JP2020534368A - クマリン誘導体、それらの調製方法及びそれらのがん処置のための使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Rは、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチル又は-エチル、特に-メチルであり;
R1は、-H、又は-メチル、好ましくは-Hであり;
Mは、CH又はNであり;
Wは、
R2は、C1〜C4-アルキル、-ハロゲン、-CN、好ましくは-メチル、-エチル、-Cl、又は-Brであり;
Xは、n=1又は2の場合、-ハロゲン、又は-CN、好ましくは-Cl、-Br、又は-Fであり、特に-Fであり;
n=0、1、又は2、好ましくは0又は1であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、-C1〜C4-アルキル若しくは-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル、若しくは-シクロプロピル;又は
非置換若しくは置換ピリジン残基;又は
非置換若しくは置換フェニル残基、好ましくはパラ位が置換されているフェニル残基であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、N、R3及びR4は、非置換又は置換5員又は6員飽和ヘテロ環を形成し;或いは
Yは、-OR11であり、ここで、R11は、-H又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H、-メチル、-エチル、又は-イソプロピルである]、
又はその薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
[式中、
Rは、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチル又は-エチル、特に-メチルであり;
R1は、-H、又は-メチル、好ましくは-Hであり;
Mは、-CHであり;
Wは、
R2は、メチル、-ハロゲン、-CN、好ましくは-メチル、-Cl、又は-Brであり;
Xは、n=1又は2の場合、-ハロゲン、又は-CN、好ましくは-Cl、-Br、又は-Fであり、特に-Fであり;
n=0、1、又は2、好ましくは0又は1であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、-C1〜C4-アルキル若しくは-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル、若しくは-シクロプロピル;又は
非置換若しくは置換ピリジン残基;又は
非置換若しくは置換フェニル残基、好ましくはパラ位が置換されているフェニル残基であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、N、R3及びR4は、非置換又は置換5員又は6員飽和ヘテロ環を形成し;或いは
Yは、-OR11であり、ここで、R11は、-H又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H、-メチル、-エチル、又は-イソプロピルである]、
又はその薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
[式中、
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、ピリジン残基;又はフェニル残基であり、それぞれが任意選択でかつ独立して、-COOH;-COO-C1〜C4-アルキル;
-(CH2)pOH(ここで、p=1又は2)で置換されている;或いは
-C1〜C4-アルキル又は-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル又は-シクロプロピルである]
に関する。
[式中、
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、ピリジン残基;又は-(CH2)pOH(ここで、p=1又は2)で置換されているフェニル残基;或いは
-C1〜C4-アルキル又は-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル又は-シクロプロピルである]
に関する。
-C1〜C4-アルキル;
-(CH2)m-COOR5、ここで、R5は、-H、-C1〜C8-アルキル、-C2〜C4-アルキル-N-モルホリン又は下記の基
-(CH2)mCONR6R7、ここで、R6及びR7は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-CO-(C2〜C4-アルケニル);-CO-CH2-Cl;-CO-CH2-CH3;
-NH-CO-(C2〜C4-アルケニル);-NH-CO-CH2-Cl;-NH-CO-CH2-CH3;
-F;
-CN;
-SO3H;
-SO2NR8R9、ここで、R8及びR9は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-SONHR10、ここで、R10は、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチルである;或いは
-C1〜C4-アルキル;
-(CH2)m-COOR5、ここで、R5は、-H、-C1〜C8-アルキル、-C2〜C4-アルキル-N-モルホリン又は下記の基
-(CH2)mCONR6R7、ここで、R6及びR7は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-F;
-CN;
-SO3H;
-SO2NR8R9、ここで、R8及びR9は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-SONHR10、ここで、R10は、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチルである;或いは
[式中、
Rは、-メチル、好ましくは(R)-メチルであり;
R1は、-Hであり;
m=0、又は1であり;
Wは、
R2は、メチル、又は-Clであり;
Xは、n=1の場合、-Fであり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-Hであり、
R4は、ピリジン残基、
パラ位が置換されているフェニル残基、好ましくはパラ位が-(CH2)2OHで置換されているフェニル残基、又は
シクロプロピル若しくはイソプロピル残基であり;
或いは、
N、R3及びR4は一緒になって、ピペリジン残基又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CH2CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、又は-CNの1種で置換されている]
に関する。
[式中、
Rは、(R)-メチルであり;
R1は、-Hであり;
Wは、
R2は、メチル、又は-Cl、好ましくは-Clであり;
Xは、n=1の場合、-Fであり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
N、R3及びR4は、ピペリジン残基、又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:-COOH、-CH2COOH、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、又は-CN、好ましくは-COOH、-CH2COOH、-CONHCH3又は-CH2CONHCH3、より好ましくは(S)-COOH、(R)-COOH、(S)-CH2COOH又は(R)-CH2COOHの1種で置換されており、特に(S)-COOH、(R)-COOH、(S)-CH2COOH又は(R)-CH2COOHで置換されているピペリジン残基を形成する]
に関する。
7-[1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]クロメン-2-オン、
(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-(2-ピリジル)プロパンアミド、
7-(1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
メチル1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
メチル1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホン酸、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-(1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)クロメン-2-オン、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N-メチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
エチル(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
エチル(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
N-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N-メチル-ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-シクロプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸、
7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-(2-ピリジル)プロパンアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
4-(2-クロロフェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]クロメン-2-オン、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]プロパンアミド、
(2R)-N-イソプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸、
N,N-ジメチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-オキソ-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-1-ピペリジル]エトキシ]クロメン-2-オン、
エチル2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
7-[1-メチル-2-オキソ-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-1-ピペリジル]エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
3-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(2R)-N,N-ジメチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
(3R)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-メチル-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
(3R)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸、
イソプロピル(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
エチル2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
エチル2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]酢酸、
2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]酢酸、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
N-イソプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-スルホンアミド、
イソプロピル(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
(3R)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
7-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
7-[1-メチル-2-[3-(メチルスルホンイミドイル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
4-(2-クロロフェニル)-7-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]クロメン-2-オン、
エチル1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-スルホンアミド、
(3R)-N,N-ジメチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-[3-(メチルスルホンイミドイル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エトキシ]クロメン-2-オン、
メチル2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]アセテート、
エチル2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
エチル2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
メチル2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]アセテート、
(3S)-N,N-ジメチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
N-エチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
エチル2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
エチル2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
エチル3-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
イソプロピル2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
エチル1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシブタノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシブタノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパン酸、
エチル2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパノエート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-2-メチル-プロパンアミド、
N-イソプロピル-2-メチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
イソプロピル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
tert-ブチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-モルホリノエチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
ヘプチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-N-メチル-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイルピペリジン-3-カルボキサミド、
イソプロピル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
tert-ブチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル] -3-ピペリジル]アセテート、
2-モルホリノエチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
ヘプチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、及び
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]-N-メチル-アセトアミド、
メチル1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-4-カルボキシレート、
(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパンアミド、
1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-4-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセトアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-エチルフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
メチル(2S)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
メチル(2R)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
メチル1-メチル-4-[rac-(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
(2S)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
3-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]安息香酸、
(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(2-メトキシエチル)フェニル]プロパンアミド、
4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]安息香酸、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]アセテート、
メチル5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]アセテート、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]酢酸、
メチル2-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-4-カルボキシレート、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]酢酸、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボン酸、
メチル6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
(2R)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
2-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-4-カルボン酸、
メチル5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボン酸、
メチル4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
メチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸、
4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
1-メチル-4-[rac-(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-シアノフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2,6-ジクロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(4-プロパ-2-エノイルピペラジン-1-イル)エトキシ]クロメン-2-オン、
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]プロパ-2-エンアミド、
7-[(1R)-2-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)クロメン-2-オン、
2-クロロ-N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセトアミド、
4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(4-プロパノイルピペラジン-1-イル)エトキシ]クロメン-2-オン、
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]プロパンアミド、
rac-(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
tert-ブチルrac-(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル2-[4-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、及び、
エチル2-[4-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(3-メチル-2-チエニル)クロメン-2-オン、
(2R)-N-イソプロピル-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
(2R)-N,N-ジメチル-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
エチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(4-メチル-3-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(4-メチル-3-チエニル)クロメン-2-オン、
7-[1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(2-メチル-3-チエニル)クロメン-2-オン、
rac-(3S)-1-[2-[4-(2-メチル-3-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸
から選択される、以上に規定された一般式(I)の化合物、又はその薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
(a)式(A)の化合物
をレゾルシン又は2,6-ジヒドロキシピリジンと反応させて、式(B)の化合物
を得る工程、又は
(a1)式(K)の化合物
を三臭化ホウ素と反応させて、式(B)の化合物
を得る工程と、
(b)以上に規定された式(B)の化合物をアルキル化剤、好ましくは式Z-OH又はZ-Brのアルキル化剤[式中、Zは、下記の基であり、
でアルキル化して、式(C)の化合物
を得る工程と
を含む方法に関する。
(a)式(D)の化合物
を加水分解して、式(E)の化合物
を得る工程と、
(b)式(E)の化合物をアミド化して、式(F)の化合物
を得る工程と
を含む方法に関する。
「5員又は6員飽和ヘテロ環」は、5個又は6個の環原子を含み、C環原子以外に、例えば1個〜3個の窒素原子及び/又は酸素若しくは硫黄原子を含む、非置換又は置換の飽和又は部分不飽和環系を表す。好ましい実施形態において、5員又は6員飽和ヘテロ環は、C環原子以外に、1個のN及び任意選択で1個の追加のヘテロ原子を含む。追加のヘテロ原子は、好ましくはO、N又はSから選択される。特に好ましいのは、ヘテロ原子としてNを1個だけ含むヘテロ環である。好ましくは、これらの置換ヘテロ環は、ただ1か所又は2か所置換されている。5員又は6員飽和ヘテロ環は、C原子、O原子、N原子又はS原子において置換されていてよい。5員又は6員飽和ヘテロ環の例としては、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロチエニル、3-テトラヒドロチエニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、3-イソオキサゾリジニル、4-イソオキサゾリジニル、5-イソオキサゾリジニル、3-イソチアゾリジニル、4-イソチアゾリジニル、5-イソチアゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、5-ピラゾリジニル、2-オキサゾリジニル、4-オキサゾリジニル、5-オキサゾリジニル、2-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、5-チアゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1,2,4-オキサジアゾリジン-3-イル、1,2,4-オキサジアゾリジン-5-イル、1,2,4-チアジアゾリジン-3-イル、1,2,4-チアジアゾリジン-5-イル、1,2,4-トリアゾリジン-3-イル、1,3,4-オキサジアゾリジン-2-イル、1,3,4-チアジアゾリジン-2-イル、1,3,4-トリアゾリジン-2-イル、2,3-ジヒドロフール-2-イル、2,3-ジヒドロフール-3-イル、2,4-ジヒドロフール-2-イル、2,4-ジヒドロフール-3-イル、2,3-ジヒドロチエン-2-イル、2,3-ジヒドロチエン-3-イル、2,4-ジヒドロチエン-2-イル、2,4-ジヒドロチエン-3-イル、2,3-ピロリン-2-イル、2,3-ピロリン-3-イル、2,4-ピロリン-2-イル、2,4-ピロリン-3-イル、2,3-イソオキサゾリン-3-イル、3,4-イソオキサゾリン-3-イル、4,5-イソオキサゾリン-3-イル、2,3-イソオキサゾリン-4-イル、3,4-イソオキサゾリン-4-イル、4,5-イソオキサゾリン-4-イル、2,3-イソオキサゾリン-5-イル、3,4-イソオキサゾリン-5-イル、4,5-イソオキサゾリン-5-イル、2,3-イソチアゾリン-3-イル、3,4-イソチアゾリン-3-イル、4,5-イソチアゾリン-3-イル、2,3-イソチアゾリン-4-イル、3,4-イソチアゾリン-4-イル、4,5-イソチアゾリン-4-イル、2,3-イソチアゾリン-5-イル、3,4-イソチアゾリン-5-イル、4,5-イソチアゾリン-5-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-1-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-2-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-3-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-4-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-5-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-1-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-3-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-4-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-5-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-1-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-3-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-4-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-5-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-2-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-3-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-4-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-2-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-3-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-4-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-2-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-3-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-4-イル、モルホリニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、1,3-ジオキサン-5-イル、2-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、2-テトラヒドロチエニル、3-テトラヒドロピリダジニル、4-テトラヒドロピリダジニル、2-テトラヒドロピリミジニル、4-テトラヒドロピリミジニル、5-テトラヒドロピリミジニル、2-テトラヒドロピラジニル、1,3,5-テトラヒドロトリアジン-2-イル及び1,2,4-テトラヒドロトリアジン-3-イル、好ましくはピペリジン-1-イル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-ピロリジニル、及び3-ピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
-C1〜C4-アルキル;
-(CH2)m-COOR5、ここで、R5は、-H、-C1〜C8-アルキル、-C2〜C4-アルキル-N-モルホリン又は下記の基
-(CH2)mCONR6R7、ここで、R6及びR7は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-CO-(C2〜C4-アルケニル);-CO-CH2-Cl;-CO-CH2-CH3;
-NH-CO-(C2〜C4-アルケニル);-NH-CO-CH2-Cl;-NH-CO-CH2-CH3;
-F;
-CN;
-SO3H;
-SO2NR8R9、ここで、R8及びR9は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-SONHR10、ここで、R10は、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチルである;或いは
以上に示したように、POLRMTを阻害し、医薬としての使用に適している代替の新規化合物が必要とされている。特に、がん、好ましくは黒色腫、転移性悪性黒色腫、膵がん、肝細胞癌、リンパ腫、急性骨髄性白血病、乳がん、膠芽腫、子宮頸がん、腎がん、結腸直腸がん又は卵巣がんの処置において使用することができる新規化合物に対する需要がある。更に、別のがん治療と同時、交互又はその後に組み合わせてがんを処置する方法において使用することができるPOLRMT阻害剤は興味の対象となる。
Rは、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチル又は-エチル、特に-メチルであり;
R1は、-H、又は-メチル、好ましくは-Hであり;
Mは、CH又はNであり;
Wは、
R2は、C1〜C4-アルキル、-ハロゲン、-CN、好ましくは-メチル、-エチル、-Cl、又は-Brであり;
Xは、n=1又は2の場合、-ハロゲン、又は-CN、好ましくは-Cl、-Br、又は-Fであり、特に-Fであり;
n=0、1、又は2、好ましくは0又は1であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、-C1〜C4-アルキル若しくは-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル、若しくは-シクロプロピル;又は
非置換若しくは置換ピリジン残基;又は
非置換若しくは置換フェニル残基、好ましくはパラ位が置換されたフェニル残基であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、N、R3及びR4は、非置換又は置換5員又は6員飽和ヘテロ環を形成し;或いは
Yは、-OR11であり、ここで、R11は、-H又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H、-メチル、-エチル、又は-イソプロピルである]、
又はその薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物が提供される。
[式中、
Rは、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチル又は-エチル、特に-メチルであり;
R1は、-H、又は-メチル、好ましくは-Hであり;
Mは、-CHであり;
Wは、
R2は、メチル、-ハロゲン、-CN、好ましくは-メチル、-Cl、又は-Brであり;
Xは、n=1又は2の場合、-ハロゲン、又は-CN、好ましくは-Cl、-Br、又は-Fであり、特に-Fであり;
n=0、1、又は2、好ましくは0又は1であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、-C1〜C4-アルキル若しくは-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル、若しくは-シクロプロピル;又は
非置換若しくは置換ピリジン残基;又は
非置換若しくは置換フェニル残基、好ましくはパラ位が置換されたフェニル残基であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、N、R3及びR4は、非置換又は置換5員又は6員飽和ヘテロ環を形成し;或いは
Yは、-OR11であり、ここで、R11は、-H又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H、-メチル、-エチル、又は-イソプロピルである]
に関する。
に対応する。
[式中、
Rは、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチル又は-エチル、特に-メチルであり;
R1は、-H、又は-メチル、好ましくは-Hであり;
Mは、-CHであり;
Wは、
R2は、メチル、-ハロゲン、-CN、好ましくは-メチル、-Cl、又は-Brであり;
Xは、n=1又は2の場合、-ハロゲン、又は-CN、好ましくは-Cl、-Br、又は-Fであり、特に-Fであり;
n=0、1、又は2、好ましくは0又は1であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、-C1〜C4-アルキル若しくは-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル、若しくは-シクロプロピル;又は
非置換若しくは置換ピリジン残基;又は
非置換若しくは置換フェニル残基、好ましくはパラ位が置換されたフェニル残基であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、N、R3及びR4は、非置換又は置換5員又は6員飽和ヘテロ環を形成し;或いは
Yは、-OR11であり、ここで、R11は、-H又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H、-メチル、-エチル、又は-イソプロピルである]
に関する。
[式中、
Wは、
[式中、
Wは、
[式中、
Wは、
[式中、
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、ピリジン残基;又はフェニル残基であり、それぞれが任意選択でかつ独立して、-COOH;-COO-(C1〜C4-アルキル);
-(CH2)pOH(ここで、p=1又は2)で置換されている;或いは
-C1〜C4-アルキル又は-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル又は-シクロプロピルである]
に関する。
[式中、
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、ピリジン残基;又は-(CH2)pOH(ここで、p=1又は2)で置換されているフェニル残基;又は-C1〜C4-アルキル若しくは-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル若しくは-シクロプロピルである]
である。
-C1〜C4-アルキル;
-(CH2)m-COOR5、ここで、R5は、-H、-C1〜C8-アルキル、-C2〜C4-アルキル-N-モルホリン又は下記の基
-(CH2)mCONR6R7、ここで、R6及びR7は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-CO-(C2〜C4-アルケニル);-CO-CH2-Cl;-CO-CH2-CH3;
-NH-CO-(C2〜C4-アルケニル);-NH-CO-CH2-Cl;-NH-CO-CH2-CH3;
-F;
-CN;
-SO3H;
-SO2NR8R9、ここで、R8及びR9は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-SONHR10、ここで、R10は、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチルである;或いは
である。
-C1〜C4-アルキル;
-(CH2)m-COOR5、ここで、R5は、-H、-C1〜C8-アルキル、-C2〜C4-アルキル-N-モルホリン又は下記の基
-(CH2)mCONR6R7、ここで、R6及びR7は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-F;
-CN;
-SO3H;
-SO2NR8R9、ここで、R8及びR9は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-SONHR10、ここで、R10は、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチルである;或いは
である。
[式中、
Rは、-メチル、好ましくは(R)-メチルであり;
R1は、-Hであり;
m=0、又は1であり;
Wは、
R2は、-メチル、又は-Clであり;
Xは、n=1の場合、-Fであり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-Hであり、
R4は、ピリジン残基、
パラ位が置換されているフェニル残基、好ましくはパラ位が-(CH2)2OHで置換されているフェニル残基、又は
シクロプロピル若しくはイソプロピル残基であり;
或いは
N、R3及びR4は一緒になって、ピペリジン残基又はピロリジン残基であり、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CH2CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、又は-CNの1種で置換されている]
である。
Rが、(R)-メチルであり;
R1が、-Hであり;
Wが、
R2は、-メチル、又は-Cl、好ましくは-Clであり;
Xは、n=1の場合、-Fであり;
Yが、-NR3R4であり、ここで、
N、R3及びR4は、ピペリジン残基又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:
-COOH、-CH2COOH、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、又は-CN、
好ましくは、-COOH、-CH2COOH、-CONHCH3又は-CH2CONHCH3、
より好ましくは、(S)-COOH、(R)-COOH、(S)-CH2COOH又は(R)-CH2COOHの1種で置換されており、
特に(S)-COOH、(R)-COOH、(S)-CH2COOH又は(R)-CH2COOHで置換されているピペリジン残基を形成する
化合物である。
7-[1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]クロメン-2-オン、
(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-(2-ピリジル)プロパンアミド、
7-(1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
メチル1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
メチル1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホン酸、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-(1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)クロメン-2-オン、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N-メチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
エチル(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
エチル(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
N-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N-メチル-ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-シクロプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸
7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-(2-ピリジル)プロパンアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
4-(2-クロロフェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]クロメン-2-オン、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]プロパンアミド、
(2R)-N-イソプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸、
N,N-ジメチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-オキソ-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-1-ピペリジル]エトキシ]クロメン-2-オン、
エチル2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
7-[1-メチル-2-オキソ-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-1-ピペリジル]エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
3-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(2R)-N,N-ジメチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
(3R)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-メチル-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
(3R)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸、
イソプロピル(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
エチル2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
エチル2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]酢酸、
2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]酢酸、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
N-イソプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-スルホンアミド、
イソプロピル(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
(3R)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
7-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
7-[1-メチル-2-[3-(メチルスルホンイミドイル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
4-(2-クロロフェニル)-7-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]クロメン-2-オン、
エチル1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-スルホンアミド、
(3R)-N,N-ジメチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-[3-(メチルスルホンイミドイル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エトキシ]クロメン-2-オン、
メチル2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]アセテート、
エチル2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
エチル2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
メチル2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]アセテート、
(3S)-N,N-ジメチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
N-エチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
エチル2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
エチル2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
エチル3-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
イソプロピル2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
エチル1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシブタノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシブタノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパン酸、
エチル2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパノエート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-2-メチル-プロパンアミド、
N-イソプロピル-2-メチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
イソプロピル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
tert-ブチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-モルホリノエチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
ヘプチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-N-メチル-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイルピペリジン-3-カルボキサミド、
イソプロピル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
tert-ブチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル] -3-ピペリジル]アセテート、
2-モルホリノエチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
ヘプチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]-N-メチル-アセトアミド、
メチル1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-4-カルボキシレート、
(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパンアミド、
1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-4-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセトアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-エチルフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
メチル(2S)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
メチル(2R)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
メチル1-メチル-4-[rac-(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
(2S)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
3-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]安息香酸、
(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(2-メトキシエチル)フェニル]プロパンアミド、
4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]安息香酸、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]アセテート、
メチル5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]アセテート、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]酢酸、
メチル2-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-4-カルボキシレート、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]酢酸、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボン酸、
メチル6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
(2R)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
2-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-4-カルボン酸、
メチル5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボン酸、
メチル4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
メチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸、
4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
1-メチル-4-[rac-(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-シアノフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2,6-ジクロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(4-プロパ-2-エノイルピペラジン-1-イル)エトキシ]クロメン-2-オン、
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]プロパ-2-エンアミド、
7-[(1R)-2-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)クロメン-2-オン、
2-クロロ-N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセトアミド、
4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(4-プロパノイルピペラジン-1-イル)エトキシ]クロメン-2-オン、
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]プロパンアミド、
rac-(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
tert-ブチルrac-(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル2-[4-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
エチル2-[4-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(3-メチル-2-チエニル)クロメン-2-オン
(2R)-N-イソプロピル-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド
(2R)-N,N-ジメチル-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド
エチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、及び
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(4-メチル-3-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(4-メチル-3-チエニル)クロメン-2-オン、
7-[1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(2-メチル-3-チエニル)クロメン-2-オン、
rac-(3S)-1-[2-[4-(2-メチル-3-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸
から選択される化合物、又はその薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
(a)式(A)の化合物
をレゾルシン又は2,6-ジヒドロキシピリジンと反応させて、式(B)の化合物
を得る工程、又は
(a1)式(K)の化合物
を三臭化ホウ素と反応させて、式(B)の化合物
を得る工程と、
(b)以上に規定された式(B)の化合物をアルキル化剤、好ましくは式Z-OH又はZ-Brのアルキル化剤[式中、Zは、下記の基であり、
でアルキル化して、式(C)の化合物
を得る工程と
含む方法に関する。
(a)式(A)の化合物
をレゾルシンと反応させて、式(B)の化合物
を得る工程と、
(b)式(B)の化合物をアルキル化して、式(C)の化合物
Zは、下記の基
を得る工程と
を含む方法に関する。
(a)式(D)の化合物
を加水分解して、式(E)の化合物
を得る工程と、
(b)式(E)の化合物をアミド化して、式(F)の化合物
を得る工程と
を含む方法に関する。
(a)式(D)の化合物
を加水分解して、式(E)の化合物
を得る工程と、
(b)式(E)の化合物をアミド化して、式(F)の化合物
を得る工程と
を含む方法に関する。
(a)式(G)の化合物
を加水分解して、式(H)の化合物
を得る工程と、
(b)式(H)の化合物をエステル化して、式(J)の化合物
を得る工程と
を含む方法に関する。
(a)式(G)の化合物
を加水分解して、式(H)の化合物
を得る工程と、
(b)式(H)の化合物をエステル化して、式(J)の化合物
を得る工程と
を含む方法に関する。
更に、式(I)の化合物は医薬としての使用に適していることが見出された。具体的に言うと、式(I)の化合物は、がんの処置、好ましくは黒色腫、転移性悪性黒色腫、膵がん、肝細胞癌、リンパ腫、急性骨髄性白血病、乳がん、膠芽腫、子宮頸がん、腎がん、結腸直腸がん又は卵巣がんの処置において使用できることが見出された。
下記の化学の説明及び実施例において使用される略語及び頭字語は、以下の通りである。
Abs 絶対配置(少なくとも1個の立体中心)
aq. 水性
BB 構築用ブロック
BBr3 三臭化ホウ素
br. ブロード
Bu3SnN3 トリブチルスズアジド
CDCl3 重水素化クロロホルム
CD3OD 重水素化メタノール
CHCl3 クロロホルム
cHex シクロヘキサン
Cs2CO3 炭酸セシウム
CuI ヨウ化銅(I)
d 二重線
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES エレクトロスプレー
Et3N トリエチルアミン
Et2NH ジエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート
HBTU 3-[ビス(ジメチルアミノ)メチリウムイル]-3H-ベンゾトリアゾール-1-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
H2O 水
HOBt 1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール
K2CO3 炭酸カリウム
m 多重線
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MeI ヨウ化メチル
min 分
MS 質量分析
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NMR 核磁気共鳴
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PPh3 トリフェニルホスフィン
PBu3 トリブチルホスフィン
p.o. 経口-経口投与
q 四重線
QD 毎日、1日1回
quint 五重線
rt 室温
s 一重線
sat. 飽和
sept 七重線
S.D. 標準偏差
SPhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル
t 三重線
THF テトラヒドロフラン
一般に、本発明の使用される式(I)の化合物は、当技術分野において公知の標準技法、それらに類似した公知の方法、及び/又は本明細書に記載される方法によって、市販されているか又は従来の化学的方法に従って生成できる出発物質を使用して調製されてよい。本発明の式(I)の化合物の調製において利用される特定の方法は、所望の特定の化合物に依存する。分子の様々な位置における置換のタイプ及び出発物質の商業的利用可能性のような因子は、従うべき経路及び本発明の式(I)の特定の化合物の調製のために選択される反応条件においてある役割を果たす。それらの因子は、当業者によって容易に認識される。
LC-MS方法
SQ 3100質量検出器分光計を備えたWaters Acquity超高性能液体クロマトグラフィー(UPLC)を使用して、HPLC-エレクトロスプレー質量スペクトル(HPLC ES-MS)を得た。
カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1×50mm
流速:0.500mL/分
溶離液:A:0.05%ギ酸/H2O及びB:0.05%ギ酸/MeCN。
グラジエント:3.5分かけて5%→100%のBで溶離、初期保持時間0.5分、100%のBで最終保持時間0.5分。全実行時間:5分。
記載されたグラジエントは、分析される化合物の物理化学的特性に応じて変更されることがあり、決して限定的でない。
Waters 2767サンプルマネージャー、Waters 2545バイナリーグラジエントモジュール、Waters SFO(システムフルイディスクオーガナイザー)、Waters 3100質量検出器、及びWaters 2498 UV/可視検出器からなるWatersシステムを使用して、分取HPLCを行った。
カラム:XBridge(登録商標) Prep C18 5μm OBD(商標)、19×150mm
流速:20mL/分
溶離液:A:0.1%TFA/H2O及びB:0.1%TFA/MeCN。
一般的グラジエント:20分かけてX%→Y%のBで溶離、初期保持時間2分、2分かけて100%のBまで最終増加、100%のBで最終保持時間2分、次にグラジエントを初期組成に1分で戻す。全実行時間: 26分。X=Y-30%(式中、Y=上記のLC-MS方法における溶離濃度。
記載されたグラジエントは、分析される化合物の物理化学的特性に応じて変更されることがあり、決して限定的でない。
SQ 3100質量検出器分光計を備えたWaters Acquity超高性能液体クロマトグラフィー(UPLC)を使用して、キラルHPLC-エレクトロスプレー質量スペクトル(HPLC ES-MS)を得た。
カラム:Lux 5u Cellulose-2;150×4.6mm
流速:0.500mL/分-1.000mL/分
溶離液:A:0.05%ギ酸/H2O及びB:0.05%ギ酸/MeCN。
グラジエント:15分かけてX%→Y%のBで溶離、初期保持時間0.5分、100%のBに戻し、最終保持時間2.5分。全実行時間:18分。化合物47の例:X=55%;Y=65%。
グラジエントは、分析される化合物の物理化学的特性に応じて変更されることがあり、決して限定的でない。
Waters 2767サンプルマネージャー、Waters 2545バイナリーグラジエントモジュール、Waters SFO(システムフルイディスクオーガナイザー)、Waters 3100質量検出器、及びWaters 2498 UV/可視検出器からなるWatersシステムを使用して、分取HPLCを行った。
カラム:Lux 5u Cellulose-2、150×21.2mm(Phenomenex社)
流速:20mL/分-30mL/分
溶離液:A:0.1%TFA/H2O及びB:0.1%TFA/MeCN。
化合物108のグラジエント例:30分かけて30%→50%のBで溶離、初期保持時間3分、100%のBで最終保持時間6分。全実行時間:39分。
グラジエントは、分析される化合物の物理化学的特性に応じて変更されることがあり、決して限定的でない。
5977E MSDを備えたAgilent 7820A GCを使用して、ガスクロマトグラフィー-質量スペクトルを得た。
カラム:HP-5MS 30m、0.25mm ID、0.25μm
流速:2mL/分。He
注入:100μl/秒、250℃;スプリット流量:20mL/分。スプリット比:10
検出:Agilent 5977E
グラジエント:0分、50℃;0.5分、50℃;7.6分、300℃;9.6分、300℃。
記載されたグラジエントは、分析される化合物の物理化学的特性に応じて変更されることがあり、決して限定的でない。
Oxford Varian 400/54(400MHz)分光計又はBruker Avance II(300MHz)分光計を使って、残存プロトン化溶媒(CHCl3 δ 7.26;MeOH δ 3.30;DMSO δ 2.49)を標準として、プロトン(1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルを測定した。合成した実施例のNMRデータは、それらの対応する構造帰属と一致している。
本発明の化合物の一般的合成を以下にスキーム1〜3で記載する。出発物質は、市販されているか、又は文献の手順若しくは具体例に記載されているのと同様の様式で調製される。所望のクマリンは、対応するβ-ケトエステルと必要とされるレゾルシノール又は2,6-ジヒドロキシピリジンからLeonettiら(2004年)又はGosselinら(2010年)によって記載されているもの等のPechmann環化を通じて調製した。或いは、フェニルクマリンBは、4-クロロ-7-メトキシ-2H-クロメン-2-オンから鈴木カップリングを通じて化合物Kを得て、次にBBr3を使って脱メチル化を行って合成した。
以下の具体例は、本発明を説明するために提示されているが、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。中間体を列挙する表において、化合物は、(M+H)+質量分析データ、HPLC純度及び/又はNMR等のキャラクタリゼーションを有することがある。キャラクタリゼーションを有しないものは市販品であり、CAS番号が記載されている。
3.1.1 式(A)の置換β-ケトエステルの合成
Pechmann縮合反応のために必要とされる市販されていない置換β-ケトエステルA中間体は、E.J. Hananら(2012年)によって記載され、スキーム1に図示されているように対応するアセトフェノン又は対応する酸塩化物から調製される。方法は、中間体1A及び2Aによって例示される。
エチル3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノエート
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.43 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.14-6.93 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.27 (t, 3H)-互変異性体2、(Z)-エチル3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシアクリレート
MS (ES) C11H10ClFO3 理論値:244/246、測定値:245/247(M+H)+、65%
エチル3-(2-ブロモフェニル)-3-オキソプロパノエート
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.40 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.39-7.21 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.99 (s, 1H), 1.31 (t, 3H)-互変異性体2、(Z)-エチル3-(2-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシアクリレート
MS (ES) C11H11BrO3 理論値:270/272、測定値:271/273(M+H)+、約100%
中間体1B-方法3a(M3a)による合成
4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン(1B)
MS (ES) C15H8ClFO3 理論値: 290/292, 測定値: 291/293 (M+H)+, 95%
中間体8B-方法3b(M3b)による合成
2-(7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル)ベンゾニトリル(1K)
MS (ES) C17H11NO3 理論値: 277, 測定値: 278 (M+H)+, 100%
MS (ES) C16H9NO3 理論値: 263, 測定値: 264 (M+H)+, 100%
4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-オン(11B)
MS (ES) C14H7ClFNO3 理論値: 291/293, 測定値: 292/294 (M+H)+, 約92%
中間体1D-方法4(M4)による合成
エチル2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノエート(1D-82)
MS (ES) C20H16ClFO5 理論値: 390/392, 測定値: 391/393 (M+H)+, 95%
(R)-エチル2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノエート((R)-1D)
MS (ES) C20H16ClFO5 理論値: 390/392, 測定値: 391/393 (M+H)+, 100%
中間体1Q-方法5(M5)による合成
(R)-tert-ブチル2-((4-クロロ-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノエート1Q
MS (ES) C16H17ClO5 理論値: 324/326, 測定値: 325/327 (M+H)+, 95%
(R-)tert-ブチル2-((4-(4-メチルチオフェン-3-イル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノエート((R)-16D)
MS (ES) C21H22O5S 理論値: 386, 測定値: 387 (M+H)+, 100%
中間体1E-方法6a(M6a)による合成
2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパン酸(1E-99)
MS (ES) C18H12ClFO5 理論値: 362/364, 測定値: 363/365 (M+H)+, 98%
2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル)オキシ)プロパン酸(14E)
MS (ES) C17H11ClFNO5 理論値: 365/367, 測定値: 364/366 (M-H)+, 94%
中間体1G-方法7a(M7a)による合成
(3S)-エチル1-(2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノイル)ピペリジン-3-カルボキシレート(1G)
MS (ES) C26H25ClFNO6 理論値: 501/503, 測定値: 502/504 (M+H)+, 100%
中間体(S,S)-1L-方法7c(M7c)による合成
(S)-エチル1-((S)-2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-3-カルボキシレート((S,S)-1L)
GC-MS C11H19NO4 理論値: 229, 測定値: 229 (M+), 93%.
中間体1M-方法7b(M7b)による合成
(R)-tert-ブチル4-(2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1M)
MS (ES) C27H28ClFN2O6 理論値: 530/532, 測定値: 531/533 (M+H)+, 100%
中間体1N-方法6c(M6c)による合成
(R)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-((1-オキソ-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)オキシ)-2H-クロメン-2-オンTFA塩(1N)
MS (ES) C22H20ClFN2O4 理論値: 430/432, 測定値: 431/433 (M+H)+, 100%
化合物47-方法6b(M6b)による合成
(3S)-1-(2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノイル)ピペリジン-3-カルボン酸(47)
MS (ES) C24H21ClFNO6 理論値: 473/475, 測定値: 474/476 (M+H)+, 100%
7-((1-(3-(2H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ)-4-(o-トリル)-2H-クロメン-2-オン(42)
MS (ES) C25H25N5O4 理論値: 459, 測定値: 460 (M+H)+, 99%
(R)-イソプロピル2-((2-オキソ-4-(o-トリル)-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノエート(55)
MS (ES) C22H22O5 理論値: 366, 測定値: 367 (M+H)+, 95%
2-モルホリノエチル2-((R)-1-((R)-2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノイル)ピペリジン-3-イル)アセテート(125)
MS (ES) C31H34ClFN2O7 理論値:600/601、測定値:601/602 (M+H)+、98%
(S)-((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル1-((R)-2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノイル)ピペリジン-3-カルボキシレート(121)
MS (ES) C29H29ClFNO9 理論値: 589/591, 測定値: 590/592 (M+H)+, 99%
(R)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-((1-(4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ)-2H-クロメン-2-オン(166)
MS (ES) C24H21Cl2FN2O5 理論値: 506/508, 測定値: 507/509 (M+H)+, 100%
基本的に国際公開第2016/193231号に記載されているように、特に実施例1に記載されているように(これは参照により本明細書に組み込まれる)、TR-FRETアッセイを実施した。ミトコンドリア転写の背景に関しては、Falkenbergら(2002年)及びPosseら(Posseら、2015年)が参照される。方法は、ミトコンドリアRNA-ポリメラーゼの活性をその産物である407bpの長鎖RNA配列の形成の検出によりモニターする。産物の検出は、RNA産物配列内の特定及び隣接の配列への2つのDNA-オリゴヌクレオチドプローブのハイブリダイゼーションによって促進される。プローブをアニールすると、アクセプタヌクレオチドプローブ(ATT0647、5')に直接カップリングされた又は反対側でビオチン化ドナーヌクレオチドプローブ(ユウロピウムクリプテート、3')と相互作用するカップリングされたストレプトアビジンにより誘導された、2つのフルオロフォアを、Walters及びNamchuk(2003)に概説されているように蛍光ドナー-アクセプタ対として役立つのに十分なほど近接させる。したがって、340nmにおいて励起すると、665nmのFRETシグナルが生成される。
TaqMan(商標)(Thermo Fisher Scientific社、Waltham MA)技術に基づいたリアルタイム定量PCR(qRT-PCR)を、基本的に(Heidら、1996年)に記載されているように実施した。10%ウシ胎仔血清及び2mM L-グルタミンを補充/添加したRPMI培地において化合物処置する1日前に、Hela細胞を播種した。細胞を化合物又は媒体(DMSO)の希釈系列を使って4時間インキュベートした後、RNeasy Mini Kit(Qiagen社、Hilden D)を製造業者の指示書に従って使用して、RNAの採取及び抽出を行った。NanoDrop-2000(Thermo Fisher Scientific社、Waltham MA)を使用して、RNA濃度を分光測定し、正規化した後、「High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit」(Thermo Fisher Scientific社、Waltham MA)を使用して、cDNA合成した。7500 Fast Real-Time PCR機(Applied Biosystems社、Foster City CA)で「TaqMan Fast Advance Master Mix」(Thermo Fisher Scientific社、Waltham MA)を使用して、qRT-PCRを実施した。
化合物の活性は、実施例4によるミトコンドリア転写活性をホモジニアスTR-FRETアッセイにより決定し、実施例5によるミトコンドリア転写の阻害を定量的リアルタイムPCRアッセイによって決定し、以下のスキームに従って分類して、化合物番号及びIUPAC名と共にTable 4(表5)に列挙する。:
指数増殖期に生体外細胞培養から単離されたA2780卵巣癌細胞(100μLのPBS/Matrigel中1×107細胞)を、0日目に各雌性ヌードマウスに皮下移植した。マウスを、Table 5(表6)に記載されているように厳密に制御され標準化されたバリア条件下にIVCで維持した。
忍容性:化合物14での処置では、忍容性が良好であり、体重減少が軽度で一過性にすぎず、高用量での処置18日目に最下点を示した(図1Bを参照のこと)が、毒性の徴候は認められなかった。最後に剖検から、異常な観察結果は示されなかった。
指数増殖期に生体外細胞培養から単離されたDLD-1結腸癌細胞(100μLのPBS/Matrigel中5×106細胞)を、0日目に各雌性BALB/cヌードマウスに皮下移植した。マウスを、厳密に制御され標準化されたバリア条件下にIVCで維持した。
忍容性:化合物14での処置では、DLD-1結腸癌腫瘍モデルにおいても忍容性が良好であり、低及び中用量の化合物14の場合、対照マウスと同様の体重減少が伴い、高用量の化合物14の場合、体重減少が中等度であったが、毒性の徴候は認められなかった。剖検は最後に異常な観察結果を示さなかった。ソラフェニブで処置したマウスは、処置の過程の重度の体重減少を示した(図2Bを参照のこと)。
CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega社)は、培養中の生細胞の数を決定する同質の方法である。それは、ATPの定量化に基づいており、代謝的に活性な細胞の存在を示唆する。
細胞パネルからの被験細胞系は、被験POLRMT阻害剤(化合物38、47及び14)に対して異なるIC50値を示した。Table 8(表9)を参照のこと。HEC-59細胞系は、3つの阻害剤すべてに対して抵抗性を示し、NCI-H23は、化合物47に対して抵抗性を示した。NCI-H23細胞系は、化合物14及び38に対して中等度の感受性を示した。NCI-H596細胞系は、3つの化合物すべてに対して中等度の感受性を示した。他のすべての被験細胞系は、3つの化合物すべてに対して良好又は非常に良好な感受性を示した。このアッセイにおいて最も感受性の高い細胞系はHRT-18であった。
(参考文献)
Claims (15)
- 一般式(I)の化合物
Rは、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチル又は-エチル、特に-メチルであり;
R1は、-H、又は-メチル、好ましくは-Hであり;
Mは、CH又はNであり;
Wは、
R2は、C1〜C4-アルキル、-ハロゲン、-CN、好ましくは-メチル、-エチル、-Cl、又は-Brであり;
Xは、n=1又は2の場合、-ハロゲン、又は-CN、好ましくは-Cl、-Br、又は-Fであり、特に-Fであり;
n=0、1、又は2、好ましくは0又は1であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、-C1〜C4-アルキル若しくは-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル、若しくは-シクロプロピル;又は
非置換若しくは置換ピリジン残基;又は
非置換若しくは置換フェニル残基、好ましくはパラ位が置換されているフェニル残基であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、N、R3及びR4は、非置換又は置換5員又は6員飽和ヘテロ環を形成し;或いは
Yは、-OR11であり、ここで、R11は、-H又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H、-メチル、-エチル、又は-イソプロピルである]、
又はその薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。 - Rが、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチル又は-エチル、特に-メチルであり;
R1が、-H、又は-メチル、好ましくは-Hであり;
Mが、-CHであり;
Wが、
R2は、メチル、-ハロゲン、-CN、好ましくは-メチル、-Cl、又は-Brであり;
Xは、n=1又は2の場合、-ハロゲン、又は-CN、好ましくは-Cl、-Br、又は-Fであり、特に-Fであり;
n=0、1、又は2、好ましくは0又は1であり;
Yが、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、-C1〜C4-アルキル若しくは-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル、若しくは-シクロプロピルであり;又は
非置換若しくは置換ピリジン残基;又は
非置換若しくは置換フェニル残基、好ましくはパラ位が置換されているフェニル残基であり;
Yが、-NR3R4であり、ここで、N、R3及びR4は、非置換又は置換5員又は6員飽和ヘテロ環を形成し;或いは
Yが、-OR11であり、ここで、R11は、-H又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H、-メチル、-エチル、又は-イソプロピルである、
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。 - Yが、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、ピリジン残基;又は-(CH2)pOH(ここで、p=1又は2)で置換されているフェニル残基であり;或いは
-C1〜C4-アルキル又は-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル又は-シクロプロピルである、
請求項1又は2に規定の化合物。 - N、R3及びR4が一緒になって、非置換又は置換ピペリジン、ピペラジン又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:
-C1〜C4-アルキル;
-(CH2)m-COOR5、ここで、R5は、-H、-C1〜C8-アルキル、-C2〜C4-アルキル-N-モルホリン又は下記の基
-(CH2)mCONR6R7、ここで、R6及びR7は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-CO-(C2〜C4-アルケニル);-CO-CH2-Cl;-CO-CH2-CH3;
-NH-CO-(C2〜C4-アルケニル);-NH-CO-CH2-Cl;-NH-CO-CH2-CH3;
-F;
-CN;
-SO3H;
-SO2NR8R9、ここで、R8及びR9は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-SONHR10、ここで、R10は、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチルである;或いは
- N、R3及びR4が一緒になって、非置換又は置換ピペリジン又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:
-C1〜C4-アルキル;
-(CH2)m-COOR5、ここで、R5は、-H、-C1〜C8-アルキル、-C2〜C4-アルキル-N-モルホリン又は下記の基
-(CH2)mCONR6R7、ここで、R6及びR7は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-F;
-CN;
-SO3H;
-SO2NR8R9、ここで、R8及びR9は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-SONHR10、ここで、R10は、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチルである;或いは
- Rが、-メチル、好ましくは(R)-メチルであり;
R1が、-Hであり;
m=0、又は1であり;
Wが、
R2は、メチル、又は-Clであり;
Xは、n=1の場合、-Fであり;
Yが、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-Hであり、
R4は、ピリジン残基、
パラ位が置換されているフェニル残基、好ましくはパラ位が-(CH2)2OHで置換されているフェニル残基、又は
シクロプロピル若しくはイソプロピル残基であり;
或いは
N、R3及びR4は一緒になって、ピペリジン残基又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CH2CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、又は-CNの1種で置換されている、請求項1から5の少なくとも一項に規定の化合物。 - Rが、(R)-メチルであり;
R1が、-Hであり;
Wが、
R2は、メチル、又は-Cl、好ましくは-Clであり;
Xは、n=1の場合、-Fであり;
Yが、-NR3R4であり、ここで、
N、R3及びR4は、ピペリジン残基又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:-COOH、-CH2COOH、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、又は-CN、好ましくは-COOH、-CH2COOH、-CONHCH3又は-CH2CONHCH3、より好ましくは(S)-COOH、(R)-COOH、(S)-CH2COOH又は(R)-CH2COOH、特に(S)-COOH、(R)-COOH、(S)-CH2COOH又は(R)-CH2COOHで置換されているピペリジン残基の1種で置換されている、請求項1、2、及び4から6の少なくとも一項に規定の化合物。 - ピペリジン残基又はピロリジン残基の3位が置換されている、請求項1、2、及び4から7の少なくとも一項に規定の化合物。
- Xが、フェニル環のパラ位に存在する、請求項1から8の少なくとも一項に規定の化合物。
- 7-[1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]クロメン-2-オン、
(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-(2-ピリジル)プロパンアミド、
7-(1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
メチル1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
メチル1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホン酸、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-(1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)クロメン-2-オン、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N-メチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
エチル(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
エチル(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
N-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N-メチル-ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-シクロプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸、
7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-(2-ピリジル)プロパンアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
4-(2-クロロフェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]クロメン-2-オン、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]プロパンアミド、
(2R)-N-イソプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸、
N,N-ジメチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-オキソ-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-1-ピペリジル]エトキシ]クロメン-2-オン、
エチル2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
7-[1-メチル-2-オキソ-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-1-ピペリジル]エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
3-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(2R)-N,N-ジメチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
(3R)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-メチル-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
(3R)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸、
イソプロピル(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
エチル2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
エチル2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]酢酸、
2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]酢酸、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
N-イソプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-スルホンアミド、
イソプロピル(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
(3R)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
7-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
7-[1-メチル-2-[3-(メチルスルホンイミドイル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
4-(2-クロロフェニル)-7-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]クロメン-2-オン、
エチル1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-スルホンアミド、
(3R)-N,N-ジメチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-[3-(メチルスルホンイミドイル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エトキシ]クロメン-2-オン、
メチル2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]アセテート、
エチル2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
エチル2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
メチル2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]アセテート、
(3S)-N,N-ジメチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
N-エチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
エチル2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
エチル2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
エチル3-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
イソプロピル2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
エチル1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシブタノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシブタノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパン酸、
エチル2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパノエート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-2-メチル-プロパンアミド、
N-イソプロピル-2-メチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
イソプロピル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
tert-ブチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-モルホリノエチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
ヘプチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-N-メチル-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイルピペリジン-3-カルボキサミド、
イソプロピル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
tert-ブチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル] -3-ピペリジル]アセテート、
2-モルホリノエチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
ヘプチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、及び
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]-N-メチル-アセトアミド、
メチル1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-4-カルボキシレート、
(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパンアミド、
1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-4-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセトアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-エチルフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
メチル(2S)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
メチル(2R)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
メチル1-メチル-4-[rac-(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
(2S)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
3-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]安息香酸、
(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(2-メトキシエチル)フェニル]プロパンアミド、
4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]安息香酸、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]アセテート、
メチル5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]アセテート、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]酢酸、
メチル2-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-4-カルボキシレート、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]酢酸、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボン酸、
メチル6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
(2R)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
2-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-4-カルボン酸、
メチル5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボン酸、
メチル4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
メチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸、
4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
1-メチル-4-[rac-(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-シアノフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2,6-ジクロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(4-プロパ-2-エノイルピペラジン-1-イル)エトキシ]クロメン-2-オン、
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]プロパ-2-エンアミド、
7-[(1R)-2-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)クロメン-2-オン、
2-クロロ-N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセトアミド、
4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(4-プロパノイルピペラジン-1-イル)エトキシ]クロメン-2-オン、
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]プロパンアミド、
rac-(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
tert-ブチルrac-(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル2-[4-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、及び
エチル2-[4-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。 - 請求項1から10の少なくとも一項に規定の化合物を製造する方法であって、
(a)式(A)の化合物
をレゾルシン又は2,6-ジヒドロキシピリジンと反応させて、式(B)の化合物
を得る工程、又は
(a1)式(K)の化合物
を三臭化ホウ素と反応させて、式(B)の化合物
を得る工程と、
(b)以上に規定された式(B)の化合物をアルキル化剤、好ましくは式Z-OH又はZ-Brのアルキル化剤[式中、Zは、下記の基であり、
でアルキル化して、式(C)の化合物
を得る工程と
を含む方法。 - 請求項1から9の少なくとも一項に規定の化合物を製造する方法であって、Yが、請求項1から9のいずれか一項に規定の-NR3R4であり、(a)式(D)の化合物
を加水分解して、式(E)の化合物
を得る工程と、
(b)式(E)の化合物をアミド化して、式(F)の化合物
を得る工程と
を含む方法。 - 医薬としての使用のための請求項1から10の少なくとも一項に規定の化合物。
- がん、好ましくは黒色腫、転移性悪性黒色腫、膵がん、肝細胞癌、リンパ腫、急性骨髄性白血病、乳がん、膠芽腫、子宮頸がん、腎がん、結腸直腸がん又は卵巣がんの処置における使用のための請求項1から10の少なくとも一項に規定の化合物。
- 別のがん治療、好ましくは化学療法、免疫療法、ホルモン療法、幹細胞移植療法、放射線療法又は手術から選択されるがん治療と同時、交互又はその後に組み合わせてがんを処置する方法における使用のための請求項1から10の少なくとも一項に規定の化合物。
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