CN106674176A - 一种7‑取代‑4‑芳基香豆素类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7‑取代‑4‑芳基香豆素类化合物及其制备方法和应用，属于抗肿瘤药物技术领域。所述7‑取代‑4‑芳基香豆素类化合物通过对香豆素的4,7位进行修饰改造得到，其结构式为药理学实验表明该类化合物具有良好的抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备，为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择，还可进一步应用于抗肿瘤药物的设计与优化。该类化合物的制备方法具有原料易得、反应条件温和、合成方法容易实现、反应过程操作简单、所用试剂便宜、产率较高的优点。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物技术领域，涉及一种7-取代-4-芳基香豆素类化合物及其制备方法和应用，为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一。根据2013年全国肿瘤登记结果，中国恶性肿瘤发病率为235/10万，肺癌和乳腺癌分别位居男、女性发病首位，十年来中国恶性肿瘤发病率呈上升趋势，发病率与世界水平接近。但是，恶性肿瘤死亡率高于世界水平，2012年中国恶性肿瘤发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一；恶性肿瘤死亡人数为220.5万，约占全球恶性肿瘤死亡人数的四分之一。在美国，恶性肿瘤患者的5年生存率大约在60％至70％，而我国恶性肿瘤患者5年生存率大约在30％左右。
目前，临床对于恶性肿瘤的治疗，一般有外科手术、放射治疗及药物化疗等。其中药物化疗可以针对局部性和扩散性癌变组织，临床上应用十分广泛。但是，传统的药物选择性较差，在杀死肿瘤细胞的同时也会杀死正常组织的细胞，导致明显的毒副作用。因此，研究开发新结构类型的抗肿瘤药物具有重要意义。
4-芳基香豆素是一类具有4-芳基-2H-苯并吡喃-2-酮结构的化合物，到2003年已有130种天然4-芳基香豆素被报道，它们主要分布在滕黄科、豆科、茜草科、菊科等的58种植物。此外，4-芳基香豆素类化合物在微生物中也有少量分布。研究表明4-芳基香豆素类化合物具有抗真菌、降血糖、抗氧化等多种生物活性，也具有抗肿瘤活性。Guilet,D.等从C.dispar分离得到12个4-苯基香豆素化合物，其中isodispar、disparinol D、disparinolB对人口腔表皮样癌KB细胞具有显示的增殖抑制活性，抑制50％KB细胞生长的最低浓度(ED50)分别为8μg/mL、21μg/mL和7μg/mL。Ito,A等从Exostema acuminatum分离得到的4-苯基香豆素具有广泛的细胞毒性，在体外对Lu1、M109、SKNSH等肿瘤细胞株的增殖具有明显的抑制作用。Christian Bailly等合成的4-苯基香豆素化合物4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5,6,7三甲氧基香豆素及4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5,7二甲氧基香豆素对CEM白血病细胞增殖具有抑制作用，IC50分别为0.52μmol/L、0.083μmol/L。并且，这两个化合物能够有效的抑制微管蛋白的组装，使细胞大量停滞在G2/M期，从而诱导细胞的凋亡。
因此，基于4-苯基香豆素的抗肿瘤活性，对其进行修饰改造，合成一系列新的具有抗肿瘤活性的待筛选4-芳基香豆素衍生物，对抗肿瘤药物的研究与开发及日后的临床应用具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种7-取代-4-芳基香豆素类化合物及其制备方法和应用，该类化合物通过对香豆素的4,7位进行修饰改造得到，具有良好的抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备，而且其合成原料易得、合成方法容易实现。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
本发明提供了一种7取代-4-芳基香豆素类化合物，其结构式为：
其中，R1为甲基、乙基、丙基或氢；
R2为氢、单取代基或双取代基，其中单取代基为三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、甲基、卤素或硝基，双取代基为三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、甲基、卤素或硝基中的一种或两种；
R3为甲氧基、乙氧基、氨基、脂肪伯氨基、脂肪仲氨基、氮杂环、氨基酸或取代苯氨基；
X1、X2为C或N，且X1、X2不同时为N。
当X1、X2＝C时，香豆素的4位取代基为苯基或取代苯基，其中取代苯基为单取代或双取代，取代基为三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、甲基、卤素或硝基中的一种或两种；当X1＝N、X2＝C时，香豆素的4位取代基为3-吡啶基或取代3-吡啶基，其中取代3-吡啶基为单取代或双取代，取代基为三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、甲基、卤素或硝基中的一种或两种；当X1＝C、X2＝N时，香豆素的4位取代基为4-吡啶基或取代4-吡啶基，其中取代4-吡啶基为单取代或双取代，取代基为三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、甲基、卤素或硝基中的一种或两种。
所述R3中取代苯氨基中的取代基为2-甲基-5-硝基、3-甲氧羰基、4-甲氧羰基、乙氧羰基、甲氨基羰基、二乙氨基羰基、4-甲基哌嗪基羰基、4-吗啉基羰基、2-二甲氨基-1-乙氨基羰基，3-甲氨基磺酰基、4-甲氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、4-吗啉基磺酰基或2-二甲氨基-1-乙氨基磺酰基。
所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：苯甲酸、取代苯甲酸、3-吡啶甲酸或4-吡啶甲酸，与乙醇经酯化反应生成酯，再与乙酸乙酯在NaOEt作用下发生Claisen酯缩合反应生成β酮酸酯；
步骤2：β酮酸酯与带有取代基的酚在酸催化作用下发生Pechmann缩合反应，得到4-芳基香豆素母核；
步骤3：4-芳基香豆素母核与氯乙酸乙酯通过Williamson反应生成带有4-芳基香豆素母核的醚，再经酯水解，得到带有4-芳基香豆素母核的酸；
步骤4：带有4-芳基香豆素母核的酸与醇、氨、脂肪伯胺、脂肪仲胺、氮杂环、氨基酸或取代苯胺经缩合反应得到7-取代-4-芳基香豆素类化合物。
所述步骤1的具体操作为：称取苯甲酸、取代苯甲酸、3-吡啶甲酸或4-吡啶甲酸，加入无水乙醇中溶解，然后向其中滴加浓H2SO4，加热回流反应，反应结束后旋蒸除去乙醇，调节pH值至8～9，再用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相合并后用无水Na2SO4干燥，再旋蒸除去乙酸乙酯，得到苯甲酸乙酯、取代苯甲酸乙酯、3-吡啶甲酸乙酯或4-吡啶甲酸乙酯；
称取苯甲酸乙酯、取代苯甲酸乙酯、3-吡啶甲酸乙酯或4-吡啶甲酸乙酯，加入NaOEt和乙酸乙酯，加热回流反应，反应结束后旋蒸除去乙酸乙酯，调节pH值至8～9，再用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相合并后用无水Na2SO4干燥，再经硅胶柱色谱分离纯化，得到β酮酸酯。
所述步骤2的具体操作为：称取β酮酸酯于反应容器中，加入带有取代基的酚和无水乙醇，冰浴条件下滴加浓H2SO4，室温下搅拌反应，反应结束后调节pH值至中性，析出固体，抽滤，滤饼烘干后重结晶，得到4-芳基香豆素母核。
所述步骤3的具体操作为：以4-芳基香豆素母核、氯乙酸乙酯和无水K2CO3为原料，丙酮为溶剂，加热回流反应，反应结束后旋蒸除去丙酮，再加入H2O，析出固体，抽滤，滤饼烘干，得到带有4-芳基香豆素母核的醚；
将带有4-芳基香豆素母核的醚用THF溶解，再加入LiOH·H2O和H2O，室温下搅拌反应，反应结束后旋蒸除去THF，加入冰水，用HCl酸化至pH值为2～3，析出固体，抽滤，滤饼烘干，得到带有4-芳基香豆素母核的酸。
所述步骤4的具体操作为：称取带有4-芳基香豆素母核的酸与醇、氨、脂肪伯胺、脂肪仲胺、氮杂环、氨基酸或取代苯胺，以二氯甲烷为溶剂，加入缩合剂DCC、EDCI或TBTU，室温下搅拌反应，反应结束后加入水，用二氯甲烷萃取，萃取的有机相用无水Na2SO4干燥，再经柱色谱分离纯化，得到7-取代-4-芳基香豆素类化合物。
所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物在制备抗结肠癌药物、抗乳腺癌药物和/或抗肺癌药物中的应用。
所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物添加辅料制成片剂、胶囊剂、软胶囊剂或注射剂，其中每片、每粒或每支制剂中含有10～500mg的7-取代-4-芳基香豆素类化合物；所述的辅料包括添加剂、稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明提供的7-取代-4-芳基香豆素类化合物，是一系列新的4-芳基香豆素衍生物，是通过对香豆素的4,7位进行修饰改造后得到的。药理学实验表明，本发明提供的7-取代-4-芳基香豆素类化合物在多种肿瘤细胞株上具有良好的抑制活性，具有较强的体外抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备，为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择，还可进一步应用于抗肿瘤药物的设计与优化。
本发明提供的7-取代-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，先以苯甲酸或吡啶甲酸等为起始化合物，先与乙醇经酯化反应生成酯，再与乙酸乙酯发生Claisen酯缩合反应生成β酮酸酯，β酮酸酯与酚发生Pechmann缩合反应得到4-芳基香豆素母核，4-芳基香豆素母核与氯乙酸乙酯通过Williamson反应生成醚，再经酯水解，得到酸，酸与胺基类化合物经缩合反应即得到目标产物。该方法具有原料易得、反应条件温和、合成方法容易实现、反应过程操作简单、所用试剂便宜、产率较高的优点。
进一步的，本发明提供的7-取代-4-芳基香豆素类化合物具有明显的抗肿瘤活性，尤其是化合物28(3-{2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-三氟甲氧基苯基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酰氨基}-N-(2-二甲氨基乙基)苯甲酰胺)对人结肠癌(HCT116)、乳腺癌(MCF-7)、肺癌(A549)细胞都具有很强的增殖抑制活性，对A549的作用与阳性药GDC-0941相当，对MCF-7的作用明显强于阳性药GDC-0941。
进一步的，本发明提供的7-取代-4-芳基香豆素类化合物，能够用于制备抗肿瘤药物制剂，其中每片、每粒或每支药物制剂中含有10-500mg 7-取代-4-芳基香豆素类化合物。在利用本发明的7-取代-4-芳基香豆素类化合物制备抗肿瘤药物制剂时，可以将该药物制成片剂、胶囊剂、软胶囊剂或注射剂。这些药物制剂可按照各种制剂的常规制备工艺制成。对于片剂或胶囊剂，优选的含量为20-150mg。并且本发明涉及的口服制剂中可含有药用辅料，包括添加剂、稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂等，如淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、果胶、环糊精、土温-80、聚乙烯醇、硬脂酸镁、滑石粉等。
附图说明
图1为本发明实施例1的合成路线图。
具体实施方式
本发明提供了一种7-取代-4-芳基香豆素类化合物及其制备方法和用途，具有原料易得、反应条件温和、反应过程操作简单的特点。本发明提供的7-取代-4-芳基香豆素类化合物具有较强的抗肿瘤活性，可进一步应用于抗肿瘤药物的设计与优化。
下面结合实施例对本发明做详细的说明，实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式限制本发明。尽管用较佳的实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解，在不脱离本发明的范围下可以对本发明进行修改、变形或等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1 N-[2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酰基]-L-脯氨酰胺(T1)的制备
合成路线如图1所示：
(1)苯甲酰乙酸乙酯(β酮酸酯)的合成
称取苯甲酸，加入无水乙醇中溶解，缓慢滴加浓H2SO4，加热回流16h后停止反应，旋蒸除去乙醇，用饱和Na2CO3调pH至8-9，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，得到无色油状液体(苯甲酸乙酯)，直接用于下一步反应。
称取苯甲酸乙酯，加入NaOEt和乙酸乙酯，加热回流10h后停止反应，旋蒸除去乙酸乙酯，用2mol/L的HCl调pH至8-9，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，硅胶柱色谱分离纯化，得无色油状液体，即为苯甲酰乙酸乙酯。
(2)7-羟基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮(4-芳基香豆素母核)的合成
称取2,6-二羟基甲苯1.24g(10mmol)，苯甲酰乙酸乙酯1.92g(10mmol)于100mL茄形瓶中，加入无水乙醇15mL后，冰浴条件下滴加10mL浓H2SO4，室温下搅拌反应，反应结束后用NaOH调节pH值至中性，抽滤得黄色固体，烘干，无水乙醇重结晶，得淡黄色固体1.5g，产率59.52％，mp：286-288℃。
(3)2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸乙酯(带有4-芳基香豆素母核的醚)的合成
称取化合物7-羟基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮1.0g(4.0mmol)于100mL茄形瓶中，再加入丙酮30mL，搅拌下加入无水K2CO3 1.7g(12mmol)，氯乙酸乙酯0.9mL(8mmol)，加热回流反应6h，旋蒸除去丙酮，再加入20mL H2O，析出白色固体，抽滤，烘干得1.3g，产率：96.94％，mp：240～242℃。
(4)2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸(带有4-芳基香豆素母核的酸)的合成
称取化合物2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)-乙酸乙酯1.3g(3.8mmol)于100mL茄形瓶中，用THF 20mL溶解，再加入LiOH·H2O 0.32g(7.6mmol)，5mLH2O，室温搅拌4h，旋蒸除去THF，体系加入10mL冰水，用2mol/L HCl酸化至pH为2-3，析出大量白色固体，抽滤烘干得1.1g，产率：92.28％，mp：252～253℃。
(5)N-[2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酰基]-L-脯氨酰胺(目标化合物7-取代-4-芳基香豆素类化合物)的合成
称取2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸0.4g(1.29mmol)于100mL茄形瓶中，加30mL DCM溶解，再加入TBTU 0.5g(1.55mmol)、DIPEA 0.45mL(2.58mmol)，室温搅拌活化30min后加入L-脯氨酰胺0.3g(2.63mmol)，室温过夜反应，TLC监测反应完后，加水，用二氯甲烷萃取，收集有机相，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离纯化(氯仿/甲醇＝20/1)，得0.3g白色固体，产率：57.69％，mp：101～103℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.56-7.58(t，3H，Ar-H)，7.51-7.53(t，2H，Ar-H)，7.29-7.33(d，1H，J＝13.6Hz，5’Ar-H)，7.16-7.18(d，1H，J＝8.8Hz，6’Ar-H)，6.94-6.97(d，2H，J＝9.2Hz，-CONH2)，6.24(s，1H，3’Ar-H)，4.98(s，2H，-CO-CH2-O-)，3.49-3.62(m，2H，-CONCH 2-)，2.69(s，1H，-CONCH-)，2.29(s，3H，Ar-CH3)，1.88-2.04(m，4H，-CHCH 2CH 2CH2-)ppm。EI-MS(m/z)：406(M+)。
实施例2 2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酰胺(T2)的制备
制备方法同实施例1，用氯化铵代替L-脯氨酰胺。产率：51.28％，mp：268～271℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.57-7.58(t，3H，Ar-H)，7.46-7.53(m，4H，Ar-H)，7.23-7.26(d，1H，J＝8.8Hz，-CONH 2)，6.91-6.93(d，1H，J＝8.8Hz，-CONH 2)，6.26(s，1H，Ar-H)，4.60(s，2H，-CO-CH2-O-)，2.32(s，3H，Ar-CH3)ppm。EI-MS(m/z)：309(M+)。
实施例3 N-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酰胺(T3)的制备
制备方法同实施例1，用N,N-二甲基-1,2-乙二胺代替L-脯氨酰胺。产率：61.22％，mp：238～241℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92-7.94(t，1H，-CH2CONH-)，7.56-7.58(t，3H，Ar-H)，7.50-7.52(q，2H，Ar-H)，7.22-7.24(d，1H，J＝8.8Hz，5’Ar-H)，6.93-6.95(d，1H，J＝9.2Hz，6’Ar-H)，6.26(s，1H，3’Ar-H)，4.64(s，2H，-CO-CH2-O-)，3.22-3.25(t，2H，-NHCH 2CH2N(CH3)2)，2.30-2.33(t，5H，-NHCH2CH 2N(CH3)2和Ar-CH3)，2.15(s，6H，-NHCH2CH2N(CH 3)2)ppm。ESI-MS(m/z)：381.2[M+H]+。
实施例4 3-[2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酰氨基]苯甲酸乙酯(T4)的制备
(1)3-硝基苯甲酸乙酯的合成
称取3-硝基苯甲酸4g(23.9mmol)于250mL茄形瓶中，用40mL无水乙醇溶解，再滴入浓硫酸4mL(72mmol)，加热回流，16h后停止反应，旋蒸除去乙醇，用饱和Na2CO3调pH至弱碱性，用EA萃取4次(4×40mL)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到白色固体4.5g，产率：96.33％，mp：43～45℃。
(2)3-氨基苯甲酸乙酯的合成
称取3-硝基苯甲酸乙酯2g(10mmol)于250mL茄形瓶中，用30mL无水乙醇溶解，再加入还原Pd，H2保护下室温搅拌，4h后停止反应，抽滤，滤液旋蒸除去乙醇，得到1.5g淡黄色油状物，产率：88.61％。
制备方法同实施例1，用3-氨基苯甲酸乙酯代替L-脯氨酰胺。产率：33.92％，mp：284～285℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.43(s，1H，-CH2CONHAr)，8.27-8.28(t，1H，B环2’Ar-H),7.85-7.87(t，1H，B环6’Ar-H),7.66-7.68(d，1H，J＝8.0Hz，B环4’Ar-H)，7.46-7.57(m，6H，Ar-H)，7.25-7.27(d，1H，J＝8.8Hz，5’Ar-H)，6.97-6.99(d，1H，J＝8.8Hz，6’Ar-H)，6.26(s，1H，3’Ar-H)，4.92(s，2H，-CO-CH2-O-)，4.29-4.34(q，2H，-OCH 2CH3)，2.35(s，3H，Ar-CH3)，1.30-1.33(t，3H，-OCH2CH 3)ppm。EI-MS(m/z)：458(M+)。
实施例5 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酰胺(T5)的制备
制备方法同实施例1，用2-甲基-5-硝基苯胺代替L-脯氨酰胺。产率：17.46％，mp：286～289℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.78(s，1H，-CH2CONHAr)，8.51-8.52(d，1H，J＝2.3Hz，B环6’Ar-H)，7.97-7.99(dd，1H，J＝2.4Hz和8.4Hz，B环4’Ar-H)，7.51-7.58(m，6H，Ar-H)，7.28-7.30(d，J＝8.9Hz，1H，5’Ar-H)，7.03-7.05(d，J＝9.0Hz，1H，6’Ar-H)，6.28(s，1H，3’Ar-H)，5.00(s，2H，-CO-CH2-O-)，2.37-2.37(d，6H，J＝3.2Hz，Ar-CH3)ppm。EI-MS(m/z)：444(M+)。
实施例6 2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)乙酰胺(T6)的制备
(1)(3-硝基苯基)(吗啉-4-基)甲酮的合成
称取3-硝基苯甲酸1g(6mmol)于250mL茄形瓶中，用50mL DCM溶解，搅拌下加入EDCI1.4g(7.2mmol)，HOBt 1g(7.2mmol)，室温搅拌1h后，加入吗啉1mL(12mmol)，室温搅拌过夜反应，TLC监测反应完成后，用饱和Na2CO3溶液洗涤反应体系，收集DCM相，水相再用DCM萃取3次(3×40mL)，合并DCM相，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离纯化，洗脱剂：(氯仿：甲醇＝40:1)，得1.0g白色固体，产率70.76％，直接用于下一步反应。
(2)(3-氨基苯基)(吗啉-4-基)甲酮的合成
称取4-(3-硝基苯甲酰基)吗啉0.7g(2.8mmol)于250mL茄形瓶中，用30mL无水乙醇溶解，加热回流后加入铁粉1.6g(28.6mmol)，冰醋酸1.6mL，继续回流6h，旋蒸除去乙醇，加饱和Na2CO3调pH至弱碱性，再加入EA 40mL，抽滤，收集滤液，分液收集EA相，水相再用EA萃取3次(3×40mL)，合并EA相，无水Na2SO4干燥，旋蒸除去EA后，得到0.6g黄色固体，产率97.24％，直接用于下一步反应。
制备方法同实施例1，用(3-氨基苯基)(吗啉-4-基)甲酮代替L-脯氨酰胺。产率：15.63％，mp：290～293℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.33(s，1H，-CH2CONH-)，7.71(s，1H，Ar-H)，7.63-7.65(d，1H，J＝8.0Hz，B环6’Ar-H)，7.50-7.57(m，5H，Ar-H)，7.38-7.42(t，1H，B环5’Ar-H)，7.25-7.28(d，1H，J＝9.2Hz，5’Ar-H)，7.10-7.12(d，1H，J＝7.6Hz，B环4’Ar-H)，6.97-6.99(d，1H，J＝8.8Hz，6’Ar-H)，6.27(s，1H，3’Ar-H)，4.91(s，2H，-CO-CH2-O-)，3.56-3.61(t，8H，-N(CH2CH2)2O-)，2.35(s，3H，Ar-H)ppm。EI-MS(m/z)：498(M+)。
实施例7 2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)乙酰胺(T7)的制备
(3-氨基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的制备方法同实施例6，用1-甲基哌嗪代替吗啉。
制备方法同实施例1，用(3-氨基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮代替L-脯氨酰胺。产率：60.61％，mp：119～122℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.32(s，1H，-CH2CONH-)，7.69(s，1H，B环2’Ar-H)，7.62-7.64(d，1H，J＝8.4Hz，B环6’Ar-H)，7.50-7.57(m，5H，Ar-H)，7.37-7.41(t，1H，B环5’Ar-H)，7.25-7.27(d，1H，J＝9.2Hz，5’Ar-H)，7.07-7.09(d，1H，J＝7.6Hz，B环4’Ar-H)，6.96-6.99(d，1H，J＝9.2Hz，6’Ar-H)，6.26(s，1H，3’Ar-H)，4.91(s，2H，-CO-CH2-O-)，3.60(s，2H，-N(CH 2)2)，3.31(s，2H，-N(CH 2)2)2.35(s，4H，CH3N(CH 2)2)，2.26(s，3H，Ar-H)，2.19(s，3H，CH 3N(CH2)2)ppm。ESI-MS(m/z)：512.2[M+H]+。
实施例8 3-[2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酰氨基]-N,N-二乙基苯甲酰胺(T8)的制备
3-氨基-N,N-二乙基苯甲酰胺的制备方法同实施例6，用二乙胺代替吗啉。
制备方法同实施例1，用3-氨基-N,N-二乙基苯甲酰胺代替L-脯氨酰胺。产率：48.01％，mp：186～187℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.31(s，1H，-CH2CONHAr)，7.68(s，1H，B环2’Ar-H)，7.50-7.60(m，6H，Ar-H)，7.36-7.40(t，1H，B环5’Ar-H)7.25-7.27(d，1H，J＝8.8Hz，5’Ar-H)，7.04-7.05(d，1H，J＝7.6Hz，B环4’Ar-H)，6.96-6.99(d，1H，J＝9.2Hz，6’Ar-H)，6.26(s，1H，3’Ar-H)，4.91(s，2H，-CO-CH2-O-)，3.41(s，2H，-NCH2)3.17(s，2H，-NCH2)，2.35(s，3H，Ar-CH3)，1.05-1.13(t，6H，-N(CH2CH 3)2)ppm。EI-MS(m/z)：484(M+)。
实施例9 3-[2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酰氨基]-N-(2-二甲氨基乙基)苯甲酰胺(T9)的制备
3-氨基-N-(2-二甲氨基乙基)苯甲酰胺的制备方法同实施例6，用2-二甲氨基乙胺代替吗啉。
制备方法同实施例1，用3-氨基-N-(2-二甲氨基乙基)苯甲酰胺代替L-脯氨酰胺。产率：31.25％，mp：172～76℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.38(s，1H，-CH2CONHAr)，8.63-8.66(q，1H，ArCONH-)，8.17(s，1H，B环2’Ar-H)，7.71-7.73(t，1H，B环6’Ar-H)，7.43-7.58(m，7H，Ar-H)，7.26-7.28(d，1H，J＝9.2Hz，5’Ar-H)，6.97-7.00(d，1H，J＝8.8Hz，6’Ar-H)，6.28(s，1H，3’Ar-H)，4.92(s，2H，-CO-CH2-O-)，3.57-3.58(d，2H，-NHCH 2CH2N(CH3)2)，3.20-3.21(t，2H，-NHCH2CH 2N(CH3)2)，2.81(s，6H，-NHCH2CH2N(CH 3)2)，2.36(s，3H，Ar-CH3)ppm。ESI-MS(m/z)：500.2[M+H]+。
实施例10 N-甲基-3-[2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酰氨基]苯甲酰胺(T10)的制备
3-氨基-N-甲基苯甲酰胺的制备方法同实施例6，用甲胺代替吗啉。
制备方法同实施例1，用3-氨基-N-甲基苯甲酰胺代替L-脯氨酰胺。产率：52.54％，mp：241～244℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.32(s，1H，-CH2CONH-)，8.41-8.42(d，1H，J＝4.4Hz，-CONHCH3)，8.06(s，1H，B环2’Ar-H)，7.75-7.77(d，1H，J＝8.0Hz，B环6’Ar-H)，7.52-7.56(q，6H，Ar-H)，7.38-7.42(t，1H，B环5’Ar-H)，7.25-7.27(d，1H，J＝8.8Hz，5’Ar-H)，6.97-6.99(d，1H，J＝9.2Hz，6’Ar-H)，6.26(s，1H，3’Ar-H)，4.91(s，2H，-CO-CH2-O-)，2.77-2.78(d，3H，J＝4.4Hz，-CONHCH 3)，2.35(s，3H，Ar-H)ppm。EI-MS(m/z)：442(M+)。
实施例11 2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基)乙酰胺(T11)的制备
(1)3-硝基苯磺酰氯的合成
称取4.5g(0.02mol)间硝基苯磺酸钠于100mL三口烧瓶中，加入20mL乙腈和0.6mLDMF，搅拌下滴加POCl3 7.3mL，升温至72～75℃，反应2h，将体系滴入冰浴下盛有40g碎冰的烧杯中(滴入过程中确保冰未完全融化)，搅拌4min后，再补加20g碎冰，体系析出大量固体，抽滤，烘干得白色针状晶体4.1g，产率92.60％，mp：65～67℃，文献熔点：63～65℃。
(2)1-甲基-4-(3-硝基苯磺酰基)哌嗪的合成
称取N-甲基哌嗪1.2mL(10mmol)于100mL茄形瓶中，加入30mL DCM，三乙胺1.4mL(10mmol)，再称取3-硝基苯磺酰氯1.2g(5mmol)，加入10mL DCM溶解后滴入N-甲基哌嗪体系中，室温搅拌5h，体系加水萃取，收集有机相，无水Na2SO4干燥，旋蒸得淡黄色固体1.3g，产率：89.47％。
(3)1-甲基-4-(3-氨基苯磺酰基)哌嗪合成
合成方法同实施例4中3-氨基苯甲酸乙酯的合成，1-甲基-4-(3-硝基苯磺酰基)哌嗪1.3g(4.6mmol)，钯碳加氢催化剂(Pd)0.4g，TLC监测反应完后，抽滤，滤液旋蒸除去乙醇，得1g黄色固体，产率：86.20％，直接用于下一步反应。
制备方法同实施例1，用1-甲基-4-(3-氨基苯磺酰基)哌嗪代替L-脯氨酰胺。产率：37.85％，mp：247～251℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.60(s，1H，-CH2CONHAr)，8.10(s，1H，B环2’Ar-H)，7.85-7.88(q，1H，B环6’Ar-H)，7.60-7.64(t，1H，B环5’Ar-H)，7.52-7.57(m，5H，Ar-H)，7.42-7.44(d，1H，J＝8.0Hz，B环4’Ar-H)，7.26-7.28(d，1H，J＝9.0Hz，5’Ar-H)，6.98-7.00(d，1H，J＝9.0Hz，6’Ar-H)，6.27(s，1H，3’Ar-H)，4.94(s，2H，-CO-CH2-O-)，2.88(s，4H，-N(CH 2)2，2.35(s，7H，Ar-CH 3和CH3N(CH 2)2)，2.13(s，3H，CH 3N(CH2)2)ppm。ESI-MS(m/z)：548.1[M+H]+。
实施例12 2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)-N-(3-(4-吗啉磺酰基)苯基)乙酰胺(T12)的制备
3-氨基苯磺酰基-4-吗啉的制备同实施例11，用吗啉代替N-甲基哌嗪。
制备方法同实施例1，用3-氨基苯磺酰基-4-吗啉代替L-脯氨酰胺。产率：43.50％，mp：大于280℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.62(s，1H，-CH2CONHAr)，8.12(s，1H，B环2’Ar-H)，7.88-7.90(d，1H，J＝8.0Hz，B环6’Ar-H)，7.61-7.65(t，1H，B环5’Ar-H)，7.50-7.57(m，5H，Ar-H)，7.43-7.45(d，1H，J＝8.0Hz，B环4’Ar-H)，7.25-7.28(d，1H，J＝8.8Hz，5’Ar-H)，6.98-7.00(d，1H，J＝8.8Hz，6’Ar-H)，6.27(s，1H，3’Ar-H)，4.94(s，2H，-CO-CH2-O-)，3.62-3.64(t，4H，-N(CH 2)2)，2.85-2.87(t，4H，-CH2OCH2-)，2.35(s，3H，Ar-H)ppm。EI-MS(m/z)：534(M+)。
实施例13 3-[2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酰氨基]-N-(2-二甲氨基乙基)苯磺酰胺(T13)的制备
3-氨基-N-(2-二甲氨基乙基)苯磺酰胺的制备同实施例11，用2-二甲氨基乙胺代替N-甲基哌嗪。
制备方法同实施例1，用3-氨基-N-(2-二甲氨基乙基)苯磺酰胺代替L-脯氨酰胺。产率：34.88％，mp：171～173℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.53(s，1H，-CH2CONHAr)，8.17(s，1H，ArCONH-)，7.78-7.80(d，1H，J＝8.0Hz，B环6’Ar-H)，7.50-7.57(m，8H，Ar-H)，7.25-7.27(d，1H，J＝9.2Hz，6’Ar-H)，6.97-7.00(d，1H，J＝9.2Hz，5’Ar-H)，6.27(s，1H，3’Ar-H)，4.94(s，2H，-CO-CH2-O-)，2.80-2.84(t，2H，-NHCH 2CH2N(CH3)2)，2.35(s，3H，Ar-CH3)，2.21-2.25(t，2H，-NHCH2CH 2N(CH3)2)，2.04(s，6H，-NHCH2CH2N(CH 3)2)ppm。ESI-MS(m/z)：536.1[M+H]+。
实施例14 3-[2-(2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酰氨基]苯甲酸乙酯(T14)的制备
2-(2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸的合成方法同实施例1中2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸的合成，起始原料代替为间苯二酚和苯甲酰乙酸乙酯。
制备方法同实施例4，用2-(2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸代替2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸。产率：53.48％，mp：264～268℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.43(s，1H，-CH2CONHAr)，8.30(s，1H，B环2’Ar-H)，7.90-7.92(d，1H，J＝7.6Hz，B环6’Ar-H)，7.68-7.70(d，1H，J＝7.6Hz，B环4’Ar-H)，7.54-7.57(m，5H，Ar-H)，7.47-7.51(t，1H，B环5’Ar-H)，7.40-7.42(d，1H，J＝8.8Hz，5’Ar-H)，7.16(s，1H，8’Ar-H)，7.04-7.06(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz，6’Ar-H)，6.28(s，1H，3’Ar-H)，4.90(s，2H，-CO-CH2-O-)，4.30-4.34(q，2H，-OCH 2CH3)，1.31-1.34(t，3H，-OCH2CH 3)ppm。EI-MS(m/z)：443(M+)。
实施例15 2-(2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基)乙酰胺(T15)的制备
2-(2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸的合成方法同实施例1中2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸的合成，起始原料代替为间苯二酚和苯甲酰乙酸乙酯。
制备方法同实施例11，用2-(2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸代替2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸。产率：35.71％，mp：144～146℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.57(s，1H，-CH2CONHAr)，8.13(s，1H，B环2’Ar-H)，7.92-7.94(t，1H，B环6’Ar-H)，7.61-7.65(t，1H，B环5’Ar-H)，7.53-7.59(m，5H，Ar-H)，7.44-7.45(d，1H，J＝7.6Hz，B环4’Ar-H)，7.40-7.42(d，1H，J＝8.8Hz，5’Ar-H)，7.17-7.18(s，1H，8’Ar-H)，7.04-7.07(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz，6’Ar-H)，6.28(s，1H，3’Ar-H)，4.92(s，2H，-CO-CH2-O-)，2.89(s，4H，-N(CH 2)2)，2.360(s，4H，CH3N(CH 2)2)，2.14(s，3H，CH 3N(CH2)2)ppm。ESI-MS(m/z)：534.1[M+H]+。
实施例16 3-[2-(2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酰氨基]-N-(2-二甲氨基乙基)苯甲酰胺(T16)的制备
2-(2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸的合成方法同实施例1中2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸的合成，起始原料代替为间苯二酚和苯甲酰乙酸乙酯。
制备方法同实施例9，用2-(2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸代替2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸。产率：24.31％，mp：264～268℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.34(s，1H，-CH2CONHAr)，8.38-8.40(t，1H，ArCONH-)，8.08(s，1H，B环2’Ar-H)，7.80-7.82(d，1H，J＝8.0Hz，B环6’Ar-H)，7.53-7.59(m，6H，Ar-H)，7.39-7.44(m，2H，8’和B环5’Ar-H)，7.15-7.16(s，1H，8’Ar-H)，7.04-7.06(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz，6’Ar-H)，6.28(s，1H，3’Ar-H)，4.90(s，2H，-CO-CH2-O-)，3.34-3.37(t，2H，-NHCH 2CH2N(CH3)2)，2.44-2.48(t，2H，-NHCH2CH 2N(CH3)2)，2.23(s，6H，-NHCH2CH2N(CH 3)2)ppm。ESI-MS(m/z)：486.2[M+H]+。
实施例17 4-[2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酰氨基]苯甲酸乙酯(T17)的制备
制备方法同实施例4，用4-氨基苯甲酸乙酯代替3-氨基苯甲酸乙酯。产率：45.46％，mp：252～254℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.54(s，1H，-CH2CONHAr)，7.92-7.94(d，2H，J＝8.8Hz，B环2’,6’Ar-H)，7.74-7.76(d，2H，J＝8.4Hz，B环3’,5’Ar-H)，7.50-7.57(m，5H，Ar-H)，7.25-7.27(d，1H，J＝9.2Hz，5’Ar-H)，6.96-6.99(d，1H，J＝9.2Hz，6’Ar-H)，6.26(s，1H，3’Ar-H)，4.94(s，2H，-CO-CH2-O-)，4.26-4.31(q，2H，-OCH 2CH3)，2.35(s，3H，Ar-CH3)，1.29-1.33(t，3H，-OCH2CH 3)ppm。EI-MS(m/z)：457(M+)。
实施例18 4-[2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酰氨基]-N-(2-二甲氨基乙基)苯甲酰胺(T18)的合成
制备方法同实施例9，用4-氨基-N-(2-二甲氨基乙基)苯甲酰胺代替3-氨基-N-(2-二甲氨基乙基)苯甲酰胺。产率：38.82％，mp：181～183℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H，-CH2CONHAr)，8.27-8.30(q，1H，ArCONH-)，7.80-7.83(d，2H，J＝8.8Hz，B环2’,6’Ar-H)，7.67-7.69(d，2H，J＝8.8Hz，B环3’,5’Ar-H)，7.50-7.57(m，5H，Ar-H)，7.25-7.28(d，2H，J＝8.8Hz，5’Ar-H)，6.97-6.99(d，2H，J＝9.2Hz，6’Ar-H)，6.27(s，1H，3’Ar-H)，4.93(s，2H，-CO-CH2-O-)，3.33-3.35(d，2H，-NHCH 2CH2N(CH3)2)，2.37-2.40(t，2H，-NHCH2CH 2N(CH3)2)，2.35(s，3H，，Ar-CH3)，2.17(s，6H，-NHCH2CH2N(CH 3)2)ppm。ESI-MS(m/z)：500.2[M+H]+。
实施例19 3-{2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酰氨基}苯甲酸乙酯(T19)的制备
(1)3-吡啶甲酸乙酯的合成
称取3-吡啶甲酸2g(16mmol)于100mL茄形瓶中，加入无水乙醇40mL溶解，缓慢滴加浓H2SO4 2.6mL(48mmol)，体系由浑浊变为澄清，加热回流，16h后停止反应，旋蒸除去乙醇，用饱和Na2CO3调pH至8-9，用EA萃取4次(4×40mL)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋蒸除去EA，得到2.5g无色油状液体，直接用于下一步反应。
(2)3-吡啶甲酰乙酸乙酯的合成
称取3-吡啶甲酸乙酯2.5g(16mmol)于250mL茄形瓶中，依次加入60mL EA，NaOEt12g(176mmol)，加热回流20h后停止反应，旋蒸除去EA，用2mol/L HCl调pH至8-9，用EA萃取3次(3×40mL)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得3g黄色油状液体，直接用于下一步反应。
(3)7-羟基-8-甲基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-2-酮的合成
称取3-吡啶甲酰乙酸乙酯1g(5mmol)，2,6-二羟基甲苯0.64g(5mmol)于100mL茄形瓶中，再加入5mL无水乙醇，冰浴下滴加浓H2SO4 2.5mL，N2气保护下室温搅拌反应4h，用饱和Na2CO3调pH至近中性，析出大量黄色固体，抽滤，烘干，柱色谱分离纯化(氯仿/甲醇＝40/1)，得白色固体0.8g，产率61.03％，mp：大于280℃。
(4)2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸乙酯的合成
实验方法同化合物2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸乙酯的合成，7-羟基-8-甲基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-2-酮0.5g(2mmol)，氯乙酸乙酯0.65mL(6mmol)，无水K2CO31g(6mmol)，加热回流反应5h，旋蒸除去丙酮，再加入10ml H2O，析出白色固体，抽滤，烘干得0.6g，产率：89.55％。
(5)2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸的合成
实验方法同化合物2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸的合成，2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸乙酯0.6g(1.8mmol)，用THF20mL溶解，再加入LiOH·H2O 0.23g(5.4mmol)，5mL H2O，室温搅拌4h，旋蒸除去THF，体系加入10mL冰水，用2mol/L HCl酸化至pH为2-3，析出大量白色固体，抽滤烘干得0.5g，产率：89.30％。
制备方法同实施例4，用2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸代替2-(8-甲基-2-羰基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-氧)乙酸。产率：45.25％，mp：215～217℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.45(s，1H，-CH2CONHAr)，8.74-8.76(dd，1H，J＝1.6Hz和5.2Hz，A环4’Ar-H)，8.71-8.72(d，1H，J＝2.0Hz，A环2’Ar-H)8.27(s，1H，B环2’Ar-H)，7.96-7.99(m，1H，A环6’Ar-H)，7.84-7.86(t，1H，B环6’Ar-H)，7.66-7.68(d，1H，J＝8.0Hz，B环4’Ar-H)，7.58-7.61(q，1H，A环5’Ar-H)，7.46-7.50(t，1H，B环5’Ar-H)，7.21-7.23(d，1H，J＝8.8Hz，5’Ar-H)，6.97-6.99(d，1H，J＝9.2Hz，6’Ar-H)，6.39(s，1H，3’Ar-H)，4.93(s，2H，-CO-CH2-O-)，4.28-4.34(q，2H，-OCH 2CH3)，2.35(s，3H，Ar-CH3)，1.30-1.33(t，3H，-OCH2CH 3)ppm。EI-MS(m/z)：458(M+)。
实施例20 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酰胺(T20)的制备
制备方法同实施例19，用2-甲基-5-硝基苯胺代替3-氨基苯甲酸乙酯。产率：18.60％，mp：292～295℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.79(s，1H，-CH2CONHAr)，8.76-8.77(dd，1H，J＝1.6Hz和5.2Hz，A环4’Ar-H)，8.73-8.73(s，1H，A环2’Ar-H)，8.51-8.52(d，1H，J＝2.4Hz，B环6’Ar-H)，7.97-8.00(m，2H，B环4’和A环6’Ar-H)，7.60-7.63(q，1H，A环5’Ar-H)，7.53-7.55(d，1H，J＝8.4Hz，B环3’Ar-H)，7.24-7.26(d，1H，J＝8.8Hz，5’Ar-H)，7.03-7.05(d，1H，J＝9.0Hz，6’Ar-H)，6.41(s，1H，3’Ar-H)，5.01(s，2H，-CO-CH2-O-)，2.37-2.38(d，6H，J＝4.5Hz，Ar-CH3)ppm。EI-MS(m/z)：445(M+)。
实施例21 2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基)乙酰胺(T21)的制备
制备方法同实施例19，用1-甲基-4-(3-氨基苯磺酰基)哌嗪代替3-氨基苯甲酸乙酯。产率：37.74％，mp：245～248℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.61(s，1H，-CH2CONHAr)，8.74-8.76(dd，1H，J＝1.6Hz和5.2Hz，A环4’Ar-H)，8.72-8.72(s，1H，A环2’Ar-H)8.10(s，1H，B环2’Ar-H)，7.96-7.99(m，1H，A环6’Ar-H)，7.85-7.87(t，1H，B环6’Ar-H)，7.58-7.63(m，2H，A环5’和B环5’Ar-H)，7.42-7.44(d，1H，J＝8.0Hz，B环4’Ar-H)，7.21-7.23(d，1H，J＝8.0Hz，5’Ar-H)，6.98-7.00(d，1H，J＝9.0Hz，4’Ar-H)，6.40(s，1H，3’Ar-H)，4.95(s，2H，-CO-CH2-O-)，2.88(s，4H，-N(CH 2)2，2.35(s，7H，Ar-CH 3和CH3N(CH 2)2)，2.13(s，3H，CH 3N(CH2)2)ppm。ESI-MS(m/z)：549.1[M+H]+。
实施例22 3-{2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酰氨基}-N-(2-二甲氨基乙基)苯甲酰胺(T22)的制备
制备方法同实施例19，用3-氨基-N-(2-二甲氨基乙基)苯甲酰胺代替3-氨基苯甲酸乙酯。产率：14.50％，mp：213～215℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.39(s，1H，-CH2CONHAr)，8.75-8.77(dd，1H，J＝1.6Hz和5.2Hz，A环4’Ar-H)，8.72-8.7(s，1H，A环2’Ar-H)，8.64-8.67(q，1H，ArCONH-)，8.17(s，1H，B环2’Ar-H)，7.97-7.99(m，1H，A环6’Ar-H)，7.71-7.73(q，1H，B环6’Ar-H)，7.58-7.62(q，1H，A环5’8Ar-H)，7.55-7.57(d，1H，B环4’Ar-H)，7.43-7.47(t，1H，B环5’Ar-H)，7.21-7.24(d，1H，J＝9.0Hz，5’Ar-H)，6.98-7.00(d，1H，J＝9.0Hz，6’Ar-H)，6.41(s，1H，3’Ar-H)，4.94(s，2H，-CO-CH2-O-)，3.57-3.58(d，2H，-NHCH 2CH2N(CH3)2)，3.20-3.22(m，2H，-NHCH2CH 2N(CH3)2)，2.81(s，6H，-NHCH2CH2N(CH 3)2)，2.36(s，3H，，Ar-CH3)ppm。ESI-MS(m/z)：501.2[M+H]+。
实施例23 3-{2-[8-甲基-2-羰基-4-(4-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酰氨基}苯甲酸乙酯(T23)的制备
2-[8-甲基-2-羰基-4-(4-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸的合成方法同实施例19中2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸，用4-吡啶甲酸代替3-吡啶甲酸。
制备方法同实施例19，用2-[8-甲基-2-羰基-4-(4-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸代替2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸。产率：34.10％，mp：263～265℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.46(s，1H，-CH2CONHAr)，8.75-8.77(t，2H，A环3’,5’Ar-H)，8.27(s，1H，B环2’Ar-H)，7.85-7.87(d，1H，J＝8.0Hz，B环6’Ar-H)，7.67-7.69(d，1H，J＝7.6Hz，B环4’Ar-H)，7.54-7.55(t，2H，A环2’,6’Ar-H)，7.46-7.50(t，1H，B环5’Ar-H)，7.19-7.21(d，1H，J＝8.9Hz，5’Ar-H)，6.96-6.98(d，1H，J＝9.0Hz，6’Ar-H)，6.38(s，1H，3’Ar-H)，4.94(s，2H，-COCH 2O-)，4.29-4.34(q，2H，-OCH 2CH3)，2.35(s，3H，Ar-CH3)，1.30-1.33(t，3H，-OCH2CH 3)ppm。EI-MS(m/z)：458(M+)。
实施例24 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-[8-甲基-2-羰基-4-(4-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酰胺(T24)的制备
2-[8-甲基-2-羰基-4-(4-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸的合成方法同实施例19中2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸，用4-吡啶甲酸代替3-吡啶甲酸。
制备方法同实施例20，用2-[8-甲基-2-羰基-4-(4-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸代替2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸。产率：23.26％，mp：大于290℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.79(s，1H，-CH2CONHAr)，8.77-8.78(d，J＝6.0Hz，2H，A环3’,5’Ar-H)，8.51(s，1H，B环6’Ar-H)，7.97-8.00(dd，1H，J＝2.4Hz和8.4Hz，B环4’Ar-H)，7.53-7.56(m，3H，A环2’,6’和B环3’Ar-H)，7.22-7.24(d，1H，J＝9.2Hz，5’Ar-H)，7.02-7.04(d，1H，J＝9.2Hz，6’Ar-H)，6.39(s，1H，3’Ar-H)，5.01(s，2H，-CO-CH2-O-)，2.37(s，6H，Ar-CH3)ppm。EI-MS(m/z)：445(M+)。
实施例25 2-[8-甲基-2-羰基-4-(4-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基)乙酰胺(T25)的制备
2-[8-甲基-2-羰基-4-(4-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸的合成方法同实施例19中2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸，用4-吡啶甲酸代替3-吡啶甲酸。
制备方法同实施例21，用2-[8-甲基-2-羰基-4-(4-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸代替2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸。产率：18.87％，mp：236～238℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.61(s，1H，-CH2CONHAr)，8.76-8.77(d，2H，J＝5.6Hz，A环3’,5’Ar-H)，8.10(s，1H，B环2’Ar-H)，7.85-7.87(d，1H，J＝8.0Hz，B环6’Ar-H)，7.60-7.64(t，1H，B环5’Ar-H)，7.54-7.55(d，2H，J＝6.0Hz，A环2’,6’Ar-H)，7.42-7.44(d，1H，J＝7.6Hz，B环4’Ar-H)，7.19-7.21(d，1H，J＝9.2Hz，5’Ar-H)，6.97-6.99(d，1H，J＝8.8Hz，6’Ar-H)，6.38(s，1H，3’Ar-H)，4.95(s，2H，-CO-CH2-O-)，2.88(s，4H，-N(CH 2)2，2.35(s，7H，Ar-CH 3和CH3N(CH 2)2)，2.13(s，3H，CH 3N(CH2)2)ppm。ESI-MS(m/z)：549.1[M+H]+。
实施例26 3-{2-[8-甲基-2-羰基-4-(4-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酰氨基}-N-(2-二甲氨基乙基)苯甲酰胺(T26)的合成
2-[8-甲基-2-羰基-4-(4-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸的合成方法同实施例19中2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸，用4-吡啶甲酸代替3-吡啶甲酸。
制备方法同实施例22，用2-[8-甲基-2-羰基-4-(4-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸代替2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸。产率：10.36％，mp：197～203℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.34(s，1H，-CH2CONHAr)，8.76-8.77(d，2H，J＝6.0Hz，A环3’,5’Ar-H)，8.34-8.37(q，1H，ArCONH-)，8.04(s，1H，B环2’Ar-H)，7.75-7.77(d，1H，J＝8.0Hz，B环6’Ar-H)，7.52-7.55(m，3H，A环2’,6’和B环4’Ar-H)，7.39-7.42(t，1H，B环5’Ar-H)，7.19-7.22(d，1H，J＝8.8Hz，5’Ar-H)，6.97-6.99(d，1H，J＝8.8Hz，6’Ar-H)，6.37(s，1H，3’Ar-H)，4.92(s，2H，-CO-CH2-O-)，3.35(s，2H，-NHCH 2CH2N(CH3)2)，2.39-2.43(t，2H，-NHCH2CH 2N(CH3)2)，2.36(s，3H，，Ar-CH3)，2.19(s，6H，-NHCH2CH2N(CH 3)2)ppm。ESI-MS(m/z)：501.2[M+H]+。
实施例27 3-{2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-三氟甲氧基苯基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酰氨基}苯甲酸乙酯(T27)的制备
2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-三氟甲氧基苯基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸的合成方法同实施例19中2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸，用3-三氟甲氧基苯甲酸代替3-吡啶甲酸。
制备方法同实施例19，用2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-三氟甲氧基苯基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸代替2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸。产率：48.78％，mp：188～190℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.44(s，1H，-CH2CONHAr)，8.27(s，1H，B环2’Ar-H)，7.85-7.87(d，1H，J＝8.0Hz，B环6’Ar-H)，7.66-7.72(q，2H，A环5’和B环4’Ar-H)，7.55-7.58(q，3H，A环2’,4’,6’Ar-H)，7.46-7.50(t，1H，B环5’Ar-H)，7.19-7.21(d，1H，J＝8.8Hz，5’Ar-H)，6.98-7.00(d，1H，J＝9.2Hz，6’Ar-H)，6.35(s，1H，3’Ar-H)，4.93(s，2H，-CO-CH2-O-)，4.29-4.34(q，2H，-OCH 2CH3)，2.35(s，3H，Ar-H)，1.30-1.33(t，3H，-OCH2CH 3)ppm。EI-MS(m/z)：541(M+)。
实施例28 3-{2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-三氟甲氧基苯基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酰氨基}-N-(2-二甲氨基乙基)苯甲酰胺(T28)的制备
2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-三氟甲氧基苯基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸的合成方法同实施例19中2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸，用3-三氟甲氧基苯甲酸代替3-吡啶甲酸。
制备方法同实施例22，用2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-三氟甲氧基苯基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸代替2-[8-甲基-2-羰基-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-氧]乙酸。产率：16.89％，mp：228～230℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.33(s，1H，-CH2CONHAr)，8.34-8.37(t，1H，ArCONH-)，8.04(s，1H，B环2’Ar-H)，7.76-7.78(d，1H，J＝8.0Hz，B环6’Ar-H)，7.68-7.72(t，1H，A环5’Ar-H)，7.52-7.58(m，4H，Ar-H)，7.38-7.42(t，1H，B环5’Ar-H)，7.19-7.21(d，1H，J＝8.8Hz，5’Ar-H)，6.98-7.00(d，1H，J＝8.8Hz，6’Ar-H)，6.35(s，1H，3’Ar-H)，4.92(s，2H，-COCH2O-)，3.31-3.35(t，2H，-NHCH 2CH2N(CH3)2)，2.37-2.40(t，2H，-NHCH2CH 2N(CH3)2)，2.35(s，3H，Ar-CH3)，2.17(s，6H，-NHCH2CH2N(CH 3)2)ppm。ESI-MS(m/z)：584.2[M+H]+。
药效学实验部分
目标化合物体外抑制肿瘤细胞增殖实验：采用MTT法评价化合物对人结肠癌(HCT116)、乳腺癌(MCF-7)、肺癌(A549)的增殖抑制活性。
具体操作步骤：
(1)复苏：从液氮罐中取出一支冻存的HCT116(或MCF-7和A549)细胞，迅速放入37℃温水中，将融化的冻存液加入15mL离心管中，加入8mL培养基，离心，弃上清，用5mL培养基将离心管中的细胞转移至培养瓶中，培养瓶置于含5％CO2的37℃培养箱中培养。
(2)传代：复苏后约1～2天细胞铺满培养瓶底，倾倒培养基，用PBS洗培养瓶内细胞2次，洗完后将PBS倒干净，加入1mL 0.25％胰蛋白酶，显微镜下观察，待细胞松动变圆后，加入带血清的培养基(2mL)终止，轻轻吹打瓶底，使细胞脱离，待细胞完全脱离瓶底时，转移至离心管中离心，倾倒上清液，用培养基将细胞吹打均匀后，转移至新的培养瓶中培养。
(3)MTT实验：当细胞处于对数生长期时，接种96孔培养板，每孔200μL细胞悬液，接种密度为结肠癌细胞HCT116 4500个/孔、乳腺癌细胞MCF-7为2000个/孔、肺腺癌细胞2000个/孔，置37℃、5％CO2的培养箱中培养24小时后给药。将96孔板分为空白组、阴性组、实验组和阳性对照组，首先给药浓度设为1×10-5mol/L以进行化合物的初步筛选，每个药设三个平行孔。给药后置于37℃，5％的CO2培养箱中孵育72h，然后每孔均加入5mg/mL的MTT溶液20μL，继续孵育4小时后，取出96孔板，小心吸取上清液，向各孔加入150μL DMSO，置于酶标仪中震荡10分钟，于490nm测定吸光度值(OD值)，计算抑制率。
抑制率＝[(阴性组OD平均值-给药组OD平均值)/阴性组OD平均值]×100％
(4)细胞水平的IC50评价：对于在给药浓度为1×10-5mol/L时的抑制率高于50％的化合物，设3×10-5、1×10-5、3×10-6、1×10-6、3×10-7、1×10-7mol/L mol/L 6个浓度梯度给药，按初筛相似方法分别测得OD值，半数抑制浓度IC50采用Graphpad Prism软件计算，各实验组均独立重复三次。
目标化合物对人结肠癌(HCT116)、乳腺癌(MCF-7)、肺癌(A549)的增殖抑制作用见表1和表2，其中化合物T1-T28分别为实施例1-28制得的产物。
表1目标化合物体外抗肿瘤活性
*：给药浓度为1×10-5mol/L。
表2筛选所得化合物体外细胞水平的抗肿瘤活性
由表1和表2可以看出，本发明制得的7-取代-4-芳基香豆素类化合物具有较强的体外抗肿瘤活性，其中化合物T9、T13、T17、T18、T28对HCT116的半数抑制浓度均小于10μmol/L，化合物T9、T13、T17、T18、T19、T28对A549的半数抑制浓度均小于10μmol/L，化合物T9、T13、T17、T18、T28对MCF-7的增殖抑制活性强于阳性药GDC-0941。尤其是化合物T28对三株人肿瘤细胞都具有很强的增殖抑制活性，对A549的作用与阳性药GDC-0941相当，对MCF-7的作用强于阳性药GDC-0941。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结构变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
Claims (10)
1.一种7取代-4-芳基香豆素类化合物，其特征在于，其结构式为：
其中，R1为甲基、乙基、丙基或氢；
R2为氢、单取代基或双取代基，其中单取代基为三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、甲基、卤素或硝基，双取代基为三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、甲基、卤素或硝基中的一种或两种；
R3为甲氧基、乙氧基、氨基、脂肪伯氨基、脂肪仲氨基、氮杂环、氨基酸或取代苯氨基；
X1、X2为C或N，且X1、X2不同时为N。
2.根据权利要求1所述的7取代-4-芳基香豆素类化合物，其特征在于：所述R3中取代苯氨基中的取代基为2-甲基-5-硝基、3-甲氧羰基、4-甲氧羰基、乙氧羰基、甲氨基羰基、二乙氨基羰基、4-甲基哌嗪基羰基、4-吗啉基羰基、2-二甲氨基-1-乙氨基羰基，3-甲氨基磺酰基、4-甲氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、4-吗啉基磺酰基或2-二甲氨基-1-乙氨基磺酰基。
3.权利要求1或2所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：苯甲酸、取代苯甲酸、3-吡啶甲酸或4-吡啶甲酸，与乙醇经酯化反应生成酯，再与乙酸乙酯在NaOEt作用下发生Claisen酯缩合反应生成β酮酸酯；
步骤2：β酮酸酯与带有取代基的酚在酸催化作用下发生Pechmann缩合反应，得到4-芳基香豆素母核；
步骤3：4-芳基香豆素母核与氯乙酸乙酯通过Williamson反应生成带有4-芳基香豆素母核的醚，再经酯水解，得到带有4-芳基香豆素母核的酸；
步骤4：带有4-芳基香豆素母核的酸与醇、氨、脂肪伯胺、脂肪仲胺、氮杂环、氨基酸或取代苯胺经缩合反应得到7-取代-4-芳基香豆素类化合物。
4.根据权利要求3所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1的具体操作为：称取苯甲酸、取代苯甲酸、3-吡啶甲酸或4-吡啶甲酸，加入无水乙醇中溶解，然后向其中滴加浓H2SO4，加热回流反应，反应结束后旋蒸除去乙醇，调节pH值至8～9，再用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相合并后用无水Na2SO4干燥，再旋蒸除去乙酸乙酯，得到苯甲酸乙酯、取代苯甲酸乙酯、3-吡啶甲酸乙酯或4-吡啶甲酸乙酯；
称取苯甲酸乙酯、取代苯甲酸乙酯、3-吡啶甲酸乙酯或4-吡啶甲酸乙酯，加入NaOEt和乙酸乙酯，加热回流反应，反应结束后旋蒸除去乙酸乙酯，调节pH值至8～9，再用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相合并后用无水Na2SO4干燥，再经硅胶柱色谱分离纯化，得到β酮酸酯。
5.根据权利要求3所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2的具体操作为：称取β酮酸酯于反应容器中，加入带有取代基的酚和无水乙醇，冰浴条件下滴加浓H2SO4，室温下搅拌反应，反应结束后调节pH值至中性，析出固体，抽滤，滤饼烘干后重结晶，得到4-芳基香豆素母核。
6.根据权利要求3所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3的具体操作为：以4-芳基香豆素母核、氯乙酸乙酯和无水K2CO3为原料，丙酮为溶剂，加热回流反应，反应结束后旋蒸除去丙酮，再加入H2O，析出固体，抽滤，滤饼烘干，得到带有4-芳基香豆素母核的醚；
将带有4-芳基香豆素母核的醚用THF溶解，再加入LiOH·H2O和H2O，室温下搅拌反应，反应结束后旋蒸除去THF，加入冰水，用HCl酸化至pH值为2～3，析出固体，抽滤，滤饼烘干，得到带有4-芳基香豆素母核的酸。
7.根据权利要求3所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤4的具体操作为：称取带有4-芳基香豆素母核的酸与醇、氨、脂肪伯胺、脂肪仲胺、氮杂环、氨基酸或取代苯胺，以二氯甲烷为溶剂，加入缩合剂DCC、EDCI或TBTU，室温下搅拌反应，反应结束后加入水，用二氯甲烷萃取，萃取的有机相用无水Na2SO4干燥，再经柱色谱分离纯化，得到7-取代-4-芳基香豆素类化合物。
8.权利要求1或2所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物在制备抗结肠癌药物、抗乳腺癌药物和/或抗肺癌药物中的应用。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物添加辅料制成片剂、胶囊剂、软胶囊剂或注射剂，其中每片、每粒或每支制剂中含有10～500mg的7-取代-4-芳基香豆素类化合物；所述的辅料包括添加剂、稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种。
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