ES2540803T3 - 4-Aril-1,4-dihidro-1,6-naftiridinamidas sustituidas y su uso - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que D representa C-R4, en la que R4 significa hidrógeno o metilo Ar representa un grupo de fórmula**Fórmula** en la que * significa el punto de unión, y R9 significa etilo, metoxi o trifluorometoxi, R1 representa metilo o trifluorometilo, R2 representa metilo, etilo, n-propilo o isopropilo y R3 representa hidrógeno o metilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Description
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así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Las definiciones de restos especificadas por separado en las respectivas combinaciones o combinaciones preferidas de restos también se sustituyen discrecionalmente por definiciones de restos de otras combinaciones independientemente de las combinaciones especificadas respectivas de los restos.
5 Se prefieren muy especialmente combinaciones de dos o varios de los intervalos preferidos anteriormente mencionados.
Otro objetivo de la invención es un procedimiento para preparar los compuestos según la invención de fórmula (I) caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II)
10 en la que Ar tiene el significado indicado anteriormente, en un disolvente inerte dado el caso en presencia de un ácido, de una combinación de ácido/base y/o de un agente deshidratante con un compuesto de fórmula (III)
en la que R1 tiene el significado indicado anteriormente y 15 T representa alilo o 2-cianoetilo,
para dar un compuesto de fórmula (IV)
en la que Ar, T y R1 tienen respectivamente los significados indicados anteriormente, éste se condensa luego en un disolvente inerte con un compuesto de fórmula (V)
en la que D y R3 tienen los significados indicados anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (VI)
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en la que Ar, D, T, R1 y R3 tienen respectivamente los significados indicados anteriormente, a continuación se alquilan los compuestos de fórmula (VI) en un disolvente inerte dado el caso en presencia de una base con un compuesto de fórmula (VII) o una sal de trialquiloxonio de fórmula (VIII)
en las que
R12
representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido con cicloalquilo (C3-C7) o hasta tres veces con flúor,
R12A
representa metilo o etilo, X representa un grupo de partida como, por ejemplo, halógeno, mesilato, tosilato o triflato, 10 y Y-representa un anión no nucleófilo como, por ejemplo, tetrafluoroborato,
o se alquilan en presencia de un ácido con un ortoformiato de trialquilo de fórmula (IX)
en la que R12A tiene el significado indicado anteriormente, 15 para dar compuestos de fórmula (X-A)
en la que Ar, D, T, R1, R3 y R12 tienen respectivamente los significados indicados anteriormente,
o se hacen reaccionar los compuestos de fórmula (VI) en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (XI)
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Esquema 8
[a): piperidina/ácido acético catalítico, diclorometano, reflujo, 24 h; b): isopropanol, reflujo, 12-72 h; c): triflato o yoduro de alquilo, base, THF o DMF, TA; o tetrafluoroborato de trialquiloxonio, diclorometano, TA; u ortoformiato
5 de trialquilo, ácido sulfúrico catalítico, 100-130 ºC; o R11-SO2-Cl, piridina, TA; d): T = 2-cianoetilo: NaOH acuoso, DME/agua, TA; T = alilo: (PPh3)3RhCl, agua/etanol/ácido acético, 75 ºC; e): 1,1'-carbonildiimidazol, éster etílico de ácido acético, TA, 12 h; f): amoniaco acuoso, DMF, 50-100 ºC, 0,5-12 h].
Los compuestos según la invención actúan como antagonistas del receptor mineralocorticoide y muestran un valioso espectro de acción farmacológico imprevisible. Por tanto, son adecuados para uso como fármacos para el
10 tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales.
Los compuestos según la invención son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de distintas enfermedades y estados debidos a enfermedades, especialmente de enfermedades que se caracterizan o por un aumento de la concentración de aldosterona en plasma o por un cambio de la concentración en plasma de aldosterona respecto a la concentración en plasma de renina o van acompañados de estos cambios. Por ejemplo, son de mencionar:
15 hiperaldosteronismo primario idiopático, hiperaldosteronismo con hiperplasia de la glándula suprarrenal, adenomas de la glándula suprarrenal y/o carcinomas de la glándula suprarrenal, hiperaldosteronismo con cirrosis hepática, hiperaldosteronismo con insuficiencia cardiaca, así como hiperaldosteronismo (relativo) con hipertonía esencial.
Los compuestos según la invención son además adecuados debido a su mecanismo de acción para la profilaxis de la muerte cardiaca súbita en pacientes que tienen un riesgo elevado de fallecer de una muerte cardiaca súbita. Éstos 20 son especialmente pacientes que padecen, por ejemplo, una de las siguientes enfermedades: hipertonía primaria y secundaria, enfermedad cardiaca hipertensiva con o sin insuficiencia cardiaca congestiva, hipertonía resistente a
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terapia, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho estable e inestable, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, cardiomiopatías dilatadas, cardiomiopatías primarias congénitas como, por ejemplo, síndrome de Brugada, cardiomiopatías provocadas por la enfermedad de Chagas, choque, arteriosclerosis, arritmia auricular y ventricular, ataques transitorios e isquémicos, accidente cerebrovascular, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, trastornos de la circulación periférica, enfermedades obstructivas arteriales como claudicación intermitente, disfunción asintomática del ventrículo izquierdo, miocarditis, cambios hipertróficos del corazón, hipertonía pulmonar, espasmos de las arterias coronarias y de las arterias periféricas, trombosis, enfermedades tromboembólicas, así como vasculitis.
Los compuestos según la invención pueden usarse además para la profilaxis y/o el tratamiento de formación de edema como, por ejemplo, edema pulmonar, edema renal o edema debido a insuficiencia cardiaca, y de reestenosis, como después de terapias trombolíticas, angioplastias transluminales percutáneas (ATP) y angioplastias coronarias (PTCA), trasplantes de corazón, así como operaciones de derivación.
Además, los compuestos según la invención son adecuados para uso como diurético ahorrador de potasio y en trastornos de electrolitos como, por ejemplo, hipercalcemia, hipernatremia o hipopotasemia.
Los compuestos según la invención son igualmente adecuados para el tratamiento de enfermedades renales como insuficiencia renal aguda y crónica, enfermedad renal hipertensiva, nefritis arteriosclerótica (crónica e intersticial), nefroesclerosis, insuficiencia renal crónica y enfermedades renales quísticas para prevenir lesiones renales que pueden causarse, por ejemplo, por inmunosupresores como ciclosporina A en trasplantes de órganos, así como en cáncer de riñón.
Además, los compuestos según la invención pueden usarse para la profilaxis y/o el tratamiento de diabetes mellitus y complicaciones diabéticas como, por ejemplo, neuropatía y nefropatía.
Los compuestos según la invención pueden usarse además para la profilaxis y/o el tratamiento de microalbuminuria, por ejemplo, debida a diabetes mellitus o hipertensión, así como de proteinuria.
Los compuestos según la invención también son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que van acompañadas o de un aumento de la concentración de glucocorticoides en plasma o de un aumento de la concentración local de glucocorticoides en el tejido (por ejemplo, del corazón). Son de mencionar, por ejemplo: trastornos de la función de la glándula suprarrenal que conducen a una sobreproducción de glucocorticoides (síndrome de Cushing), tumores de la corteza de la glándula suprarrenal con sobreproducción resultante de glucocorticoides, así como tumores de la hipófisis que producen autónomamente ACTH (hormona adrenocorticotrópica) y de esta manera conducen a hiperplasias de la glándula suprarrenal con enfermedad de Cushing resultante.
Además, los compuestos según la invención pueden usarse para la profilaxis y/o el tratamiento de obesidad, del síndrome metabólico y de la apnea del sueño obstructiva.
Los compuestos según la invención pueden usarse además para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias que son causadas, por ejemplo, por virus, espiroquetas, hongos, bacterias o micobacterias, así como de enfermedades inflamatorias de etiología desconocida como la poliartritis, el lupus eritematoso, la peri o poliarteritis, la dermatomiositis, la esclerodermia y la sarcoidosis.
Además, los compuestos según la invención pueden usarse para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central como depresiones, estados de ansiedad y dolores crónicos, especialmente migraña, así como en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Parkinson.
Los compuestos según la invención también son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de lesiones vasculares, por ejemplo, después de operaciones como angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), implantes de prótesis endovasculares, angioscopia coronaria, reoclusión o reestenosis después de operaciones de derivación, así como en disfunción endotelial, en enfermedad de Raynaud, en la tromboangitis obliterante (síndrome de Buerger) y en el síndrome de Tinnitus.
Otro objetivo de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, especialmente de las enfermedades previamente mencionadas.
Otro objetivo de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, especialmente de las enfermedades previamente mencionadas.
Otro objetivo de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, especialmente de las enfermedades previamente mencionadas, usando una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos según la invención.
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Los compuestos según la invención pueden usarse solos o en caso de necesidad en combinación con otros principios activos. Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos uno de los compuestos según la invención y uno o varios otros principios activos, especialmente para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades previamente mencionadas. Como principios activos de combinación adecuados
5 son de mencionar a modo de ejemplo y preferiblemente:
los principios activos que disminuyen la tensión arterial, a modo de ejemplo y preferiblemente del grupo de los antagonistas del calcio, antagonistas de la angiotensina AII, inhibidores de la ACE, antagonistas de la endotelina, inhibidores de la renina, bloqueantes de los receptores alfa, bloqueantes de los receptores beta e inhibidores de la cinasa rho;
10 diuréticos, especialmente diurético con acción sobre el asa de Henle, así como tiazidas y diuréticos similares a tiazida;
agentes con acción antitrombótica, a modo de ejemplo y preferiblemente del grupo de los inhibidores de la agregación de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolíticas;
principios activos modificadores del metabolismo de las grasas, a modo de ejemplo y preferiblemente del grupo
15 de los agonistas de los receptores tiroideos, inhibidores de la síntesis de colesterol como a modo de ejemplo y preferiblemente inhibidores de la síntesis de HMG-CoA-reductasa o de escualeno, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de la CETP, inhibidores de la MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de lipasas, adsorbentes de ácido gálico polimérico, inhibidores de la reabsorción de ácido gálico y antagonistas de la lipoproteína (a);
20 nitratos orgánicos y donantes de NO como, por ejemplo, nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-I, así como NO inhalativo;
compuestos inotrópicamente positivos eficaces como, por ejemplo, glucósidos cardiacos (digoxina), agonistas beta-adrenérgicos y dopaminérgicos como isoproterenol, adrenalina, noradrenalina, dopamina y dobutamina;
compuestos que inhiben la degradación de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y/o monofosfato de
25 adenosina cíclico (AMPc) como, por ejemplo, inhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, especialmente inhibidores de la PDE 5 como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo, así como inhibidores de la PDE 3 como amrinona y milrinona;
péptidos natriuréticos como, por ejemplo, el “péptido natriurético auricular” (“atrial natriuretic peptide”) (ANP, anaritida), el “péptido natriurético de tipo B” (“B-type natriuretic peptide”) o el “péptido natriurético cerebral” (“brain 30 natriuretic peptide”) (BNP, nesiritida), el “péptido natriurético de tipo C” (“C-type natriuretic peptide”) (CNP), así
como urodilatina;
sensibilizadores del calcio como, a modo de ejemplo y preferiblemente, levosimendan;
estimulantes de la guanilatociclasa independientes de NO, pero dependientes de hemo, como especialmente los compuestos descritos en los documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 y WO 03/095451;
35 activadores de la guanilatociclasa independientes de NO y hemo, como especialmente los compuestos descritos en los documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO 02/070510;
inhibidores de la elastasa neutrófila humana (HNE) como, por ejemplo, sivelestat o DX-890 (Reltran);
los compuestos inhibidores de las cascadas de transducción de señales como, por ejemplo, inhibidores de la tirosincinasa, especialmente sorafenib, imatinib, gefitinib y erlotinib; y/o
40 los compuestos que influyen en el metabolismo energético del corazón como, a modo de ejemplo y preferiblemente, etomoxir, dicloroacetato, ranolazina o trimetazidina.
En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un diurético como, a modo de ejemplo y preferiblemente, furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clortiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida,
45 clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, glicerina, isosorbida, manitol, amilorida o triamtereno.
Por agentes que disminuyen la tensión arterial se entiende preferiblemente compuestos del grupo de los antagonistas del calcio, antagonistas de la angiotensina AII, inhibidores de la ACE, antagonistas de la endotelina, inhibidores de la renina, bloqueantes de los receptores alfa, bloqueantes de los receptores beta, inhibidores de la
50 cinasa rho, así como los diuréticos.
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En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista de los receptores tiroideos como, a modo de ejemplo y preferiblemente, D-tiroxina, 3,5,3'-triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitiromo (CGS 26214).
En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la síntesis de HMG-CoA-reductasa de la clase de la estatinas como, a modo de ejemplo y preferiblemente, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina o pitavastatina.
En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la síntesis de escualeno como, a modo de ejemplo y preferiblemente, BMS-188494
o TAK-475.
En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACAT como, a modo de ejemplo y preferiblemente, avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba o SMP-797.
En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la MTP como, a modo de ejemplo y preferiblemente, implitapida, BMS-201038, R103757 o JTT-130.
En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma como, a modo de ejemplo y preferiblemente, pioglitazona o rosiglitazona.
En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-delta como, a modo de ejemplo y preferiblemente, GW-501516 o BAY 685042.
En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol como, a modo de ejemplo y preferiblemente, ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.
En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de lipasas como, a modo de ejemplo y preferiblemente, orlistat.
En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un adsorbente de ácido gálico polimérico como, a modo de ejemplo y preferiblemente, colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel o colestimida.
En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la reabsorción de ácido gálico como, a modo de ejemplo y preferiblemente, inhibidores de ASBT (= IBAT) como, por ejemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.
En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de la lipoproteína (a) como, a modo de ejemplo y preferiblemente, gemcabeno calcio (CI-1027) o ácido nicotínico.
Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos un compuesto según la invención, normalmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines previamente mencionados.
Los compuestos según la invención pueden actuar sistémica y/o localmente. Para este fin pueden aplicarse de forma adecuada como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva, ótica o como implante o prótesis endovascular.
Para estas vías de administración, los compuestos según la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.
Para la administración por vía oral son adecuadas formas de administración que liberan rápidamente y/o de forma modificada los compuestos según la invención que actúan según el estado de la técnica que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amorfizada y/o disuelta como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos sin recubrir o recubiertos, por ejemplo, con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o que se disuelven de forma retardada o insolubles que controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos o películas/obleas que se desintegran rápidamente en la cavidad bucal, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos de azúcar, gránulos, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
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→ 3,0 min 5 % de A → 4,0 min 5 % de A → 4,01 min 90 % de A; flujo: 2 ml/min; horno: 50 ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 9 (EM-CL):
Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90%de A → 0,1 min 90 %de A → 1,5 min 10%de A → 2,2 min 10%de A; flujo: 0,33 ml/min; horno: 50 ºC; detección UV: 210 nm.
Compuestos de partida y productos intermedios: Ejemplo 1A
1-[2-(Aliloxi)fenil]etanona
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Se calientan 542 g (3,9 mol) de 2-hidroxiacetofenona con 592 g (4,9 mol) de bromuro de alilo, 1000 g (7,2 mol) de carbonato de potasio y 13,2 g (79 mmol) de yoduro de potasio en 2,4 litros de acetona durante 24 h a reflujo. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente se filtra y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se disuelve en tolueno y se lava con solución cáustica al 10 % y agua. Después de la concentración se obtienen 689 g (98 % d.
15 t.) del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): = 2,68 (s, 3H), 4,68 (dd, 2H), 5,89 (dd, 2H), 6,09 (m, 1H), 6,99 (dd, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,71 (d, 1H).
Ejemplo 2A
1-(3-Alil-2-hidroxifenil)etanona
20
Se agitan 160 g (0,9 mol) de 1-[2-(aliloxi)fenil]etanona en un baño metálico durante 4 h a 230-240 ºC. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el producto se destila en un evaporador de capa fina a 140 ºC y 0,4 mbar (0,04 KPa). Se obtienen 155 g (97 % d. t.) del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): = 2,68 (s, 3H), 3,44 (d, 2H), 5,09 (m, 2H), 6,01 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,62 25 (dd, 1H), 12,61 (s, 1H).
23
E08715849
25-06-2015
Ejemplo 3A
1-{2-Hidroxi-3-[(1E)-prop-1-en-1-il]fenil}etanona
Se disuelven 40 g (227 mmol) de 1-(3-alil-2-hidroxifenil)etanona en 120 ml de tolueno y se mezclan con 2,17 g (5,6
5 mmol) de bis(benzonitril)dicloropaladio (II). La mezcla de reacción se calienta durante la noche a 120 ºC. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente se filtra a través de tierra de infusorios y el disolvente se elimina a vacío. Se obtienen 20,9 g (95 % d. t.) del compuesto del título que se hacen reaccionar en la siguiente etapa sin más purificación.
EM-CL (procedimiento 1): Rt = 2,36 min; [M+H]+ = 177
10 RMN 1H (300 MHz, CDCl3): = 1,91 (dd, 3H), 2,63 (s, 3H), 6,32 (m, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,59 (m, 2H), 12,74 (s, 1H).
Ejemplo 4A
2-Metil-8-[(1E)-prop-1-en-1-il]-4H-cromen-4-ona
15 Se disponen 12,52 g (313,2 mmol) de hidruro de sodio al 60 % (suspensión en aceite mineral) bajo argón a 10 ºC en 300 ml de THF absoluto. A la suspensión se añaden lentamente gota a gota 18,4 g (104,4 mmol) de 1-{2-hidroxi-3[(1E)-prop-1-en-1-il]fenil}etanona. Después de 15 min se añaden 9 g (114,9 mmol) de cloruro de acetilo. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se hidroliza con 300 ml de agua y se extrae varias veces con acetato de etilo.
20 Después de lavar la fase orgánica con solución saturada de cloruro sódico se seca sobre sulfato de sodio. A continuación, el disolvente se elimina a vacío. El residuo se recoge en 200 ml de metanol y se calienta con 50 ml de ácido clorhídrico al 20 % durante 30 min hasta 80 ºC. A continuación, el disolvente se elimina a vacío y el residuo se mezcla con 400 ml de agua. Se extrae varias veces con diclorometano. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, el disolvente se elimina a vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente:
25 diclorometano/metanol 98:2). Se obtienen 10,5 g (50,2 % d. t.) del compuesto del título como aceite amarillo.
EM-CL (procedimiento 2): Rt = 2,07 min; [M+H]+ = 201
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): = 1,98 (dd, 3H), 2,43 (s, 3H), 6,18 (s, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H).
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25-06-2015
Ejemplo 7A
4-Formil-3-(trifluorometoxi)benzonitrilo
Se disuelven 10,63 g (39,51 mmol) de 4-bromo-2-(trifluorometoxi)benzaldehído, 3,43 g (29,24 mmol) de cianuro de
5 cinc y 1,37 g (1,19 mmol) de tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) en 80 ml de DMF. A continuación, la mezcla de reacción se hace reaccionar en varias partes en un microondas monomodal (Emrys Optimizer, 5 min a 220 ºC). Las mezclas reunidas se mezclan con agua y se extraen dos veces con tolueno. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato de sodio y a continuación el disolvente se elimina en el rotavapor. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: ciclohexano/éster etílico de
10 ácido acético 10:1). Se obtienen 3,32 g (78 % d. t.) del compuesto del título del 80 % de pureza (según EM-CL).
EM (EI pos): m/z = 215 [M]+
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): = 7,85-7,91 (m, 3H), 10,20 (s, 1H).
Ejemplo 8A
Trifluorometanosulfonato de 4-ciano-2-metoxifenilo
A una solución de 20 g (134 mmol) de 4-hidroxi-3-metoxibenzonitrilo en piridina (80 ml) se añaden gota a gota lentamente 24 ml (141 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico manteniéndose la temperatura de reacción por debajo de 25 ºC con ayuda de un baño con hielo. La suspensión se agita luego 1 h a TA. Se añade agua con hielo (400 ml) y la suspensión se sigue agitando hasta que se alcanza la temperatura ambiente. Luego se
20 filtra, el sólido se disuelve en acetato de etilo y esta solución se lava con solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se obtienen 37,13 g (92 % d. t.) del compuesto del título como sólido blanco.
EM-CL (procedimiento 3): Rt = 2,54 min; EM (EI pos): m/z = 282 [M+H]+
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): = 3,97 (s, 3H), 7,60 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,92 (d, 1H).
25
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25-06-2015
Ejemplo 9A
(2E)-3-(4-Ciano-2-metoxifenil)acrilato de terc-butilo
A una solución desgasificada de 37,13 g (132 mmol) de trifluorometanosulfonato de 4-ciano-2-metoxifenilo, 35 ml
5 (245 mmol) de acrilato de terc-butilo y 90 ml (645 mmol) de trietilamina en DMF (250 ml) se añaden 4 g (5,7 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II). La solución se agita bajo atmósfera de gas protector durante 24 h a 100 ºC. A continuación se añade agua con hielo (1000 ml) y la suspensión se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: ciclohexano-éster etílico de ácido acético
10 10:1). Se obtienen 24,6 g (72 % d. t.) del compuesto del título como sólido blanco.
EM-CL (procedimiento 1): Rt = 2,59 min; EM (EI pos): m/z = 260 [M+H]+
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): = 1,48 (s, 9H), 3,93 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,89 (d, 1H).
Ejemplo 10A
15 4-Formil-3-metoxibenzonitrilo
A una solución con agitación vigorosa de 48 g (185 mmol) de (2E)-3-(4-ciano-2-metoxifenil)acrilato de terc-butilo, 207 mg (0,81 mmol) de tetróxido de osmio y 1,4 g (6,14 mmol) de cloruro de benciltrietilamonio en 750 ml de agua/THF (2:1) se añaden en partes 79 g (370 mmol) de metaperyodato de sodio manteniéndose la temperatura de
20 reacción por debajo de 30 ºC. La solución se sigue agitando 1 h a TA. Se añade agua (2000 ml) y a continuación se filtra la mezcla. El sólido restante se disuelve en acetato de etilo y la solución se lava con solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se agita con éter de petróleo. Se obtienen 21,18 g (71 % d. t.) del compuesto del título como sólido blanco.
EM-CL (procedimiento 3): Rt = 1,87 min; EM (EI pos): m/z = 162 [M+H]+
25 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): = 3,98 (s, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 10,37 (s, 1H).
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25-06-2015
Ejemplo 11A
4-Formil-3-hidroxibenzonitrilo
A una solución de 8 g (49,64 mmol) de 4-formil-3-metoxibenzonitrilo en 80 ml de diclorometano anhidro se añaden
5 gota a gota bajo atmósfera de argón a -78 ºC 100 ml de una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1 M, 100 mmol). La mezcla de reacción se agita hasta la completa reacción del producto de partida a TA (aproximadamente 5 días). La solución de reacción se ajusta luego de forma neutra a 0 ºC con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna de
10 gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 3:1). Se obtienen 4,5 g (61 % d. t.) del compuesto del título como sólido amarillo.
EM-CL (procedimiento 1): Rt = 1,38 min; [M-H]-= 146
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): = 7,38 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 10,33 (s, 1H), 11,38 (s, 1H).
Ejemplo 12A
15 Trifluorometanosulfonato de 5-ciano-2-formilfenilo
A una solución de 2 g (13,59 mmol) de 4-formil-3-hidroxibenzonitrilo y 2,5 ml (14,27 mmol) de N,Ndiisopropiletilamina en 37 ml de diclorometano anhidro se añaden gota a gota bajo atmósfera de argón a 0 ºC 2,4 ml (14,27 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico. La mezcla de reacción se agita posteriormente 1 h a
20 TA, luego se diluye con 70 ml de diclorometano y se lava sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M, solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. La solución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 7:1). Se obtienen 2,36 g (62 % d. t.) del compuesto del título como sólido blanco.
25 EM-CL (procedimiento 3): Rt = 2,34 min; [M+H]+ = 280
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): = 8,27 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 10,13 (s, 1H).
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E08715849
25-06-2015
Ejemplo 15A
4-Ciano-2-fluorobenzoato de metilo
Se disuelven 13,20 g (79,9 mmol) de ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico en 300 ml de acetona. A continuación se
5 añaden sucesivamente 22,10 g (159,9 mmol) de carbonato de potasio y 9,08 ml (95,9 mmol) de sulfato de dimetilo. Se agita 20 h a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se mezcla luego con 300 ml de agua y la acetona se elimina en el rotavapor. Se extrae varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro sódico y se secan sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina luego a vacío. El sólido restante se usa conjuntamente sin más purificación. Se obtienen 16,1 g (84 % d. t.) del compuesto del título
10 como sólido incoloro.
EM-CG (procedimiento 5): Rt = 6,23 min; [M]+ (EI pos): m/z = 179
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): = 3,90 (s, 3H), 7,83 (dd, 1H), 8,01-8,08 (m, 2H).
Ejemplo 16A
3-Fluoro-4-(hidroximetil)benzonitrilo
Se disuelven 16,10 g (89,9 mmol) de 4-ciano-2-fluorobenzoato de metilo en 150 ml de metanol. A continuación se añade en partes 3,40 g (89,9 mmol) de borohidruro de sodio. Después de realizarse la reacción (control por CCF) se ajusta a pH 3 con ácido clorhídrico diluido y se extrae varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro sódico y se secan con sulfato de magnesio. El disolvente se elimina luego 20 a vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo
15:1 → 3:7). Se obtienen 3,70 g (27,2 % d. t.) del compuesto del título.
EM-CG (procedimiento 5): Rt = 6,51 min; [M]+ (EI pos): m/z = 151
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): = 4,61 (s, 2H), 5,53 (s, 1H), 7,61-7,74 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H).
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E08715849
25-06-2015
Ejemplo 17A
3 -Fluoro-4-formilbenzonitrilo
Se disuelve 1,00 g (6,62 mmol) de 3-fluoro-4-(hidroximetil)benzonitrilo en 50 ml de diclorometano y se mezcla con
5 9,20 g (105,9 mmol) de óxido de manganeso (IV). Se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se filtra a través de una columna corta de tierra de infusorios. El disolvente se separa por destilación a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano). Se obtienen 120 mg (12,1 % d. t.) del compuesto del título.
EM-CG (procedimiento 5): Rt = 5,11 min; [M]+ (EI pos): m/z = 149
10 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): = 7,89 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 10,24 (d, 1H).
Ejemplo 18A
3-Cloro-4-formilbenzonitrilo
Se disuelven 25,0 g (164,91 mmol) de 3-cloro-4-metilbenzonitrilo en 150 ml de DMF y se mezclan con 25,55 g
15 (214,39 mmol) de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal. Se agita 20 h a 140 ºC y luego 4 h a 180 ºC de temperatura del baño de aceite. Los componentes volátiles se separan en el rotavapor y el residuo restante se hace reaccionar directamente más adelante.
El 3-cloro-4-[2-(dimetilamino)vinil]benzonitrilo bruto así obtenido se recoge en 500 ml de THF/agua (1:1) y se mezcla con 77,6 g (362,9 mmol) de peryodato de sodio. Se agita 18 h a temperatura ambiente y a continuación el
20 precipitado precipitado se separa por filtración. El filtrado se mezcla con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato de sodio y el disolvente se elimina en el rotavapor. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 7:3). Se obtienen 3,0 g (15 % d. t.) del compuesto del título.
EM-CG (procedimiento 5): Rt = 6,64 min; [M]+ (EI pos): m/z = 165
25 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): = 7,97-8,03 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 10,34 (d, 1H).
31
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US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
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TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
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CN107375291A (zh) | 2011-10-28 | 2017-11-24 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂 |
MX354242B (es) | 2011-10-28 | 2018-02-20 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Nhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas. |
US10156567B2 (en) | 2012-12-17 | 2018-12-18 | General Electric Company | In-vitro magnetic resonance detection of a target substance without separating bound magnetic nanoparticles from unbound magnetic nanoparticles |
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CN103193704B (zh) * | 2013-04-12 | 2016-03-09 | 四川铂瑞生物医药有限公司 | 2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物 |
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CN106795155B (zh) * | 2014-08-01 | 2023-06-16 | 拜耳医药股份有限公司 | 一种化合物的制备方法及其纯化以用作活性药物成分 |
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PE20180555A1 (es) * | 2015-08-21 | 2018-04-02 | Bayer Pharma AG | Procedimiento para la preparacion de (4s)-4-(4-ciano-2-metoxifenilo)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida y para la recuperacion de (4s)-4-(4-ciano-2-metoxifenilo)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida por medio de metodos electroquimicos |
US20180280414A1 (en) | 2015-10-13 | 2018-10-04 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of choroidal neovascularisation |
MX2018006474A (es) | 2015-12-02 | 2018-08-01 | Syngenta Participations Ag | Derivados de oxadiazol microbicidas. |
ES2973248T3 (es) | 2016-07-26 | 2024-06-19 | Inst Nat Sante Rech Med | Antagonista del receptor mineralocorticoide para el tratamiento de la osteoartritis |
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DE102017008472A1 (de) | 2017-09-08 | 2018-05-03 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Kombination enthaltend PDE5 Inhibitoren und Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten |
CN109721536B (zh) * | 2017-10-27 | 2020-11-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 苯基取代的稠合三环类化合物及其用途 |
EP3560922A1 (de) | 2018-04-24 | 2019-10-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid durch racemat-spaltung mittels diastereomerer weinsäureester |
WO2019223629A1 (zh) * | 2018-05-22 | 2019-11-28 | 广东东阳光药业有限公司 | 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途 |
CN110917195A (zh) * | 2018-08-20 | 2020-03-27 | 山西惠尔健生物科技有限公司 | 肌松剂阿库氯铵(Alcuronium chloride)可作为抗心律失常药物 |
JP2022519905A (ja) | 2019-02-12 | 2022-03-25 | ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胆汁酸塩排出ポンプ欠損症の患者における遺伝子型およびasbtiに対する用量依存的反応 |
PE20220251A1 (es) | 2019-03-05 | 2022-02-16 | Bayer Ag | Procedimiento para la preparacion de 4-amino-5-metilpiridona |
SG11202109546RA (en) | 2019-03-05 | 2021-09-29 | Bayer Ag | Synthesis of 4-amino-5-methyl-1h-pyridin-2(1h)-on (intermediate compound for the synthesis of the mr antagonist finerenone) from 2-chloro-5-methyl-4-nitro-pyridine-1-oxide using the intermediate compound 2-chloro-5-methyl-4-pyridinamine |
PE20221420A1 (es) * | 2019-10-17 | 2022-09-20 | Bayer Ag | Procedimiento fotoquimico para la preparacion de (4r,4s)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida |
JOP20220148A1 (ar) * | 2019-10-17 | 2023-01-30 | Bayer Ag | عملية لانتاج استرات أسيلوكسي مثيل من حمض (4s)- (4-سيانو-2-ميثوكسي فنيل)-5-ايثوكسي-2، 8-ثنائي مثيل-1، 4-ثنائي هيدرو-1، 6-نفثيريدين-3-كربوكسيليك |
CA3158165A1 (en) * | 2019-10-17 | 2021-04-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of (2-cyanoethyl (4s)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-hydroxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylate by racemate separation by means of diastereomeric tartaric acid esters |
CR20220157A (es) * | 2019-10-17 | 2022-06-02 | Bayer Ag | Procedimiento para preparar (4s)–4–(4–ciano–2–metoxi–fenil)–5–etoxi–2,8–dimetil–1,4–dihidro–1,6–naftiridin–3–carboxilato de 2–cianoetilo mediante separación de racematos utilizando ésteres diastereoméricos de ácido tartárico |
JP2023518168A (ja) | 2020-03-11 | 2023-04-28 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 対象が中心性漿液性脈絡網膜症を有するか、または有する危険性があるかどうかを決定する方法。 |
JP2023523596A (ja) | 2020-04-22 | 2023-06-06 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 心血管疾患および/または腎疾患を治療および/または予防するためのフィネレノンとsglt2阻害剤の組み合わせ |
EP3900722A1 (en) | 2020-04-22 | 2021-10-27 | Bayer AG | Combination of finerenone and pecavaptan for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases |
WO2021213493A1 (zh) * | 2020-04-24 | 2021-10-28 | 东莞市东阳光新药研发有限公司 | 二氢萘啶类化合物的晶型及其用途 |
CN113549066B (zh) * | 2020-04-24 | 2023-07-21 | 年衍药业(珠海)有限公司 | 二氢萘啶类化合物的晶型及其用途 |
WO2021254896A1 (en) | 2020-06-16 | 2021-12-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for preparing (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide enabled by a catalytic asymmetric hantzsch ester reduction |
WO2022214206A1 (en) | 2021-04-08 | 2022-10-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of finerenone and pecavaptan for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases |
WO2023004002A1 (en) * | 2021-07-21 | 2023-01-26 | Cyta Therapeutics, Inc. | Particle delivery of thyroid hormone receptor agonists and antagonists |
WO2023031277A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of ocular rosacea |
TW202328127A (zh) * | 2021-09-18 | 2023-07-16 | 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 | 取代的1,4-二氫-1,6-萘啶醯胺及其用途 |
CN114149427A (zh) * | 2021-12-18 | 2022-03-08 | 上海鼎雅药物化学科技有限公司 | 非奈利酮及其中间体的合成方法 |
WO2023205164A1 (en) | 2022-04-18 | 2023-10-26 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Processes for the preparation of finerenone |
EP4286368A1 (de) | 2022-05-31 | 2023-12-06 | Bayer Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von 4-formyl-3-methoxybenzonitril |
WO2024022481A1 (zh) * | 2022-07-29 | 2024-02-01 | 苏中药业集团股份有限公司 | 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其制备与用途 |
WO2024110523A1 (en) | 2022-11-23 | 2024-05-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Treatment of chronic kidney disease in type i diabetes mellitus |
WO2024126694A1 (en) | 2022-12-16 | 2024-06-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Sequential one-pot synthesis for preparing 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide |
CN116715664A (zh) * | 2023-06-12 | 2023-09-08 | 常州制药厂有限公司 | 一种非奈利酮关键中间体的制备方法 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4698341A (en) * | 1983-07-30 | 1987-10-06 | Godecke Aktiengesellschaft | Use of 1,6-naphthyridinone derivatives in treating pulmonary thrombosis |
DE3327650A1 (de) | 1983-07-30 | 1985-02-14 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1,6-naphthyridinon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von gefaesserkrankungen |
DE3502831A1 (de) | 1985-01-29 | 1986-07-31 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1,6-naphthyridinon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
IL75987A (en) | 1984-08-25 | 1991-07-18 | Goedecke Ag | Tri-and tetrasubstituted-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4760081A (en) * | 1984-08-25 | 1988-07-26 | Goedecke Aktiengesellschaft | 1,6-naphthyridine derivatives useful for treating diseases of the blood vessels |
DE3431303A1 (de) | 1984-08-25 | 1986-02-27 | Goedecke Ag | 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
DE19834044A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
DE19834047A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolderivate |
DE19943635A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
DE19943636A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
DE19943639A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften |
DE19943634A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-04-12 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
JP2004505081A (ja) | 2000-08-02 | 2004-02-19 | アボット・ラボラトリーズ | ジヒドロナフチリジンカリウムチャンネルオープナー |
AR031176A1 (es) | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
DE10110749A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte Aminodicarbonsäurederivate |
DE10110750A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
US7135575B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
US7563748B2 (en) | 2003-06-23 | 2009-07-21 | Cognis Ip Management Gmbh | Alcohol alkoxylate carriers for pesticide active ingredients |
DE102004012365A1 (de) | 2004-03-13 | 2005-09-29 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dihydropyridine |
JP2007230869A (ja) | 2004-04-05 | 2007-09-13 | Takeda Chem Ind Ltd | アルドステロン受容体拮抗剤 |
RU2346996C2 (ru) | 2004-06-29 | 2009-02-20 | ЮРОПИЭН НИКЕЛЬ ПиЭлСи | Усовершенствованное выщелачивание основных металлов |
WO2006066011A2 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of steroidal receptors and calcium channel activities |
DE602006020138D1 (de) | 2005-06-29 | 2011-03-31 | Compumedics Ltd | Sensoranordnung mit leitfähiger brücke |
DE102005034264A1 (de) | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Bayer Healthcare Ag | 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridincarbonitrile und ihre Verwendung |
DE102006026583A1 (de) * | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Aryl-substituierte hetero-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102006026585A1 (de) * | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Substituierte 4-Aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine und ihre Verwendung |
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