino|carbonyl|-alpha-i-lixo-hexopyranosyl)oxy |- 60 3-1- -ethoxymethoxy)imino| ethyl/1-4-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one; 7-(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-3-O-|(2-propynyloxy)propynyloxy)amino|carbonyl|-alpha-i-lyxo-hexopyranosyl)oxy1-4-hydroxy -8-methyl-3-(1-I((2-methyl-4-thiazolyl)methoxy|imino|ethylI|-2H-1-benzopyran-2-one; 7-Kb-deoxy-5-C-methyl- 4-O-methyl-alpha-!-lyxo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8-methyl-3-(1-((2-thiazolyl)methoxyimino)ethyl|-2H-1-benzopyran-2-one , "Z"-ester of (2-propynyloxy)-carbamic acid; bo 7-Kb-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-!-lyxo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8 -methyl-3-(1-((3-furanyl)methoxyimino)ethyl|-2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester of (2-propynyloxy)-carbamic acid; 7-Kb-deoxy-5 -C-methyl-4-O-methyl-alpha-!-lyxo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8-methyl-3-(1-((3-thienyl)umethoxy)imino|ethyl|-2H -1-benzopyran-2-one, (2-propynyloxy)-carbamic acid 3'-ester;7-Kb-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-!-lyxo-hexopyranosyl)oxy| -4-hydroxy-3-11-(|(2-furanylmethoxy)imino|ethyl|-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester of (2-propynyloxy)-carbamic acid; 7 -Kbv- deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-! -lixo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-3-11-|I(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)|methoxy|imino|ethyl|-8-methyl-2H-1-benzopyran-2- hen, 3'-ester of (2-propynyloxy)-carbamic acid; 7-Kb-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alpha-! -lixo-hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8-methyl-3-|(1-(phenoxyimino) 70 ethyl|-2H-1-benzopyran-2-one, 3'-ester of (2-propynyloxy)-carbamino acids; methyl((1-(7-C(b-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-3-O-|(2-propynyloxy)amino|carbonyl|-alpha-!i -lyxo- hexopyranosyl)oxy|-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-ylethylideneamino|oxy|acetate.
ПРИКЛАДИ ФАРМАЦЕВТИЧНИХ КОМПОЗИЦІЙEXAMPLES OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
Були приготовані таблетки, що містять:Tablets containing:
Сполуки прикладу 1 150мгCompounds of example 1 150 mg
Ексципієнт до 1гExcipient up to 1 year
Ексципієнт: крохмаль, тальк або стеарат магніюExcipient: starch, talc or magnesium stearate
Сполуки прикладу 5 150мгCompounds of example 5 150 mg
Ексципієнт до 1гExcipient up to 1 year
Ексципієнт: крохмаль, тальк або стеарат магніюExcipient: starch, talc or magnesium stearate
На основі сполук в сольовій формі були отримані розчини для ін'єкцій.Solutions for injections were obtained on the basis of compounds in salt form.
ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ВИПРОБУВАННЯ СПОЛУК ЗГІДНО З ВИНАХОДОМPHARMACOLOGICAL TESTING OF COMPOUNDS ACCORDING TO THE INVENTION
А. Метод розбавлень в рідкому середовищіA. Method of dilutions in a liquid medium
Був підготовлений ряд пробірок, в які вмістили однакову кількість стерильного поживного середовища. У сч ов Кожну пробірку вміщують продукт, що вивчається в зростаючій кількості, потім кожну пробірку осіменили бактерійним штамом. Після 24-х годинної інкубації в сушильній шафі (термостаті) при 37"С, сповільнення росту і) оцінюють шляхом трансилюмінації, що дозволяє визначити мінімальні інгібуючі концентрації (МІК), виражені в мікрограмах/см .A number of test tubes were prepared, in which the same amount of sterile nutrient medium was placed. Each test tube is placed in increasing amounts of the product being studied, then each tube is inoculated with a bacterial strain. After 24-hour incubation in a drying cabinet (thermostat) at 37"C, growth retardation i) is evaluated by transillumination, which allows to determine the minimum inhibitory concentrations (MIC) expressed in micrograms/cm.
Активність іп мйго М зо МІК в мкг/млActivity of ip mygo M zo MIC in μg/ml
На наступних штамах: со (22)On the following strains: so (22)
Прик.1 Прик. 2 Прик.З3 Прик.АApp.1 App. 2 App.Z3 App.A
Зіарп. ашгеивО11НТІВ 0,04 0,04 004 004 --Ziarp. ashgeivO11NTIV 0.04 0.04 004 004 --
Зварп. Ерідегтідів 0126042 004 0,04 0,4 015 сZvarp Eridegtides 0126042 004 0.04 0.4 015 s
Зарп. соад. Медайме 012НТ15 03 0,04 0150 015 зер. руодепе 0О2АТИСІ1 0,6 03 06 0,6 згерю. рпештопіає 030812 0,04 0,08 Щщ008 10,15Salary soad Medaime 012NT15 03 0.04 0150 015 grains. ruodepe 0О2АТИСИ1 0.6 03 06 0.6 zgeryu. rpestopiae 030812 0.04 0.08 Shshch008 10.15
Епіего ГаесіптО20О31Р2 о, 08 0,6 1,2 1,2 «Epiego GaesiptO20O31R2 o, 08 0.6 1.2 1.2 "
Епіего Гаесаїв 0202005 0,3 1,2 1,2 1,2 шщ с Б. Інгібування гірази В :з» Сполуки згідно з винаходом є інгібіторами гірази В; доза сполуки, яка викликає 5095-у суперспіролізаціюEpiego Gaesaev 0202005 0.3 1.2 1.2 1.2 shsh s B. Inhibition of gyrase B :z» Compounds according to the invention are inhibitors of gyrase B; the dose of the compound that causes the 5095th superspiralization
ДНК, нижча за бмг/шт.DNA lower than bmg/pc.
Ме,Me,
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9800116A FR2773369B1 (en) | 1998-01-08 | 1998-01-08 | NEW AROMATIC AMIDES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS |
PCT/FR1999/000014 WO1999035155A1 (en) | 1998-01-08 | 1999-01-07 | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA61987C2 true UA61987C2 (en) | 2003-12-15 |
Family
ID=9521593
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000084712A UA61987C2 (en) | 1998-01-08 | 1999-07-01 | Aromatic amides, a method for preparing the same and application thereof as medicaments |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
FR (1) | FR2773369B1 (en) |
JO (1) | JO2079B1 (en) |
UA (1) | UA61987C2 (en) |
ZA (1) | ZA9811918B (en) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4226978A (en) * | 1978-03-13 | 1980-10-07 | Miles Laboratories, Inc. | β-Galactosyl-umbelliferone-labeled aminoglycoside antibiotics and intermediates in their preparation |
FR2749585B1 (en) * | 1996-06-11 | 1998-08-14 | Hoechst Marion Roussel Inc | NOVEL AROMATIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY RIBOSIS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS |
-
1998
- 1998-01-08 FR FR9800116A patent/FR2773369B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-09 JO JO19982079A patent/JO2079B1/en active
- 1998-12-29 ZA ZA9811918A patent/ZA9811918B/en unknown
-
1999
- 1999-07-01 UA UA2000084712A patent/UA61987C2/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JO2079B1 (en) | 2000-05-21 |
FR2773369B1 (en) | 2001-02-16 |
FR2773369A1 (en) | 1999-07-09 |
ZA9811918B (en) | 2000-01-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU750742B2 (en) | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines | |
AU2022279504B2 (en) | Substituted 4-Phenyl Pyridine Compounds As Non-Systemic TGR5 Agonists | |
CA2820451C (en) | Ketolide compounds | |
JPH053476B2 (en) | ||
FR2495620A1 (en) | DERIVATIVES OF TYLOSINE | |
JP2008519787A (en) | Macrolone compounds | |
JPS5973598A (en) | 20-aminomacrolide derivative | |
KR850001952B1 (en) | C-20-modified macrolide derivatives | |
AU769514B2 (en) | Novel ribose-substituted aromatic amides, method for the production and use thereof as medicaments | |
JP2019515014A (en) | Secoma chloride compound | |
JP5680535B2 (en) | New flavanone derivatives | |
CN102448965B (en) | Prostaglandin e receptor antagonists | |
SE447118B (en) | 4 "-DEOXI-4" ACYLAMIDO DERIVATIVES OF OLEANDOMYCINES, ERYTHROMYCINES AND ERYTHROMYCINE CARBONATE | |
FR2533926A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING 7-SUBSTITUTED 3-VINYL-3-CEPHEM COMPOUNDS AND NOVEL PRODUCTS THUS OBTAINED | |
UA61987C2 (en) | Aromatic amides, a method for preparing the same and application thereof as medicaments | |
NZ227286A (en) | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives and anti-tumour medicaments | |
JPS5931796A (en) | C-23-modified derivative of dmt | |
JP4596591B2 (en) | 8a-oxahomoerythromycin derivative, production method, synthetic intermediate and pharmaceutical composition | |
AU2002300839B2 (en) | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines | |
IE47707B1 (en) | Acylformamido and acylthioformamido oleandomycin derivatives | |
KR820001367B1 (en) | 4"-deoxy-4"-acylamido derivatives of oleandomycin erythromycin and erythromycin carbonate | |
SE446340B (en) | SET TO MAKE SEMI-SYNTHETIC 4 "SULPHONYLAMINO-OLEANDOMYCIN DERIVATIVES | |
JPWO2003068792A1 (en) | Method for producing erythromycin A derivative | |
JPS6345679B2 (en) | ||
MXPA00006621A (en) | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines |