ES2307721T3 - Derivados de dibenzo c.cromen-6-ona como agentes anticancerosos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la Fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo: (Ver fórmula) en la que: i) R 1 representa un sustituyente que se selecciona a partir del grupo constituido por: H, OH y OR 3 ; ii) R 2 representa un sustituyente que se selecciona a partir del grupo constituido por: (Ver fórmulas) iii) R 3 es una cadena de alquilo inferior C 1-8; y iv) R 4 se selecciona a partir del grupo constituido por: hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi y trifluoroetoxi.
Description
Derivados de
dibenzo[c]cromen-6-ona
como agentes anticancerosos.
La presente invención se refiere a una serie de
agentes químicos novedosos que demuestran efectos antiproliferativos
contra células endoteliales humanas para el tratamiento de una
variedad de enfermedades que incluyen cáncer, además de un efecto
inhibidor directamente sobre las células cancerosas para el
tratamiento de tumores sólidos. De forma más particular, la
presente invención se refiere a moléculas que demuestran capacidades
antiproliferativas contra células endoteliales humanas y diversas
células cancerosas epiteliales y sus aplicaciones en el tratamiento
de una variedad de estados de enfermedad.
El cáncer es un estado de enfermedad
caracterizado por la proliferación incontrolada de células tisulares
genéticamente alteradas. Se han desarrollado diversas estrategias
quimioterapéuticas dirigidas contra dicha proliferación que
incluyen agentes de alquilación, antimitóticos, antimetabolitos, y
antibióticos. Estos actúan preferentemente sobre las células que
proliferan rápidamente que incluyen las células cancerosas. El
tratamiento hormonal con antiestrógenos o antiandrógenos es otra
estrategia para atacar a las células cancerosas que actúan
inhibiendo la acción proliferativa de la hormona requerida. Aunque
los agentes anticancerosos se clasifican en categorías específicas,
no es poco habitual que los agentes actúen mediante modos de acción
múltiples. Por ejemplo, se ha demostrado que el antiestrógeno
tamoxífeno presenta actividad antiproliferativa sobre las células
cancerosas y las células endoteliales mediante un mecanismo
independiente de estrógeno. El taxol, un agente antimitótico que
actúa sobre los microtúbulos también ha demostrado propiedades
antiangiógenas, posiblemente al inducir la apóptosis a través de la
fosforilación de Bcl-2.
La angiogénesis, la formación de nuevos vasos
sanguíneos, es un proceso biológico fundamental implicado en la
curación de heridas, la regeneración tisular, la embriogénesis y el
ciclo reproductor femenino. Las paredes de los vasos sanguíneos
están formadas por células endoteliales que tienen la capacidad de
dividirse y migrar bajo la influencia de ciertos estímulos
específicos, tales como los factores de crecimiento. La creación de
nuevos vasos sanguíneos sigue un conjunto específico de etapas
estrictamente reguladas. En resumen, las células endoteliales son
estimuladas por factores segregados por las células circundantes y
segregan enzimas tales como metaloproteinasas de matriz que
descomponen la matriz extracelular y la membrana basal, creando así
un espacio para que las células migren y se establezcan. Las
células endoteliales después se organizan en forma de tubos huecos
que finalmente forman un nuevo entramado vascular de vasos
sanguíneos proporcionando nutrientes y oxígeno y la capacidad de
eliminar los productos de desecho metabólico a las células
circundantes. En condiciones fisiológicas normales, las células
endoteliales están inactivas a no ser que sean estimuladas para
proliferar en partes localizadas de los tejidos. Muchas
enfermedades están asociadas a la proliferación inapropiada de
células endoteliales que incluyen artritis, soriasis,
arteriosclerosis, retinopatía diabética y cáncer.
Para que un tumor crezca más de algunos millones
de células, habitualmente más de 1 ó 2 mm^{3} de volumen, es
necesario un aumento de la vascularización. Las células que están
demasiado separadas de los vasos sanguíneos no pueden sobrevivir
debido al deficiente aporte de nutrientes y oxígeno. Clínicamente,
los tumores con mucha vascularización son los más metastásicos y
difíciles de tratar. También se sabe que las células tumorales
producen y segregan los factores necesarios para la angiogénesis.
Según se mantiene de forma generalizada, los agentes que inhiben la
angiogénesis mediante competición directa con los factores
angiógenos, o mediante algún otro mecanismo, supondrían un gran
beneficio clínico en el tratamiento de muchos tipos de cáncer y
otras enfermedades asociadas a la angiogénesis inapropiada.
Muchos agentes terapéuticos se están dirigiendo
a desarrollar una variedad de estrategias de dianas. Una estrategia
es el uso de inhibidores naturales de la angiogénesis tales como
angioestatina y endoestatina. Otra estrategia es el uso de agentes
que bloquean los receptores necesarios para estimular la
angiogénesis, tales como antagonistas del receptor de vitronectina.
Todavía una tercera estrategia es la inhibición de enzimas
específicas que permiten que los nuevos vasos sanguíneos invadan
los tejidos circundantes, por ejemplo, inhibidores de
metaloproteinasas de matriz.
La angiogénesis es una diana terapéutica
atractiva para el tratamiento del cáncer debido a la selectividad
de su acción. Los vasos sanguíneos de los tumores crecen y son
sustituidos rápidamente, mientras que los vasos sanguíneos de la
mayoría de los tejidos normales están estáticos. Se cree que este
rápido recambio es la diferencia fisiológica que permitirá dirigir
selectivamente los agentes antiangiogénesis contra los vasos
sanguíneos del tumor. También es menos probable que la estrategia
contra la angiogénesis presente un problema de resistencia a los
fármacos que los agentes quimioterapéuticos convencionales. Las
células tumorales tienen tendencia a sufrir mutaciones que las
hacen resistentes a la quimioterapia estándar. Dado que los agentes
contra la angiogénesis están dirigidos a células endoteliales
normales, pero que proliferan muy rápido, que no son genéticamente
inestables, la resistencia a los agentes contra la angiogénesis no
supone un gran problema.
El tratamiento contra la angiogénesis
probablemente será muy eficaz para suprimir el crecimiento tumoral
al negar el riego sanguíneo a los tumores. Sin embargo, el
tratamiento contra la angiogénesis puede ser más eficaz combinado
con otros tratamientos dirigidos directamente contra las células
tumorales. Los agentes químicos que demuestran tanto propiedades
contra la angiogénesis como contra los tumores obviamente serían muy
deseables. Así sigue existiendo la necesidad de desarrollar una
serie de agentes químicos novedosos que demuestren efectos
antiproliferativos contra células endoteliales humanas para el
tratamiento de una variedad de enfermedades que incluyen cáncer,
además de demostrar un efecto inhibidor directamente sobre las
células cancerosas para el tratamiento de tumores sólidos.
La presente invención pretende cubrir estas y
otras necesidades.
La presente descripción se refiere a un número
de documentos, cuyo contenido se incorpora al presente documento por
referencia en su totalidad.
Se ha descubierto ahora que ciertos derivados de
dibenzo[c]cromen-6-ona
presentan capacidades antiproliferativas tanto contra células
endoteliales como contra líneas celulares de cáncer epitelial
humanas y pueden prepararse tal como se describe en el presente
documento.
La presente invención se refiere a una serie de
agentes químicos que demuestran efectos antiproliferativos contra
células endoteliales humanas para el tratamiento de una variedad de
enfermedades que incluyen cáncer, además de demostrar un efecto
inhibidor directamente sobre las células cancerosas para el
tratamiento de tumores sólidos.
La presente invención también se refiere a
moléculas anticancerosas que son derivados de
dibenzo[c]cromen-6-ona.
Además, la presente invención se refiere a una
composición terapéutica de moléculas de utilidad en el tratamiento
de cáncer y otras enfermedades, caracterizadas por la proliferación
indeseada de células endoteliales o epiteliales tales como, pero
sin limitación, crecimiento tisular patológico, soriasis,
retinopatía diabética, artritis reumatoide, hemangiomas, formación
de tumores sólidos y otros cánceres.
De acuerdo con una realización de la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica, que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de moléculas
anticancerosas que se especifican en el presente documento. Tal
como se usan en el presente documento, los términos R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} se refieren a grupos funcionales
eficaces, cuya localización en el esqueleto de
dibenzo[c]cromen-6-ona
se ilustra a continuación mediante la Fórmula I:
en la que R^{1} es uno de, pero
sin limitación, los siguientes: H, OH u OR^{3}; en la que ciertos
sustituyentes preferidos de R^{2} son uno de, pero sin limitación,
los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que ciertos sustituyentes
preferidos de R^{3} son uno de, pero sin limitación, los
siguientes: una cadena de alquilo inferior que varía en el
intervalo de 1 a 8 carbonos; y en la que R^{4} se selecciona a
partir del grupo constituido por: hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi
y
trifluoroetoxi.
De acuerdo con la presente invención, por lo
tanto se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal o éster
farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que R^{1} representa un
sustituyente que se selecciona a partir del grupo constituido por H,
OH y OR^{3}; en la que R^{2} representa un sustituyente que se
selecciona a partir del grupo constituido
por
en la que R^{3} es una cadena de
alquilo inferior C_{1-8} y en la que R^{4} se
selecciona a partir del grupo constituido por: hidrógeno, hidroxi,
metoxi, etoxi y
trifluoroetoxi.
De acuerdo con la presente invención, también se
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
la Fórmula I, que implica hacer reaccionar una molécula de la
Fórmula 1.4:
en la que R^{1} representa un
sustituyente que se selecciona a partir del grupo constituido por H,
OH y OR^{3}; en la que R^{2} representa un sustituyente que se
selecciona a partir del grupo constituido
por
en la que R^{3} es una cadena de
alquilo inferior C_{1-8}; y en la que R^{4} se
selecciona a partir del grupo constituido por: hidrógeno, hidroxi,
metoxi, etoxi y trifluoroetoxi; con una mezcla de reactivos que
comprende SOCl_{2} y AlCl_{3}, seguido de recuperación del
compuesto de la Fórmula III a partir de la mezcla de
reacción.
De acuerdo con la presente invención, también se
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
la Fórmula III, en la que R^{1} es OR^{3}, en la que R^{2}
es
en la que R^{3} es CH_{3} y en
la que R^{4} es un grupo metoxi; que implica hacer reaccionar un
compuesto de la Fórmula
1.8:
con una mezcla de reactivos que
comprende SOCl_{2} y AlCl_{3}, seguido de recuperación del
compuesto de la Fórmula III a partir de la mezcla de
reacción.
De acuerdo con la presente invención, también se
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
la Fórmula II, en la que R^{1} es OR^{3}, en la que R^{2}
es
en la que R^{3} es CH_{3} y en
la que R^{4} es un grupo metoxi; que implica hacer reaccionar un
compuesto de la Fórmula
1.9:
con una mezcla de reactivos que
comprende HOCH_{2}CH_{2}OH y p-TsOH, seguido de
recuperación del compuesto de la Fórmula II a partir de la mezcla de
reacción.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto
representado por la Fórmula I y al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la presente invención, también se
proporciona un procedimiento para la preparación de agentes
anticancerosos de la Fórmula I, que implica hacer reaccionar una
molécula de la Fórmula 1.4, tal como se ha definido anteriormente,
con un sistema de reactivos que comprende SOCl_{2} y AlCl_{3},
seguido de recuperación del agente anticanceroso de la Fórmula I a
partir de la mezcla de reacción.
De acuerdo con la presente invención, también se
proporciona un procedimiento para la preparación de un agente
anticanceroso de la Fórmula I, en la que R^{1} es OR^{3}, en la
que R^{2} es
en la que R^{3} es CH_{3}; y en
la que R^{4} es un grupo metoxi; que implica hacer reaccionar un
compuesto de la Fórmula 1.8, tal como se ha definido anteriormente,
con un sistema de reactivos que comprende SOCl_{2} y AlCl_{3},
seguido de recuperación del agente anticanceroso de la Fórmula I a
partir de la mezcla de
reacción.
Finalmente, de acuerdo con la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un
agente anticanceroso de la Fórmula I, en la que R^{1} es
OR^{3}, en la que R^{2} es
en la que R^{3} es CH_{3}, y en
la que R^{4} es un grupo metoxi; que implica hacer reaccionar un
compuesto de la Fórmula 1.9, tal como se ha definido anteriormente,
con una mezcla de reactivos que comprende HOCH_{2}CH_{2}OH y
p-TsOH, seguido de recuperación del agente
anticanceroso de la Fórmula I a partir de la mezcla de
reacción.
A no ser que se definan de otro modo, los
términos científicos y tecnológicos y la nomenclatura que se usa en
el presente documento tienen el mismo significado que entiende
habitualmente una persona de experiencia ordinaria en la técnica.
Generalmente, los procedimientos tales como recuperar uno o más
compuestos a partir de una mezcla de reacción son los
procedimientos habituales que se usan en la técnica. Dichas técnicas
estándar pueden encontrarse en manuales de referencia tales como
por ejemplo Gordon y Ford (The Chemist's Companion: A Handbook of
Practical Data, Techniques and References, John Wiley & Sons,
Nueva York, NY, 1972).
La presente descripción se refiere a un número
de términos químicos que se usan rutinariamente. Sin embargo, se
proporcionan definiciones de ejemplos seleccionados de dichos
términos para mayor claridad y coherencia.
Tal como se usa en el presente documento, la
terminología "composición farmacéutica" o "formulación
farmacéutica", notorios en la técnica, se usan de forma
intercambiable.
Tal como se usa en el presente documento, la
terminología "recuperar", notoria en la técnica, se refiere a
una molécula que se ha aislado de otros componentes de una mezcla de
reacción.
La presente invención comprende el género de
compuestos representado por la Fórmula I, de utilidad en el
tratamiento de cáncer y otras enfermedades, caracterizadas por la
proliferación indeseada de células endoteliales o epiteliales tales
como, pero sin limitación, crecimiento tisular patológico, soriasis,
retinopatía diabética, artritis reumatoide, hemangiomas, formación
de tumores sólidos y otros cánceres.
Los expertos en la técnica apreciarán que cuando
se hace referencia en el presente documento a tratamiento se
extiende al tratamiento profiláctico así como al tratamiento de
enfermedades o síntomas establecidos. Se apreciará que la cantidad
de un compuesto de la invención necesaria para usar en el
tratamiento, variará dependiendo de la naturaleza de la afección
que se esté tratando, de la edad y condición del paciente y
finalmente será según el criterio del médico o personal sanitario a
cargo. En general sin embargo, las dosis que se emplean para un
tratamiento de un ser humano adulto habitualmente variarán en el
intervalo de 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día. La
dosis deseada puede presentarse de forma conveniente en una dosis
única o en forma de dosis fraccionadas que se administran a
intervalos apropiados tales como por ejemplo dos, tres, cuatro o más
subdosis al día. Los expertos en la técnica apreciarán además que
los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse solos o
combinados con terapia estándar contra tumores, tal como quioterapia
o radioterapia.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas novedosas de los compuestos de la
Fórmula I. Aunque es posible administrar los compuestos de la
presente invención terapéuticamente en forma del compuesto en
bruto, es preferible presentar el principio activo en forma de una
formulación farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención
proporciona además formulaciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de la Fórmula I o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable del mismo junto con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o
profilácticos. El/los vehículo(s) deben ser
"aceptables" en el sentido de que sean compatibles con los
otros ingredientes de la formulación y no sean perjudiciales para el
receptor de los mismos.
Las formulaciones de la presente invención, para
el tratamiento de las enfermedades que se indica, pueden
administrarse de forma estándar, tal como por vía oral, parenteral,
sublingual, transdérmica, rectal o inhalación. Para la
administración oral, la composición puede tomar forma de comprimidos
o pastillas, formuladas de modo convencional. Por ejemplo, los
comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden contener
excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, (por
ejemplo, sirope, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto,
mucílago de almidón o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo,
lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato
cálcico o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de
magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice),
disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato
sódico) y agentes humectantes tales como laurilsulfato sódico. Los
comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con procedimientos notorios
en la técnica.
De forma alternativa, los compuestos de la
presente invención pueden incorporarse a preparaciones líquidas
orales tales como suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o
elixires acuosos u oleosos. Además, las formulaciones que contienen
estos compuestos pueden presentarse en forma de producto seco para
su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar.
Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión tales como jarabe
de sorbitol, metilcelulosa, glucosa/jarabe de azúcar, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes
tales como lecitina, monoleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos
no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales como
aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos,
propilenglicol o alcohol etílico; y conservantes tales como
p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico.
Dichas preparaciones también pueden formularse
en forma de supositorios que, por ejemplo, contengan bases de
supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros
glicéridos. Las composiciones para inhalar pueden proporcionarse
habitualmente en forma de una solución, suspensión o emulsión que
puede administrarse en forma de polvo seco o en forma de un aerosol
usando un propelente convencional tal como diclorodifluorometano o
triclorofluorometano. Las formulaciones transdérmicas habituales
comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, tales como
cremas, ungüentos, lociones o pastas o están en forma de un apósito,
parche o membrana medi-
cados.
cados.
Además, las composiciones de la presente
invención pueden formularse para la administración parenteral
mediante inyección o infusión continua. Las formulaciones
inyectables pueden tomar formas tales como suspensiones,
soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. De forma alternativa, el principio
activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un
vehículo adecuado (por ejemplo, agua estéril, apirógena) antes de
usar.
Las composiciones de la presente invención
pueden formularse para la administración nasal. Dichas formulaciones
pueden comprender los compuestos de la presente invención
seleccionados y un vehículo nasal farmacéuticamente aceptable no
tóxico. Los vehículos nasales farmacéuticamente aceptables no
tóxicos para usar en las composiciones de la presente invención
serán obvios para los expertos en la técnica de las formulaciones
farmacéuticas nasales. Obviamente, la elección de vehículos
adecuados dependerá de la naturaleza exacta de la forma farmacéutica
nasal particular que se desee, así como de la identidad del (de
los) principio(s) activo(s). Por ejemplo, si el/los
principio(s)
activo(s) va(n) a formularse en una solución nasal (para usar en forma de gotas o spray), una suspensión nasal, un ungüento nasal o un gel nasal. Las formas farmacéuticas nasales preferidas son soluciones, suspensiones y geles, que contienen una cantidad importante de agua (preferiblemente agua purificada) además del (de los) principio(s) activo(s).
También puede haber presentes cantidades menores de otros ingredientes tales como ajustadores del pH (por ejemplo, una base tal como NaOH), agentes emulsionantes o dispersantes (por ejemplo monoleato de polioxietilen 20 sorbitán), agentes tamponadores, conservantes, agentes humectantes y agentes gelantes (por ejemplo metilcelulosa). También, puede prepararse fácilmente una composición de liberación mantenida (por ejemplo un gel de liberación
mantenida).
activo(s) va(n) a formularse en una solución nasal (para usar en forma de gotas o spray), una suspensión nasal, un ungüento nasal o un gel nasal. Las formas farmacéuticas nasales preferidas son soluciones, suspensiones y geles, que contienen una cantidad importante de agua (preferiblemente agua purificada) además del (de los) principio(s) activo(s).
También puede haber presentes cantidades menores de otros ingredientes tales como ajustadores del pH (por ejemplo, una base tal como NaOH), agentes emulsionantes o dispersantes (por ejemplo monoleato de polioxietilen 20 sorbitán), agentes tamponadores, conservantes, agentes humectantes y agentes gelantes (por ejemplo metilcelulosa). También, puede prepararse fácilmente una composición de liberación mantenida (por ejemplo un gel de liberación
mantenida).
La composición de acuerdo con la presente
invención también puede formularse en forma de una preparación
depot. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden
administrarse por implante (por ejemplo, por vía subcutánea o
intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por consiguiente,
los compuestos de la presente invención pueden formularse con
materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (tales como una
emulsión en un aceite aceptable), resinas de intercambio iónico, o
en forma de derivados escasamente solubles o de sales
escasamente
solubles.
solubles.
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Habiendo descrito así de forma general la
invención, ahora se hará referencia a los dibujos que se acompañan
que muestran, mediante ilustración una realización preferida de la
misma, y en la que:
La Figura 1 muestra los efectos de los
compuestos que representa la Fórmula II sobre la proliferación de
cuatro líneas celulares de cáncer epitelial;
La Figura 2 muestra los efectos de los
compuestos que representa la Fórmula III sobre la proliferación de
cuatro líneas celulares de cáncer epitelial;
La Figura 3 muestra los efectos de los
compuestos que representa la Fórmula II y III sobre la
proliferación de células HUVEC; y
La Figura 4 muestra los efectos de los
compuestos que representan las Fórmulas II y III sobre la
proliferación de células BBCE.
Otros objetos, ventajas y características de la
presente invención quedarán más claros al leer la siguiente
descripción no restrictiva de las realizaciones preferidas, en
referencia a los dibujos que se acompañan, que son ejemplares y no
deberían interpretarse como limitantes del alcance de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se ilustra adicionalmente
mediante una serie de agentes químicos novedosos que demuestran
efectos antiproliferativos contra células endoteliales humanas
además de demostrar un efecto inhibidor directamente sobre las
células cancerosas para el tratamiento de tumores sólidos.
En una realización preferida de la invención,
R^{1} es OR^{3}, R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
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R^{3} es CH_{3} y R^{4} es un grupo
metoxi. Preferiblemente al menos una realización se representa
mediante la siguiente Fórmula II, o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Todavía en otra realización preferida de la
invención, R^{1} es OR^{3}, R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
R^{3} es CH_{3} y R^{4} es un grupo
metoxi. Preferiblemente al menos una realización se representa
mediante la siguiente Fórmula III, o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se describe un esquema de
síntesis preferido para la preparación de ciertas realizaciones
preferidas de las moléculas anticancerosas de acuerdo con la
invención. Las etapas que se describen a continuación se describen
únicamente a modo de ejemplo. Los expertos en la técnica fácilmente
reconocerán rutas de síntesis alternativas y variaciones capaces de
producir una variedad de los derivados de
dibenzo[c]cromen-6-ona
de acuerdo con la presente invención.
En los Esquemas 1 y 2 se representa un
procedimiento general para la preparación de compuestos de la
Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
2
\newpage
En el Esquema 3 se representa un procedimiento
para la preparación de ciertas realizaciones preferidas para los
compuestos de la Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se representa en el Esquema 3, el
compuesto 1.1 se prepara acilando 5-acetilsalicilato
de metilo usando anhídrido trifluorometanosulfónico. Ácido
dimetoxifenilborónico disuelto en un disolvente orgánico prótico
polar, etanol por ejemplo, se añadió a 1.1 disuelto en un disolvente
tal como por ejemplo, 1,2-dimetoxietano. Se añadió
una base inorgánica tal como carbonato potásico y una cantidad
catalítica de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y la
mezcla se sometió a reflujo proporcionando el producto de bifenilo
1.6. La formación del compuesto 1.7 puede lograrse mediante
alquilación de 1.6, usando una base fuerte tal como por ejemplo
diisopropilamida de litio (LDA) y un haluro de alquilo. La
saponificación de 1.7 en una base acuosa tal como hidróxido potásico
a reflujo proporciona el producto de bifenilo ácido libre 1.8. La
ciclación a lactona 1.9, un ejemplo de uno de los compuestos
representado por la Fórmula I, se produce al tratar 1.8 con cloruro
de tionilo seguido de tratamiento con tricloruro de aluminio, en un
disolvente orgánico a reflujo tal como
1,2-dicloroetano. El tratamiento de 1.9 con un diol
tal como etilenglicol por ejemplo, en presencia de una cantidad
catalítica de un ácido tal como ácido
p-toluenosulfónico, en un disolvente orgánico a
reflujo proporciona 1.10, que es otro ejemplo de uno de los
compuestos representado por la Fórmula I.
La presente invención que se define mediante las
reivindicaciones, se ilustra adicionalmente mediante los siguientes
ejemplos no limitantes.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
A
Se disolvió 5-acetilsalicilato
de metilo (25 g, 129 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y piridina
(60 ml) en atmósfera de argón a 0ºC. Después se añadió anhídrido
trifluorometanosulfónico (37,9 g, 133 mmol) durante 20 minutos. La
reacción se agitó durante 30 minutos más y después se inactivó con
agua (500 ml). La fase orgánica se separó y se lavó tres veces HCl
al 5% (80 ml). Después de eliminar el disolvente, el sólido obtenido
se secó a vacío proporcionando 40,3 g (96%) del compuesto del
título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl3) \delta_{H} 2,56 (3H, s,
COCH_{3}), 3,89 (3H, s, OCH_{3}), 7,32 (1 H, d, ArH), 8,12 (1H,
d, ArH), 8,52 (1 H, s, ArH).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disolvió ácido
2,4-dimetoxifenilborónico (24 g, 134 mmol) en etanol
(250 ml). Se disolvió el compuesto de la Etapa A (21 g, 67 mmol) en
1,2-dimetoxietano (375 ml). Las dos soluciones se
mezclaron con tetrakis (trifenilfosfina)paladio (1 g, 0,9
mmol) y K_{2}CO_{3} (8,9 g, 64 mmol). La suspensión resultante
se sometió a reflujo durante 2 horas y después se vertió en
NaHCO_{3} (1 l). La mezcla de reacción se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2} (400 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se eliminó proporcionando 35,6 g de producto en bruto
que se cromatografió sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo
(2:1) seguido de hexano/acetato de etilo (1:1) proporcionando 18,3
g (87%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl3)
\delta_{H} 2,68 (3H, s, COCH_{3}), 3,73 (3H, s, OCH_{3}),
3,76 (3H, s, OCH_{3}), 3,88 (3H, s, CO2CH_{3}), 6,52 (1 H, s
ArH), 6,62 (1H, d, ArH), 7,23 (1 H, d, ArH), 7,45 (1H, d, ArH), 8,13
(1H, d, ArH), 8,42 (1H, s, ArH).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto de la etapa B (1,03 g, 3,2 mmol) se
disolvió en DME (40 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a -20ºC y
se añadió LDA (1,6 ml, 3,2 mmol). La mezcla después se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se añadió
yoduro metílico (0,2 ml, 3,2 mmol) lentamente durante 15 minutos
proporcionando una suspensión turbia. La mezcla se enfrió de nuevo
a -20ºC y se añadió una segunda porción de LDA (1,6 ml, 3,2 mmol).
Después de calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar
durante 30 minutos, se añadió una segunda porción de yoduro
metílico (0,2 ml, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 60 horas.
La mezcla se añadió a NaHCO_{3} frío (100 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con HCl al
5% (3 x 25 ml) después se secó y se evaporó. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (2:
1) proporcionando 0,208 g (24%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl3) \delta_{H} 1,24 (6H, t,
CH(CH_{3})_{2}), 3,60 (1H, m,
CH(CH_{3})_{2}, 3,71 (3H, s, OCH_{3}), 3,89 (3H,
s, OCH_{3}), 3,93 (3H, s, OCH_{3}), 6,86-8,32
(6H, ArH).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El compuesto de la Etapa C (9,3 g, 29,6 mmol) se
mezcló con agua destilada (500 ml), y se añadió KOH (3,3 g, 59
mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas y después se
acidificó a pH 1 con HCI concentrado. El precipitado resultante se
filtró y se secó a vacío a 45ºC durante 3 horas proporcionando 8,1 g
(90%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl3)
\delta_{H} 2,71 (3H, s, COCH_{3}), 3,92 (3H, s, OCH_{3}),
3,96 (3H, s, OCH_{3}), 6,94 (1H, d, ArH), 6,96 (1 H, s, ArH), 7,55
(1 H, d, ArH), 8,17 (1H, d, ArH), 8,51 (1 H, s, ArH).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El compuesto de la Etapa D se disolvió en
1,2-dicloroetano (60 ml) y se añadió SOCl_{2} (1,7
ml, 23 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 90 minutos y
después se enfrió a 0ºC momento en el cual se añadió AlCl_{3}
(2,3 g, 17,3 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó toda
la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó y el
producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice con
hexano/acetato de etilo (1:1) proporcionando 5,1 g (90%) del
compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl3) \delta_{H}
2,74 (3H, s, COCH_{3}), 3,94 (3H, s, OCH_{3}), 6,92 (1 H, s,
ArH), 6,99 (1 H, d, ArH), 8,02 (1H, d, ArH), 8,11 (1 H, d, ArH),
8,41 (1 H, d, ArH), 8,91 (1 H, s, ArH).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El compuesto de la Etapa E (5,2 g, 19 mmol),
etilenglicol (4,4 g, 71 mmol) y una cantidad catalítica de ácido
p-toluenosulfónico (0,2 g) se disolvieron en benceno
(300 ml) y se sometieron a reflujo durante 28 horas. El disolvente
se eliminó y el producto en bruto se cromatografió sobre gel de
sílice con hexano/acetato de etilo (2:1) proporcionando 3,6 g (60%)
del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl3)
\delta_{H} 1,75 (3H, s, CH_{3}), 3,82 (2H, t, OCH_{2}),
3,91 (3H, s, OCH_{3}), 4,10 (2H, t, OCH_{2}), 6,93 (1H, s, ArH),
6,98 (1H, d, ArH), 7,47 (3H, m, ArH), 8,04 (1H, s, ArH).
\vskip1.000000\baselineskip
Los expertos en la técnica apreciarán que se
conocen y hay disponibles varios ensayos de proliferación celular
aceptables para demostrar la actividad de los compuestos de la
presente invención. La proliferación de células endoteliales es una
etapa importante en el proceso de formación de vasos sanguíneos. Por
lo tanto, las células que se derivan del endotelio son útiles en el
estudio de la angiogénesis y sistemas de modelos in vitro
utilizando células endoteliales tienen la ventaja adicional de la
simplicidad. Dos líneas celulares endoteliales modelo son las
células endoteliales venosas umbilicales humanas (HUVEC) y las
células endoteliales capilares derivadas de cerebro bovino (BBCE).
Ambas se han usado extensamente para estudiar la biología de las
células endoteliales. Se usaron los siguientes procedimientos de
análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Las BBCE se mantienen en un medio normal que
contiene DMEM más 10% de suero de ternero recién nacido y se añaden
2,5 mg/ml de bFGF cada dos días. Se recogen células no confluentes,
diluidas a 5.000 células por ml y se siembran en alícuotas de 1 ml
por pocillo en placas de agrupaciones de 12 pocillos. Las células se
tratan con los candidatos a fármacos o con el vehículo cada dos
días. Se usa 2-metoxiestradiol como control
positivo. Después de seis días, las células se lavan y se cuentan
usando un contador de partículas Coulter. Los resultados se
expresan en términos de valores de CI_{50}, es decir, la
concentración del compuesto de prueba respectivo que produce la
mitad del número de células que se obtiene en los controles.
\vskip1.000000\baselineskip
Las HUVEC se mantienen en un medio M199,
suplementado con 90 mg/ml de heparina, L-glutamato 2
mM, 10% de suero bovino fetal (FBS), 90 mg/ml de sulfato de
heparina, 20 mg/ml de suplemento de crecimiento celular endotelial,
100 mg/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina. Las células
MCF-7, MDA-MB-435,
HCT-116 y B16 se cultivan en medio RPMI,
D-MEM, RPMI y 5R de McCoy, suplementado con 10% de
glutamina, 1% de aminoácidos no esenciales (10 mM) y 1% de piruvato
sódico (100 mM) respectivamente. Todos los medios de cultivo se
suplementan con 10% de FBS. Todas las células se mantienen en una
atmósfera de 5% de CO_{2}. Las células en crecimiento exponencial
se siembran en placas de 96 pocillos y se incuban durante 16 horas.
Las células después se tratan de forma continuada con los artículos
de prueba y se evalúa la supervivencia celular 96 horas después
sustituyendo los medios de cultivo por 150 \mul de medio
reciente, que contiene tampón de ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico
10 mM (pH 7,4). Después, se añaden 50 \mul de 2,5 mg/ml de
bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazo-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT) en solución de tampón fosfato (PBS) (pH 7,4). Después de
3-4 horas de incubación a 37ºC, se elimina el medio
y MTT y se añaden 200 \mul de sulfóxido de dimetilo (DMSO) para
disolver el precipitado MTT reducido, seguido de la adición de 25
\mul de tampón de glicina (glicina 0,1 M más NaCl 0,1 M, a pH
10,5). La absorbancia se determina a 570 nm con un lector de
microplacas (BIORAD).
La Figura 1 muestra los efectos del compuesto
que representa la Fórmula II sobre la proliferación de cuatro
líneas celulares de cáncer epitelial. Esta es una indicación de que
los compuestos de la presente invención tienen potencial en el
tratamiento de una amplia variedad de cánceres.
La Figura 3 muestra los efectos del compuesto
que representa la Fórmula II sobre la proliferación de células
HUVEC. Esta es una indicación de que los compuestos de la presente
invención tienen potencial en el tratamiento de enfermedades
caracterizadas por la proliferación indeseada de células
endoteliales.
La Figura 4 muestra los efectos del compuesto
que representa la Fórmula II sobre la proliferación de células
BBCE. Esta también es una indicación de que los compuestos de la
presente invención tienen potencial en el tratamiento de
enfermedades caracterizadas por la proliferación indeseada de
células endoteliales.
El compuesto que representa la Fórmula III se
analizó usando los mismos procedimientos que se describen en el
Ejemplo 2 anterior.
La Figura 2 muestra los efectos del compuesto
que representa la Fórmula III sobre la proliferación de cuatro
líneas celulares de cáncer epitelial. Esta es una indicación de que
los compuestos de la presente invención tienen potencial en el
tratamiento de una amplia variedad de cánceres.
La Figura 3 muestra los efectos del compuesto
que representa la Fórmula III sobre la proliferación de células
HUVEC. Esta es una indicación de que los compuestos de la presente
invención tienen potencial en el tratamiento de enfermedades
caracterizadas por la proliferación indeseada de células
endoteliales.
La Figura 4 muestra los efectos del compuesto
que representa la Fórmula III sobre la proliferación de células
BBCE. Esta también es una indicación de que los compuestos de la
presente invención tienen potencial en el tratamiento de
enfermedades caracterizadas por la proliferación indeseada de
células endoteliales.
Los términos y descripciones que se usan en el
presente documento son realizaciones preferidas que se describen
únicamente a modo de ilustración, y no se pretende que sean
limitaciones de las muchas variaciones que los expertos en la
técnica reconocerán que son posibles en la práctica de la presente
invención. La intención es que las siguientes reivindicaciones
cubran todas las variantes posibles ya sean conocidas o desconocidas
actualmente, que no tengan un efecto directo y material sobre el
modo en el que funciona la invención.
Aunque la presente invención se ha descrito
anteriormente en el presente documento mediante realizaciones
preferidas de la misma, puede modificarse sin separarse del espíritu
y naturaleza de la presente invención tal y como se define en las
reivindicaciones anexas.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (14)
1. Un compuesto de la Fórmula I, o una sal o
éster farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
i) R^{1} representa un sustituyente que se
selecciona a partir del grupo constituido por: H, OH y OR^{3};
ii) R^{2} representa un sustituyente que se
selecciona a partir del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
iii) R^{3} es una cadena de
alquilo inferior C_{1-8};
y
iv) R^{4} se selecciona a partir del grupo
constituido por: hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi y
trifluoroetoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que:
i) R^{1} es OR^{3};
ii) R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
iii) R^{3} es
CH_{3}.
iv) R^{4} es OMe.
\newpage
3. El compuesto de la reivindicación 2, que
tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 2, que
tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un procedimiento para la preparación de
dicho compuesto de la Fórmula 1, comprendiendo dicho
procedimiento:
a) hacer reaccionar una molécula de la Fórmula
1.4:
en la
que
i) R^{1} representa un sustituyente que se
selecciona a partir del grupo constituido por: H, OH y OR^{3};
ii) R^{2} representa un sustituyente que se
selecciona a partir del grupo constituido por:
iii) R^{3} es una cadena de
alquilo inferior C_{1-8};
y
iv) R^{4} se selecciona a partir del grupo
constituido por: hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi y
trifluoroetoxi.
con una mezcla de reactivos que comprende
SOCl_{2} y AlCl_{3}, generando así una mezcla de reacción, y
b) recuperar dicho compuesto de la Fórmula I a
partir de dicha mezcla de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un procedimiento para la preparación de
dicho compuesto de la Fórmula III, comprendiendo dicho
procedimiento:
a) hacer reaccionar una molécula de la Fórmula
1.8:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} es un grupo
metoxi
con una mezcla de reactivos que comprende
SOCl_{2} y AlCl_{3}, generando así una mezcla de reacción, y
b) recuperar dicho compuesto de la Fórmula III a
partir de dicha mezcla de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un procedimiento para la preparación de
dicho compuesto de la Fórmula II, comprendiendo dicho
procedimiento:
a) hacer reaccionar una molécula de la Fórmula
1.9:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} es un grupo
metoxi
con una mezcla de reactivos que comprende
HOCH_{2}CH_{2}OH y p-TsOH, generando así una
mezcla de reacción, y
b) recuperar dicho compuesto de la Fórmula II a
partir de dicha mezcla de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende
el compuesto de la Fórmula I o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable del mismo y al menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
9. Un procedimiento para la preparación de un
agente anticanceroso de la Fórmula I, comprendiendo dicho
procedimiento:
a) hacer reaccionar una molécula de la Fórmula
1.4:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
i) R^{1} representa un sustituyente que se
selecciona a partir del grupo constituido por: H, OH y OR^{3};
ii) R^{2} representa un sustituyente que se
selecciona a partir del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
iii) R^{3} es una cadena de
alquilo inferior C_{1-8};
y
iv) R^{4} se selecciona a partir del grupo
constituido por: hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi y
trifluoroetoxi
con un sistema de reactivos que comprende
SOCl_{2} y AlCl_{3}, generando así una mezcla de reacción, y
b) recuperar dicho agente anticanceroso de la
Fórmula I a partir de dicha mezcla de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un procedimiento para la preparación de un
agente anticanceroso de la Fórmula III, comprendiendo dicho
procedimiento:
a) hacer reaccionar una molécula de la Fórmula
1.8:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} es un grupo
metoxi
con una mezcla de reactivos que comprende
SOCl_{2} y AlCl_{3}, generando así una mezcla de reacción, y
b) recuperar dicho agente anticanceroso de la
Fórmula III a partir de dicha mezcla de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un procedimiento para la preparación de un
agente anticanceroso de la Fórmula II, comprendiendo dicho
procedimiento:
a) hacer reaccionar dicha molécula de la Fórmula
1.9:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} es un grupo
metoxi
con una mezcla de reactivos que comprende
HOCH_{2}CH_{2}OH y p-TsOH, generando así una
mezcla de reacción, y
b) recuperar dicho compuesto de la Fórmula II a
partir de dicha mezcla de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El procedimiento de las reivindicaciones 9,
10 y 11, en el que dicho agente anticanceroso tiene la Fórmula
general I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
i) R^{1} representa un sustituyente que se
selecciona a partir del grupo constituido por: H, OH y OR^{3};
ii) R^{2} representa un sustituyente que se
selecciona a partir del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
iii) R^{3} es una cadena de
alquilo inferior C_{1-8};
y
iv) R^{4} se selecciona a partir del grupo
constituido por: hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi y
trifluoroetoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar
cáncer.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para usar como medicamento.
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| US270198P | 2001-02-22 | ||
| US934086 | 2001-08-21 | ||
| US09/934,086 US6632835B2 (en) | 2001-02-22 | 2001-08-21 | Dibenzo[c]chromen-6-one derivatives as anti-cancer agents |
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| Publication Number | Publication Date |
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| ES2307721T3 true ES2307721T3 (es) | 2008-12-01 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02701135T Expired - Lifetime ES2307721T3 (es) | 2001-02-22 | 2002-02-21 | Derivados de dibenzo c.cromen-6-ona como agentes anticancerosos. |
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