SA08290071B1 - مُركبات 4- أريل-4،1– ثنائي هيدرو-6،1- نافثيريدين أميدات مُستبدلة واستعمالها - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الاختراع بمُركبات 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxyamides مُستبدلة جديدة, وبطريقة لتحضيرها، وباستعمالها لعلاج أمراض و/أو الوقاية منها, وباستعمالها لتصنيع أدوية لعلاج أمراض و/أو الوقاية منها, وبخاصة اضطرابات قلبية وعائية (cardiovascular disorders).

Description

Y

‏نافثيريدين أميدات مُستبدلة واستعمالها‎ = TV = gam ‏ثنائي‎ — Vda) -4 ‏مُركبات‎ ‎Substituted 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine amides and their use ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxyamides ‏يتعلق هذا الاختراع بمُركبات‎ ‏مُستبدلة جديدة» وبطريقة لتحضيرها وباستعمالها لعلاج أمراض و/أو الوقاية منهاء وباستعمالها‎ ‏لتصنيع أدوية لعلاج أمراض و/أو الوقاية منهاء وبخاصة اضطرابات قلبية وعائية‎ .(cardiovascular disorders) © ‏دوراً رئيسياً في الحفاظ على الاستقرار المتجانس للسوائل والشوارد‎ aldosterone ‏يلعب‎ ‏الوحدة‎ epithelium ‏في ظهارة‎ (potassium ‏وافراز‎ sodium ‏الكهربائية بواسطة تعزيز احتجاز‎ ‏مشاركاً بذلك في الحفاظ على الحجم خارج الخلوي ثابتاً ومن‎ cdistal nephron ‏الكلوية البعيدة‎ ‏تأثيرات مباشرة على تركيب ووظيفة‎ aldosterone ‏ثم منظماً لضغط الدم. وبجانب ذلك»؛ يبدي‎ ‏ولكن آلياته الضمنية لم تتضح تماماً بعد‎ ¢(cardiac and vascular) ‏الجهاز القلبي والوعائي‎ ٠ [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)]. ‏يتكون في القشرة الكظرية‎ (steroid hormone) ‏هو هرمون ستيرويدي‎ aldosterone ‏وينتظم إنتاجه جوهرياً على نحو غير مباشر وفقاً لتدفق الدم بالكلى. يؤدي‎ .(adrenal cortex) ‏في الكلية إلى الدورة الدموية؛‎ enzyme renin ‏أي انخفاض في تدفق الدم بالكلى إلى إطلاق‎ ‏الذي له من ناحية تأثير قابض على‎ aangoitensin 11 ‏ويعمل ذلك بدورة على تنشيط تكوين‎ ٠١ ‏في القشرة الكظرية.‎ aldosterone ‏الأوعية الدموية الشريانية؛ ولكنه من ناحية أخرى ينبه تكوين‎ ‏وبالتالي كجهاز‎ (blood pressure sensor) ‏وهكذاء تعمل الكلية كجهاز إحساس لضغط الدم‎ ‏إحساس غير مباشر للحجم؛ في الدورة الدموية وتقوم» عن طريق‎ ‏بمواجهة الفقدان الخطر للحجم؛ من ناحية بزيادة‎ caldosterone ‏نظام‎ — rennin-angiotensin ‏ومن ناحية أخرى بإعادة اتزان حالة امتلاء الجهاز‎ «(angiotensin 1 ‏ضغط الدم (تأثير‎ YL -(aldosterone ‏والماء في الكلية (تأثير‎ sodium ‏امتصاص‎ sale) ‏الوعائي بزيادة‎ ‏ويمكن اختلال هذه المنظومة المتحكمة على نحو مرض بطرق متنوعة. فمثلاً يؤدي‎ ‏نتيجة لهبوط القلب واحتجاز الدم في الجهاز‎ Sli) ‏المزمن في تدفق الدم بالكلى‎ alias) ‏يلي ذلك تمدد في‎ Lely .aldosterone ‏الوريدي كنتيجة له) إلى الإطلاق الزائد المزمن لأجل‎

حجم الدم وبذلك يزداد ضعف القلب بسبب إمداد حجمي زائد إلى القلب. ويمكن أن تكون النتيجة احتقان الدم في الرئتين مع قصر النفس وتكون الوذمة ‎(edema)‏ في الأطراف: والاستسقاء ‎(ascites)‏ والتدفقات البللورية ‎«(pleural effusions)‏ وينخفض تدفق الدم بالكلى أيضاً. وبالإضافة إلى ذلك؛ يؤدي تأثير 6 الزائد إلى انخفاض في تركيز ‎potassium ©‏ في الدم وفي السائل خارج الخلوي. وفي عضلات القلب التي تلفت من قبل لسبب آخرء يمكن حدوث حالات من عدم انتظام ضربات القلب التي لها نتائج مميتة إذا اتجه الانخفاض تحت مستوى أدنى حرج. ويحتمل أن يكون ذلك أحد الأسباب الأساسية في حالات الموت القلبي المفاجئ ‎(sudden cardiac death)‏ التي تحدث بصورة مألوفة في مرض هبوط القلب. sale) ‏مسئول عن عدد من عمليات‎ aldosterone ‏وبالإضافة إلى ذلك؛ يعتقد أيضاً أن‎ ٠١ aldosterone ‏تشكيل عضلة القلب التي تلاحظ نموذجياً في هبوط القلب. وهكذاء فإن فرط إفراز‎ ‏هو مكون حاسم في نشأة مرض هبوط القلب وتطوره الذي يمكن‎ (hyperaldosteronism) (myocardial ‏إحتشاء عضلة القلب‎ Jie ‏حدوثه أصلاً بواسطة أنواع مختلفة من التلف؛‎ ‏أو ضغط الدم المرتفع.‎ (myocardial inflammation) ‏التهاب عضلة القلب‎ infarction) ‎١‏ ويدعم هذا الفرض حقيقة وجود انخفاض ملحوظ في معدل الوفيات الإجمالي في دراسات سريرية واسعة النطاق على مجموعات من المرضى بهبوط القلب المزمن وبعد إحتشاء عضلة القلب الحاد وبواسطة استخدام مقاومات ‎aldosterone (antagonists)‏ ‎[B. Pitt, F. Zannad, W.J. Remme et al., N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999); B.

Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]. ‏ويمكن على سبيل المثال تحقيق ذلك بخفض حدوث الموت القلبي المفاجئ.‎ ٠ ‏ووفقاً لدراسات حديثة. وجد أن عدداً جديراً بالاعتبار من المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الجوهري لديهم ما يسمى بنمط ‎potassium‏ السوي لفرط إفراز ‎aldosterone‏ | لأولي؛ ‏نسبة الانتشار حتى ‎71١‏ من كل ذوي ضغط الدم المرتفع: ‎L. Seiler and M. Reincke, Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekunddrer‏ ‎Hypertonie, Herz 28, 686-691 (2003). Yo‏ أفضل طريقة تشخيصية لفرط إفراز ‎aldosterone‏ سوى ‎potassium‏ هي معامل ‎[aldosterone‏ ‎renin‏ لتركيزات ‎plasma‏ المقابلة؛ بحيث يمكن أيضاً تشخيص ومن ثم علاج الارتفاعات

¢ النسبية لذ ‎aldosterone‏ بالنسبة إلى تركيزات ‎renin‏ ب ‎.plasma‏ ولهذا السبب» فإن فرط إفرازات ‎aldosterone‏ الذي يشخص مع ارتفاع ضغط الدم الجوهري هو نقطة بداية لعلاج سببي ووقائي يستحق العناء. الأقل شيوعاً بدرجة كبيرة من أنوا 2 فرط إفراز ‎aldosterone‏ المذكورة تفصيلياً أعلاه هي © الحالات المرضية التي يمكن وجود الاختلال منها ‎La)‏ في الخلايا المنتجة للهرمون بالغدة الكظرية ‎adrenal‏ ذاتهاء أو زيادة عددها أو كتلتها خلال فرط التكون النسيجي أو التكاثر. الأورام الغدية ‎(adenomas)‏ أو فرط التكون النسيجي ‎(hperplasias)‏ المنتشرة للقشرة الكظرية هي أكثر الأسباب شيوعاً لفرط إفراز ‎aldosterone‏ | لأولي المشار إليه بمتلازمة 00775 ‎«syndrome‏ وأعراضها الرئيسية ارتفاع ضغط الدم والتقلى منخفض ‎hypokalemic potassium‏ ‎alkalosis ٠‏ وبجانب الإزالة الجراحية للنسيج المرضيء فإن الأولوية هنا أيضاً للعلاج الدوائي بواسطة مقاومات ‎aldosterone‏ ‎[H.A.

Kiihn and J.

Schirmeister (Editors), Innere Medizin, 4th edition, Springer‏ ‎Verlag, Berlin, 1982].‏ حالة ‎(pathological state) dua ye‏ أخرى مصاحبة نموذجياً لارتفاع تركيز ‎aldosterone‏ ب ‎plasma ©‏ هي تليف الكبد المتقدم. سبب ارتفاع ‎(aldosterone elevation) aldosterone‏ في هذه الحالة؛ ‎Qala‏ هو تكسير ‎aldosterone‏ المقيد الناتج من اختلال وظيفة ‎(impairment of Sl‏ ‎functions)‏ ©1197. لحمل الحجم الزائد والونئمة وانخفاض ‎potassium‏ بالدم هي العواقب النموذجية؛ التي يمكن تخفيضها بنجاح بالممارسة السريرية بواسطة مقاومات ‎-aldosterone‏ ‏تنتقل تأثيرات ‎aldosterone‏ بواسطة شبيه القشري المعدني ‎(mineralocorticoid)‏ الذي له ‎٠‏ موقع داخل الخلايا في الخلايا الهدفية ‎(target cells)‏ مقاومات ‎aldosterone‏ المتوفرة حالياً لهاء مثل ‎aldosterone‏ ذاته؛ تركيب سيترويدي قاعدي. ويتقيد استخدام تلك المقاومات السيترويدية بتفاعلاتها البينية مع متقبلات هرمونات سيترويدية أخرى؛ تؤدي في بعض الحالات إلى تأثيرات جانبية جديرة بالاعتبار متل تضخم الثدي في الذكور والعنة وعدم استمرار العلاج ‎[M.A.

Zaman, S.

Oparil, D.A.

Calhoun, Nature Rev.

Drug Disc. 1, 621-636 (2002)]. Yo‏ يعمل استخدام مقاومات فعالة غير سيترويدية أكثر انتقائية للمتقبل شبيه القشري المعدني على توفير إمكانية تجنب هذا النوع من التأثيرات الجانبية وبذلك تتحقق فائدة علاجية محددة. ‎YAAY‏

> الوصف العام للاختراع هدف هذا الاختراع هو تقديم مُركبات جديدة يمكن استخدامها كمقاومات انتقائية للمتقبل شبيه القشري المعدني ‎(mineralocorticoid receptor antagonists)‏ لعلاج اضطرابات؛ وبخاصة اضطرابات قلبية وعائية ‎«(cardiovascular disorders)‏ ّ 2 تشرح براءات الاختراع الأوروبية رقم ‎530-A‏ 133 0< ورقم ‎933-A‏ 173 0 0 ورقم ‎EPO‏ ‎ 898-A ْ‏ 189 ورقم ‎<EP 0 234 516-A‏ مُركبات ‎1,4-dyhdro-1,6-naphthyridines‏ ‏و ‎naphthyrdinones‏ لها تأثير مقاوم لل ‎calcium‏ لعلاج اضطرابات وعائية. ويذكر النمط الدوائي لهذه ‎SL‏ على سبيل المثال» في: ‎Werner et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch.

Pharmacol. 344 (3), 337-344‏ .© ‎٠‏ .)1991( وبالإضافة إلى ذلك» تحمي براءة الاختراع الدولية رقم ‎٠١٠١/07‏ مشتقات ‎1,4-dyhdro-1,6-‏ ‎naphthyridine‏ كفاتحات لقنوات ‎potassium‏ لعلاج اضطرابات متعددة» وبخاصة ‎-urological‏ ‏توصف مشتقات ‎4-fluorenonyl-‏ و ‎4-chromenonyl-1 ;4-dihydropyridine‏ كمقاومات للمتقبل شبيه القشري المعدني في براءتي الاختراع الدوليتين رقم 50058/67979760 ورقم ‎Youve 457.0 ٠‏ وتشرح براءة الاختراع الدولية رقم ‎70006/065609١1‏ مُركبات -1-3 ‎4-aryl‏ ‎carboximides 5 cyano-1 ,4-dihydropyridine-5-carboxlic esters‏ كمضمنات مزدوجة ‎(dual‏ ‎amodulators)‏ في بعض الحالات؛ لمتقبلات الهرمون الستيرويدي ‎(steroid homone‏ ‎receptors)‏ ولقنوات ‎(calcium‏ نوع- ,1» وتحمي براءة الاختراع الدولية رقم ‎YA‏ ا ‎٠٠‏ مُركبات بها تركيب مركزي 4-0130170017710106, ‎4-aryl-1‏ كمقاومات لمتقبل ‎-(aldosterone receptor antagonists) aldosterone ٠‏ يتعلق هذا الاختراع بمُركبات للصيغة العامة ‎:)١(‏ ‏1 ‏م عم 0 ‎Pog‏ يخ اج ‎H‏ ‏)"( ‎YAAY‏

- وفيها تدل 0 على ‎leds «C-R* SIN‏ ‎RY‏ هي ‎trifluoromethyl «flourine <hydrogen‏ أو ‎(C—C4) —alkyl‏ و ‎Ar‏ 2 مجموعة للصيغة: ‎oO Rr R® R®‏ ‎R®‏ 11ج ‎R® E R®‏ ‎R®‏ 7 أو و< ‎HC”‏ ‏° * * * وفيها تدل * على نقطة اتصالء؛ ‎R‏ هي ‎trifluoromethyl «cyano «trifluoromethyl «chlorine «flourine <hydrogen‏ أو ‎«(C,-Cy)-alkyl‏ ‏وكج هي 17010860 أو ‎«flourine‏ ‎٠‏ ولع قسني ‎(C1 Cy)alkoxy trifluoromethyl «(C1~Cy)-alkyl <halogen‏ أو ‎«trifluoromethoxy‏ ‏وئع هي ‎cyano‏ أو ‎«nitro‏ ‏وتعج مي ‎(Cy-Cy)-alkylthio «(C;-Cy)-alkoxy «(C;-Cy)-alkyl <halogen shydrogen‏ أى مصنصةاوالة-(ي0-,0)-01؛ ويمكن استبدال مجموعة ‎alkyl‏ في 358-5 اوللة-زنا-رن)؛ ‎(C-Cy)-alkylthio 5 )© -Cy)-alkoxy ‘eo‏ المذكورة في كل حالة حتى ‎١‏ إلى ¥ مرات بواسطة ‎«flourine‏ ‏أو ‎«phenyl‏ الذي يمكن استبداله بواسطة ‎«trifluoromethyl si (C,-Cy)-alkyl chalogen‏ ولي هي ‎(C\-Cs)-alkyl sl chalogen chydrogen‏ ‎«CH «Ej‏ تع أر ‎«N‏ ‎Y‏ و« هي العدد صفرء ١أو‏ ؟ء ويمكن في حالة وجود البديل ‎RT‏ أكثر من مرة واحدة أن تتشابه مدلولاته أو تختلف؛ وأ هي اوالة-(ي0-,©)؛ يمكن استبداله حتى ¥ مرات بواسطة ‎fluorine‏ ‏و12 هي ‎«(C-Ce)-alkyl‏ يمكن استبداله بواسطة 01اا207©102-(:0-:0) حلقي أو حتى ؟ مرات بواسطة ‎«fluorine‏ أو يدل على مجموعة للصيغة '8-:50- وفيها

: الج مسي ‎phenyl «(C;-C-)-cycloalkyl «trifluoromethyl «(Ci-Co)-alkyl‏ أو ‎heteroaryl‏ من 2 أو + أجزاء به حتى ذرتان متغايرتان من السلسلة ‎ON‏ و/أو 5 ويمكن استبدال كل من ‎phenyl‏ و ‎heteroaryl‏ بدورهما مرةٍ أو مرتين» على نحو مماثل أو متغايرء بوامطة ‎«(C-Cy)-alkyl «nitro «cyano shalogen‏ ألبطاء 10000 -(ين-ر0) ‎alkoxy ©‏ و/أو بججمطاء 0111010101 وتثع هي ‎trifluoromethyl «fluorine <hydrogen‏ أو ‎«(C-Cy)-alkyl‏ ‏وأملاحها ومُركبات تذاوبها ومُركبات تذاوب أملاحها. مركبات الاختراع هي مركبات الصيغة ‎)١(‏ وأملاحها ومركبات تذاوبها ومُركبات تذاوب ‎(Lead solvates‏ المُركبات التي تتضمنها الصيغة ‎)١(‏ والتي للصيغ المذكورة ‎Lia‏ ‎٠‏ وأملاحها ومُركبات تذاوبها ومُركبات تذاوب أملاحهاء؛ والمُركبات التي تتضمنها الصيغة ‎)١(‏ ‏والمذكورة ‎Tiny‏ كتجسيدات تمثيلية؛ وأملاحها ومُركبات تذاوبها ومُركبات تذاوب أملاحهاء كالمركبات التي تتضمنها الصيغة ‎)١(‏ والمذكورة لاحقاً وليست بالفعل أملاحاً ومُركبات تذاوب وشركبات تذاوب للأملاح. ويمكن لمُركبات هذا الاختراع,؛ وفقاً لتركيبهاء أن توجد في أشكال أيزومرية مجسامية ‎(stereoisomeric forms) ٠٠‏ (إينانتيومرات ‎«(enantiomers)‏ الأيزومرات المجسامية غير المتطابقة ‎((disatercomers)‏ . وهكذاء يتعلق هذا الاختراع ب ‎enantiomers‏ أو ‎diastereomers‏ ومخاليطها المقابلة. ويمكن عزل المكونات النقية أيزومرياً مجسامياً ‎(stereoisomerically pure‏ ‎constituents)‏ بأسلوب معروف من تلك المخاليط من ‎enantiomers‏ و/أو ‎.diastereomers‏ ‏واذا أمكن وجود مُركبات الاختراع في أشكال توتومرية ‎(tautomeric forms)‏ يتضمن هذا ‎ov.‏ الاختراع كل الأشكال التوتومرية ‎-(tautomeric forms)‏ الأملاح المفضلة لأغراض هذا الاختراع هي الأملاح المقبولة فسيولوجياً لمُركبات الاختراع. وتشمل أيضاً الأملاح التي تكون بذاتها غير مناسبة للاستعمالات الصيدلية ولكن يمكن استخدامها ‎Sle‏ لعزل مُركبات الاختراع أو تنقيتها. وتتضمن الأملاح المقبولة فسيولوجياً لمُركبات الاختراع أملاح الإضافة الحمضية ‎Yo‏ للأحماض المعدنية ‎acids 5 carboxylic acids «(mineral acids)‏ عنصطاسى ‎«Jie‏ أملاح ‎phosphoric acid «sulfuric acid <hydrobromic acid <hydrochloric acid‏ ‎benzenesulfonic «toluenesulfonic acid <ethanesulfonic acid «methanesulfonic acid‏ ‎YAAY‏

A

«propionic acid «trifluoroacetic acid «acetic acid «naphthalenedisulfonic acid «acid maleic acid «fumaric acid «citric acid «malic acid tartaric acid ¢lactic acid -benzoic acid ‏تتضمن الأملاح المقبولة فسيولوجياً لمُركبات الاختراع أملاح القواعد التقليدية مثل» على‎ ‏أملاح‎ «(potassium 5 sodium ‏والتفضيل؛ أملاح الفلزات القلوية (مثلاًء لض‎ JU ‏سبيل‎ © ‏وأملاح 0 المشتقة‎ (magnesium ‏و‎ calcium ‏أملاح‎ ia) ‏الفلزات الأرضية القلوية‎ ‏على سبيل‎ (Jie © ‏إلى 1 ذرة‎ ١ ‏العضوية التي بها‎ amines ‏من 8 أو مُركبات‎ cethyldiisopropylamine «triethylamine «diethylamine «ethylamine ‏والتفضيل؛‎ JUAN «dicyclohexylamine «triethanolamine «diethanolam 106 «monoethanolamine «arginine ¢«N-methylmorpholine «dibenzylamine «procaine «dimethylaminoethanol ~~ . -N-methylpiperidine 5 ethylenediamine «lysine ‏تشيرء لأغراض الاختراع؛ إلى تلك الأشكال من مُركبات‎ (solvates) ‏مُركبات التذاوب‎ ‏الاختراع التي تقوم؛ في الحالة الصلبة أو السائلة؛ بتكوين معقد بالتناسق مع جزئيات المذيب.‎ ‏شكل معين من مُركبات التذاوب يحدث فيها التناسق مع الماء. المائيات هي‎ a hydrates ‏مُركبات تذاوب مفضلة في سياق هذا الاختراع.‎ Vo ‏وبالإضافة إلى ذلك؛ يتضمن هذا الاختراع عقاقير تمهيدية لمُركبات الاختراع. ويتضمن‎ ‏مُركبات يمكن أن تكون بذاتها نشطة أو غير نشطة‎ (prodrugs) ‏المصطلح "عقاقير أولية‎ ‏بواسطة الأيض‎ Sia) ‏حيوياً؛ ولكنها تتحول خلال زمن بقائها في الجسم إلى مُركبات للاختراع‎ ‏أو التحليل المائي).‎ ‏وفي سياق هذا الاختراع؛ فالبدائل لها المدلول التالي؛ مالم يُذكر خلاف ذلك:‎ Ye. alkyl ‏يدلان» في سياق هذا الاختراع» على مشتق‎ )0©, - Cy)- alkyl (Ci - Cg) alkyl alkyl ‏بالترتيب. يُفضل شق‎ ccarbon ‏إلى 4 ذرات‎ ١ ‏مستقيم السلسلة أو متفرع به 1: 3 و‎ ‏ويمكن؛ على سبيل المثال والتفضيلء‎ .0 Chat ‏إلى‎ ١ ‏أو متفرع به‎ ALLL ‏مستقيم‎ ‎tert-butyl ¢sec-butyl «iso-butyl «n-butyl «isopropyl «n-propyl «ethyl «methyl ‏ذكر:‎ ‎-n-hexyl iso-pentyl sn-pentyl <1-ethylpropyl Yo ‏حلقي حلقية أحادية‎ alkyl ‏في سياق الاختراع؛ على مجموعة‎ Jy (Cs C7) cycloalkyl «carbon ‏ذرات‎ ١ ‏حلقي به إلى‎ alkyl ‏ويُفضل شق‎ . 0 SHY ‏مشبعة بها ؟ إلى‎

YAAY +

ويمكن.؛ على سبيل المقال والتفضيل» ذكر ‎«cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl‏ ‎cyclohexyl‏ و ‎-cycloheptyl‏ ‎«Ja (C) - Cy) alkoxy‏ في سياق الاختراع؛ على شق ‎alkoxy‏ مستقيم السلسلة أو متفرع به ‎١‏ إلى ؛ ذرات ‎carbon‏ ويمكن» على سبيل المثال والتفضيل» ذكر ‎cethoxy «methoxy‏ ‎n-butoxy «¢isopropoxy <n-propoxy ©‏ و ‎-tert-butoxy‏ ‎(Cy - Cy)- alkylthio‏ يدل؛ في سياق الاختراع» على شق ‎alkylthio‏ مستقيم السلسلة أو متفرع به ‎١‏ إلى ؛ ذرات 87500. ويمكن ‎٠‏ على سبيل المثال والتفضيلء ذكر ‎¢methylthio‏ ‎n-butylthio <isopropyithio «n-propylthio <ethylthio‏ و ‎-tert-butylthio‏ ‎Jay DISC, - Cy)- alkylamino‏ في سياق الاختراع؛ على مجموعة ‎amino‏ بها بديلا ‎alkyl ٠‏ مستقيما السلسلة أو متفرعان متشابهان أو متغايران؛ بكل منهما ‎١‏ إلى £ ذرات ‎«carbon‏ ‎Say‏ على سبيل المثال والتفضيل» ذكر : ‎N- «N,N-diethylamino «N,N-dimethylamino‏ ‎«V,N-diisopropylamino «N-methyl-N-n-propylamino «ethyl-N-methylamino‏ ‎N-n-butyl-N-methylamino «N-isopropyl-N-n-propylamino‏ و ‎N-tert-butyl-N-‏ ‎.methylamino‏ ‎٠‏ ال ذو © أو + أجزاء يدل؛ في سياق الاختراع؛ على حلقة متغايرة عطرية (عطري متغاير ‎((heteroarmatic)‏ بها © أو ‎١‏ ذرات حلقية تشتمل على واحدة أو اثنتين من الذرات الحلقية من ‎N ALL‏ 0 و/أو 5 وترتبط عن طريق ذرةٍ ‎carbon‏ حلقية. ويمكن؛ على سبيل المثال والتفضيل» ذكر صنق ‎sthiazolyl <imidazolyl «pyrazolyl «thieny! pyrrolyl‏ ‎pyridazinyl «pyrimidinyl «pyridyl «isothiazolyl «isoxazolyl <oxazolyl‏ و ‎-pyrazinyl‏ ‎uly halogen 9‏ في سياق الاختراع؛ ‎bromine «chlorine «fluorine‏ و ‎.iodine‏ ويفضل ‎fluorine‏ أو ‎-.chlorine‏ ‏واذا جرى استبدال شقوق ‎(radicals)‏ في مُركبات الاختراع؛ يمكن استبدال الشقوق مرةٍ أو أكثرء مالم ‎SY‏ خلاف ذلك. وفي سياق هذا الاختراع؛ كل الشقوق التي توجد أكثر من مرة واحدة لها مدلول مستقل تبادلياً. ويُفضل الاستبدال بواسطة ١؛‏ ؟ أو 7 بدائل متشابهة أو © متغايرة. الاستبدال بواسطة بديل واحد مفضل بصفة خاصة. تفضل في سياق هذا الاختراع مُركبات الصيغة ‎)١(‏ وفيها 0 هي ‎«C-R*‏ وفيها ‎YAAY‏

٠١ «trifluoromethyl ‏أو‎ methyl <hydrogen ‏هي‎ R* ‏هى مجموعة للصيغة‎ Ar o ‏ثم‎ R® © ٠ ‏م‎ ‏عي‎ <0 rR’ x * «(linkage point) ‏هي نقطة الارتباط‎ * leds «cyano ‏أو‎ chlorine «fluorine <hydrogen ‏هي‎ Rs © «nitro ‏أو‎ cyano ‏وثج هي‎ ؛))0١‎ - C4 - alkoxy «trifluoromethyl «(C1 - C4)- alkyl «bromine «chlorine ‏ول هي‎ «trifluoromethyl ‏أو‎ (C I - C4)- alkylthio «trifluoromethoxy strifluoromethyl ‏أو‎ methyl ‏واج هي‎ ‏وفيها‎ SOR! ‏أو مجموعة للصيغة‎ trifluoromethyl «(C1 —C4)-alkyl ‏ولي هي‎ ٠ trifluoromethyl ‏أن‎ (C1-C4)-alkyl ‏هي‎ R" «trifluoromethyl ‏أو‎ methyl <hydrogen ‏وتع هي‎ ‏وأملاحهاء ومُركبات تذاوبها ومُركبات تذاوب أملاحها.‎ ‏وفيها:‎ )١( ‏وفي سياق هذا الاختراع» تفضل بصفة خاصة مُركبات الصيغة‎ ‏وفيها‎ 683 aD oe «methyl ‏أو‎ hydrogen ‏هي‎ R* ‏على مجموعة للصيغة:‎ Ar ‏وتدل‎ ‎0 CN ‏أو‎ ‏مر‎ 0 rR’ * * leds ‏على نقطة الارتباطء‎ * Juv. strifluoromethoxy ‏أو‎ methoxy «ethyl ‏وتئع هي‎ «trifluoromethyl ‏أى‎ methyl R's; ‏ااي‎

١١ «isopropyl ‏أو‎ n-propyl «ethyl emethyl ‏هي‎ R” «methyl 0 1220:0860 ‏وتع هي‎ ‏وأملاحها ومُركبات تذاوبها ومُركبات تذاوب أملاحها.‎ ‏التي لها التركيبات التالية:.‎ )١( ‏وتفضل بصفة خاصة مُركبات الصيغة‎

CN CN

H.C H.C

To ZN So NN 0 0 CH, 0 0 CH,

H,N | | NN H,N | SN 7 =

H.C N H.C N 3 H : H Ch, 5 ‏و‎ ‎CN ‎H.C ‎0 ‎0 0” cH,

H,N | | SN

H,C N 2

CH, ‏وأملاحها ومُركبات تذاوبها ومُركبات تذاوب أملاحها.‎ ‏التي لها التركيبات التالية:‎ enantiomeric ‏وبالتحديد؛. تفضل بصفة خاصة مركبات‎ ‏ا‎

VY

CN CN

H 3 0 ~ 0 ~~ H "0 ~ 0 0 PR 0 0 CH, 0 9 0 CH,

TOO 00

HC” ON 77 : HC” ON 2

CN CN

"0 LO ‏اص‎ ‎0 0” cH, o ‏و3‎ 7 “cH,

OC, OC = ‘ =

HC” ON CH, HCN CH,

CN CN ge HC, o I och, 0 07 cH, : ‏بح‎ ‎OT) 7 ] ١ ==

H,C N 2 H,C N

CH, CH, ‏وأملاحها ومُركبات تذاوبها ومُركبات تذاوب أملاحها.‎ ‏تستبدل تعريفات الشقوق المشار إليها بالتحديد في المجموعات المعنية أو المجموعات‎ ‏المفضلة من الشقوق حسب الرغبة بغض النظر عن المجموعات المحددة المشار إليها للشقوق‎ ٠ ‏أيضاً بواسطة تعريفات شقوق لمجموعات أخرى.‎ ‏المجموعات من اثنين أو أكثر من النطاقات المفضلة المذكورة أعلاه تكون مفضلة بصفة‎ ‏خاصة.‎

VY

‏ويتعلق الاختراع أيضاً بطريقة لتحضير مُركبات الاختراع للصيغة (١)؛ تتميز بتفاعل‎ :) ‏مركب للصيغة‎ :

Ar ‏ع_‎ ‎(Y) ‏لها المدلول المذكور أعلاه؛‎ Ar ‏وفيها‎ © ‏في مذيب خامل؛ حسب الملائمة في وجود حمض؛ مجموعة حمض/ قاعدة و/أو عامل مزيل‎ :)7( ‏مع مركب للصيغة‎ «(dehydrating agent) ‏للماء‎ ‎0 0

T ~ 0 JM R 1 7 0 ‏لها المدلول المذكور أعلاه؛‎ Rgds ٠ «2-ethyl cyano ‏أو‎ alyl ‏على‎ T ‏وتدل‎ ‎:) ¢ ) ‏لتقديم مركب للصيغة‎

O Ar rR’ 0 (¢) ‏المدلولات المذكورة أعلاه؛‎ R 5 7 Ar ‏وفيها لكل من‎ Vo :)5( ‏ثم يكثف الأخير في مذيب خامل مع مركب للصيغة‎ 0

Lr

HN A

(°) ‏المدلولات المذكورة أعلاه؛‎ Ld ‏وفيها 0 و8‎ :)1( ‏لتقديم مركب للصيغة‎ ve

YAAY

تن" ‎Ar 0‏ 0 ‎NH‏ | | 0 ‎N EN‏ اج ‎H‏ ‏)7( ‏وفيها لكل من ‎Ar‏ نال 1 ‎R!‏ و ‎rR?‏ المدلولات المذكورة أعلاف ثم ‎J‏ مُركبات الصيغة ) 1 ( في مذيب ‎(Ja‏ حسب الملائمة في وجود قاعدة؛ مع © مركب للصيغة ‎(V)‏ أو ملح ‎trialkyloxonium‏ للصيغة ‎(A)‏ ‎Ng R 128‏ 4 تاج ‎12A Y‏ ‎R‏ ‎(A)‏ )¥( وفيهما ‎R”‏ هي ‎(Ci - Cs) = alkyl‏ يمكن استبداله بواسطة ‎(C3 - C7)-cycloalkyl‏ أو حتى ؟ مرات ‎٠‏ بواسطة ‎fluorine‏ ‎RA‏ هي ‎methyl‏ أو لطاع ‎Xs‏ هي مجموعة تاركة؛ ‎ctriflate | tosylate «mesylate chalogen Jie‏ ولا هي ‎anion‏ غير محب للنواة ‎«tetrafluoroborate fis <«(non-nucleophilic anion)‏ أو في وجود حمض مع ‎trialkyl orthoformate‏ للصيغة (1): ‎O—R 12A‏ ‎2A‏ مه ‎H‏ ‎O—R12A‏ ‎vo‏ ‏)7( ‏وفيها ‎R12‏ لها المدلول المذكور أعلاه؛ لتقديم مُركبات الصيغة ‎٠١(‏ - أ) ‎Rr"‏ ‏م عم 0 ‎T‏ ‎rR! N A‏ ‎H‏ ‎YAAY‏

Vo (I=) ‏لها المدلولات المذكورة أعلاى‎ RZ ‏و‎ R’ ‏اج‎ JT «D (Ar ‏وفيها لكل من‎ :)١١( ‏أو تتفاعل مُركبات الصيغة )7( في مذيب خامل في وجود قاعدة مع مركب للصيغة‎

Ns” rR’ 1 —S~q (M) ° ‏وفيها '! لها المدلول المذكور أعلاه؛‎ ‏ب‎ — ١ ) ‏لتقديم مُركبات الصيغة‎

AP

~S< 11 0 Ar 0 R

R' N Pr

H

(==) ‏و !لع المدلولات المذكورة أعلاه؛‎ RY GR! »17 © (Ar ‏وفيها لكل من‎ ٠ ‏بواسطة طرق معروفة‎ (= ٠ ‏أو‎ (I - ٠١( ‏في مُركبات الصيغة‎ 1 ester dc gana ‏ثم تزال‎ :(VY) ‏للصيغة‎ carboxylic acids ‏بذاتها لتقديم‎ 2 0 Ar ~R

HO SN or ‏قم جم صيرح ضع‎

H

0%) ‏و ع المدلولات المذكورة أعلاه؛‎ R? ‏لع‎ © Ar ‏وفيها لكل من‎ Vo (VV) ‏للصيغة‎ imidazole ‏إلى مُركبات‎ 1 -carbonyldiimidazole ‏ثم تحول بواسطة‎

R? 0 Ar 0”

N R' N A

H

‏أي‎

نه 7 وفيها لكل من ‎(Ar‏ © اج ‎RY GR?‏ المدلولات المذكورة أعلاه؛ ثم تتفاعل الأخيرة في مذيب ‎(Jala‏ حسب الملائمة في وجود قاعدة ملحقة مع ‎ammonia‏ ‏لتقديم مُركبات 85 للصيغة (١)؛‏

° وحسب ‎All‏ يتم فصل مُركبات الصيغة ‎)١(‏ بواسطة طرق معروفة للعامل الماهر إلى إينانتيومراتها و/أو أيزومراتها المجسامية غير المتطابقة و/أو تحويلها بواسطة )1( المذيبات و/أو (”) القواعد أو الأحماض الملائمة إلى مُركبات تذاوبهاء أملاحها و/أو مُركبات أو بأملاحها.

يمكن أيضاً إجراء تتابع العملية )¥( + (©) = (4) و (4) + (*) = )1( في مرحلة ‎٠‏ وأحدة كتفاعل من ¥ مكونات ‎(Y)‏ + (؟) + (5) + (1) بدون ‎Jie‏ الوسيط )8( وبصفة عامة؛ تجرى خطوات العملية )7( + )7( =« (4) و (4) + )2( = (3) أو )7( + (©) + )2( )1( في مذيب خامل في نطاق درجة حرارة من + ‎٠‏ ؟*مئوية إلى نقطة غليان المذيب تحت الضغط الجوي. 0 المذيبات الخاملة المناسبة لهذا الغرض هيء ‎alcohols «Mia‏ مثل ‎ethanol «methanol‏ ‎n-butanol «isopropanol «n-propanol ٠‏ أو ‎J halohydrocarbons «zert-butanol‏ ‎trichloroethane «tetrachloromethane «trichloromethane «dichloromethane‏ أو -1,2 ‎«dichloroethane‏ أو مذيبات أخرى مقثل ‎«dioxane tetrahydrofuran <acetonitrile‏ -1,2 ‎pyridine «chlorobenzene «toluene «benzene <hexane «dimethoxyethane‏ أو ‎glacial‏ ‎acetic acid‏ ويُفضل إجراء التفاعلات في ‎ethanol toluene‏ أو ‎isopropanol‏ في درجة حرارة الارتداد الخاصة بكل منها تحت الضغط الجوي. ومن المفيد إجراء التفاعلات المذكورة؛ حسب الملائمة؛ في وجود حمض؛ مجموعة حمض/ قاعدة و/أو عامل نازع للماء مثل مناخل جزيئية. أمثلة الأحماض المناسبة هي ‎«acetic acid‏ ‎methanesulfonic acid «trifluoroacetic acid‏ أو ‎p-toluenesulfonic acid‏ القواعد المناسبة بصفة خاصة هي ‎piperidine‏ أو ‎«pyridine‏ لاصطناع مُركبات ‎¢1,4-dihydropyridines‏ قارن ‎Yo‏ أيضاً:

لل ‎Meyers, Chem.

Rev. 1 982, 82, 223-243; H.

Meier et al., Liebigs‏ .اخ ‎D.M.

Stout,‏ ‎Ann.

Chem. 1977, 1888: H.

Meier et al., ibid 1977, 1895: H.

Meier et al., ibid 1976,‏ ‎F.

Bossert et al., Angew.

Chem. 1981, 93, 755.‏ ;1762 المذيبات الخاملة لخطوات العملية )7( + ‎٠١( + (V)‏ - أ) )7( + (4) > )1-14( © و( ) + ‎٠١( = )١١(‏ -ب) هي ‎«methyl sers-butyl ether «diethyl ether «Mie‏ ‎glycol dimethyl ether «tetrahydrofuran «dioxane‏ أو ‎diethylene glycol dimethyl‏ ‎hydrocarbons «ether‏ مثل ‎cyclohexane <hexane «xylene «toluene «benzene‏ أو أجزاء ‎halohydrocarbons «petroleum‏ مق___ل ‎«trichloromethane «dichloromethane‏ ‎stetrachloroethane «trichloroethane «1 ,2-dichloroethane «tetrachloromethane‏ ‎chlorobenzene «trichloroethylene ٠٠‏ أو ‎«chlorotoluene‏ أو مذيبات أخرى مقثل ‎NN-‏ ‎N,N- (DMSO) dimethyl sulfoxide «(DMF) dimethylformamide‏ ‎pyridine ~~ «(NMP) N-methylpyrrolidone «(DMPU) dimethylpropyleneurea‏ أو ‎acetonitrile‏ ويمكن بالإضافة إلى ذلك استخدام مخاليط من المذيبات المذكورة. ويُفضل استخدام ‎dimethyl formamide «dimethyl‏ في خطوة العملية )3( + (7) -> ‎٠١(‏ -أ) و ‎dichloromethane ‘eo‏ في خطوة العملية ( ‎pyridine (1 -٠١( =A) + (a‏ في خطوة العملية ‎٠ ( > 01 ) + (7)‏ ب). ويُفضل إجراء نمط العملية )1( + )3( = ‎٠١(‏ - أ) مع مقدار زائد من ‎orthoformic‏ ‎ester‏ في ‎dimethylformamide‏ أو بدون إضافة مذيب آخرء الأحماض غير العضوية القوية ‎sulfuric acid Jie‏ مفيدة كحفاز للتفاعل»؛ قارن على سبيل المثال مع: ‎[L1. Barabanov et al., Russ.

Chem.

BI. 47 (11), 2256-2261 (1 998)]. Y.‏ القواعد المناسبة لخطوة العملية )1( + ‎(T= ٠١( >- (V)‏ هي بالتحديد ‎carbonates‏ ‏الفلزات القلوية أو الفلزات الأرضية القلوية مثل ‎calcium ‘potassium ¢sodium lithium‏ أو ‎amides «potassium hydride sl sodium Jie alkali metal hydrides «cesium carbonate‏ مثل ‎sodium «lithium‏ أو ‎potassium bis(trimethylsilyl)amide‏ أو ‎lithium‏ ‎«diisopropylamide Yo‏ مركبات ‎organometallic‏ مقل ‎butyllithium‏ أى ‎«phenyllithium‏ أو قواعد ‎Py - + - Bu Jie phosphazine‏ أو ‎LJ P, — + — By‏ يسمى ‎«'Schwesinger bases’‏ قارن مع:

YA

R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T.

Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124.1837 (1991). ‏يط‎ —t— Bu phophazine ‏أو قاعدة‎ Sodium hydride ‏ويُفضل استخدام‎ carbonates ‏هي بالتحديد‎ (== ٠ ( )١١( + (1) ‏القواعد المناسبة لخطوة العملية‎ ‏أو‎ calcium cpotassium «sodium lithium ‏هه الفلزات القلوية أو الفلزات الأرضية القلوية مثل‎ ‏مركبات‎ potassium hydride ‏أى‎ sodium Jie ‏فلزية قلوية‎ hydrides «cesium carbonate ‏عضوية مثل‎ amines ‏أو‎ «phenyllithium | butyllithium ‏متتل‎ organometallic

N,N- «N-methylpiperidine «N-methylmorpholine striethylamine 1,8- «(DBN) 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene «pyridine «diisopropylethylamine 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane ‏أو‎ (DBU) diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene - ‏ويعمل في نفس الوقت كمذيب.‎ pyridine ‏8005م00). يُفضل استخدام‎ ‏أ) بدون إضافة قاعدة.‎ - ٠١( = (A) + (1) ‏بصفة عامة؛ تجرى خطوة العملية‎ ‏-أ) و‎ ٠١( )ه(‎ + (3) I= ٠١( = )0( + (5) ‏بصفة عامة؛ تجرى التفاعلات‎ nly ؛ةيوئم*٠٠١ ‏ب) في نطاق درجة حرارة من ٠٠*مئوية إلى‎ - ٠١( +- )11( + (7) ‏أ) في‎ - ٠١( «(1 ( + )1( ‏وعادة يجرى نمط العملية‎ duet. + ‏في صفرممئوية إلى‎ ١ ‏التفاعلات تحت ضغط‎ cha) ‏نطاق درجة حرارة من + ١٠٠مئوية إلى + ١٠٠*مئوية. ويمكن‎ ‏جوي أو مرتفع أو منخفض (مثلاً من 10+ إلى © بار)؛ وتجرى بصفة عامة تحت الضغط‎ ‏الجوي.‎ ‏-ب)‎ ٠١( ‏أو‎ (i - ٠١( ‏في خطوة العملية‎ 2-cyanoethyl ester ‏أو‎ allyl ‏وتجرى إزالة‎ ‏يُفضل‎ 2-cyanoethyl ester ‏بواسطة طرق معروفة معتادة في النشرات. وفي حالة‎ (OY) + ٠ potassium sl sodium ‏فلز قلوي مثل محلول‎ hydroxide ‏استخدام محلول مائي من‎ ‏لهذا الغرض . ويجرى التفاعل بصفة عامة باستخدام مذيب مشارك خامل قابل‎ hydroxide ‏في نطاق درجة‎ ¢1,2-dimethoxyethane ‏أو‎ dioxane «tetrahydrofuran Jie ¢ ‏للامتزاج بالما‎ ‏يُفضل إجراء الإزالة بمساعدة‎ allyl ester ‏؟"مئوية. وفي حالة‎ ٠ ‏حرارة من صفرتمئوية إلى‎ ‏في خليط ماء/‎ [tris(triphenylphosphine)rhodium(1) chloride] Wilkinson ‏حفاز‎ Yo ‏قارن على‎ ؛ةيوثم*٠٠١‎ + dace. + ‏في درجات حرارة من‎ 2000 acid [alcohol ‏سبيل المثال مع:‎

YAAY

‎[Moseley, J.D., Tetrahedron Lett. 46, 3179-3181 (2005).‏ أمثلة المذيبات الخاملة المناسبة لخطوة العملية ‎(VF) «= (VY)‏ هي ‎diethyl Jie ethers‏ ‎glycol dimethyl ether «tetrahydrofuran «dioxane «methyl tert-butyl ether «ether‏ أو ‎halohydrocarbons «diethylene glycol dimethyl ether‏ مقثل ‎«dichloromethane‏ ‎«tetrachloroethane strichloroethane «1,2-dichloroethane strichloromethane ©‏ ‎chlorobenzene‏ أو ‎«chlorotoluene‏ أو مذيبات أخرى مقل ‎N,N-dimethylformamide‏ ‎N- (DMPU) N,N'-dimethylpropyleneurea «(DMSO) dimethyl sulfoxide (DMF)‏ ‎.ethyl acetate 0 acetonitrile «acetone «(NMP) methylpyrrolidone |‏ ويمكن أيضاً استخدام مخاليط من المذيبات المذكورة. يفضل استخدام ‎«Tetrahydrofuran‏ ‎dimethylformamide ٠‏ أو ‎ethyl acetate‏ وعادة يجرى التفاعل في نطاق درجة حرارة من ‎de ji‏ إلى + 40 "مئوية. المذيبات الخاملة المناسبة لخطوة العملية )17( = )1( هي ‎alcohols Sie‏ مثل ‎n-butanol «isopropanol «n-propanol «ethanol «methanol‏ أو ‎Ji ethers «rert-butanol‏ ‎glycol dimethyl «tetrahydrofuran «dioxane «methyl tert-butyl cther «diethyl ether‏ ‎ether Vo‏ أو ‎«diethylene glycol dimethyl ether‏ أو مذيبات أخرى مثل ‎NN-‏ ‎N,N'- (DMSO) dimethyl sulfoxide «(DMF) dimethylformamide‏ ‎acetonitrile «(NMP) N-methylpyrrolidone «(DMPU) dimethylpropyleneurea‏ أو الماء. ويمكن أيضاً استخدام مخاليط من هذه المذيبات. ويفضل ‎Tetrahydrofuran‏ أو ‎-dimethylformamide‏ ‏7 ومن المناسب؛ كمصدر ‎ammonia‏ لهذا التفاعل» محاليل ‎ammonia‏ الغازية في واحد من المذيبات المذكورة أعلاه؛ وبخاصة في الماء. وللفائدة يمكن؛ حسب ‎AD‏ إجراء التفاعل في وجود ‎triamine‏ كقاعدة إضافية ‎N- «N-methylmorpholine «triethylamine Ji‏ ‎N, N-diisopropylethylamine «methylpiperidine‏ أى ‎«4-N,N-dimethylaminopyridine‏ ‏وبصفة عامة يجرى التفاعل في نطاق درجة حرارة من + ١٠"مئوية‏ إلى + ‎Apia) Yo‏ ‎Ye‏ ويُفضل في + ‎Reon‏ ١٠٠"مثوية.‏ مُركبات الصيغة (؟) متوفرة تجارياً. أو معروفة من النشرة أو يمكن تحضيرها على نحو مشابه لطرق معروفة من النشرة (قارن برامج التفاعل ‎(La 7 - ١‏ مُركبات الصيغة (3)؛ ‎YAAY‏

.‘ : ‎(A) «(V)‏ )3( و ‎)١١(‏ متوفرة تجارياً في العديد من الحالات؛ أو معروفة من النشرة أو يمكن تحضيرها بوا سطة طرق معروفة من النشرة. توصف مُركبات الصيغة (*) في النشرة أو يمكن الحصول عليها على نحو مشابه للعمليات المعروفة من النشرة؛ قارن على سبيل المثال مع: ‎[T.

Searls, L.W.

McLaughlin, Tetrahedron 25, 11985-11996 (1999); D.

McNamara, 5‏ ‎P.D.

Cook, J.

Med.

Chem. 30, 340-347 (1987); S.

Nesnow, C.

Heidelberger, J.‏ ‎Heterocycl.

Chem. 12, 941-944 (1975); N.C.

Hung, E.

Bisagni, Synthesis 1984, 765-‏ ‎Chem.‏ ل ‎Z.

Foldi et al., Chem.

Ber. 75 (7), 755-763 (1942); G.W.

Kenner et al.,‏ ;766 ‎Soc., 388 (1943)].‏ ‎A‏ ويمكن ‎٠‏ حسب الملاعمة إجراء فصل الإبنانتيومرات و/أو ا لأيزومرات المجسامية غير المتطابقة عند مرحلة المواد الوسيطة (6)؛ ‎٠١( (T= ٠١(‏ - ب) أو (١١)؛‏ التي تتعرض بعد ذلك منفصلة للتفاعلات اللاحقة. يمكن توضيح تحضير مُركبات الاختراع بواسطة خطط الاصطناع التالية: 0 برنامج التفاعل ‎١‏ ‏0 ‎CH,‏ 0 0 ‎CH, TT OH‏ جيب ‎CH;‏ ‎SFC,‏ ‎OH 0 |‏ ‎CH,‏ ‏0 0 ‎CH,‏ ‎d) ©‏ © ‎OH — 0” “cH, —=‏ — ‎x <>‏ ‎CH, CH,‏ 0 ‎“cH,‏ 07 ‎So‏ حب ‎Yo‏ ‎YAAY‏

كم ‎potassium iodide ‘potassium carbonate «allyl bromide:(a]‏ تحفيزي» ‎acetone‏ الارتداد؛ نا ‎7١‏ مثوية ¢ ‎<toluene «bis(benzonitrile)dichloropalladium(ll) :(c «lel‏ ٠مثرية ‎4353°Y0 - ٠١ (THF «sodium hydride <acetyl chloride :(d «dela ١١‏ ‎١‏ ساعة ‎٠١ (dT - dichloromethane «ozone . de‏ دقيقة ؟. ‎dimethyl‏ ‎[sulfide ©‏ برنامج التفاعل ‎١‏ ‎Oo‏ ‏ب © ‎CH,‏ ‎a)‏ © — = بسي ‎ne)‏ + ‎OH |‏ ‎CH, OH‏ ‎CH,‏ ‎o NO,‏ 0 ‎by ©) a)‏ ‎H,C 0 H.C 0‏ ‎CH, CH,‏ ‎NO, Q NO,‏ 0 ّ] 2 ‎H,C 0 H,C 0‏ ‎Br er CHO‏ ‎(THF «n-butyllithium :(a]‏ + 451° ؟ ‎«pyridine <acetic anhydride :(b «le lu‏ الارتدادء 1 ‎(ec cle ly‏ 11:50 مركزء ‎a «HNO;‏ 8 مئوية؛ ‎١‏ مساعة ‎N-:(d‏ ‎<bromosuccinimide | ٠‏ بتي ‎tetrachloromethane‏ الارتداد ‎N-methylmorpholine :(e‏ ‎cacetonitrile «N-oxide‏ الارتداد]. برنامج التفاعل ‎V‏

YY

Oo NO, O NH, oO CN a) b) — ‏ال‎ —

HC” To HC To HC” To

CH, CH, CH, 0 CN oO CN d)

HC™ TO He” To

B Br CHO sodium nitrite .) :(b ةيرثم"أ/٠‎ cethyl acetic «tin(Il) chloride dihydrate :(a] ‏ماء/‎ sodium cyanide «coppper(l) cyanide .Y ‏ساعة‎ ٠5 ‏صفر "مئوية؛‎ csulfuric acid ¢AIBN <N-bromosuccinimide :(c ‏؛ منوية‎ ٠ ‏مئرية؛‎ 3 1a «ethyl acetate ‏الارتداد].‎ cacetonitrile «N-methylmorpholine N-oxide :(d ‏الارتدات‎ «tetrachloromethan © ‏برنامج التفاعل ؛‎

CN

CN

QL — * ١ ‏مصحت‎ ‎~CH, ‎0 00

OH 2

CF,

CN

CN

CH, 9 0 ~CH, 0 ‏ل‎ ‏يض ل‎

He” > Yo ‏مئوية -> درجة حرارة الغرفة؛‎ jin pyridine trifluoromethanesulfonic anhydride :(a] <bis(triphenylphosphine) dichloropalladium(ll) «tert-butyl acrylate :(b ‏دقيقة‎ ٠ ‏تحفيزي؛‎ 1 tetroxide :(c ‏ساعة‎ Y¢ ‏مثروية‎ ٠١٠١ (DMF. - ٠١ «Wl /THF «sodium periodate ‏تحفيزي»‎ benzyltriethylammonium chloride ‏ساعتين].‎ ¥ aggro 2 ‏برنا مج التفاعل‎

YAAY

YY

Br Br CN a) b) = CF, TT CF ‏دناسي‎ 0” 3 0” 3 : 07H 0” ™H «zinc cyanide :(b «N-formylmorpholine ‏ثم‎ 453A - (THF «n-butyllithium :(a] © ‏7"مئوية/‎ 5 ٠ ‏فرن موجات دقيقة‎ «(DMF stetrakis(triphenylphosphine)palladium(0 ‏دقائق].‎ ‎١ ‏برنا مج التفاعل‎ 2

CN CN CN a) b) ‏ا‎ 1 1 1 rR"

CH, 2 H 0

N(CH), ib ؛ةيوئم"٠6‎ 0 - ١١ (DMF <N,N-dimethylformamide dimethyl acetal :(a] .] ‏الماء‎ [THF «sodium periodate ‏برنامج التفاعل لا‎

CN CN CN a) b) ‏يه ها‎

CH,

Br H 0 ١٠١ ال-١ ‏عصقطاء 6086100 الارتذتاداد م):‎ <AIBN ¢N-bromosuccinimide :(a] ‏مناخل جزيئية ¥ أنجستروم].‎ acetonitrile «methylmorpholine N-oxide

Ye

A ‏برنامج التفاعل‎ 0 #0 0 01

Ar ro A ‏ل بل‎

H Ao a) 1 0 b) 0 ‏عم 0 © عم‎ 0

Ady, = ‏كل‎ ‏نج‎ | N | ‏مط‎ R' | N ‏ض‎ Poe oO Ar oF oO Ar or 9 HO NN ‏حت 72 ل‎ 0, & R' ‏ض‎ N | Pore

RE oO A ‏هم‎ ‏ا‎ | N | Age

H

(b ‏ساعة‎ Y¢ ‏الارتدلاء‎ «dichloromethane «acetic acid ‏تحفيزي/‎ piperidine :(a] ‏أو‎ THF ‏أو 00106 قاعدة»‎ alkyl 0180316 (c ‏ساعق‎ YY — \Y ‏الارتداد‎ cisopropanol ‏أو‎ «dichloromethane trialkyloxonium tetrafluoroborate sl ‏درجة حرارة الغرفةء‎ «DMF © ‏الي‎ - SO, - Cl 5 ‏صمثرية‎ ٠ — ٠ ‏تحفيزي؛‎ sulfuric acid «trialkyl orthoformate ‏الماء؛ درجة‎ [DME ‏مائي؛‎ NaOH :2- cyano ethyl = T ‏درجة حرارة الغرفة؛ م‎ cpyridine :) ‏#لاتمنوية‎ acetic acid Jethanole ‏الماء/‎ «PPh3);) RhCI :alyl = T ‏حرارة الغرفة‎ ammonia :(f ‏ساعة؛‎ VY ‏درجة حرارة الغرفة؛‎ ethyl acetate «] ,1'-carbonyldiimidazole ‏ساعة].‎ ١١ - vo ؛ةيوئم*٠٠١‎ — 5٠ (DMF ‏المائية؛‎ ٠ ‏من‎ Ladi ‏وتبدي مجالاً‎ mineralocorticoid ‏تعمل مُركبات الاختراع كمقاومات مستقبل‎ ‏التأثيرات الدوائية التي لم تكن متوقعة. وهكذا فهي مناسبة للاستعمال كأدوية لعلاج أمراض في‎ ‏البشر والحيوانات و/أو الوقاية منها.‎

YAAY

Yo ‏مُركبات هذا الاختراع مناسبة للوقاية من اضطرابات عديدة وحالات صلة بأمراض و/أو‎ ‏أو بتغير في‎ «plasma aldosterone ‏علاجهاء وبخاصة باضطرابات تتميز إما بارتفاع تركيز‎ ‏أو يصاحبها هذه التغيرات.‎ plasma renin ‏بالنسبة إلى تركيز‎ plasma aldosterone ‏تركيز‎ ‏الأساسي مجهول السببء فرط إفراز‎ aldosterone ‏التي يمكن ذكرها هي: ارتفاع مستوى‎ Ab) (adrenal ‏المصاحب للتكثر النسيجي الكظري؛ الأورام الغدية الكظرية‎ aldosterone © ‏المصاحب لتليف الكبد‎ aldosterone ‏و/أو الأورام السرطانية الكظرية؛ فرط إفراز‎ adenomas) ‏المصاحب لهبوط القلب وفرط إفراز‎ aldosterone ‏فرط إفراز‎ «(cirrhosis of the liver) ‏(النسبي) المصاحب لارتفاع ضغط الدم الجوهري.‎ aldosterone ‏بسبب آلية تأثيرهاء للوقاية من الموت القلبي المفاجئ‎ liad ‏مُركبات هذا الاختراع مناسبة‎ ‏في مرضى الخطر الزائد للوفاة من الموت القلبي المفاجئ. وهم بالتحديد المرضى الذين‎ ٠ ‏يصابون مثلاً من أحد الاضطرابات التالية: ارتفاع ضغط الدم الأولي والثانوي» مرضى القلب‎ ‏بسبب ارتفاع الضغط مع فشل قلبي احتشائي أو بدونه؛ ضغط الدم المرتفع المقاوم للعلاج؛‎ ‏هبوط القلب الحاد والمزمن؛ مرضى القلب التاجيء الذبحة الصدرية المستقرة وغير المستقرة‎ ‏ذوي عضلة القلب؛ إحتشاء عضلة القلب؛ اعتلالات‎ «(stable and unstable angina pectoris) «Brugada ‏عضلة القلب التمددية؛ اعتلالات عضلة القلب الأولية الخلقية مثل عرض‎ ‏الصدمة؛ التصلب‎ «Chagas ‏بسبب مرض‎ (cardiomyopathies) ‏اعتلالات عضلة القلب‎ ‏لأذيني والبطيني؛ نوبات عابرة وفقر‎ ١ ‏الشرياني (271605016:0519)» عدم إتساق ضربات القلب‎ ‏دم موضعيء السكتة؛ الاضطرابات القلبية الوعائية الإلتهابية؛ الاضطرابات الوعائية الطرفية‎ ‏والقلبية؛ اضطرابات تدفق الدم الطرفية؛ أمراض الانسداد الشرياني مثل العرج المتقطع‎ ‏خلل وظيفية البطين الأيسر اللاعرضيء التهاب عضلة القلبء‎ «(intermittent claudication) ٠ ‏ارتفاع الضغط الرئوي؛ تقلصات‎ «(hypertrophic alterations of heart) ‏تغيرات فرط نمو القلب‎ (spasms of the coronary arteries and peripheral ‏الشرايين التاجية والشرايين الطرفية‎ (thromboembolic ‏اضطرابات الانسداد الخسري‎ «(thromboses) ‏التخثرات‎ <arteries) (vasculitis) ‏والتهاب الأوعية الدموية‎ disorders) (edema ‏ويمكن بالإضافة إلى ذلك استخدام مُركبات الاختراع للوقاية من تكون الونئمة‎ Yo ‏و/أو علاجهاء مثلاً الوذمة الرئوية؛ الوذمة الكلوية أو الوذمة المتعلقة بهبوط القلب‎ formation) ‏أو حالات إعادة التضيق مثل ما بعد علاج تذويب الخثرات؛ تقويم الأوعية عبر التجويف عن‎

له طريق الجلد ‎(PTA)‏ والتقويم الوعائي للشرايين التاجية ‎«(PTCA)‏ وإزدراع القلب وعمليات التحويل الجانبي ‎-(heart transplants and bypass operations)‏ مركبات هذا الاختراع مناسبة أيضاً فلاستخدام كمدرات للبول موفرة ‎potassium‏ ‎(potassium-sparing diuretics)‏ ولاضطرابات الشوارد الكهربائية ‎(electrolyte disturbances)‏ © مثل ارتفاع مستوى ‎calcium‏ بالدم» ارتفاع مستوى ‎sodium‏ بالدم أو انخفاض مستوى 0 بالدم. مُركبات هذا الاختراع مناسبة أيضاً لعلاج اضطرابات كلوية مثل الفشل الكلوي الحاد والمزمن؛ مرضى الكلى بسبب الضغط المرتفع؛ التهاب الكلى بسبب التصلب الشرياني ‎(arteriosclerotic nephriits)‏ (المزمن والخلالي ‎¢((chronic and interstitial)‏ التصلب الكلوي؛ ‎٠‏ الفشل الكلوي المزمن واضطرابات الكلى الحويصلية؛ ولمنع تلف الكلى الذي يمكن أن تحدثه فعلاً المثبطات المناعية ‎Jie (immunosuppressants)‏ م ‎cyclosporin‏ المصاحبة لإزدراع الأعضاء ولسرطان الكلى. وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام مُركبات الاختراع للوقاية من داء البول السكري ‎(diabetes)‏ و/أو علاجه وتوابع السكري ‎(diabetic sequelae)‏ مثل اعتلال الأعصاب واعتلال ‎٠‏ الكلى. وبالإضافة إلى ذلك يمكن استخدام مُركبات الاختراع للوقاية من البيلة الزلالية الدقيقة ‎(microalbuminuria)‏ و/أو علاجهاء التي يحدثها مثلاً داء البول السكري أو ضغط الدم المرتفع» والبيلة البروتينية. مُركبات الاختراع مناسبة أيضاً للوقاية من اضطرابات مصاحبة إما لزيادة تركيز شبيه القشري السكري في البلازما و/أو علاجها أو لزيادة موضعية في تركيز أشباه القشري السكرية في الأنسجة ‎Sl)‏ بالقلب). الأمثلة التي يمكن ذكرها هي: الإختلالات الوظيفية الكظرية ‎(adrenal dysfunctions)‏ التي تؤدي إلى زيادة إنتاج أشباه القشري السكري ‎«(Cushing aye) (overproduction of glucocorticoids)‏ أورام القشرة الكظرية التي ينتج عنها زيادة إنتاج أشباه القشري السكري وأورام الغدة النخامية التي تقوم في نفس الوقت بإنتاج ‎ACTH Yo‏ (الهرمون المنبه للقشرة الكظرية ‎((adrenalocorticotropic hormone)‏ ومن ثم التكثر النسيجي الكظري لينتج عن ذلك عرض ‎-Cushing‏

١ ‏و/أو‎ (obesity) ‏وبالإضافة إلى ذلك. يمكن استخدام مُركبات الاختراع للوقاية من البدانة‎ ‏علاجها والمتلازمة الأيضية و/أو انقطاع التنفس الانسدادي خلال النوم‎ -(obstructive sleep apnea) ‏استخدام مُركبات الاختراع للوقاية من و/أو علاج اضطرابات التهابية‎ Lad ‏ويمكن‎ ‎«spirochetes ‏تحدث مثلاً بواسطة الفيروسات؛ اللولبيات‎ (inflammatory | disorders) © ‏البكتيريا أو البكتيريا الفطرية؛ واضطربات التهابية ذات أسباب غير معروفة‎ ely hall ‏الذأب الإحمراري؛ التهاب الشرايين‎ ((polyarthitis) ‏مثل الالتهاب المفصلي المتعدد‎ ‏الالتهاب الجلدي؛ تصلب الجلد واللحمانية‎ ((peri-polyarteritis) ‏الظهاري أو المتعدد‎ -(scleroderma and sarcoidosis) ‏ويمكن أيضاً استخدام مُركبات الاختراع لعلاج اضطرابات عصبية مركزية مثل حالات‎ ve ‏والقلق والألم المزمن وبخاصة الشقيقة؛ والاضطرابات التدن العصبي‎ «(depression) ‏الاكتئاب‎ ‎. -Parkinson ‏ومتلازمة‎ Alzheimer ‏مرض‎ Jie (neurodegenerative disorders) cade ‏و/أو‎ (vascular damage) ‏مُركبات الاختراع مناسبة أيضاً للوقاية من تلف الأوعية‎ ‏إدخال‎ (PTCA) ‏تقويم الأوعية التاجية عبر التجويف عن طريق الجلد‎ Jie ‏مثلاً بعد إجراءات‎ «(coronary angioscopy) ‏التنظير الوعائي التاجي‎ (implantation of stenets) ‏الدعامات‎ ١٠ ‏إعادة الانسداد أو إعادة التضيق بعد عمليات التحويل الجانبي؛ والاختلال الوظيفي البطاني؛‎ ‏(عرض‎ (thromboangitis obliterans) ‏وللالتهاب الوعائي التجلطي الساد‎ (Raynaud ‏لمرض‎ ‏ولمتلازمة الطنين.‎ (Buerger ‏ويتعلق هذا الاختراع أيضاً باستخدام مُركبات الاختراع لعلاج و/أو الوقاية من اضطرابات؛‎ ‏وبخاصة الاضطرابات المذكورة سلفا.‎ © ‏ويتعلق الاختراع أيضاً باستخدام مُركبات الاختراع لتصنيع دواء لعلاج اضطرابات و/أو‎ ‏منعهاء؛ وبخاصة الاضطرابات سالفة الذكر.‎ ‏ويتعلق الاختراع أيضاً بطريقة لعلاج اضطرابات و/أو منعهاء وبخاصة الاضطرابات سالفة‎ ‏باستخدام مقدار فعال من واحد على الأقل من مُركبات الاختراع.‎ «SAN ‏ويمكن استخدام مُركبات الاختراع منفردة أو, إذا كان ضرورياً؛ في مجموعة مع مقومات‎ Yo ‏فعالة أخرى. ويتعلق هذا الاختراع أيضاً بأدوية تشتمل على واحد على الأقل من مُركبات‎

YA

‏وبخاصة لعلاج الاضطرابات سالفة‎ (yall ‏الاختراع وواحد أو أكثر من المقومات الفعالة‎ ‏الذكر و/أو منعها.‎ ‏المقومات الفعالة المناسبة للمجموعات هي؛ على سبيل المثال والتفضيل:‎ ‏مقومات فعالة تعمل على خفض ضغط الدم؛ على سبيل المثال والتفضيل؛ من مجموعة‎ * «endothelin ‏مضادات‎ (ACE ‏مثبطات‎ cangiotensin All ‏مضادات‎ calcium ‏د مضادات‎ ‘Rho kinase ‏ومثبطات‎ beta ‏معيقات مستقبل‎ calpha ‏معيقات مستقبل‎ renin ‏مثبطات‎ ‏و1182106- شبيه‎ thiazides 5 ‏وبخاصة مدرات البول الحلقية؛‎ «(diuretics) ‏مدرات البول‎ * (Jed! ‏مدرات‎ ‏على سبيل المثال والتفضيل‎ «(antithrombotic effect) ‏العوامل التي لها تأثير مضاد للتخثر‎ * ‏من مجموعة مثبطات التراكم» من مضادات التخثر أو من مواد محللة للتليف المسبق؛‎ ٠ ‏على سبيل المثال‎ «(lipid metabolism) ‏المقومات الفعالة التي تغير من أيض الدهن‎ * ie cholesterol synthesis ‏مثبطات‎ cthyroid ‏والتفضيل؛ من مجموعة معضدات مستقبل‎ squalene ‏أو مثبطات‎ HMG-CoA reductase ‏على سبيل المثال والتفضيل؛ مثبطات‎

PPAR- <PPAR-alpha <MTP ‏مثبطات‎ (CETP ‏من مثقبطات تي مثبطات‎ synthesis «lipase ‏مثبطات‎ «cholesterol ‏مثبطات امتصاص‎ (PPAR-delta ‏و/أو معضدات‎ gamma | ٠6 ‏امتصاص حمض العصارة الصفراوية‎ sale] ‏صفراوية بوليمارية؛ مثبطات‎ ae ‏مواد امتزاز‎ «lipoprotein(a) ‏ومعارضات‎ ‎«nitroglycerin «sodium nitroprusside Sie NO ‏العضوي وواهبات‎ nitrates ‏مُركبات‎ * «inhaled NO ‏و‎ «SIN-1 ‏أو‎ molsidomine «isosorbide dinitrate «isosorbide mononitrate ‏مثلاً مُركبات‎ (positive inotropic effect) ‏المركبات التي لها تأثير إيجابي عضلي المفعول‎ * ٠ ‏مثل‎ dopaminergic ‏ومعضدات‎ beta-adrenergic «(digoxin) cardiac glycosides «dobutamine 5 dopamine «noradrenaline «adrenaline «isoproterenol cyclic ‏ر/أى‎ (cGMP) cyclic guanosine monophosphate Jad ‏المُركبات التي تثبط‎ * «2 1 (PDE) phosphodiesterases ‏مثل متبطات‎ ¢«(CAMP) adenosine monophosphate «PDE 3 ; «tadalafil 5 vardenafil «sildenafil Jc PDE 5 ‏و/أو 5( خاصة مثبطات‎ 4.3 Yo «milrinone ‏و‎ amrinone fix ‏مثبطات‎

Yq «ANP) atrial natriuretic peptide ‏مثلاً‎ «natriuretic peptides ‏المدرة للصوديوم‎ peptides * «(nesiritide BNP) ‏للمخ‎ natriuretic peptide 0 B-type natriuretic peptide «(anaritide «urodilatin ‏و‎ (CNP) C-type natriuretic peptide <levosimendan ‏على سبيل المثال والتفضيل؟؛‎ «(calcium sensitizers) calcium ‏محسسات‎ *

NO ‏غير المرتبطة ب‎ (stimulators of guanylate cyclase) guanylate cyclase ‏منبهات‎ * 0 والمرتبطة مع ‎Sia iron‏ بصفة خاصة» المُركبات الموصوفة في براءات الاختراع الدولية رقم : ‏ورقم 51 فى‎ 7 770٠ ‏ررقم 01078[ ورقم‎ [107A

NO ‏غير المرتبطة ب‎ (activators of guanylate cyclase) guanylate cyclase ‏منشطات‎ * /١97 88 ‏بصفة خاصة. المُركبات الموصوفة في براءات الاختراع الدولية رقم‎ Sia iron ‏ررقم دقلا تت‎ oY ‏لب ورقم تخا‎ [NAVAL ‏لب ورقم‎ [YRYYT ‏لب ورقم‎ ٠ «(reltran) DX-890 ‏أو‎ sivelestat Sie (HNE) human neutrophil elastase ‏مشبطات‎ * * المُركبات التي تثبط تسلسل تحول الإشارة ‎«(signal transduction cascade)‏ مثلاً مثبطات ٍ ‏وطنصتامات» و/أو‎ gefitinib «imatinib csorafenib * المُركبات التي تؤثر على أيض الطاقة للقلب ‎«(energy metabolism of the heart)‏ على ‎Ve‏ سبيل ‎ranolazine «dichloroacetate <ctomoxir (Juadilly JG‏ أى ‎.trimetazidine‏ وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ يتم تقديم مُركبات الاختراع في مجموعة مع مدر للبول 1015610106 <bumetanide «furosemide ‏المثال والتفضسيلء‎ Joo ‏على‎ (diuretic) <hydroflumethiazide <hydrochlorthiazide «chlorthiazide <bendroflumethiazide «<indapamide «chlorthalidone «trichlormethiazide «polythiazide «methyclothiazide «methazolamide «dichlorophenamide «acetazolamide <quinethazone «metolazone .triamterene 0 amiloride «mannitol 5050110 «glycerol يُفضل أن تدل العوامل التي تخفض ضغط الدم على المُركبات من مجموعة معارضات ‎angiotensin All lia las ccalcium‏ متبطات ‎(ACE‏ معارضات ‎cendothelin‏ متبطات ‎crenin‏ معيقات مستقبل ‎alpha‏ معيقات مستقبل ‎beta‏ مثبطات ‎(Rho kinase‏ ومدرات بول. ‎Yo‏ وفي تجسيد مفضل للاختراع,؛ ‎pad‏ مُركبات الاختراع في مجموعة مع مقأوم ‎calcium‏ ‎diltiazem sf verapamil «amlodipine «nifedipine ‏على سبيل المثال والتفضيل»‎ ‎YAAY v. ‏وقي تجسيد مفضل للاختراع؛ ثقدم مُركبات الاختراع في مجموعة مع معارض‎ «valsartan «candesartan <losartan ‏على سبيل المثال والتفضيل»‎ angiotensin All .embusartan ‏أو‎ telmisartan ‏على‎ ACE asia ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع, ثقدم مُركبات الاختراع في مجموعة مع‎ «fosinopril «delapril ramipril «lisinopril <captopril <enalapril ‏والتفضيل؟‎ JU ‏سييل‎ © .trandopril ‏أو‎ perindopril «quinopril ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ ثقدم مُركبات الاختراع في مجموعة مع معارض‎ ‏أو‎ ambrisentan «darusentan ‏على سبيل المثال والتفضيل صقتدةوفطء‎ » 000 .sitaxsentan ‏على‎ renin ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ ثقدم مُركبات الاختراع في مجموعة مع مثبط‎ ٠١ .SPP-114 ‏أو‎ SPP-800 500-676 «SPP-600 «aliskiren ‏والتفضيلء‎ JU ‏سبيل‎ ‎alpha- ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ ثقدم مُركبات الاختراع في مجموعة مع معيق للمتقبل‎ .prazosin ‏على سبيل المثال والتفضيل»‎ (Jia 1 beta ‏مُركبات الاختراع في مجموعة مع معيق للمتقبل‎ aad ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع؛‎ «alprenolol «pindolol «timolol atenolol «propranolol ‏على سبيل المثال والتفضيل‎ (Jia ١٠ «mepindolol «nadolol «metipranolol <bupranolol «penbutolol <oxprenolol «carteolol «bisoprolol «celiprolol <betaxolol «metoprolol «sotalol «carazalol ‏أو‎ epanolol «nebivolol ‏املمتفصملء‎ <adaprolol ‏لملتفعصضصف‎ «¢labetalol <esmolol .bucindolol fie ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ ثقدم مُركبات الاختراع في مجموعة مع‎ - » «BF-66851 «SLx - 2119 -27632 «fasudil ‏على سبيل المثال والتفضيلء‎ «Rho kinase .BA-1049 ‏أو‎ K1-23095 <BF-66853 «BF-66852 ‏على مُركبات من‎ (antithrombotics) ‏ويُفضل أن تدل العوامل التي لها تأثير مضاد للتخثر‎ profibrinolytic ‏مجموعة مثبطات تكتل الصفائح الدموية؛ ومضادات للتجلط أو‎ ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ تقدم مُركبات الاختراع في مجموعة مع مثبط لتكتل الصفائح‎ YO «aspirin ‏على سبيل المثال والتفضيل»‎ «Jia (platelet aggregation inhibitors) ‏الدموية‎ ‎-dipyridamole ‏أو‎ ticlopidine «clopidogrel

YAAY

وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ ثقدم مُركبات الاختراع في مجموعة مع متبط ‎thrombin‏ ‏مثل؛ على سبيل المثال والتفضيل ‎bivalirudin «melagatran «ximelagatran‏ أى ‎.clexane‏ ‏وفي تجسيد مفضل ‎and op iad‏ مُركبات الاختراع في مجموعة مع مقاوم 61115/1118 ‎«Jia‏ على سبيل المثال والتفضيل ‎.abciximab sl tirofiban‏ ° وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ ‎ax‏ مُركبات الاختراع في مجموعة مع مثبط للعامل ‎٠١‏ أ ‎Jie‏ على سبيل المثال والتفضيل ‎«apixaban «DU-176b «(BAY 59-7939) rivaroxaban‏ ‎YM- <(PMD-3112 «idraparinux «fondaparinux ¢razaxaban <fidexaban <otamixaban‏ ‎«DPC 906 «DX 90658 ¢<MLN-1021 <MCM-17 <EMD-503982 <KFA-1982 +0‏ ‎SSR-126512 JTV 3‏ أو ‎.SSR-128428‏ ‎A Ve‏ تجسيد مفضل للاختراع؛ ‎pal‏ مُركبات الاختراع في مجموعة مع ‎heparin‏ أو مشتق ‎heparin‏ منخفض الوزن الجزيثي ‎(LMW)‏ ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ ثقدم مُركبات الاختراع في مجموعة مع مقاوم ‎vitamin K‏ على سبيل المثال والتفضيل؛ ‎.coumarin‏ ‏ويُفضل أن تُدل العوامل التي تُغير أيض الدهن ‎(lipid metabolism)‏ على مُركبات من ‎٠‏ مجموعة مثبطات ‎«CETP‏ مشاركات المتقبل الدرقي؛ مثبطات اصطناع ‎cholesterol‏ مثل متبطات ‎HMG-CoA‏ متبطات ‎«CETP‏ معضدات مستقبل ‎cthyroid‏ مثبطات ‎cholesterol‏ ‎synthesis‏ مثل مثبطات ‎HMG-CoA reductase‏ أو متبطات ‎squalene synthesis‏ من متبطات ‎<ACAT‏ مثبطات 170 ‎PPAR-gamma «PPAR-alpha‏ و/أو معضدات ‎PPAR-‏ ‏8 ؛ مثبطات امتصاص ‎ccholesterol‏ مواد امتزاز حمض عصارة صفراوية بوليمرية؛ ‎“٠‏ مثبطات ‎sale)‏ امتصاص حمض العصارة الصفراوية؛ مثبطات ‎lipase‏ ومعارضات ‎-lipoprotein(a)‏ ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ ثقدم مُركبات الاختراع في مجموعة مع متبط ‎«CETP‏ على سبيل المثال والتفضيل» ‎BAY 78- «BAY 60-5521 <JIT-705 «(CP-529 414) torcetrapib‏ 9 أو ‎.(Avant) CETP vaccine‏ ‎Yo‏ وفي تجسيد مفضل للاختراع, ‎p08‏ مُركبات الاختراع في مجموعة مع معضد مستقبل ‎«Jia thyroid‏ على سبيل المثال والتفضيل؛ ‎«(T3) 3,5,3"-triiodothyronine «D-thyroxine‏ ‎.(CGS 26214) axitirome | CGS 23425‏

YY

HMG- ‏لمثبط‎ Laie ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ ثقدم مُركبات الاختراع في مجموعة مع‎ ovastatin ‏على سبيل المثال والتفضيل؛‎ Jie statins ‏من فنة‎ CoA reductase 0 cerivastatin «¢rosuvastatin «atorvastatin «fluvastatin c¢pravastatin <simvastatin .pitavastatin ‏لاصطناع‎ baie ‏وفي تجسد مفضل للاختراع,؛ ثقدم مُركبات الاختراع في مجموعة مع‎ - © .TAK-475 ‏أو‎ BMS - 188494 ‏على سبيل المثال والتفضيلء‎ »50021«©

ACAT ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ ثقدم مُركبات الاختراع في مجموعة متبط‎ ‏أو‎ eflucimibe ‏علتسممتاعس عطتساعدم‎ cavasimibe ‏مثلء على سبيل المثال والتفضيل»‎ .SMP-797 ‏مثل؛‎ MTP ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ ثقدم مُركبات الاختراع في مجموعة مع مثبط‎ 1

JTT-130 ‏أو‎ R-193757 <BMS-201038 cimplitapide ‏على سبيل المثال والتفضيل»‎ ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ تثقدم مُركبات الاختراع في مجموعة مع مشارك معضد‎ rosiglitazone ‏أو‎ pioglitazone ‏على سبيل المثال والتفضيل»‎ «Jie PPAR-gamma

PPAR-delta ‏مُركبات الاختراع في مجموعة مشارك‎ and ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع»‎

BAY- 68-5042 ‏أو‎ GW-501516 ‏على سبيل المثال والتفضيل»‎ «Jin ٠ ‏مُركبات الاختراع في مجموعة مع مثبط لامتصاص‎ pad ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع؛‎ .tiqueside <ezetimibe ‏أى‎ pamaqueside ‏مثلء على سبيل المثال والتفضيل؛‎ cholesterol «Jie lipase ‏مُركبات الاختراع في مجموعة مع مثبط‎ pdf ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع؛‎ ‏إ:‎ .orlistat ‏على سبيل المثال والتفضيل»‎ ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ ثقدم مُركبات الاختراع في مجموعة مع ممتز حراري‎ ٠ «colesolvam «colestipol «cholestyramine ‏على سبيل المثال والتفضيل»‎ «Jie polymeric .colestimide ‏أو‎ CholestaGel ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ تقدم مُركبات الاختراع في مجموعة مع مثبط لإعادة إمتزاز‎ ‏20م‎ - Jie «(= BAT) ASBT ‏الحمض المراري مثل؛ على سبيل المثال والتفضيل؛ مثبطات‎ .SC —- 635 ‏أو‎ 5-435 «BARI- 1741 ¢<AK - 105 5-8921 7806 ٠ vy protein ‏وفي تجسيد مفضل للاختراع؛ تقدم مُركبات الاختراع في مجموعة مع مقاوم لل‎ (CI- gemcabene calcium ‏أو‎ nicotinic acid ‏الدهني 0 على سبيل المثال والتفضيل»‎ .1027( ‏ويتعلق الاختراع أيضاً بأدوية تشتمل على مركب واحد على الأقل لهذا الاختراع؛ عادة مع‎

واحد أو أكثر من الأسوغة الخاملة غير السامة المناسبة صيدلياً؛ وباستخدامها للأغراض

المذكورة سلفاً. ويمكن أن يكون لمُركبات الاختراع تأثيرات جهازية و/أو موضعية٠‏ ولهذا الغرض؛ يمكن تقديمها بطريقة مناسبة؛ مثلاً عن طريق الفم؛ بخلاف الطريق المعوي رئوياً؛ بالأنف؛ تحت اللسان؛ على اللسان؛ بالشدق؛ شرجياً؛ على ‎ala‏ عبر الجلد؛ بالملتحمة أو بالأذن؛ أو

‎٠‏ كإزدراع أو كدعامة.

‏يمكن تعاطي مُركبات الاختراع في أشكال تعاطي مناسبة لطرق التعاطي المذكور:

‏ومن المناسب للتعاطي الفمي ‎(oral administration)‏ أشكال التعاطي التي تعمل وفقاً لأساليب الفن الصناعي السائد وتقوم بتقديم مُركبات الاختراع سريعاً و/أو بأسلوب محون؛ وتحتوي على مُركبات الاختراع في صورة بلورية و/أو لا بلورية و/أو مذابة؛ ‎Sie‏ الأقراص

‏5 (الأقراص غير المغلفة والمغلفة؛ مثلاً التي لها أغلفة مقاومة للعصير المعدي أو غير القابلة للذوبان أو التي تذوب بعد فترة وتتحكم في إطلاق مركب الاختراع)؛ الأقراص التي تتفكك سريعاً في الفم أو الطبقات الرقيقة/ الرقائق؛ الطبقات الرقيقة/ نواتج التجفيف بالتجميد؛ الكبسولات (مثلاً الكبسولات الجيلاتينية الصلبة أو اللينة)؛ الأقراص المغلفة بالسكرء الحبيبات؛ الحبات؛ المساحيق؛ المستحلبات؛ المعلقات؛ الرذاذات أو المحاليل.

‏9 ويمكن إجراء التعاطي بخلاف الطريق المعوي مع تجنب خطوة امتصاص ‎Sia)‏ بالوريد؛ بالشريان» في القلب؛ بالعمود الفقري أو بالفقرات القطنية) أو مع تضمن الامتصاص ‎Sie)‏ ‏بالعضل؛ تحت الجلد؛ داخل الجلد؛ عبر الجلد أو بالصفاق). أشكال التعاطي المناسبة للتقديم بخلاف الطريق المعوي هيء على سبيل المثال؛ تحضيرات الحقن والتسريب على هيئة محاليل؛ معلقات؛ مستحلبات؛ نواتج التجفيف بالتجميد أو مساحيق عقيمة.

‎Yo‏ ومن المناسب لطرق التعاطي الأخرى. ‎Sie‏ الأشكال الصيدلية للاستنشاق (على سبيل ‎(JUL‏ مساحيق الاستنشاق؛ الرذاذات)؛ نقط الأنفء المحاليل؛ الرذاذات؛ الأفراص للتقديم اللساني؛ تحت اللساني أو الشدقيء الطبقات الرقيقة/ الرقائق أو الكبسولات؛ اللبوسات؛

AR

‏التحضيرات للأذنين والعينين؛ الكبسولات المهبلية؛ المعلقات المائية (الغسولات؛ مخاليط الرج)؛‎ ‏الرقع)؛ اللبنء‎ Sie) ‏المعلقات الآلفة للدهن؛ المراهم؛ الكريمات؛ الأنظمة العلاجية عبر الجلد‎ ‏المعاجين» الرغوات؛ مساحيق التعفير» المزدرعات أو الدعامات.‎ ‏يُفضل التعاطي بالفم أو بخلاف الطريق المعوي؛ وبخاصة التعاطي الفمي والوريدي.‎ ° ويمكن تحويل مُركبات الاختراع إلى أشكال التعاطي المذكورة. ويمكن إجراء ذلك بأسلوب معروف بذاته بالخلط مع أسوغة خاملة غير سامة مناسبة صيدلياً. وتتضمن هذه الأسوغة؛ على سبيل المثال؛ مواد حاملة (مثلاً ‎cellulose‏ متبلور دقيق» ‎«lactose‏ 018001101)؛ مذيبات ‎Sie)‏ مُركبات ‎polyethylene glycols‏ سائلة)؛ مستحلبات ومشتتات أو عوامل مرطبة ‎Sie)‏ ‎«(polyoxysorbitan oleate «sodium dodecyl sulfate‏ مواد رابطة ‎Sli)‏ lie) ‏مثبتات‎ «(albumin lie) ‏اصطناعية وطبيعية‎ polymers «(polyvinylpyrrolidone ٠

Jie ‏الأصباغ غير العضوية‎ Da) ‏©560:51م)؛ المواد الملونة‎ acid Nie ‏مضادات الأكسدة؛‎ ‏والنكهات المغطية و/أو الروائح.‎ (iron oxides ‏ثبت أنه من المفيد عند التعاطي بخلاف الطريق المعوي أن يتم تقديم مقادير‎ idle ‏وبصفة‎ ‏إلى 5605© مجم/ كجم من وزن‎ ١09 ‏مجم/ كجم؛ ويُفضل حوالي‎ ١ ‏إلى‎ ١.00٠ ‏من حوالي‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١.09 ‏الجسم في اليوم لتحقيق نتائج مؤثرة. وعند التعاطي بالفم؛ تكون الجرعة حوالي‎ ١ ٠.١ ‏مجم/ كجم؛ والأفضل بصفة خاصة حوالي‎ Yo ‏إلى‎ ١.0٠ ‏ويُفضل حوالي‎ an fans ‏مجم/ كجم من وزن الجسم.‎ ٠١ ‏إلى‎ ‏رغم ذلك؛ أن يكون من الضروري حسب الملائمة الحيود عن المقادير المذكورة؛‎ «Says ‏بصفة خاصة كدالة لوزن الجسم؛ طريق التعاطي؛ الاستجابة الفردية للمقوم الفعال» نوع‎ ‏التحضير وزمن التعاطي أو الفترة التي يستغرقها التعاطي. وهكذاء يمكن أن يكون كافياً في‎ © ‏بعض الحالات إجراء ذلك بأقل من المقدار الأدنى المذكور سلفاً؛ بينما في حالات أخرى؛ يجب‎ ‏تجاوز الحد الأعلى المذكور. وعندما يتم تقديم مقادير كبيرة نسبياًء يمكن أن ينصح بتوزيع هذه‎ ‏المقادير في مجموعة من الجرعات الفردية خلال اليوم.‎ ‏تقوم أمثلة التشغيل التالية بتوضيح الاختراع؛ ولا يتقيد الاختراع بها.‎ ‎Yo‏ وما لم يُذكر خلاف ‎cll‏ فمعطيات النسب المئوية في الاختبارات والأمثلة التالية هي نسب مئوية وزنية؛ الأجزاء هي أجزاء بالوزن. تناسبات المذيبات. تناسبات التخفيف ومعطيات تركيز محاليل السائل/ السائل؛ أساسها في كل حالة الحجم.

vo

And - ‏اختصارات ومرادفات:‎ ّ ‏مطلق‎ abs. 2,2'-azobis-2-methylpropanenitrile aq. AIBN ‏حفزي‎ cat. ° ‏التأين الكيميائي (في التحليل الطيفي الكتلي)‎ Cl ‏مركز‎ Conc. ‏يوم (أيام)‎ d 1,2-dimethoxyethane DME dimethylformamide DMF | ٠ dimethyl sulfoxide 1150 (enantiomeric excess) ‏مزيد إينانتيومري‎ ee ‏التأين بالارتطام الإلكتروني (في التحليل الطيفي الكتلي)‎ El (enantiopure) ‏إينانتيوبيور‎ (enantiomer) ‏إينانتيومر‎ ent ‏مكافئ (مكافئات)‎ eq ٠ ‏التأين بالرش الإلكتروني (في التحليل الطيفي الكتلي)‎ ESI ‏التحليل الكروماتوجرافي الغازي المقترن بالتحليل الطيفي الكتلي‎ GC-MS ‏ساعة (ساعات)‎ h ‏التحليل الكروماتوجرافي السائل مرتفع الضغط مرتفع الأداء‎ 1101© ‏التحليل الكروماتوجرافي السائل المقترن بالتحليل الطيفي الكتلي‎ LC-MS Ye ‏دقيقة (دقائق)‎ min ‏التحليل الكروماتوجرافي السائل متوسط الضغط‎ MPLC ‏التحليل الطيفي الكتلي‎ MS ‏التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي‎ NMR phenyl ph Ye ‏معامل الاحتجاز (في التحليل الكروماتوجرافي بالطبقة الرقيقة)‎ Ry ‏زمن الاستبقاء (في التحليل الكروماتوجرافي السائل مرتفع الضغط مرتفع الأداء)‎ R,

YAAY

A

‏درجة حرارة الغرفة‎ RT tetrahydrofuran THF ‏التحليل الكروماتوجرافي بالطبقة الرقيقة‎ TLC ‏تناسب حجم إلى حجم (لمحلول)‎ v/v ‏ار نسبة مئوية بالوزن‎ 2 ‏طرق التحليل الكروماتوجرافي السائل المقترن بالتحليل الطيفي الكتلى‎ ‏والتحليل الكروماتوجرافي الغازي المقترن بالتحليل الطيفي الكتلى‎ (LC-MS) ‏الطريقة‎ ‏نوع جهاز التحليل الكروماتوجرافي‎ «Micromass 20 ‏نوع جهاز التحليل الطيفي الكتلي:‎ phenomenex Synergi ‏العمود:‎ «Water Alliance 2795 ‏السائل مرتفع الضغط مرتفع الأداء:‎ ٠ #8 + ‏لتر من الماء‎ ١ ‏مذيب الفصل التتابعي أ:‎ cae ‏؛‎ X ‏مم‎ Yo ‏م2‎ Hydro-RP Mercury ٠,8 + acetonitrile ‏لتر من‎ ١ ‏مذيب الفصل التتابعي ب:‎ Zo formic acid ‏ملليلتر من‎

Vem 1770 ‏التدرج: صفر دقيقة 17450 — 1,5 دقيقة‎ 250 formic acid ‏ملليلتر من‎ ‏ملليلتر/ دقيقة 0 ,¥ دقيقة/‎ ١ ‏معدل التدفق: صفر دقيقة‎ of 75 ‏دقيقة‎ 4,5 « 175. dads ‏نانومتر.‎ 7٠١ ‏الكشف فوق البنفسجي:‎ Apdo pill ‏؟ دقيقة ؟ ملليلتر/ دقيقة؛‎ :)10-115( ١ ‏الطريقة‎ ‏العمود:‎ ٠٠٠١ HPLC Aglient Series ‏مع‎ Micromass Quattro LCZ ‏الجهاز:‎ ‎yd ‏مذيب الفصل التتابعي‎ cae ‏مم/ ؛‎ ٠١ phenomenex Synergi ‏م2‎ Hydro-RP Mercury ‏لتر من‎ ١ ‏مذيب الفصل التتابعي ب:‎ 5٠ formic acid ‏ملليلتر من‎ v0 + ‏لتر من الماء‎ ‏التدرج: صفر دقيقة 17460 — 5,؟‎ 75 ٠ formic acid ‏ملليلتر من‎ +,© + acetonitrile ٠٠ ‏دقيقة‎ [Je ١ ‏دقيقة 173.0 « ؟ دقيقة 175 -+ 0,§ دقيقة 75؛ معدل التدفق: صفر دقيقة‎ ‏*”مئوية؛ الكشف فوق البنفسجي:‎ ٠ ‏الفرن:‎ Adda ‏دقيقة/ 0,£ دقيقة ¥ مل/‎ ٠١ ‏دقيقة/‎ Y 0 ‏نانومتر.‎ 56 - 7 :)10-15( ¥ ‏الطريقة‎ ‏فوق البنفسجي؛‎ DAD «HP 1100 ‏سلسلة‎ :HPLC ‏نوع الجهاز‎ (Micromass ZQ ‏الجهاز:‎ © ‏لتر من الماء‎ ١ ‏مذيب الفصل التتابعي أ:‎ can ١ ‏مم”‎ ٠١ phenomenx Gemini 3p ‏العمود:‎ ‎+acetonitrile ‏لتر من‎ ١ ‏مذيب الفصل التتابعي ب:‎ Zo formic acid ‏ملليلتر من‎ 4,0 +

AY

— 177.0 ‏5,؟ دقيقة‎ — 1790 dads ‏التدرج: صفر‎ 78 formic acid ‏ملليلتر من‎ 5 ‏دقيقة/ ؟‎ Yo +- ‏مل/ دقيقة‎ ١ ‏دقيقة 75 أ معدل التدفق: صفر دقيقة‎ eo - | 5 ‏؟ دقيقة‎ ‏نانومتر.‎ 7٠١ ‏*"مئوية؛ الكشف فوق البنفسجي:‎ ٠ ‏مل/ دقيقة. الفرن:‎ ١ dada £,0 ‏دقيقة/‎ ‎(LC-MS) ¢ ‏الطريقة‎ ‎Thermo ‏العمود:‎ ٠٠٠١ HPLC Agilent Series ‏مع‎ Micromass Platform LCZ ‏الجهاز:‎ © 0 + ‏لتر من الماء‎ ١ ‏مذيب الفصل التتابعي أ:‎ cas ‏؛‎ fae ٠١ Hypersil GOLD 3p 8 + acetonitrile ‏لتر من‎ ١ ‏مذيب الفصل التتابعي ب:‎ Zo formic acid ‏ملليلتر من‎ 7,1 em 171٠0 ‏دقيقة‎ ١,7 >- 1740 ‏التدرج: صفر دقيقة‎ Jo formic acid ‏ملليلتر من‎ ‏الفرن: ٠*"مئوية؛ معدل التدفق:‎ 7٠١ ‏دقيقة‎ 5,5 «— 171١0 ‏دقيقة‎ 32,١ — 172. ‏دقيقة‎ ‏نانومتر.‎ 7٠١ ‏دقيقة؛ الكشف فوق البنفسجي:‎ [Je ١.8 ٠ :)060-15( © ‏الطريقة‎ ‏مم‎ YOu X ‏مم‎ ٠١ (RTX-35 MS Restek ‏العمود:‎ «GC 6890 «Micromass GCT ‏الجهاز:‎ ‎؛ةيوثم*٠١ ‏دقيقة؛ الفرن:‎ [de + AA thelium ‏ميكرومتر؛ تدفق ثابت مع‎ ٠٠١,5 ” ‏ميكرومتر‎ ‎>- ‏دقيقة)؛ ٠**مئوية/ دقيقة‎ ١7 ‏مئوية (توقف لمدة‎ ٠١ ‏؟"مئوية؛ التدرج:‎ 5٠ ‏المدخل:‎ ‏(توقف لمدة‎ Fhe ٠0٠ >- ‏دقيقة‎ LAT ١ gle Orem ‏دقيقة‎ fA) dg) Ye 1 ‏دقيقة).‎ ١ :)10-145( 1 ‏الطريقة‎ ‏العمود:‎ (Waters Alliance 2795 :HPLC ‏نوع جهاز‎ «Waters ZQ :MS ‏الجهاز‎ ‏لتر‎ ١ ‏مم؛ مذيب الفصل التتابعي أ:‎ ١ X ‏مم‎ ٠٠١ Phenomenex Onyx Monolithic C18 ‏لتر من‎ ١ ‏مذيب الفصل التتابعي ب:‎ 250 formic acid ‏من‎ alll ٠,5 + ‏من الماء‎ ٠ ‏التدرج: صفر دقيقة 174950 -+ ؟ دقيقة‎ e+ formic acid ‏ملليلتر من‎ ١ ,© + acetonitrile ‏مل/ دقيقة؛ الفرن:‎ ١“ ‏معدل التدفق:‎ fo ‏5,؛ دقيقة 1/0« دقيقة‎ « 5 ‏نانومتر.‎ 7٠١ ‏الكشف فوق البنفسجي:‎ ؛ةيوئم"٠‎ :)10-145( ١ ‏الطريقة‎ ‏العمود:‎ ٠٠٠١ Agilent HPLC ‏مع سلسلة‎ Micromass ~~ Quattro LCZ ‏الجهاز:‎ Yo ‏لثر‎ ١ ‏مذيب الفصل التتابعي أ‎ cae ‏؟‎ X ‏مم‎ ٠٠١ Phenomenex Onyx Monolithic C18 ‏لتر من‎ ١ ‏مذيب الفصل التتابعي ب:‎ 0 formic acid ‏ملليلتر من‎ ١,5 + ‏من الماء‎

YA

‏دقيقة‎ Y >- 174960 ‏التدرج: صفر دقيقة‎ 25 formic acid ‏ملليلتر من‎ +, + acetonitrile ‏معدل التدفق: ؟ مل/ دقيقة؛ الفرن: 0 ؟"مئوية؛‎ Jo ‏دقيقة‎ ١ >- ‏دقيقة 5 أ‎ 5 «170 ‏نانومتر.‎ fae - 304 ‏الكشف فوق البنفسجي:‎ :(LC — MS) A ‏الطريقة‎ ‎MAX-RP 100A ‏العمود:‎ ¢Waters Alliance 2795 ‏نوع الجهاز:‎ <Micromass 20 ‏الجهاز:‎ © ‏لتر‎ ١ ‏مذيب الفصل التتابعي أ:‎ cae ‏؛‎ X ‏مم‎ ٠١ Phenomenex Synergi 2.5 ‏لز‎ Mercury ‏لتر من‎ ١ ‏مذيب الفصل التتابعي ب:‎ co formic acid ‏من الماء + 0+ ملليلتر من‎

VY +- 7496 ‏.م التدرج: صفر دقيقة‎ formic acid ‏ملليلتر من‎ ٠ ,# + acetonitrile ‏مل/‎ ١ ‏دقيقة 790 أ التدفق:‎ 0٠ — 75 ‏دقيقة 174950 -+ ؟ دقيقة 175 -+ ؛ دقيقة‎ ‏تانومتر.‎ 7٠١ ‏*"مئوية؛ الكشف فوق البنفسجي:‎ ٠ ‏دقيقة؛ الفرن:‎ Ye :(LC-MS) 4 ‏الطريقة‎ ‎Thermo ‏العمود:‎ «Waters UPLC Acquity ‏مع‎ Micromass Quattro Premier : ‏الجهاز‎ ‎٠,5 + ‏لتر من الماء‎ ١ ‏مم؛ مذيب الفصل التتابعي أ:‎ ١ X ‏مم‎ © Hypersil GOLD 1.9 ‏مم‎ ‎+, + acetonitrile ‏لتر من‎ ١ ‏مذيب الفصل التتابعي ب:‎ 5. formic acid ‏ملليلتر من‎ ١,5 +- 174960 dade) 174950 ‏التدرج: صفر دقيقة‎ fo formic acid ‏ملليلتر من‎ ٠ ‏دقيقة؛ الفرن: ٠*"مئوية؛ الكشف‎ [de ١,77 ‏أ التدفق:‎ 7٠١ ‏دقيقة‎ YY +- 179٠0 ‏دقيقة‎ ‏نانومتر.‎ 7٠١ ‏فوق البنفسجي:‎ ‏المُركبات البادثة والمواد الوسيطة:‎ ‏مثال 18 ض‎ 1-[2-(allyloxy) phenyl] ethane Ye 0 oe oF CH: ‏إلى الارتداد‎ 2-hydroxyacetophenone ‏ييسخن 547 جم )9,¥ مللي جزيء جرامي) من‎ ‏جم (7,7 جزيء جرامي)‎ ٠٠٠١ callyl bromide ‏مع 097 جم (4,9 مللي جزيء جرامي) من‎ ‏في‎ potassium ‏مللي جزيء جرامي) من ع10010‎ VA ( ‏جم‎ ٠١,١ ‏و‎ potassium carbonate ‏من‎ ‏ساعة. التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يليه الترشيح» ويزال‎ YE ‏لمدة‎ acetone ‏4,؟ لتر من‎ YO va 358 sodium hydroxide ‏وتغسل بواسطة محلول‎ toluene ‏المذيب تحت التفريغ. تذاب البقية في‎ ‏من النظرية) من مركب العنوان.‎ LAA) ‏جم‎ TAR ‏والماء. ينتج عن التركيز‎ ٠

H-NMR (300 MHz, ‏2.68حة :ليا02‎ (s, 3H), 4.68 (dd, 2H), 5.89 (dd, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.71 (d, 1H). 28 ‏د مثال‎ 1-(3-allyl-2-hydroxyphenyljethane 0

CL H,

OH

Ah, ‏في‎ 1-[2-(allyloxy)phenyl]ethanone ‏جزيء جرامي) من‎ (Ale +) ‏جم‎ ٠ ‏يُحرك‎ ‏؟"مئوية لمدة ؛ ساعات. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يُقطر‎ E - 17١ ‏حمام فلزي في‎ ‏من‎ LAY) ‏مللي بار. وينتج 158 جم‎ vf ةيوئم"٠؟١0 ‏المنتج في مبخر بالطبقة الرقيقة في‎ ٠ ‏النظرية) من مركب العنوان.‎ "H-NMR (300 MHz, ‏حة :(يا000‎ 2.68 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 5.09 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 12.61 (s, 1H). 3A ‏مثال‎ ‎1-{2-hvdroxy-3-[(1E)-prop-1-en-1-yl} ethane Vo o

CH,

OH

1

CH, 1-(3-allyl-2-hydroxyphenyl)ethanone ‏مللي جزيء جرامي) من‎ YTV) ‏جم‎ 560 ld] ‏جم )0,1 مللي جزيء جرامي) من‎ 7,١7 ‏ويضاف‎ toluene ‏ملليلقر من‎ VY. ‏في‎ ‏طوال الليل.‎ ie Ye ‏يُسخن خليط التفاعل في‎ .bis(benzonitrile)dichloropalladium(Il) ‏ويزال المذيب بالتفريغ. وينتج‎ ckieselguhr ‏التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يليه الترشيح خلال‎ ٠

YAAY

£ 4 جم )790 من النظرية) من مركب العنوان ويتفاعل بدون تنقية إضافية في المرحلة التالية. ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎:)١‏ زمن الاستبقاء = 7,776 دقيقة ‎[M+H] = 177‏ ‎"H-NMR (300 MHz, CDCls): 8 = 1.91 (dd, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.32 (m, 1H). 6.73 2‏ ‎(dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.59 (m, 2H), 12.74 (s, 1H).‏ مثال ‎1A‏ ‎2-Methy!-8-[(1E)-prop-1-en-1-yl]-4H-chromen-4-one‏ ‏0 ‎“CH,‏ . ٍ = ‎CH,‏ - ‎٠١‏ يتم تقديم ‎١7,27‏ جم ‎VIT,Y)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎sodium hydride‏ 750 (معلق في زيت معدني) إلى ‎"٠00‏ ملليلتر من ‎THF‏ المطلق في جو من 80800 في ١٠”مئوية.‏ يضاف 18.4 جم (4,4 ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي) من ‎1-{2-hydroxy-3-[(1 E)-prop-1-en-1-‏ ‎yijphenyl}ethanone‏ ببطء بالتنقيط إلى المعلق. بعد ‎١١‏ دقيقة؛ يضاف 19 جم (1,5 ‎Ale ١١‏ جزيء جرامي) من ‎acetyl chloride‏ يحرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يجرى التحليل المائي بواسطة 700 ملليلتر من الماء؛ ويستخرج الخليط عدة مرات بواسطة ‎.ethylacetate‏ غسل الطور العضوي بمحلول ‎sodium chloride‏ المشبع يليه التجفيف على ‎.sodium sulphate‏ ثم يزال المذيب بالتفريغ. ترفع البقية في ‎Yoo‏ ملليلتر من ‎methanol‏ ‏وتسخن مع ‎٠‏ ملليلتر من ‎hydrochloride acid‏ قوة ‎77١‏ في درجة حرارة ٠8*مثوية‏ لمدة © دقيقة. ثم يُزال المذيب بالتفريغ. وتخلط البقية مع ‎40٠0‏ ملليلتر من الماء. تجرى ‎sae‏ ‎٠‏ إستخراجات بواسطة ‎dichloromethane‏ بعد تجفيف الطور العضوي على ‎magnesium‏ ‎esulphate‏ يزال المذيب بالتفريغ وتنقى البقية بالتحليل الكروماتوجرافي العمودي (الطور المتحرك: ‎.)١ :9A methanol [dichloromethane‏ وينتج ‎٠١#‏ جم (0,7 75 من النظرية) من مركب العنوان في شكل زيت أصفر. تلح

١

AGEN 7,١٠ ‏(الطريقة ؟): زمن الاستبقاء:‎ LC-MS [M+H] = 201 'H-NMR (300 MHz, ‏:لياط‎ & = 1.98 (dd, 3H), 2.43 (5, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H). 5A ‏مثال‎ ‎2-Methyl-4-0x0-4H-chromene-8-carbaldehyde ‎Q ‎0” cH, 0 H 2-methyl-8-[(1E)-prop-1-en-1-yl]- ‏مللي جزيء جرامي) من‎ TY,A) ‏يُذاب 8,5 جم‎ ve ‏ويبرد إلى -<١٠٠”مثوية. يمرر‎ dichloromethane ‏ملليلتر من‎ 50٠١ ‏في‎ 4H-chromen-4-one ‏إلى خليط التفاعل.‎ dimethyl sulfide ‏؟ دقيقة. ثم يضاف‎ ٠ ‏في محلول التفاعل لمدة‎ 6 .methanol ‏بعد التدفئة إلى درجة حرارة الغرفة؛ يزال المذيب بالتفريغ وتردغ البقية في قليل من‎ ‏جم (7517,54 من‎ 5,١ ‏وينتج‎ diethyl ether ‏يعاد تبلور المادة الصلبة المتبقية بعد الترشيح من‎ ‏النظرية) من مركب العنوان.‎ Ye

Aad ٠,7١ = ‏زمن الاستبقاء‎ :)١ ‏(الطريقة‎ LC-MS [M+H] = 189 "H-NMR (300 MHz, CDCL;): ‏ة‎ = 2.48 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.21 (dd, Y- 1H), 8.46 (dd, 1H), 10.67 (s, 1H). 6A Jb. ٠ 4-bromo-2-trifluoromethoxy)benzaldehyde

Br nA 0 H 4-bromo-2-(trifluoromethoxy) ‏جم )08,01 مللي جزيء جرامي) من‎ ٠ ‏تُذاب‎ Ye ‏وثبرد إلى درجة حرارة -<18ا*مئوية؛ ثم يُضاف‎ THF ‏ملليلتر من‎ ٠٠١ ‏في‎ diodobenzene

YAAY

¢y ‏بالتنقيط 13,176 ملليلتر )12,60 مللي جزيء جرامي) من 1,5 جزيشي جرامي محلول‎ ١؟5,797( ‏جم‎ ١,47 ‏دقيقة؛ ثم يوزن‎ 7٠0 ‏الخليط لمدة‎ ld) .hexane ‏في‎ n-butyllithium ‏يُكتشف‎ (TLC ‏بعد اكتمال التحول (اختبار‎ N-formylmorpholine ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ‏ثم تتبعه التدفئة إلى‎ cisopropanol ‏أن التحلل بالمذيب يُجرى في درجة حرارة -//ا*مئوية مع‎ ‏الأطوار‎ Jui dichloromethane ‏درجة حرارة الغرفة بإضافة ماء والاستخلاص مرتين مع‎ © ‏ويُقطر‎ sodium sulfate ‏مُشبع ويُجفف مع‎ sodium chloride ‏العضوية المُجمعة بمحلول‎ silica ‏المذيب تحت ضغط منخفض. ثُنقى البقية بالتحليل الكروماتوجرافي العمودي (هحلام‎ ‏من‎ AYA) ‏جم‎ ١١,47 ‏وينتج‎ ؛)١‎ 10 = cthyl acetate [cyclohexane ‏الطور المتحرك:‎ ‏النظرية) من مركب العنوان.‎ ‏(الطريقة ©( زمن الاستبقاء = ؛ 7,؛ دقيقة؛‎ 00-45 ٠

MS (Elpos): m/z = 270 [M+H]" "H-NMR (300 MHz, DMSO-d): § = 7.85-7.92 (m, 3H), 10.20 (s, 1H). 78 ‏مثال‎ ‎4-Formyl-3-(trifluoromethoxy)benzonitrile ‎CN ‎0 H vo 4-bromo-2-(trifluoromethoxy) ‏جم ) 51 مللي جزيء جرامي) من‎ 717 lds ‏جم‎ V,¥V zinc cyanide ‏مللي جزيء جرامي) من‎ Y4,YE) ‏جم‎ 7,47 benzaldehyde

A+ ‏في‎ tetrakis(triphenylphosphine) palladium(0) ‏مللي جزيء جرامي) من‎ VV 4) ‏ثم يتفاعل خليط التفاعل بمقادير عديدة في ميكروويف بنمط أحادي‎ (DMF ‏ملليلتر من‎ ‏7"مئوية). تُخلط المخاليط المُجمعة بالماء‎ ٠١ ‏دقائق في درجة حرارة‎ © «Emrys Optimizor) ٠ sodium chloride ‏وتستخلص مرتين ب ع101080. تُغسل الأطوار العضوية المُجمعة بمحلول‎ ethyl [cyclohexane ‏الطور المتحرك:‎ esilica ‏(هلام‎ sodium sulphate ‏مُشبع وتُجفف ب‎ ‏من النظرية) من مركب العنوان بنقاوة 780 (طبقاً‎ TAY) ‏وينتج 7,77 جم‎ )١ :٠١ acetate ‏للتحليل الكروماتوجرافي السائل - التحليل الطيفي الكتلي).‎

ا( ‎MS (Elpos): m/z = 215 ]٠[‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-d;): § = 7.85-7.91 (im, 3H), 10.20 (s, 1H).‏ مثال ‎8A‏ ‎4-cyano-2-methoxyphenyl trifluoromethanesulfonate‏ ‎CN‏ ‏5 ‎CH,‏ 0مج0 0-1 ‎CF,‏ ‏© ‏تضاف ببطء بالتنقيط 4 ؟ ملليلقر ‎VEY)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎trifluoromethanesulfonic anhydride‏ إلى محلول من ‎٠١‏ جم ‎ITE)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎4-hydroxy-3-methoxybenzonitrile‏ في ‎Av) pyridine‏ ملليلتر)؛ وتُحفظ درجة حرارة ‎Ji‏ من © ؟"مئوية بمساعدة حمام ‎(peli‏ ثم يُقلب المعلق في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. ‎٠‏ يُضاف ماء مُثلج )£00 ملليلتر) ويُقلب المعلق ‎SST‏ حتى الوصول إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم يُرشّح؛ ‎RR‏ المادة الصلبة في ‎cethyl acetate‏ وَيُغسل المحلول بمحلول ‎sodium chloride‏ مُشبع. يُجفف الطور العضوي فوق ‎magnesium sulphate‏ وتُركز ؛ وينتج ‎٠‏ جم ‎LAY)‏ ‏من النظرية) من مركب العنوان في شكل مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة 7): زمن الاستبقاء = 4 17,5 دقيقة؛ ‎MS (Elpos): m/z = 282 [M+H] vo‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): § = 3.97 (s, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.92‏ ‎(d, 1H).‏ مثال ‎9A‏ ‎tert-Butyl(2E)-3-(4-cyano-2-methoxyphenyl)acrylate‏ ‎CN‏ ‏7 ‎CH,‏ ‎SL‏ ‎H.C 0 0 Y.‏

تُضاف ؛ جم ‎0,V)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll)‏ ‏©100؛ إلى محلول منزوع الغاز من 797,1 جم ‎Ale ١١7(‏ جزيء جرامي) من ‎4-cyano-‏ ‎trifluoromethanesulfonate‏ الإصعا((:2-00600» ‎Yo‏ ملليلتر ‎Yio)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎rerr-butyl acrylate‏ 5 +4 ملليلتر )1€2 مللي جزيء جرامي) من ‎triethylamine‏ في ‎DMF‏ ‎YOu) oe‏ ملليلتر). يُقلب المحلول في درجة حرارة ١٠٠”مئوية‏ تحت غلاف غازي واق لمدة ؛ ‎٠‏ ‎del‏ ثم يُضاف ماء مُثلج ‎٠٠٠١(‏ ملليلتر)» يُستخلص المعلق ب ‎٠٠١ XY) ethyl acetate‏ ملليلتر). يُغسل الطور العضوي بمحلول ‎sodium chloride‏ مُشبع؛ ويُجفف فوق ‎magnesium‏ ‎sulphate‏ ويُركز. تُنقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي العمودي (هلام 511168؛ الطور المتحرك: ‎.)١ :٠١ ethyl acetate [cyclohexane‏ وينتج 4,7 ؟ جم (777 من النظرية) من مركب ‎٠‏ العنوان في شكل مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎:)١‏ زمن الاستبقاء = 09 ‎Y,‏ دقيقة؛ ‎MS (Elpos): m/z = 260 [M+H]‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8 = 1.48 (s, 9H), 3.93 (s, 3H). 6.65 (d, 1H), 7.42‏ ‎(d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).‏ ‎Ne‏ مثال ‎10A‏ ‎4-Formyl-3-methoxybenzonitrile‏ ‎CN‏ ‏ذا مكو يُضاف ‎VA‏ جم ‎(Ak TY)‏ جزيء جرامي) من ‎sodium metaperiodate‏ بمقادير إلى محلول مُقلب بشدة من 58 جم ‎Ale ١88(‏ جزيء جرامي) من ‎tert-butyl (2E)-3-(4-cyano-‏ ‎Y + V 2-methoxyphenyl)acrylate ٠‏ مجم ) ‎A)‏ ,« مللي جزيء جرامي) من ‎osmium‏ ‎a> V,¢ 5 tetroxide‏ ) أ مللي جزيء جرامي) من ‎benzyltriethylammonium chloride‏ في ‎٠‏ 75 ملليلتر من ‎oY :7( THF [ele‏ ويُخلط التفاعل في درجة حرارة أقل من ‎٠‏ ؟"مئوية. يُقلب المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة ‎gyal‏ ثم يُضاف ماء ‎٠٠00(‏ ملليلتر) ويُرشح الخليط. تُذاب المادة الصلبة الباقية في ‎cethyl acetate‏ وَيُغسل المحلول بمحلول ‎YAAY‏

‎sodium chloride‏ مُشبع. يُجفف الطور العضوي فوق ‎magnesium sulfate‏ ويُركز ؛ ثقلب البقية مع ‎petroleum ether‏ وينتج ‎YV, VA‏ جم ) ‎ZV‏ من النظرية) من مركب العنوان في شكل ‎sale‏ صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎:)١‏ زمن الاستبقاء = ‎VAY‏ دقيقة؛ ‎MS (Elpos): m/z = 162 [M+H] ©‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-dy): & = 3.98 (s. 3H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81‏ ‎(d, 1H), 10.37 (s, 1H).‏ مثال 118 ‎4-Formyl-3-hydroxybenzonitrile‏ ‎CN‏ ‎OH‏ ‎H 0‏ 0 يضاف بالتنقيط ‎٠٠١‏ ملليلتر من محلول ‎boron tribromide‏ في ‎١( dichloromethane‏ جزيشي جرامي» ‎le ٠٠١‏ جزيء جرامي)؛ إلى محلول من ‎A‏ جم (44,34 مللي جزيء جرامي) من ‎4-formyl-3-methoxybenzonitrile‏ في 80 ملليلتر من ‎JA dichloromethane‏ من الماء في درجة حرارة -//7*مئوية في جو من ‎argon‏ يُقلب خليط التفاعل في درجة ‎sha‏ ‎Ve‏ الغرفة حتى يتم تفاعل ‎sold)‏ البادئة بالكامل (حوالي * أيام)؛ ثم يُعادل محلول التفاعل في درجة حرارة صفر "مئوية بمحلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة. تُفصل الأطوار وَيُغسل الطور العضوي بمحلول ‎sodium chloride‏ المشبع ويُجفف فوق ‎magnesium sulphate‏ ويُركز. تنقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي العمودي فوق هلام ‎silica‏ (الطور المتحرك: ‎[cyclohexane‏ ‎.)١ iY ethyl acetate‏ وينتج 0,£ جم ‎AVY)‏ من النظرية) من مركب العنوان في شكل مادة ‎٠‏ صفاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎:)١‏ زمن الاستبقاء = 71,738 دقيقة؛ 146 = [11-11] ‎"H-NMR (300 MHz, CDCl): = 7.38 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 10.33 (s,‏ ‎1H), 11.38 (5. 1H).‏ ‎YAAY‏

مثال م128 ‎5-cyano-2-formylphenyl trifluoromethanesulfonate‏ ‎CN‏ ‎NF‏ ‎“CF,‏ ا ‎H‏ 0 تضاف ؛, ملليلتر (ل7 ا مللي جزيء جرامي) من ‎trifluoromethanesulfonic‏ ‏© ع0:0«رطدة؛ بالتنقيط» إلى محلول من ¥ جم ‎١3,59(‏ مللي جزيء جرامي) من ‎4-formyl-3-‏ ‎chydroxybenzonitrile‏ و *,؟ ملليلتر ‎Ale ١4,77(‏ جزيء جرامي) من ‎N,N-diisopropyl-‏ ‎ethylamine‏ في ‎YY‏ ملليلتر من ‎dichloromethane‏ خالٍ من الماء في درجة حرارة صفر"منوية في جو من ‎argon‏ يُقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة؛ ثم يُخفف ب ‎7١‏ ملليلتر من ‎dichloromethane‏ وَيُغسل بالتعاقب ب ‎١‏ جزيئي جرامي من ‎chydrochloric sodium ٠‏ محلول ‎sodium bicarbonate‏ مُشبعة ومحلول ‎sodium chloride‏ مُشبع. يُجفف المحلول العضوي فوق ‎magnesium sulphate‏ ويُركز. تنقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي العمودي فوق هلام ‎silica‏ (الطور المتحرك: ‎:V ethyl acetate [cyclohexane‏ ‎.)١‏ وينتج ‎YT‏ جم ‎ZY)‏ من النظرية) من مركب العنوان في شكل مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ؟): زمن الاستبقاء = 4 7,7 دقيقة؛ ‎[M+H]" - 0 Vo‏ ‎"H-NMR (300 MHz, CDCls): 8 = 8.27 (m, 2H), 8.33 (s, TH), 10.13 (s, 1H).‏ مثال ‎13A‏ ‎4-Formyl-3-vinylbenzonitrile‏ ‎CN‏ ‎H‏ 0 ‎YYO load 79‏ مجم ‎A)‏ 11+ مللي جزيء جرامي) من .| ‎bis(triphenylphosphine)‏ ‎¢palladium(1l) chloride‏ إلى محلول من ‎١‏ جم (5/8,؟ مللي جزيء جرامي) من ‎5-cyano-2-‏

ا ‎cformylphenyl trifluoromethanesulfonate‏ و ‎٠١#‏ ملليلتر (4 7,5 ‎Ale‏ جزيء جرامي) من ‎tri-n-butylvinylstannane‏ في ‎١‏ ملليلتر من ‎DMF‏ خالٍ من الماء ومنزوع الغاز في جو من ‎cargon‏ ثم يُقلب خليط التفاعل في درجة حرارة 0٠8”مئوية ‎9٠0 ad‏ دقيقة؛ ثم ييضاف ‎٠٠١‏ ‏ملليلتر من ‎7٠١0‏ محلول ‎potassium chloride‏ مُركز ؛ ويقلب الخليط في درجة حرارة الغرفة © لمدة ‎١‏ ساعة. يُستخلص المعلق ثلاث مرات ب ‎Yo‏ ملليلتر من ‎ethyl acetate‏ في كل ‎sya‏ ‏وتغسل الأطوار العضوية المجمعة بالتعاقب بمحلول ‎sodium bicarbonate‏ مُشبعة ومحلول ‎sodium chloride‏ مُشبع؛ ‎ada‏ الطور العضوي فوق ‎magnesium sulphate‏ ويُركز. تُستخدم البقية ).+ جم) بدون ‎BED‏ إضافية في المرحلة التالية. ‎GC-MS‏ (الطريقة #): زمن الاستبقاء = ‎8,١7‏ دقيقة؛ ‎٠‏ 157 = [11] ‎"H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6 = 5.62 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.95 (d,‏ ‎1H), 8.00 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).‏ مثال ‎14A‏ ‎3-Ethyl-4-formylbenzonitrile‏ ‎CN‏ ‏5 ‎H ١‏ 0 يُخلط خليط من ‎٠,7‏ جم ‎AY V)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎4-formyl-3-vinylbenzonitrile‏ ‏في ‎Yo‏ ملليلتر من ‎ethanole‏ لمدة ساعتين. يُرشح المعلق خلال طبقة من ‎«Kiesselguhr‏ ‏وتُغسل البقية ب ‎ethanole‏ ويُركز ناتج الترشيح. وتُستخدم البقية ‎84٠‏ مجم) بدون تتقية إضافية في المرحلة التالية. أ 5) 7.90 ‎'H-NMR (300 MHz, CDCl): § = 1.2 (t, 1H), 3.07 (q, 2H), 7.88 (d, 1H),‏ ‎1H), 7.97 (d, 1H), 10.32 (s, 1H).‏ مثال ‎15A‏ ‎Methyl 4-cyano-2-flourobenzoate‏

م ‎CN‏ ‏: ‎os‏ , يُذاب 7 جم ( 8 مللي جزيء جرامي) من ‎«4-cyano-2-fluorobenzoic acid‏ في ‎7٠٠‏ ملليلتر من 8601008؛ ثم يُضاف بالتعاقب 17,1 جم (4,4 19 مللي جزيء جرامي) من ‎potassium carbonate‏ و6٠‏ ملليلتر ( 4 مللي جزيء ‎(ba‏ من ‎dimethyl sulphate‏ ‎٠‏ يُقلب الخليط في درجة حرارة الارتداد لمدة ‎Yo‏ ساعة؛ ثم يُخلط خليط التفاعل مع ‎Te‏ ملليلتر من الماء؛ ويُنزع ‎acetone‏ مُبخر ‎«ld‏ ويتم إجراء عدة عمليات استخلاص بواسطة ‎cdichloromethane‏ وتُغسل الأطوار العضوية المجمعة بمحلول ‎sodium chloride‏ مُشبعة وتُجفف فوق ‎sodium sulphate‏ ثم يُنزع المذيب. تُستخدم ‎sald)‏ الصلبة الباقية بدون تنقية إضافية. وينتج ‎VT)‏ جم ‎TAL)‏ من النظرية) من المركب على شكل مادة صلبة عديمة اللون. ‎GC-MS | ٠‏ (الطريقة #©): زمن الاستبقاء = 1,77 دقيقة ‎(Elpos): m/z - 9‏ [141] ‎H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 52 3.90 (s, 3H), 7.83 (dd, 1H), 8.01-8.08 (m, 2H).‏ مثال ‎16A‏ ‎3-Fluoro-4-(hydroxymethyl)benzonitrile‏ ‎CN‏ ‎i‏ : ‎OH vo‏ ‎١ IAs‏ جم (89,5 مللي جزيء جرامي) من ‎«methyl 4-cyano-2-fluorobenzoate‏ في ‎Yo‏ ملليلتر من ‎cmethanole‏ ثم تضاف 4 جم ‎A)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎sodium‏ ‎borohydride‏ بمقادير ؛ وبعد حدوث التفاعل (اختبار ‎(TLC‏ ويُضبط الخليط إلى الرقم الهيدروجيني ؟ بواسطة ‎acid‏ 0056 مُخفف ويستخلص عدة مرات ب ‎٠٠‏ عصقطاء:«0100100. تُغسل الأطوار العضوية المجمعة بمحلول ‎sodium chloride‏ مُشبع وجفف ب ‎«magnesium sulphate‏ ثم يُنزع المذيب بالتفريغ؛ ‎iby‏ البقية بالفصل الكروماتوجرافي

£4 العمودي (هلام ‎esilica‏ الطور المتحرك: ‎ethyl acetate [cyclohexane‏ مل \ =« ¥: ل وينتج ‎TLV‏ جم (77,7 من النظرية) من مركب العنوان. ‎GC-MS‏ (الطريقة #): زمن الاستبقاء = )1,0 دقيقة ‎(Elpos): m/z= 1‏ [11] ‎(s, 2H), 5.53 (s, 1H). 7.61-7.74 (m, 2H), ©‏ 4.61 حة ‎'H-NMR (300 MHz, DMSO-dg):‏ ‎(dd, 1H).‏ 7.79 مثال 178 ‎3-fluoro-4-formylbenzonitrile‏ ‎CN‏ ‎H 0‏ ‎١ ly ١‏ جم ‎1,1Y)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎3-fluoro-4-(hydroxymethyl)‏ ‎benzonitrile‏ في ‎٠‏ ملليلتر من ‎«dichloromethane‏ وأضيف 7 جم )0,9 ‎V2‏ مللي جزيء جرامي) من ‎.manganese(IV) oxide‏ يُقلب الخليط في درجة حرارة الغرفة طوال الليلء ثم يُرشح خلال عمود ‎Kieselguhr‏ قصير. يُقطر المذيب تحت ضغط منخفض ‎ay‏ البقية بالفصل الكروماتوجرافي العمودي (هلام ‎esilica‏ الطور المتحرك: ‎«(dichloromethane‏ وينتج ‎VY 00‏ مجم ‎2717,١(‏ من النظرية) من مركب العنوان. ‎GC-MS‏ (الطريقة 16 زمن الاستبقاء = ‎5,1١١‏ دقيقة ‎[M]" (Elpos): m/z = 149‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 4 = 7.89 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 10.24‏ ‎(d, 1H).‏ ‎٠‏ مثال مقا ‎3-Chloro-4-formylbenzonitrile‏ ‏اح

ض ‎CN‏ ‏.3 ‎H 0‏ ‎TO AY‏ جم (14,99 مللي جزيء جرامي) من ‎«3-chloro-4-methylbenzonitrile‏ في ‎٠‏ ملليلتر من ‎DMF‏ وأضيف ¥0,80 جم ‎YV E74)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎NN:‏ ‎«dimethylformamide dimethyl acetal‏ يُقلب الخليط في حمام زيت في درجة حرارة ‎٠4002‏ مئوية ‎sad‏ ساعتين» ثم في درجة حرارة ‎Api A‏ لمدة ؛ ساعات. تُزال المكونات المتطايرة في مبخر ‎lsd‏ وعلاوة على ذلك تتفاعل البقية الباقية بشكل مباشر. يُرفع خام ‎3-chloro-4-[2-(dimethylamino)vinyl benzonitrile‏ الناتج بهذه الطريقة؛ في 0 ملليلتر من ‎[THF‏ ماء (1:1)؛ وأضيف 17,3 جم (77,9؟ مللي جزيء جرامي) من ‎sodium periodate‏ يُقلب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١8‏ ساعةء ثم أزيل الراسب الذي ‎Ve‏ فصلء بالترشيح. يُخلط الراشح بمحلول ‎sodium bicarbonate‏ مُشبعة ويُستخلص ¥ مرات بواسطة ‎ethyl acetate‏ تُجفف الأطوار العضوية المُجمعة ب ‎<sodium sulphate‏ ويُزال المذيب في مُبخر دوار. يُنقى المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي العمودي (هلام ‎silica‏ الطور المتحرك: ‎:١ ethyl acetate [cyclohexane‏ ١)؛‏ وينتج ¥ جم (7159 من النظرية) من مركب العنوان. ‎Ye‏ 00-015 (الطريقة ‎io‏ زمن الاستبقاء = 1,14 دقيقة ‎(Elpos): m/z - 5‏ [11] ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-d¢): 8 = 7.97-8.03 (m, 2H), 8.27 (s. 1H), 10.34 (d, IH).‏ مثال ‎19A‏ ‎4-Formyl-1-naphthonitrile‏ ‎CN‏ ‎YL.‏ 0 0

يُذاب 58 جم (5 4 مللي جزيء جرامي) من ‎4-methyl-1-naphthonitrile‏ في 660 ملليلتر من ع160820100060180» ويُضاف ‎3,١59‏ جم ( 84 مللي جزيء جرامي) من ‎N-‏ ‎cbromosuccinimide‏ و9 ‎١‏ مجم )0 ‎٠‏ مللي جزيء جرامي) من ‎2.2"-azobis-2-methyl-‏ ‎propanenitrile‏ يُقلب الخليط في درجة حرارة الارتداد طوال الليل. بعد التبريد؛ يُرشح المنتج © تماماً وينتج 5ا,؟ جم ‎(IVEY)‏ من ‎4-(bromomethyl)-1-naphthonitrile‏ بنقاوة +74 ويتفاعل بدون ‎A‏ إضافية. يُذاب 75, جم ‎١١ V)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎bromide‏ الناتج في ‎٠0‏ ملليلتر من ‎cacetonitrile‏ ويُضاف ‎Y‏ جم من مواد نخل جزيئية ‎(AT)‏ ثم ييُضاف 4 جم ‎VY,4)‏ ‎Ae‏ جزيء جرامي) من ‎«<N-methylmorpholine N-oxide‏ ويُقلب الخليط في درجة ‎sha‏ ‎٠‏ الغرفة طوال الليل؛ ثم يُرشح الخليط خلال هلام ‎silica‏ ويُركز الراشح. ثنقى البقية فوق خرطوشة ‎Biotage‏ )£4 جزيئي جرامي) (مذيب الفصل التابعي: ‎ethyl acetate [isohexane‏ ‎A):‏ تُجمع أجزاء المنتج ويُزال المذيب في مبخر دوار؛ ثم ‎ld‏ البقية ب ‎«diethyl ether‏ والتي عليها تحدث البلورة. يُغسل المنتج بكمية صغيرة من ‎diethyl ether‏ ويُجفف تحت التفريغ المرتفع؛ وينتج 754 مجم (717,1 من النظرية) من مركب العنوان. ‎LC-MS ١٠‏ (الطريقة ؟): زمن الاستبقاء = ‎7,7١‏ دقيقة ‎(Elpos): m/z = 2‏ [14+11] ‎"H-NMR (300 MHz, CDCl;): 8 = 7.79-7.87 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.37‏ ‎(m, 1H), 9.27 (m, 1H), 10.51 (s, 1H).‏ مثال 20/8 ‎2-Cyanoethyl 4-(cyano-2-methoxyphenyl)-2-methyl-5-0xo-1.4.5 ,0-tetrahydro-1,6- Ye‏ ‎naphthyridine-3-caboxylate‏ ‎CN‏ ‎HC‏ ‏8 0 ‎NH‏ | | ص ‎He” ON 2‏ oY ‏جم‎ ٠١ 108 ‏مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال‎ 10 AY) ‏جم‎ 7 lad [Searls, T., McLaughlin, 4-aminopyridin-2(1H)-one ‏جزيء جرامي) من‎ le 81 ‏جم ) 81 مللي جزيء‎ ١١,12 ‏الال‎ Tetrahedron 35. 1 1985-11996 )1999([ [Yamamoto, T., et al., Bioorg. Med. Chem. 2-cyanoethyl 3-oxobutanoate ‏جرامي) من‎ ‏وثقلب في درجة حرارة‎ isopropanol ‏ملليلتر من‎ ٠٠١ ‏في‎ 120. 16, 798-802 (2006)] Ye ‏لمدة ؟ أيام ؛ ثم يركز الخليط وبعد ذلك يُنقى بواسطة الفصل‎ argon ‏الارتداد في جو من‎ ‏ثم‎ Jase ethyl acetate ‏الطور المتحرك:‎ silica ‏الكروماتوجرافي العمودي (هلام‎ ‏في كمية صغيرة‎ bss ‏وتركز أجزاء المنتج الناتج‎ )١ :٠١ methanol [dichloromethane ‏؟"مئوية بالتفريغ طوال‎ ٠ ‏ويُرشح المنتج المترسب ويُجفف في درجة حرارة‎ cethyl acetate ‏من‎ ‏جم (2797 من النظرية) من مركب المنتج.‎ ٠١١١١ ‏_الليل؛ وينتج‎ ٠

Gags VAY = ‏(الطريقة 1): زمن الاستبقاء‎ LC-MS

MS (Elpos): m/z = 391 [M+H]’ 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 87 2.27 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.96- 4.14 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.87 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.23 (dd, 1 H), 7.30-7.35 (m, Ye. 2H), 9.30 (s, 1H), 10.83 (s, 1H). 21A ‏مثال‎ ‎2-Cyanoethyl-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5 -ethoxy-2-methyl-1.4-dihydro-1.6- naphthyridine-3-carboxylate

CN

HC, 0 > CH,

Neo x

HC” TN 2 ‏ملليلتر‎ You ‏مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال 208؛ في‎ TOY) ‏جم‎ ٠١ ‏يُعلق‎ ‎A ‏ويُسخن إلى درجة حرارة ١"٠"مثوية؛ ثم طوال فترة إجمالية قدرها‎ triethyl orthoformate ‏مركز كل ساعة إلى خليط التفاعل؛ ثم يُقلب في‎ sulfuric acid ‏نقطة من‎ Yo ‏ساعات تضاف‎ © ‏الزائد في مُبخر دوارء ويُنقى‎ orthoester ‏نفس درجة الحرارة طوال الليل؛ وبعد التبريد يُزال‎

YAAY ov [cyclohexane ‏الطور المتحرك:‎ silica ‏المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي العمودي (هلام‎ © ‏جم )10 من النظرية) من مركب العنوان.‎ VY ‏وينتج‎ »)1:١ ethyl acetate ‏دقيقةت‎ YAY = ‏(الطريقة 1) زمن الاستبقاء‎ LC-MS ©

MS (Elpos): m/z > 419 [M+H]’ "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 = 1.12 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.99-4.13 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 6.48 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 9.53 (s, 1H). 22A ‏مثال‎ ٠ 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl )-5-ethoxy-2-methyl-1.4-dihydro-1 .6-naphthyridine-3- carboxylic acid

CN

: HC 0 0” cH,

HO | | SN

HC ON 7 تُذاب ".لا جم ‎WV)‏ مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال 218؛ في ‎Yoo‏ ‎/1,2-dimethoxyethane (re bile‏ ماء (؟: ‎١‏ حجم/ حجم) مخلوط مع 4,47 ؟ ملليلتر ‎Te‏ (4,47؟ ‎Ale‏ جزيء جرامي) من محلول ‎١ sodium hydroxide‏ عياري ويُقلب في درجة ‏حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم يُخلط الخليط مع ‎٠٠١‏ ملليلتر من ‎diethyl ether‏ و١٠٠‏ ملليلتر ‏من الماء؛ ويُفصل الطور العضوي ويُضبط الرقم الهيدروجيني للطور المائي إلى ؛ - 5 ب ‎١ hydrochloric acid‏ عياري. يُقلب المعلق الناتج لمدة ‎١‏ ساعة؛ تم تُزال المادة المترسبة ‏بالترشيح؛ وَيُغسل الراسب بالماء وقدر بسيط من ‎diethyl ether‏ وينتج التجفيف بالتفريغ في ‎TO‏ درجة حرارة ‎٠‏ 4"مئوية؛ 7,57 جم (7257 من النظرية) من مركب العنوان. ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎:)١‏ زمن الاستبقاء = 7,77 دقيقة ‎MS (Elpos): m/z - 366 [M+H]"‏ o¢ "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8 = 1.12 (t, 3H). 2.28 (s, 3H), 3.74 (s. 3H), 4.07 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 9.25 (s, 1H), 11.34 (s, 1H). 23A ‏مثال‎ ‎4-[5-Ethoxy-3-(1Himidazol)-2-methyl-1.4-dihydro-1 ,6-naphthyridin-4-yl1}-3- 2 methoxy-benzonitrile

CN

HC

NZ ON SN

= | ! ‏؟ ملليلتر من‎ © 322A ‏يُقدم 7 جم (7,748 مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال‎

LI ‏مللي جزيء جرامي) من‎ 4,١١( ‏وبعد إضافة 71,؛ جم‎ cethyl acetate ‏ويُقلب في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يُركز خليط التفاعل في‎ ccarbonyldiimidazole ٠ ‏مُبخر دوار؛ وبهذه الطريقة يُستخدم المنتج الخام بدون تنقية للتفاعلات الأخرى.‎

MS (Elpos): m/z > 416 ]11+11[ ٠ 24A ‏مثال‎ ‎2-Cyanoethyl 2-(4-cyano-2-methoxybenzylidene)-3 -oxobutanoate

CN

° oC:

NC ~g PZ

HC” 0 vo ‏جم‎ VAS 108 ‏مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال‎ YATY) ‏؟ جم‎ lah [Yamamoto, T., et al., 2-cyanoethyl 3-oxobutanoate ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ٠ A) ‏مللي جزيء‎ TV ( ‏؟ ميكرولتر‎ ١١و‎ Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 798-802 )2006([ ‏مللي جزيء جرامي) من الراسب في‎ ¥,VY) ‏ميكرولتر‎ YA 5 acetic acid ‏جرامي) من‎

YAAY

00 ملليلتر من ‎dichloromethane‏ الخالي من الماء ‎lf‏ تحت الارتداد بمصيدة ماء طوال الليلء ثم تُزال المكونات المتطايرة في مبخر دوار» وثنقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي العمودي (هلام ‎silica‏ الطور المتحرك: ‎ethyl acetate [cyclohexane‏ متدرج ‎iV‏ ؟ -> ‎:١‏ ١)؛‏ وينتج ‎Y,VY‏ جم ‎LEA)‏ من النظرية) من مركب العنوان في شكل خليط من ‎E/Z isomers‏ ‎LC-MS ©‏ (الطريقة ‎:)١‏ زمن الاستبقاء = 7,84 دقيقة و 3 ‎(38a‏ ‎MS (Elpos): m/z = 299 [M+H]".‏ مثال 258 ‎2-Cyanoethyl4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-2. 7-dimethyl-5-0x0-1.4.5.6-tetrahydro-‏ ‎1,6-naphthyridine-3-carboxylate‏ ‎CN‏ ‏> ‏= | 6و 0 0 . ‎Neo hs‏ ‎no” ON 77 CH, 0‏ يقدم 1,449 جم )© مللي جزيء جرامي) من المركب من ‎Jie‏ 248؛ في ‎Te‏ ملليلتر من ‎2-propanol‏ مخلوط مع ‎17١‏ مجم )0 مللي جزيء جرامي) من ‎4-amino-6-‏ ‎«[Bisagni, E., Hung, N.C., Synthesis, 765-766 (1984)] methylpyridin-2(1H)-one‏ ثم ‎li)‏ في درجة حرارة الارتداد طوال الليل. بعد التبريد يُرشح الراسب وَيُغسل ب ‎diethyl ether‏ ‎٠‏ ويُجفف تحت تفريغ مرتفع؛ وينتج ‎٠,57‏ جم ‎ZVT)‏ من النظرية) من مركب العنوان. ‎LC-MS‏ (الطريقة "): زمن الاستبقاء = ‎٠,7‏ دقيقة؛ ‎MS (Elpos): m/z = 405 [M+H]’‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-de): & = 2.05 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.74‏ ‎(s, 3H), 3.96-4.13 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 5.64 (d, 1H), 7.23 (dd, 1 H), 7.28-7.33 (m,‏ ‎2H), 9.22 (s, 1H), 10.82 (s, 1H). Ya‏ مثال 268 ‎2-Cyanoethyl4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-2.7-dimethyl-1 .4-dihydro-1,6-‏ ‎naphthyridine-3-carboxylate‏ ‎YAAY‏

‎CN‏ ‎H.C‏ ‎AN‏ 0 - ‎CH,‏ ”0 0 7 ‎HC” ON CH,‏ يُعلق ‎AFCA‏ جم ) ا مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال م258 في و ملليلتر من ‎As triethyl orthoformate‏ إلى درجة حرارة ‎(dg) Te‏ ثم طوال فترة قدرها ‎A‏ ‏ساعات يُضاف ‎٠١‏ نقاط ‎sulfuric acid‏ كل ساعة إلى خليط التفاعل» ثم يُقلب في نفس درجة © الحرارة طوال الليل؛ وبعد التبريد؛ يُزال ‎ortho ester‏ الزائد في مبخر دوار. ويُنقى المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي العمودي (هلام ‎silica‏ الطور المتحرك: ‎ethyl [cyclohexane‏ ‎i. (V2) acetate‏ تجمع أجزاء المنتج ‎Js‏ المذيب وترفع البقية في كمية بسيطة من ‎.methanol‏ ‏يُرشح 1 ا 8 1 ‎Al 1 Lys‏ ف . عم اام تفريغ مرتفع ينتج 9 ,0 ‎١‏ جم ) ‎TV‏ 7 من 4 ‎L‏ ية) من مركب العنوان. ‎LC-MS ٠‏ (الطريقة ؟): زمن الاستبقاء = 7,7 دقيقة ‎MS (Elpos): m/z = 433 [M+H]‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 = 1.11 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.76‏ ‎(m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.97-4.12 (m, 4H), 5.32 (s, 1H), 6.30 (s. 1 H), 7.24 (d, 1H),‏ ‎(m, 2H), 9.43 (s, 1H).‏ 7.27-7.32 ‎‘oe‏ مثال ‎27A‏ ‎4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-S-ethoxy-2, 7-dimethyl-1.4-dihydro-1.6-‏ ‎naphthyridine-3-carboxylate‏ ‎CN‏ ‏بطو ‎CH,‏ ”0 0 ‎HO | ~N‏ = ‎HC™ TN CH,‏ ‎Y4AY‏ ov ‏ملليلتر‎ ٠ ‏يُذاب 7 مجم (1,57 مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال 268؛ في‎ ‏مللي‎ org) ‏ملليلتر‎ 5,٠ ae ‏مخلوط‎ (ana [aaa ١ :7( ‏ماء‎ [1,2-dimethoxyethane ‏من‎ ‏في درجة حرارة الغرفة طوال‎ li ‏عياري‎ ١ sodium hydroxide ‏جزيء جرامي) من محلول‎ ‏ويُفصل‎ celal ‏ملليلتر من‎ 7٠ ‏و‎ diethyl ether ‏ملليلتر من‎ To ‏الليل؛ ثم يُخلط الخليط مع‎ ‏الطور العضوي بالكامل؛ ويُضبط الرقم الهيدروجيني للطور المائي إلى ؛ - 0 مع‎ © ‏ساعة؛ ثم تُزال المادة الصلبة‎ ١ ‏عياري. يُقلب المعلق الناتج لمدة‎ ١ hydrochloric 40 ‏الإازل» والتجفيف في درجة حرارة‎ ether ‏المترسبة بالترشيح. وَيُغسل الراسب بماء وقليل من‎ ‏مجم (7976 من النظرية) من مركب العنوان.‎ VEY ‏مثوية بالتفريغ ينتج‎ ‏دقيقة‎ VAY = ‏زمن الاستبقاء‎ :)١ ‏(الطريقة‎ LC-MS

MS (Elpos): m/z = 380 [M+H]" Ye

H-NMR (300 MHz, DMSO-d): = 1.11 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.74 Gs, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 11.31 (s, 1H). 28A ‏مثال‎ ‎2-Cyanoethyl 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl-2.8-dimethyl-5-ox0-1.4,5.6- Vo tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate

CN

HC

0 o

Noo | | NH

HET ON 2

CH, ‏ملليلتر من‎ £0 324A ‏يُقدم 7,14 جم )3 مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال‎ 4-amino-5-methylpyridin- ‏جم )1 مللي جزيء جرامي) من‎ ٠,١١7 ‏مخلوط مع‎ cdipropanol ‏ثم يُقلب في درجة‎ «[Bisagni, E., Hung, N.C., Synthesis, 765-766 (1984)] 2(1H)-one Ye. ‏ويُجفف تحت‎ diethyl ether ‏حرارة الارتداد طوال الليل. بعد التبريد يُرشح الراسب وَيُغسل ب‎ ٠ ‏تفريغ مرتفع؛ وتم الحصول على 7,77 جم (7211 من النظرية) من مركب العنوان.‎

YAAY oA ‏دقيقة‎ ١,75 = ‏(الطريقة ؟): زمن الاستبقاء‎ LC-MS

MS (Elpos): m/z = 405 [M+H] "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): = 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). 2.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.11 (m, 1 11, 5.20 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (dd. 1H), 7.28- 7.33 (m., 2H), 8.18 (s, 1H), 10.76 (s, 1 H). 2 298 ‏مثال‎ ‎2-cyanoethyl 4-( 4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2.8 -dimethyl-1.4-dihydro-1.6- naphthyridine-3-carboxylate

CN

H.C 0 ‏صن‎ cH, ‏ب ّ 'ّ هبط‎ : HC” ‏يا‎ 2

CH, ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏يُعلق 7 جم )0,88 مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال 288 في‎ ٠١

A ‏ويُسخن إلى درجة حرارة ١٠"مئوية؛ ثم طوال فترة قدرها‎ triethyl orthoformate ‏من‎ ‏مركز كل ساعة إلى خليط التفاعل. ثم يُقلب في‎ sulfuric acid ‏نقاط من‎ ٠١ ‏ساعات؛ تضاف‎ ‏الزائد في مبخر دوارء ويُنقى‎ 0000 ester ‏نفس درجة الحرارة طوال الليل. بعد التبريد؛ يُزال‎ ‏الطور المتحرك:‎ silica ada) ‏المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي العمودي‎

Jy ‏وتُجمع أجزاء المنتج‎ (V:) ethyl acetate [isohexane Pe Was dichloromethane ٠6 ‏يُرشح الراسب بالكامل ويُجفف تحت‎ diethyl ether [ethyl acetate ‏المذيب وتبلر البقية من‎ ‏جم (729/97 من النظرية) من مركب العنوان.‎ ٠,8 ‏تفريغ مرتفع» وينتج‎

Gada 2,07 = ‏(الطريقة 71): زمن الاستبقاء‎ LC-MS

MS (Elpos): m/z = 433 [M+H]" "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): § = 1.11 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.78 A (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H). 30A ‏مثال‎ ‎YAAY

4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2.8-dimethyl-1.4-dihydro-1.6- naphthyridine-3-carboxylic acid

CN

‏عي‎ ‎0 0” CH,

HO SN

HCN 2

CH, ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏يُذاب 1,75 جم )£500 مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال 298؛ في‎ ‏مللي‎ Av, eq) ‏ملليلتر‎ 8.٠5 ‏حجم/ حجم)؛ ويُضاف‎ ٠١" ( ‏ماء‎ [1,2-dimethoxyethane ‏من‎ © ‏عياري» ويُقلب الخليط في درجة حرارة‎ ١ sodium hydroxide ‏جزيء جرامي) من محلول‎ ‏إلى الخليط» ويُحمض‎ diethyl ether ‏ملليلتر من‎ To ‏الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ ثم يُضاف‎

Oe ‏عياري؛ وِيُرشح الراسب الناتج وَيُغسل بماء وقليل‎ 76 hydrochloric acid ‏الطور المائي ب‎ ‏"مئوية ينتج 1,57 جم‎ 5٠0 ‏والتجفيف في فرن تجفيف بالتفريغ في درجة حرارة‎ diethyl ether ‏من النظرية) من مركب العنوان.‎ £47) Ye ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎:)١‏ زمن الاستبقاء = 0,¥ دقيقة؛ ‎MS (Elpos): m/z = 380 [M+H]"‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 8 = 1.14 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.73 (s,‏ ‎3H), 4.04 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (s,‏ ‎1H), 11.43 (br. s, 1H). Vo‏ ‎31A ‏مثال‎ ‎2-Cuyanoethyl 2-methyl-4-(2-methyl-4-ox0-4H-chromen-8-yl)-50x0-1.4.5.6- tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate

YAAY

ب 0 >> ]ا 0 كويد 0 0 ‎Noo CY NH‏ ‎NF‏ صرح ‎He‏ ‎H‏ ‏يُذاب ‎Y‏ جم ) $ 9 ‎yo y‏ مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال ‎SA‏ و ‎١ ,vo‏ جسم ‎Ae 12,9¢)‏ جزيء جرامي) من ‎[Searls, T., McLaughlin, 4-aminopyridin-2(1H)-one‏ ‎(LW, Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)]‏ 1.49 جم ) ‎١854‏ مللي جزيء جرامي) © من ‎[Yamamoto, T., et al., Bioorg.

Med.

Chem.

Lett. 2-cyanoethyl 3-oxobutanoate‏ ])2006( 798-802 ,16 في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎ethanol‏ وتقلب في درجة حرارة الارتداد في جو من ‎argon‏ طوال الليل؛ ثم ‎epg‏ المنتج المترسب بالكامل ‎Cus‏ ب ‎diethyl ether 5 ethanol‏ ويُجفف تحت التفريغ المرتفع؛ وينتج ‎VF‏ جم )170 من النظرية) من مركب العنوان في شكل بلورات لونها بيج. ‎LC-MS ٠‏ (الطريقة ‎(VY‏ زمن الاستبقاء = ‎١,995‏ دقيقة؛ ‎MS (Elpos): m/z =418 [M+H]".‏ مثال ‎32A‏ ‎2-Cyanoethyl-5-ethoxy-2-methyl-4-(2-methyl-4-ox0-4H-chromen-8-yl)-1.4-‏ ‎dihydro-1.6-naphthyridine-3-carboxylate‏ ‏0 ‏ ‏~ 0 وي ‎“CH,‏ ”0 0 ‎H.C” TN 7‏ ‎H Yo‏ يُعلق 7 ‎V) FEN‏ 2 مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال ‎GIA‏ في ‎٠‏ ملليلتر من 01101070816 ‎triethyl‏ ويسخن إلى درجة حرارة ‎Agi) Ye‏ ثم طوال فترةٍ قدرها ‎A‏ ‏ساعات تضاف © نقاط من ‎sulfuric acid‏ مُركز كل ساعة؛ إلى خليط التفاعل؛ ثم يُقلب في

نفس درجة الحرارة طوال الليل. بعد التبريد يُزال ‎orthoester‏ في مُبخر دوار» ويُنقى المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي العمودي (هلام ‎silica‏ الطور المتحرك: ‎dichloromethane‏ مبدئياً؛ ثم ‎cethyl acetate‏ وأخيراً ‎)١ :٠١ methanol [ethyl acetate‏ . تركز أجزاء المنتج إلى حجم يبلغ حوالي © ملليلتر. يُرشح المنتج المترسب بالكامل؛ وبعد الغسيل ب ‎diethyl ethyl acetate‏ ‎ether ©‏ يُجفف تحت تفريغ مرتفع؛ وينتج ‎YAY‏ مجم ‎ZY)‏ من النظرية) من مركب العنوان في شكل بلورات بنية. ‎LC-MS‏ (الطريقة ): زمن الاستبقاء = 1,17 دقيقة ‎MS (Elpos): m/z = 446 [M+H]‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 8 = 1.01 (t, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.74 (m, 2H), 3.96-‏ ‎(m, 4H), 5.54 (s, 1H), 6.19 (s, 1H). 6.53 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), ٠‏ 4.13 ‎(d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 9.69 (s, 1H).‏ 7.76 ‎33A Jha‏ ‎5-Ethoxy-2-methyl-4(2-methyl-4-oxo0-4H-chromen-8-yl)-1.4-dihydro-1.6-‏ ‎naphthyridine-3-carboxylate acid‏ ‎O‏ ‏ ‎HC” So PY‏ ‎CH,‏ >0 0 ‎HO | TSN‏ . حك رح عه يُذاب 770 مجم ‎TY)‏ + مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال 328؛ في ‎Yo‏ ملليلتر من ‎[1,2-dichloromethane‏ ماء (7: ‎١‏ حجم/ حجم)؛ ‎7١ ciliary‏ ملليلتر ‎٠,7١(‏ مللي جزيء جرامي) من محلول ‎glee ١ sodium hydroxide‏ ويقلب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة؛ ثم يُضاف ‎Fo‏ ملليلتر من ‎diethyl ether‏ إلى خليط التفاعل. يُفصل ‎٠‏ - الطور المائي ويُحمض ب ‎١ hydrochloric acid‏ عياري. يُرشح الراسب الناتج ويُغسل بالماء وقليل من ‎ether‏ 016171. والتجفيف بالتفريغ في درجة حرارة 0٠؟*مئوية‏ ينتج ‎VY‏ مجم ‎TV)‏ ‏من النظرية) من مركب العنوان. ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎:)١‏ زمن الاستبقاء = ‎7,١٠‏ دقيقة؛ ‎Y4AY |‏

+“

MS (Elpos): m/z = 393 [M+H] "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): & = 1.02 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). 3.97 (m. 1H), 4.08 (m, 1H), 5.52 (s. 1H), 6.18 (s, 1H), 6.50 (d. 1H), 7.31 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 9.42 (s, TH), 11.45 (br. s, TH). 34A ‏مثال‎ © 2-Cyanoethyl4-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-methyl-5-ox0-1.4.5 ,6- tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate

Br

FLso 0 0 ‏ص‎ ]ّ | NH : HC” ‏يا‎ 77 ‏مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال 68 و 1,41 جم‎ FYI) ‏جم‎ ٠ ‏يُقدم‎ ‎[Yamamoto, T., et al., 2-cyanoethyl 3-oxobutanoate ‏مللي جزيء جرامي) من‎ TY) ‏(لا‎ 0٠ ‏وبعد‎ 2-propanol ‏ملليلتر من‎ ٠٠١ ‏في‎ (Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 798-802 )2006([ [Searls, 4-aminopyridin-2(1H)-one ‏إضافة 5.09 جم (7,17؟ مللي جزيء جرامي) من‎ ‏يقلب في درجة حرارة‎ »1., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)] ‏الارتداد لمدة ثلاثة أيام؛ وبعد التبريد يُزال المذيب تحت ضغط منخفض. ويُنقى المنتج الخام‎ [dichloromethane ‏بالفصل الكروماتوجرافي العمودي (هلام 511168 الطور المتحرك:‎ ٠ ‏من النظرية) من مركب العنوان.‎ TT) ‏وينتج 7,74 جم‎ ؛)١‎ :٠١( methanol

Aaa YALE = ‏زمن الاستبقاء‎ :)١ ‏(الطريقة‎ LC-MS

MS (Elpos): m/z = 499 [M+H]". 35A ‏مثال‎ ‎2-Cyanoethyl 4-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]-5-ethoxy-2- methyl-.4- Ye dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate

YAAY ay

Br ‏ماوع‎ ‎0 07 CH,

NC

HC” TN 7 ‏ملليلتر‎ ١5١ ‏جم ( 4 مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال 348؛ في‎ LY ‏يُعلق‎ ‏ساعات؛‎ ١ ‏ثم طوال فترة‎ (aie) Ve ‏ويسخن إلى درجة حرارة‎ triethyl orthoformate ‏من‎ ‏مُركز كل ساعة إلى خليط التفاعل؛ ثم يُقلب في نفس‎ sulfuric acid ‏نقطة من‎ ٠ ‏تُضاف‎ ‏في مبخر دوارء ويُنقى المنتج‎ 2D orthoester ‏درجة الحرارة طوال الليل؛ وبعد التبريد» يُزال‎ © ethyl [cyclohexane ‏الطور المتحرك‎ silica ‏الخام بالفصل الكروماتوجرافي العمودي (هلام‎ ‏وينتج 4,04 جم (4 727 من النظرية) من مركب العنوان.‎ ؛)٠:١‎ acetate ‏دقيقة.‎ Y, Ve = ‏(الطريقة ؟): زمن الاستبقاء‎ LC-MS

MS (Elpos): m/z = 527 [M+H]" "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 = 1.17 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.99- ١ 4.21 (m, 4H), 5.29 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 9.63 (s, 1H). 36A ‏مثال‎ ‎2-Cyanoethyl 4-[4-cyano-2-trifluoromethoxy)phenyl]-5-ethoxy-2-methyl-1.4- dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Ve

CN

Fo 0 0” CH,

NC

HC” ON 77 ‏مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال 35/8 و58 مجم‎ AVY) ‏يُذاب 4 جم‎ ‏مللي جزيء جرامي) من‎ +, E71) ‏مجم‎ © ٠ ‏و4‎ zine cyanide ‏مللي جزيء جرامي) من‎ 1,80)

1¢ ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ في + ملليلتر من ‎(DMF‏ ثم يُقسم إلى ثلاثة ‎calls‏ ويُسخن في ميكروويف بنمط فردي ‎(Emrys Opzimizer)‏ في درجة حرارة ‎AY T+‏ لمدة © دقائق؛ ثم أعيد تجميع المخاليط المنفصلة؛ وأزيل المذيب في مُبخر دوار» ويُعالج المنتج الخام في ‎mds ethyl acetate‏ خلال طبقة من ‎(Kieselguhr‏ يُغسل الطور العضوي © بماء (مرتين) ومحلول ‎sodium chloride‏ مُشبع؛ وبعد نزع المذيب بالتقطير؛ يُنقى المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي العمودي ‎ada)‏ دعزازى الطور المتحرك: ‎ethyl [cyclohexane‏ ه8661 ‎(Vi) >- 7 :١1‏ وينتج ‎٠,4‏ جم (771 من النظرية) من مركب العنوان. ‎LC-MS‏ (الطريقة "): زمن الاستبقاء = ‎YEA‏ دقيقة ‎MS (Elpos): m/z = 473 [M+H]"‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 5 = 1.10 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 4.00- ٠‏ ‎(m, 4H), 5.36 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.66-7.74 (2H), 7.79 (d, 1H),‏ 421 ‎(s.

TH).‏ 9.70 مثال 378 ‎4-[4-Cyano-2-(trifluoromethoxyl-5-ethoxy-2-methyl-1,4-dihydro-1.6-naphthyridine-‏ ‎3-carboxylic acid ‘oe‏ ‎CN‏ ‎FAC‏ ‎CH,‏ ”0 0 ‎HO | | SN‏ ‎H.C N 2‏ يُذاب ‎٠400‏ مجم (7,17 مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال 368 في ‎vo‏ ملليلتر من ع(1,2-017(610«612/ ماء (7,2: ‎١‏ حجم/ حجم)؛ ويُضاف 7 ملليلتر )0,47 مللي جزيء جرامي) من محلول ‎١ sodium hydroxide‏ عياري؛ ويُقلب الخليط في درجة حرارة ‎Ye‏ الغرفة ‎sad‏ ساعتين؛ ثم يُخلط خليط التفاعل مع ‎٠‏ ملليلتر من ‎diethyl ether‏ و٠٠‏ ملليلتر من الماء؛ ويُفصل ‎shall‏ المائي ويُضبط إلى الرقم الهيدروجيني من 4 إلى © ب ‎hydrochloric‏ ‎١ 0‏ عياري؛ ثم يُقلب المعلق الناتج لمدة ساعة. يُرشح الراسب الناتج بالكامل ويُغسل بماء qe ‏من النظرية) من مركب‎ LTA) ‏مجم‎ AO ‏والتجفيف بالتفريغ ينتج‎ cdiethyl ether ‏وقليل من‎ ‏العنوان.‎ ‏دقيقة‎ 7,١5 = ‏(الطريقة ؟): زمن الاستبقاء‎ LC-MS

MS (Elpos): m/z = 420 [M+H] "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8 = 1.11 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.13 5 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 9.42 (s, 1H), 11.62 (s, 1H). 38A ‏مثال‎ ‎4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2-(trifluoromethyl)-1.4-dihydro-1.6- ‎naphthyridine-3-carboxylic acid Ve

CN el o | 07 “cH, ry 4-formyl-3-methoxy- ‏يمكن الحصول على مركب العنوان ابتداءً من كميات متكافئة من‎ [Searls, T., McLaughlin, 4-aminopyridin-2(1H)-ones ¢«(10A ‏(مقال‎ benzonitrile allyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate s L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)] ‏وهذا يتطلب أولاً القيام‎ ({Moseley, 1.D., Tetrahedron Lett. 46, 3179-3181 (2005)] ٠ ‏بدون إضافة إضافات في درجة حرارة الارتداد طوال‎ ethanol ‏في‎ dihydropyridine ‏بتخليق‎ ‎allyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)- ‏الليل» ثم يمكن نزع الماء من المادة الوسيطة الناتجة‎ 2-hydroxy-5-oxo-2-(trifluoromethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,6-naphthyridine-3-

Moseley, J.D. ail) ‏بطريقة تعتمد على نشرة‎ acetic acid ‏بواسطة‎ carboxylate allyl 4-(4- ‏الحصول على‎ (Say ‏وبعد ذلك‎ (Tetrahedron Lett. 46, 3179-3181 )2005( ٠ cyano-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-5-oxo-2-(trifluoromethyl)-1,2,3,4,5,6- ‏كما‎ triethyl orthoformate ‏بالتفاعل مع‎ chexahydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate

YAAY a

Wilkinson ‏الناتج باستخدام حفاز‎ allyl ester ‏واتشفاق‎ .29A ‏في تخليق مثال‎ ‏ع86611؛ ينتج مركب العنوان‎ acid ‏في‎ [tris(triphenylphosphine)rhodium(l) chloride]

Moseley, J.D., Tetrahedron Lett. 46, 3179-3181 )2005( ‏[أنظر‎ ‎A883 2.98 = ‏زمن الاستبقاء‎ (VY ‏(الطريقة‎ LC-MS

MS (Elpos): m/z = 420 [M+H]’ ° "H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 8 = 1.09 (t, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.98-4.16 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 9.62 (s, 1H). 39A ‏مثال‎ ‎2-Cyanoethyl 2.8-dimethyl-4-(2-methyi-4-oxo4H-chromen-8-yi)-5-ox0-1.4.5.6- AR tetrahydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate 0

HC 0 0 0

Nooo | NH

Ip

CH, ‏جم‎ VAT 5 SA ‏مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال‎ V,AV) aa) ‏يُذاب‎ [Yamamoto, T., et al., 2-cyanoethyl 3-oxobutanoate ‏مللي جزيء جرامي) من‎ 4,0V) ‏جزيء‎ Ae 1,09) ‏ميكرولتر‎ 4١و‎ «Bioorg. Med. Chem. Lert. 16, 798-802 (2006)] ٠ ٠١ pyridine ‏ميكرولتر )1,09 مللي جزيء جرامي) من‎ VOA 5 acetic acid ‏جرامي) من‎ ‏من الماء؛ ويُقلب تحت الارتداد بمصيدة ماء طوال الليلء‎ Ji dichloromethane ‏ملليلتر من‎ ‏وتُزال المكونات‎ 08806510170 sulfate ‏تم يُغسل الخليط بماء؛ ويُجفف الطور العضوي مع‎ ‏المتطايرة في مُبخر دوار» ويُخلط 7,51 جم (حوالي 7,7 مللي جزيء جرامي) من المنتج‎ 2-cyanoethyl (2Z)-2-[(2-methyl-4-oxo0-4H-chromen-8-yl)methylidene]-3- ‏الخام‎ ٠ 4-amino-5- ‏الناتج بهذه الطريقة مع 0,99 جم )1 مللي جزيء جرامي) من‎ 000806 [Bisagni, E., Hung, N.C., Synthesis, 765-766 (1984)] methylpyridin-2(1H)-one

YAAY ay ‏مُعالج في 40 ملليلتر من 200008001 ويُقلب في درجة حرارة الارتداد طوال الليل بعد التبريد؛‎ ‏والتجفيف تحت التفريغ المرتفع‎ diethyl ether ‏يُرشح الراسب الناتج بالكامل وَيُغسل بقليل من‎ ‏من النظرية) من مركب العنوان.‎ ITA) ‏جم‎ VY ‏ينتج‎ ‏دقيقة‎ ١ = ‏زمن الاستبقاء‎ (A ‏(الطريقة‎ LC-MS

MS (Elpos): m/z = 432 [M+H]" ° "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): & = 2.06 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.98-4.14 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.78 (br. s, 1H). 40A ‏مثال‎ ‎2-Cyanoethyl 5-ethoxy-2.8-dimethyl-4-ox0-4H-chromen-8-yl)-1.4-dihydro-1.6- ٠ naphthyridine-3-carboxylate 0

A ° 0” cH, ‏راج + ؤ روبس‎ 067 ‏يا‎ 2

CH, ‏ملليلتر‎ 4,Y0 539A ‏مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال‎ Y VA) ‏جم‎ ٠١7 ‏يُرفع‎ ‏الجاف؛‎ DMF ‏ملليلتر من‎ ١ ‏في‎ triethyl orthoformate ‏جزيء جرامي) من‎ (Al 02,7) ‏مُركز؛ وبعد مرور‎ sulfuric acid ‏يُضاف © نقاط من‎ JA) Ve ‏ويُسخن إلى درجة حرارة‎ ٠ ‏ساعتين فإن اختبار التحليل الكروماتوجرافي السائل مرتفع الأداء. يوضح التحول الكامل؛ وبعد‎

HPLC ‏التبريد؛ تُزال المكونات المتطايرة في مُبخر دوارء ويُنقى المنتج الخام بواسطة‎ ethyl acetate [isohexane ‏جزيئي جرامي» مذيب الفصل التتابعي:‎ ٠0 Biotage ‏(خرطوشة‎ ‏مجم (0 75 من النظرية) من مركب العنوان.‎ 14٠0 ‏وينتج‎ oY :١ ‏دقيقة‎ ١,19 = ‏(الطريقة 9): زمن الاستبقاء‎ LC-MS | ٠٠

MS (Elpos): m/z = 460 [M+H]"

YAAY

TA

"H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 3 = 1.01 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). 2.48 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.93-4.14 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H). 41A ‏مثال‎ ‎5-Ethoxy-2.8-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydro-1.6- 2 naphthyridine-3-carboxylic acid 0

HC ° on

HO | | SN

HC” oN 2 ‏إ:‎ CH, ‏ملليلتر‎ 5٠ ‏في‎ 0A ‏مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال‎ 1, FA) ‏يُذاب 1460 مجم‎

Vv) ‏حجم/ حجم) ويُخلط مع 7,76 ملليلتر‎ ١ :7( ‏ماء‎ /1,2-dimethyoxyethane ‏من‎ ‏عياري ويُقلب في درجة حرارة الغرفة‎ ١ sodium hydroxide ‏مللي جزيء جرامي) من محلول‎ ٠ ‏يُفصل الطور‎ diethyl ether ‏ملليلتر من‎ ٠ ‏دقيقة؛ ثم يُخلط خليط التفاعل مع‎ 7١ ‏لمدة‎ ‏عياري‎ ١ hydrochloric acid ‏المائي ويُضبط إلى الرقم الهيدروجيني ؛ - © بواسطة‎ magnesium ‏وتُجمع الأطوار العضوية وتُجفف ب‎ cethyl acetate ‏ويُستخلص ثلاث مرات مع‎ 07) ‏المكونات المتطايرة في مُبخر دوار. والتجفيف بالتفريغ ينتج 5 مجم‎ Ji csulfate ‏من النظرية) من مركب العنوان بنقاوة 795 (التحليل الكروماتوجرافي السائل - التحليل الطيفي‎ ٠ ‏الكتلي).‎ ‏دقيقة‎ ٠,7١ = ‏(الطريقة +4): زمن الاستبقاء‎ LC-MS

MS (Elpos): m/z = 407 ]1+( "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8 = 1.01 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.90-4.10 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.60 ‏ب‎ ‎(s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.52 (br. s, 1H). ‏أمثلة التشغيل‎

YAAY

1 ‏مثال‎ ‎4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2-methyl-1.4-dihydro-1.6-naphthyridine-3- ‎carboxamide

CN

H.C 0 0” cH,

H,N | | 0

HC” ON ‏في ؟‎ 23A ‏مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال‎ ١,74 ‏مجم (حوالي‎ ٠٠١ ‏يُقدم‎ ° 4-NN- ‏ثم يُضاف 7,54 مجم (4 0,07 مللي جزيء جرامي) من‎ (DMF ‏ملليلتر من‎ cole ‏بالوزن محلول في‎ 774( ammonia ‏؟ ميكرولتر من‎ ٠و‎ cdimethylaminopyridine ‏ويُسخن الخليط في درجة حرارة ١٠٠*مئوية لمدة ؟ ساعات؛ وبعد‎ of aha ‏مللي جزيء‎ 7,6١ ‏التحضيري (مذيب‎ HPLC ‏التبريد؛ يُنقى المنتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافي المرتفع الأداء‎ ‏م)‎ 190 «— 8:7١ ‏التدرج‎ formic acid ‏من‎ 6١ ‏ماء مع‎ [acetonitrile ‏الفصل التتابعي:‎ ٠ ‏مجم (72717 من النظرية) من مركب العنوان.‎ VY ‏وينتج‎ ‏دقيقة‎ ٠,57 = ‏(الطريقة ؟): زمن الاستبقاء‎ LC-MS

MS (Elpos): m/z - 365 [M+H]" "H-NMR (300 MHz, DMSO-d¢): § = 1.07 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.66 (br. s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.38 1 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.80 (s, 1H). 2 ‏مثال‎ ‎4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,7-dimethyl- 1,4-dihydro-1,6- naphthyridine-3-caboxamide

YAAY

Ye

CN

HC o 0” cH,

H,N SN

H,C N 2 CH, ‏ملليلتر‎ 7١ 327A ‏مجم )1,19 مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال‎ TE ‏يُقدم‎ ‎1,1- ‏مجم (١١,؟ مللي جزيء جرامي) من‎ VEY ‏وبعد إضافة‎ cethyl acetate ‏من‎ ‏(هلام‎ TLC ‏ويُقلب في درجة حرارة الغرفة طوال الليل- واختبار‎ ccarbonyldiimidazole [dichloromethane ‏أو‎ ١ :١ ethyl acetate [cyclohexane ‏الطور المتحرك:‎ csilica © ‏يوضح التحول الكامل. تزال المكونات المتطايرة في مُبخر دوارء وثرفع البقية‎ )١ 4 methane ‏من الوزن محلول‎ 7748( ammonia ‏ثم يُضاف 7,776 ملليلتر من‎ (DMF pe ‏ملليلتر‎ Yoo ‏في‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويُسخن خليط التفاعل في درجة حرارة 4553000 لمدة‎ ١16,89 ele ‏في‎ ‏المذيب تحت ضغط منخفضء وثُنقى البقية بالتحليل الكروماتوجرافي السائل‎ had) ‏ساعات.‎ A 700١ ‏ماء مع‎ [acetonitrile ‏(مذيب الفصل التتابعي:‎ HPLC ‏المرتفع الأداء التحضيري‎ ٠ ‏#)ء وينتج 7718 مجم )7100 من النظرية) من‎ :5 + 6 ٠ ‏معدل التدرج‎ «formic acid ‏مركب العنوان.‎ ‏دقيقة‎ ٠,1١ = ‏(الطريقة 7): زمن الاستبقاء‎ LC-MS

MS (Elpos): m/z = 379 [M+H]" "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): & = 1.05 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.84 (s, ‘© 3H), 4.02 (q, 2H), 5.32 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.62 (br. s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 8.71 (s, 1H). 3 ‏مثال‎ ‎ent-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,7-dimethyl-1.4-dihydro-1,6- ‎naphthyridine-3-caboxamide [(-)-enantiomer and (+)-enantiomer] Ye. ‏ثح‎

إلا ‎CN‏ ‎HC‏ ‎o 0” cH,‏ ‎H,N | ; | SN‏ ‎HC TN Zen,‏ يمكن تجزثة ‎(racemate)‏ من مثال 2 إلى ‎enantiomers‏ الخاصة على النطاق التحضيري بواسطة التحليل الكروماتوجرافي السائل المرتفع الأداء ‎HPLC‏ بالطور ‎chiral‏ [عمود: ‎YOu (Chiralpak 1A‏ مم ‎Yo X‏ مم ‎Cuda‏ الفصل التتابعي: ‎[methyl tert-butyl ether‏ ‎YO :AG methanol ©‏ (حجم/ ‎(ana‏ معدل تدفق: 10 ملليلتر/ ‎Addy‏ درجة الحرارة: ‎Alef ٠‏ الكشف فوق البنفسجي: ‎77١0‏ نانومتر]. ‎:(-)-Enantiomer‏ ‏التحليل الكروماتوجرافي السائل المرتفع الأداء ‎(HPLC‏ زمن الاستبقاء = 5,178 دقيقة؛ ‎ee‏ > 1 [عمود : ‎Yo. (Chiralpak IA‏ مم 77 مم؛ مذيب الفصل التتابعي: ‎methyl tert-‏ ‎٠‏ ععطاء ‎٠١ :80 methanol [butyl‏ (حجم/ حجم)؛ معدل تدفق: ‎١‏ ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: ‎٠٠‏ ؟"مثوية؛ الكشف فوق البنفسجي: ‎٠٠١‏ نانومتر]ء الدوران النوعي ‎chloroform)‏ 084 نانومترء 4,8 ‎Agi)‏ © = 5050650 جم/ ‎٠٠١‏ ‏ملليلتر): ‎YF, r=‏ التحليل بالأشعة السينية الأحادي البلورة» كشف شكل 5 في ذرة * © لهذا الإينانتيومر. ‎:(+t)-Enantiomer | ٠‏ التحليل الكروماتوجرافي السائل المرتفع الأداء ‎(HPLC‏ زمن الاستبقاء = 5,78 دقيقة؛ عع > 8 [عمود: ‎YOu (Chiralpak IA‏ مم ‎cae 4,1 X‏ مذيب الفصل التتابعي: ‎methyl tert-‏ ‎٠١ :80 methanol [butyl ether ٠‏ (حجم/ حجم)؛ معدل تدفق: ‎١‏ ملليلتر/ ‎did‏ درجة الحرارة» +15”مئوية؛ الكشف فوق البنفسجي: ‎77١‏ نانومتر]؛ ‎Ye‏ الدوران النوعي ‎chloroform)‏ 8/894 نانومتر» ‎CAT‏ = :51008 جم/ ‎٠٠١‏ ‏ملليلتر): +لا,7177*.

ل ‎4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2.8-dimethyl-1.4-dihydro-1.,6-‏ ‎naphthyridine-3-carboxamide‏

CN

H.C 6 0” CH,

H,N SN

H,C N 2

CH, يُقدم 1,47 جم (7,84 مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال 308 في ‎٠‏ ملليلتر © من ‎cethyl acetate‏ وبعد إضافة ‎YVYV‏ جم ‎V)‏ ¢ مللي جزيء جرامي) من -1,1 ‎ccarbonyldiimidazole‏ يقلب في درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ واختبار ‎TLC‏ (هلام ‎silica‏ ‏الطور المتحرك: ‎(ethyl acetate‏ يظهر التحول الكامل. تُزال المكونات المتطايرة في مُبخر دوارء وتعالج البقية في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎DMF‏ ثم يُضاف ‎٠١,74‏ ملليلتر من ‎ammonia‏ ‏(774 بالوزن محلول في ‎cele‏ 71,8 مللي جزيء جرامي)؛ وبُسخن خليط التفاعل في درجة ‎٠‏ حرارة ١٠٠"مئوية‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة؛ يُقطر المذيب تحت ضغط منخفض؛ ‎iy‏ البقية بواسطة التحليل الكروماتوجرافي السائل المرتفع الأداء ‎HPLC‏ (مذيب الفصل التتابعي: ‎[acetonitrile‏ ‏ماء مع 70.1 ‎formic acid‏ معدل التدرج 800:70 -> 0:30( ‎IX‏ البقية بعد تركيز أجزاء المنتج» في ‎٠‏ ملليلتر من ‎(ana [ans V:)) methanol [dichloromethane‏ وتُخلط مع ‎٠٠١‏ ملليلتر من ‎ethyl acetate‏ يركز المذيب إلى حجم حوالي ‎٠١‏ ملليلتر؛ وعندئذ يتبلور 00 المنتج. يُرشح الراسب ويُغسل بقليل من ‎diethyl ether‏ والتجفيف في درجة حرارة ‎setts‏ في فرن تجفيف بالتفريغ» ينتج ‎٠,4‏ جم (797 من النظرية) من مركب العنوان. ‎LC-MS‏ (الطريقة ؟): زمن الاستبقاء = ‎٠,14‏ دقيقة ‎MS (Elpos): m/z - 379 [M+H]"‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8 = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s,‏ ‎3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), Y.‏ ‎(d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).‏ 7.37

ل ‎ent-4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2.8-dimethyl-1.4-dihydro-1.6-‏ ‎naphthyridine-3-carboxamide [(-)enantiomer and (+)enantiomer]‏

CN

H.C. o 0” cH,

H,N | : | ‏يا‎ ‎HC” ‏يا‎ 2

CH, ‏الخاصة بها على النطاق التحضيري‎ enantiomers ‏من مثال 4 إلى‎ racemate ‏يمكن تجزئة‎ 60 X ‏[عمود: 1860 مم‎ HPLC chiral ‏بالتحليل الكروماتوجرافي السائل المرتفع الأداء بالطور‎ © poly(N-methacryloyl-D-leucine- ‏هلام ووزانو يقسوم على‎ js Jaca a ‏درجة‎ «ethyl acetate ‏مذيب الفصل التتابعي:‎ chiral ‏المُنتقي‎ dicyclopropylmethylamide ‏الكشف فوق البنفسجية:0٠ 7 نانومتر].‎ dads ‏ملليلتر/‎ Av ‏الحرارة: ؛ 7"*“مئوية؛ معدل التدفق:‎ :(-)-Enantiomer > ee ‏زمن الاستبقاء: 7,48 دقيقة؛‎ tHPLC ‏التحليل الكروماتوجرافي السائل المرتفع الأداء‎ ٠ poly(N-methacryloyl-D- ‏طور هلام 511:68 يقوم على‎ cas 4,1 X ‏مم‎ YOu ‏[عمود:‎ 17 ethyl ‏مذيب الفصل التتابعي:‎ cchiral ‏المُنتقى‎ leucine-dicyclopropylmethylamide ‏درجة الحرارة: ؛ 7*”مئوية؛ معدل التدفق:٠ 8 ملليلتر/ دقيقة؛ الكشف فوق البنفسجي:‎ acetate of segs ؟٠‎ ٠٠١ ‏جم/‎ TAT Y= © digi) 9,7 ‏نانومترء‎ SA chloroform) ‏الدوران النوعي‎ Ve

LY ‏ملليلتر): حر‎ ‏لهذا الإينانتيومر.‎ C* ‏كشف شكل 5 في ذرة‎ alll ‏التحليل التركيبي بالأشعة السينية الأحادي‎ :)+(- 801101167 > ee A&E) 7,48 ‏التحليل الكروماتوجرافي السائل المرتفع الأداء 1101: زمن الاستبقاء:‎ poly(N-methacryloyl- ‏على‎ ass silica ‏طور هلام‎ can 5,3 X ‏مم‎ YOu ‏[عمود:‎ 21937, ٠ ‏مذيب الفصل التتابعي: 1رطء‎ chiral ‏المُنتقى‎ D-leucine-dicyclopropylmethylamide

ل ‎cacetate‏ درجة الحرارة: ؛ "#مئوية؛ معدل التدفق : ‎Ae‏ ملليلتر/ دقيقة؛ الكشف فوق البنفسجي: ٠؟‏ نانومتر]؛ الدوران النوعي ‎«chloroform)‏ 4 نانومتر» 4,8 ١#مئوية؛‏ © = 771700 ‎٠٠١ fan‏ مل): ‎Lyov+‏ ‏° مثال 6 ‎5-Ethoxy-2-methyl-4-(2-methyl-4-ox0-4H-chromen-8-yl)-1.4-dihydro-1,6-‏ ‎naphthyridine-3-caboxamide‏ ‏0 ‏ ‏ب و- وين ‎CH,‏ صو 0 ‎~N‏ | | لحار ‎HG ON 7‏ يقدم 100 مجم ‎١.795(‏ مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال 31/8؛ في ‎٠١‏ ملليلتر ‎«THF — ٠‏ وبعد إضافة ‎06١‏ مجم 7148“ مللي جزيء جرامي) من -1,1 ‎«carbonyldiimidazole‏ تقلب في درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ واختبار ‎TLC‏ (هلام ‎silica‏ ‏الطور المتحرك: ‎ethyl acetate‏ أو ‎)١ :1 methanol [dichloromethane‏ يوضح التحول الكامل. وتُزال المكونات المتطايرة في مُبخر دوارء وترفع البقية في © ملليلتر من ‎(DMF‏ ثم ‎alia)‏ 07 مجم من ‎ZYA) ammonia‏ بالوزن محلول في ‎ela‏ 7,95 مللي جزيء جرامي)؛ ‎٠‏ ويُسخن التفاعل في درجة حرارة + + ‎Augie)‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ويُزال المذيب تحت ضغط منخفضء ‎ES‏ البقية بالتحليل الكروماتوجرافي السائل المرتفع الأداء (مذيب الفصل التتابعي: ‎[acetonitrile‏ ماء مع ‎formic acid 700١‏ التدرج 800:70 =« 390 #)؛ وينتج ‎١‏ مجم )709 من النظرية) من مركب العنوان. ‎LC-MS‏ (الطريقة 7): زمن الاستبقاء: ‎٠,١١‏ دقيقة ‎MS (Elpos): m/z 392 [M+H] Ye‏ ve "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8 = 0.96 (t. 3H), 2.09 (s, 3H), 2.36 )6, 3.94 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.59 (s, 1 H), 6.19 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.66 (br. s, 1H), 7.00 (br. s, 1H), 7.31 (t, 1H). 7.53 (dd, 1H), 7.68 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H). 7 ‏مثال‎ ‎4-[4-Cyano-2-(trifluoromethoxy )phenyl]-5-ethoxy-2-methyl-1 A4-dihydro-1.6- ° naphthyridine-3-carboximide

CN

F.C 6 ‏صن‎ cH, : ‏لما‎ ١ ١ SN

HC” ON 77 ‏في © مليلتر‎ BTA ‏مجم (49/07, مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال‎ ٠٠ ‏يقدم‎ ‎1,1- ‏وبعد إضافة 95,97 مجم ( 000+ مللي جزيء جرامي) من‎ cethyl acetate ‏من‎ ‏يقلب في درجة حرارة الغرفة طوال الليل (اختبار ©.11: تفاعل غير‎ ccarbonyldiimidazole ٠ ‏ويُقلب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة أخرى‎ (DMF ‏ملليلتر من‎ ١ ‏كاف)؛ ثم يُضاف‎ ‏البقية في ؛‎ aby ‏تحول كامل)؛ وتُزال المكونات المتطايرة في مُبخر دوار؛‎ (TLC ‏(اختبار‎ ‎cela ‏بالوزن محلول في‎ /YA) ammonia ‏ثم ييضاف 7 ميكرولتر من‎ (DMF ‏ملليلتر من‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويُسخن خليط التفاعل في درجة حرارة ١٠٠*مئوية في وعاء مغلق‎ HV ‏طوال الليل. وبعد التبريد يُزال المذيب تحت ضغط منخفض؛ وثنقى البقية بالتحليل‎ ٠“ ‏ماء مع‎ [acetonitrile ‏(مذيب الفصل التتابعي:‎ HPLC ¢ ‏الكروماتوجرافي السائل المرتفع الأدا‎ ‏مجم (770 من النظرية) من‎ ٠8١ ‏وينتج‎ )# 190 = 80:١ ‏التدرج‎ formic acid Le) ‏مركب العنوان.‎ ‏(الطريقة 7): زمن الاستبقاء: 7,77 دقيقة‎ LC-MS

MS (Elpos): m/z = 419 [M+H] ‏ص‎ ‎YAAY vi "H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 3 = 1.04 ) 3H). 2.04 (s. 3 H), 4.06 (im, 2H), 5.42 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.80 (br. s, 1H). 6.97 (br. 5.1 H), 7.45 (d, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 8.82 (d, 1H). 8 ‏مثال‎ ‎4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2-( trifluoromethyl)-1.4-dihydro-1.6- 2 naphthyridine-3-carboxamide

CN

HC

Q 0” TCH,

H,N SN ‏بي 6ع‎ 77

Sle * ‏مجم (479, مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال 388؛ في‎ ١8١ ‏يقدم‎ ‎1,1- ‏مللي جزيء جرامي) من‎ 8 TV) ‏مجم‎ AV ‏وبعد إضافة‎ cethyl acetate ‏من‎ ‏يُقلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين» يُحدد التحول الكامل‎ ccarbonyldiimidazole ٠ ‏المكونات المتطايرة في مُبخر دوارء وثرفع البقية في § ملليلتر من‎ Js (TLC ‏بواسطة اختبار‎ ‏مللي‎ 5,79 cele ‏بالوزن محلول في‎ ZYA) ammonia ‏ميكرولتر من‎ OAV ‏ثم يُضاف‎ «DMF ‏جزيء جرامي)؛ ويُسخن خليط التفاعل في درجة حرارة ١٠٠"مئوية في وعاء مُغلق لمدة ثلاث‎ ‏ساعات؛ وبعد التبريد يُزال المذيب تحت ضغط مُنخفض وتُنقى البقية بالتحليل الكروماتوجرافي‎ ‏ماء مع‎ [acetonitrile ‏(مذيب الفصل التتابعي:‎ HPLC ‏السائل المرتفع الأداء التحضيري‎ ١ ‏من النظرية) من‎ Lo) ‏مجم‎ ٠١ ‏ل —« 0:90( وينتج‎ ٠ ‏التدرج‎ «formic acid Le) ‏مركب العنوان.‎ ‏دقيقة‎ ٠,85 = ‏زمن الاستبقاء‎ (YT ‏(الطريقة‎ LC-MS

MS (Elpos): m/z = 419 [M+H] "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 = 1.03 (t, 3H), 3.79 (s, 3H), 3 96-4.11 (m, 2H), AR 5.37 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 9.18 (s, 1H).

vv 9 ‏مثال‎ ‎5-Ethoxy-2.8-dimethyl-4-( 2-methyl-4-oxo4H-chromen-8-yl)-1 A4dihydro-1.6- naphthyridine-3-carboxamide 0

HC” ‏ل ه-‎ 0 0” TCH,

H,N SN

HC TN 2

CH, ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي) من المركب من مثال 418؛ في‎ 1 AYE) ‏مجم‎ TT ‏يقدم‎ ° 1,1- ‏مللي جزيء جرامي) من‎ os OYV) ‏مجم‎ ١ als cethyl acetate ‏من‎ ‏ثم يُقلب المعلق في درجة حرارة الغرفة طوال الليل» ونظراً لأنه لم ينتج‎ ccarbonyldiimidazole sad ‏ويُقلب الخليط في درجة حرارة الغرفة‎ DMF ‏محلول صافٍ فإنه يُضاف ؟ ملليلتر من‎ ‏وتُزال المكونات المتطايرة في‎ (TLC ‏ساعتين أخرى. ثم يُحدد التحول الكامل بواسطة اختبار‎ ammonia ‏ثم يُضاف 1,797 ملليلتر من‎ DMF ‏مُبخر دوارء وترفع البقية في ؛ ملليلتر من‎ ٠

ANN- ‏مللي جزيء جرامي) و١١١٠ مجم من‎ 84 cela ‏بالوزن محلول في‎ LYN) ‏ويسخن التفاعل في درجة حرارة ٠“مثوية في وعاء مُغلق لمدة‎ «dimethylaminopyridine ‏دقيقة؛ وبعد التبريد؛ يُزال المذيب تحت ضغط منخفض؛ وثنقى البقية بالتحليل‎ "٠ ‏ماء مع‎ [acetonitrile ‏(مذيب الفصل التتابعي:‎ HPLC « ‏الكروماتوجرافي السائل المرتفع الأدا‎ ‏وتركز أجزاء المنتج وتُرفع البقية‎ (0 190 «= Av 8 ‏معدل التدرج‎ formic acid Tey he ‏حتى يصير المحلول عكر.‎ diisopropyl ether ‏ويُضاف‎ cdichloromethane ‏في قليل من‎ ‏مجم )£09 من النظرية) من‎ 7١97 ‏تُفصل المادة الصلبة المترسبة وتُجفف بالتفريغ؛ وينتج‎ ‏مركب العنوان.‎ ‏(الطريقة 4(: زمن الاستبقاء = 2,197 دقيقة‎ LC-MS

MS (Elpos): m/z = 406 [M+H]" Y.

YAY

YA

"H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8 = 0.94 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.34 (s. 3H), 3.90 (m, 1H), 4.00 (im, 1 H), 5.58 (s, 1H), 6.18 (s, 1H). 6.70 (br. s. 1H), 7.06 (br. s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H). ‏تقييم الفعالية الدوائية:‎ — ‏اختصارات‎ oe (Dulbecco's modified Eagle medium) ‏المحور دولبيكو‎ Jag) ‏وسط‎ DMEM (deoxyribonucleic acid) ‏حمض ديوكسي ريبو النووي‎ DNA (fetal calf serum) ‏وليد‎ Jae ‏مصل‎ FCS 4-(2-hydroxyethyl)-1 -piperazineethanesulfonic acid HEPES (polymerase chain reaction) ‏البوليمراز المتسلسل‎ Je las PCR ٠ tris-(hydroxymethyl)methylamine Tris : ‏يمكن في الاختبارات التالية توضيح الخصائص الدوائية المفيدة لمركبات الاختراع.‎ ‏المتبطة‎ MR ‏اختبار خلوي خارج الجسم لتقدير فعالية المتقبل شبيه القشري المعدنى‎ -١ ‏بالمقارنة مع متقبلات هرمونية سيترويدية أخرى‎ MR ‏وانتقائية المتقبل شبيه القشري المعدني‎ (MR) (mineralocorticoid receptor) ‏يتم تحديد مقاومات المتقبل شبيه القشري المعدني‎ vo ‏البشريء ويجرى التقدير الكمي لفعالية المركبات الموصوفة هنا بمساعدة سلسلة خلايا مُعاد‎ ‏تكوينها. تشتق الخلية أصلاً من خلية طلائية بمبيض الهمستر‎ (Chinese Hamster Ovary, CHO K 1, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA). ‏أ تستخدم منظومة وهمية محددة يجرى فيها دمج مناطق ربط الربيطات لمتقبلات الهرمون‎ (GAL 4 ‏النسخ الخميري‎ Jalal DNA ‏البشري بمنطقة ربط‎ (steriod hormone) ‏السيترويدي‎ ‏المذكورة. تجرى الإصابة المشتركة للمنظومات الوهمية لمتقبل‎ CHO 161 ‏في سلسلة خلايا‎ ‏الناتجة بهذه الطريقة والتعبير عنها بثبات مع تركيبة متقبل في‎ GALA ‏الهرمون الستيرويدي‎ .CHO ‏خلايا‎ ‎:(Clonings) ‏عمليات الاستتنساخ‎ Yo ‏يجرى استنساخ منطقة ربط‎ «GALA ‏لتوليد المنظومات الوهمية لمتقبل الهرمون السيترويدي‎ ‏مع مناطق‎ (Stratagene ‏(من‎ pFC2-dbd ‏من الناقل‎ (V€Y -١ amino acids) GAL4 DNA

YAAY

VA

(MR) ‏المتقبل شبيه القشري المعدني‎ PCR ‏ربط الربائط المضخمة بواسطة‎ (glucocorticoid receptor) ‏وللمتقبل شبيه القشري السكري‎ «(AAS = 1/7 4 amino acids — 180 amino acids «PR) progesterone ‏ولمتقبل‎ o(VVY — £47 amino acids «GR) ‏(من‎ pIRES2 ‏بالناقل‎ )1٠4- 11Y amino acids <AR) androgen ‏ولمتقبل‎ (avy ‏تؤدي تركيبة التقرير (©080011؛ التي تشتمل على © نسخ من موضع ربط‎ .(Clontech © (firefly-luciferas) ‏إلى التعبير عن لوسيفيراز البراعة‎ cthymidine Kinase ‏قبل معزز‎ 4 ‏بعد تنشيط وارتباط المنظومات الوهمية لمتقبل الهرمون السيترويدي‎ (Photinus pyralis) «(GR) dexamethasone «(MR) aldosterone ‏بواسطة المشاركات النوعية المعنية‎ 4 .(AR) dihydrotestosterone 5 (PR) progesterone ‏مللي جزيئي‎ ¥ (FCS 17,5 (Optimem) ‏في وسط‎ AR ‏و‎ PR (GR (MR LS ‏توضع‎ ‎FAL ‏في أطباق عيار دقيق 96 (أو‎ (HEPES ‏مللي جزيئي جرامي‎ ٠١ «glutamine ‏جرامي‎ ‎75 ‏في اليوم قبل الاختبار وتحفظ في مُحضن خلوي (رطوبة 797 ي0‎ lie (VOT ‏أو‎ ‏حجم/ حجمء 77"مئوية) في يوم الاختبار تُرفع المواد المراد اختبارها في الوسط المذكور أعلاه‎ ‏دقيقة من إضافة مواد الاختبار» تضاف‎ Te ‏إلى‎ ٠١ ‏وتضاف إلى الخلايا. بعد حوالي‎ ١ + ‏إلى‎ ٠ ‏المشاركات النوعية المعنية لمتقبلات الهرمون السيترويدي. بعد زمن حضانة إضافي‎ ‏بمساعدة آلة تصوير فيديو. ينتج عن وحدات الضوء النسبية‎ luciferase ‏ساعات؛ تقاس فعالية‎ ‏بمساعدة‎ 5٠ - ‏المقاسة كدالة لتركيز المادة منحنى تنبيه أسي. تحسب قيم التركيز المثبط‎ .). ١7 ‏(النسخة‎ GraphPad PRISM ‏برنامج الحاسب الآلي‎

Ca) ‏للمركبات النموذجية‎ (MR) © ٠ - ‏يوضح جدول أ قيم التركيز المتبط‎ "٠ ‏جدول أ‎ ‏الا‎ ‎we ‎L — ‏النوع‎ calcium ‏اختبار خارج الجسم لتقدير فعالية الربط الممكنة إلى , قناة‎ -"

As ‏كمادة بادئة لاختبار ربط‎ Wistar ‏تعمل التحضيرات الغشائية من القشرة المخية لجرذان‎ ‏نشط شعاعياً يوصف بالتفصيل في النشرة كاختبار قياس‎ [Ehlert, F.J., Roeske, W.R., ltoga E., Yamamura, H.1, Life Sci. 30, 2191-2202 (1982); Gould, R.J.. Murphy, K.M.M., Snyder, S.H., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 79, 3656-3660] 5

MDS Pharma Services Sia) ‏ويستخدم في اختبارات تعاقدية بواسطة موردي خدمة تجاريين‎ ‏وفي اختبار الربط المذكور ¢ تجرى حضانة تخفيفات متسلسلة من مركبات الاختبار في‎ .) ‏نانو‎ ١,.٠( tritium ‏المرقومة مع‎ nitrendipine ‏مع التحضيرات الغشائية وربيطة‎ DMSO

SY ‏جزيئي جراميء الرقم الهيدروجيني‎ lle ٠٠ 7881401 ‏جزيني جرامي) في منظم‎ ‏نموذجياً لمدة 90 دقيقة؛ ويتم تقدير الارتباط النوعي لمركبات الاختبار بالتقدير‎ ؛ةيوئمت٠©‎ ٠ ‏بواسطة‎ 8٠ - ‏الكمي للربيطة المرقومة شعاعياً المزاحة نوعياً. يتم تقدير قيم التركيز المتبط‎ .(nonlinear regression analysis) ‏تحليل تراجعي غير خطي‎

L — ‏النوع‎ calcium ‏المقدرة في هذا الاختبار لارتباط قناة‎ or - ‏قيمة التركيز المتبط‎ ‏نانوجزيئي‎ ١,7 ‏هي‎ nitrendipine ‏متل‎ «dihydropyridine ‏لمقاوم 0 تقليدي من نوع‎ ‏للأمثلة التي جرى تحقيقها لمركبات الاختراع‎ *٠ - ‏جراميء بينما تبلغ قيم التركيز المثبط‎ ٠ ‏النوع‎ calcium ‏ميكروجزيئي جرامي وهكذا تنخفض الألفة الموضحة لقناة‎ ١ > ‏الموصوفة هنا‎ ‏على الأقل. ولا تبدي المركبات ذات ألفة الربط المتبقية المنخفضة لقناة‎ 060٠0 ‏بعامل‎ 1. - ‏داخل‎ L ‏النوع‎ calcium ‏تأثيرات دموية حركية واضحة تنتقل بواسطة قناة‎ L ‏النوع‎ calcium ‏الجسم.‎ ‎(diuresis) ‏؟- اختبار داخل الجسم للكشف عن التأثير القلبي الوعائي: اختبارات إدرار البول‎ Ye ‏على جرذان يقظة في أقفاص أيض‎ ‏جرام) مع حرية الوصول للتغذية‎ For - YOu ‏(وزن الجسم‎ Wistar ‏تُحتجز جرذان‎ ‏ساعة قبل بدء الاختبار؛ تتلقى الحيوانات؛ بدلاً من‎ VY ‏وماء الشرب. منذ حوالي‎ (Altromin) ‏انمو‎ ( 0.07 sodium chloride ‏التغذية المعتادة؛ تغذية منخفضة الملح حصرياً مع مكون‎

D- «Ssniff spezialiaten GmbH «S0602 - E081 «Na 70.07 ‏ملليمتر مع‎ ٠١ (RM-H YO ‏أثناء الاختبار» توضع الحيوانات منفردة في أقفاص أيض مناسبة للجرذان‎ .(Soest 4 ‏مع‎ (Tecniplast Germany GmbH, 0-3 HohenpeiBenberg ‏من هذه الفئة الوزنية (من‎

YAAY

ف حرية الوصول لتغذية منخفضة الملح وماء الشرب لمدة ‎Ye‏ ساعة تقريباً. عند ‎Ay‏ الاختبار تقدم المادة المراد اختبارها إلى المعدة بواسطة أنبوبة تغذية بحجم ‎٠,59‏ ملليلتر/ كجم من وزن الجسم لمذيب مناسب. تتلقى الحيوانات الحاكمة المذيب فقط. تجرى الاختبارات الحاكمة واختبارات المواد بالتوازي في نفس اليوم. تتكون كل من المجموعات الحاكمة ومجموعات © جرعات المواد من © إلى 76 حيوانات. خلال الاختبار» يتم على نحو مستمر جمع البول الذي تفرزه الحيوانات في مستقبل على قاعدة القفص. يتم على نحو منفصل تقدير حجم البول لكل وحدة ‎Agia)‏ لكل حيوان» ويُقاس تركيز ‎potassium 5 sodium ions‏ المفرزة في البول بواسطة طرق قياسية للشدة الضوئية باللهب © يحسب تناسب ‎[sodium‏ 0 من القياسات كقياس لتأثير المادة. فترات القياس هي نموذجياً الفترة حتى ‎A‏ ساعات بعد بدء الاختبار (الفترة ‎٠‏ النهارية) والفترة من 8 إلى ‎YE‏ ساعة بعد بدء الاختبار (الفترة الليلية). وفي نموذج محور للاختبار يُجمع البول وِيُقاس على فترات من ساعتين خلال الفترة النهارية. ومن أجل الحصول على مقدار كافٍ من البول لهذا الغرض؛ تتلقى الحيوانات مقداراً محدداً من الماء بواسطة أنبوبة التغذية عند بداية الاختبار ثم على فترات من ساعتين. = نموذج ‎AL JDOCA‏ ‎yo‏ يعمل تقديم ‎(DOCA) deoxycorticosterone acetate‏ في مجموعة مع حمية مرتفعة الملح وإزالة أحادية الجانب لكلية في الجرذان على حث ارتفاع ضغط ‎pall‏ الذي يتميز بمستويات رنين منخفضة نسبياً. وكنتيجة لضغط ‎pall‏ الهرموني المذكور ‎DOCA)‏ هو تمهيدي مباشر إلى ‎«(aldosterone‏ ينتج ‎La,‏ لتركيز ‎DOCA‏ المنتقى؛ تضخم بالقلب وتلف إضافي بالأعضاء النهائية؛ مثلاً بالكلية؛ يتميز على سبيل المثال ‎protein urea‏ والتصلب الكلوي ‎"٠‏ (8101160010561©:05158). وهكذا يمكن تقييم مركبات ‎١‏ لاختبار في هذا النموذج الجرذي لوجود تأثير مضاد للتضخم ‎antihypertrophic‏ وواق للأعضاء النهائية. تخضع ذكور جرذان ‎(SD) Sprague-Dawley‏ عمرها ‎A‏ أسابيع تقريباً (وزن الجسم بين ‎Yoo‏ و70 ‎(sha‏ لاستئصال الكلية اليسرى. ولهذا الغرض». تخدر الجرذان بواسطة ‎١1,5‏ - ‎JA‏ من ‎isoflurane‏ خليط من 7135 1410و 777 ‎0p‏ وتزال الكلية خلال قطع بالخاصرة ‎(flank incision) ">‏ وتعمل ما تسمى بحيوانات العملية الزائفة التي لم تزال منها الكلية كحيوانات حاكمة لاحقاً.

AY

‏في ماء الشرب‎ sodium chloride 73 ‏التي استؤصلت منها كلية واحدة‎ SD ‏تتلقى جرذان‎ ‏يتم‎ (Sigma ‏(مذاب في زيت السمسم؛ من‎ deoxycorticosterone acetate ‏وحقن تحت الجلاد ل‎ ‏مجم/ كجم/ أسبوع؛ تحت الجلدء جرعة‎ ٠٠١ ‏حقنه بين لوحي الكتف مرةٍ أسبوعياً (جرعة كبيرة:‎ ‏؟ مجم/ كجم/ أسبوع؛ تحت الجلد).‎ ١ ‏عادية:‎ ° يتم تقديم المواد ‎ahd)‏ اختبار تأثيرها الواقي داخل الجسم بواسطة أنبوبة تغذية أو عن طريق التغذية (من 580182). قبل يوم واحد من بدء الاختبار؛ تخضع الحيوانات للتوزيع العشوائي وتقسم في مجموعات بعدد متماثل من الحيوانات؛ عادة = ‎٠١‏ وطوال الاختبار؛ يتوفر ماء الشرب والتغذية حسب الحاجة إلى الحيوانات. تدم المواد عن طريق التغذية أو مرة واحدة يومياً بواسطة أنبوبة تغذية لمدة ؛ - ‎A‏ أسابيع. تعالج الحيوانات التي تعمل كمجموعة مموهة بنفس ‎٠‏ الطريقة ولكنها إما أن تتلقى المذيب فقط أو التغذية بدون مادة الاختبار. يتم تقدير تأثير مواد الاختبار بقياس المعطيات الحركية الدموية [ضغط الدم» معدل ضربات القلب؛ التجاذب العضلي 20/00)؛ زمن الانبساط ‎(tan)‏ أقصى ضغط بطيني أيسرء الضغط الانبساطي النهائي للبطين الأيسر ‎[(LVEDP)‏ تقدير وزن القلب» والكلية والرثة قاس إفراز ‎protein‏ وبقياس التعبير عن المورثات للمرقمات الحيوية (مثلاًء تتم ‎peptide‏ إدرار ‎sodium ٠‏ | لأذيني؛ ‎peptide «BNP‏ إدرار 0 المخي) بواسطة ‎RT/TaqMan PCR‏ بعد عزل ‎RNA‏ من نسيج القلب. يجرى التحليل الإحصائي باستخدام اختبار ‎Student‏ بعد الاختبار السابق للتفاوتات من أجل التجانس. ‎—o‏ اختبار داخل الجسم للكشف عن الفعالية المضادة لشبيه القشري المعدنى على كلاب ‎Hak Te‏ يجرى تخدير ذكور أو إناث كلاب مهجنة (حيوانات مهجنة ‎Marshall BioResources‏ ‎(USA‏ » وزنها بين ‎١‏ و ‎7٠‏ كيلوجرام بواسطة ‎Y'+) penobarbital‏ مجم/ كجم بالوريد؛ ‎(Germany «Merial «Narcoren®‏ يستخدم ‎Alcuronium chloride‏ (7 مجم/ حيوان بالوريدء “مت مالف ‎(Germany «ICN Pharmaceuticals‏ بالإضافة إللى ذلك كمرخ للعضلات. *». توضع أنابيب بالقصبات الهوائية للكلاب وتزود بخليط من ‎Joxygen‏ الهواء المحيط (40/ 0+ ‎(Loan‏ (حوالي © — لتر/ دقيقة). يجرى التزويد بالهواء بواسطة جهاز تنفس ‎Dracger sss‏ ‎(Sulla 808)‏ ويراقب بواسطة جهاز لحامل ‎CO;‏ (من إنجستروم).

AY

‏ميكروجرام/ كجم/ دقيقة) أو‎ ٠ ( pentobarbital ‏يستمر التخدير بالتسريب المتقبل لل‎

ADU ‏ميكروجرام/ كجم/ ساعة) كمسكن‎ ٠١( Fentanyl ‏حجم 7). يستخدم‎ ١ -١( isoflurane ‏الهدف الأولي للاختبار هو تحقيق تأثير مركبات الاختبار مع فعالية مضاد المتقبل شبيه‎ ‏الإجراء لهذا الاختبار‎ aldosterone ‏القشري المعدني على احتجاز 0 المستحث بواسطة‎ ‏مشابه لطريقة منشورة‎ © [H.P. Ramjoe, U.M. Bucher, J. Richter und M. De Gasparo, Anti-mineralocorticoid activity of three novel aldosterone antagonists in the conscious dog and in man, in:

Diuretics 1: Chemistry, Pharmacology, and Clinical Applications, J.B. Puschett und

A. Greenberg (Ed.). Elsevier Science Publishing Co., Inc., 1987]. ‏ميكروجرام/ كجم/ ساعة)؛ بعد ؟ ساعات؛ إلى‎ 1 ) aldosterone ‏يؤدي التسرب المستمر ل‎ ٠ ‏بالشدة‎ potassium ‏و‎ sodium ‏في البول (يتم تقدير‎ 0 [sodium ‏انخفاض في تناسب‎ ‏الضوئية باللهب). ثقدم مادة الاختبار بالوريد؛ في الإثنى عشر أو بالفم؛ مع استمرار تسريب‎ ‏في‎ 0 [sodium ‏كحاكم إيجابي ويزيد تتناسب‎ Spironolactone ‏يُستخدم‎ .aldosterone ‏البول بارتباط مع الجرعة.‎ ‏ولقياس المعطيات القلبية الوعائية‎ (hemodynamics) ‏ولضمان الحركيات الدموية الثابتة‎ Vo ‏يخضع الكلب لمراقبة حركيات الدم‎ o(functional cardiovascular parameters) ‏الوظيفية‎ ‏والتعامل بالأجهزة بالطريقة التالية:‎ ‏إلى المثانة لقياس تدفق البول وتركيب البول؛‎ (catheter) ‏تقديم قسطرة‎ ٠ (ECG ‏بالأطراف لقياس‎ ECG ‏توصيل أقطاب‎ ٠ ‏إلى الشريان الفخذي. وتعبئتها بمحلول ملحي وتوصيلها‎ 101006016 PE 300 ‏تقديم‎ ® ٠ ‏لقياس ضغط الدم‎ (Germany «Braun, Melsungen, ‏إلى محساس ضغطي (من‎ ‏الجهازي؛‎ ‎(USA «Houston «Millar Instruments 350 PC ‏(النوع‎ Millar Tip ‏ه تقديم قسطرة‎ ‏عن طريق الأذين الأيسر أو خلال فتحة مؤمنة في الشريان السباتي لقياس الحركيات‎ «(cardiac hemodynamics) ‏الدموية للقلب‎ Yo

YAAY

م ‎e‏ تقديم قسطرة ‎(USA divine «Edwards «7.5F CCOmbo) Swan-Ganz‏ عن طريق ‎as‏ الودجي إلى الشريان الرئوي لقياس صبيب القلب؛ تشبع ‎coxygen‏ الضغوط الشريانية الرئوية والضغط الوريدي الجهازي؛ ه تثبيت مجس فوق صوتي ‎(ultrasonic probe)‏ لقياس التدفق ‎«Transsonic Systems)‏ ° معمطال» ‎(USA‏ إلى الأبهر الهابط لقياس التدفق بالأبهرء ه تثبيت مجس فوق صوتي ‎(ultrasonic probe)‏ لقياس التدفق ‎«Transsonic Systems)‏ ‎(USA 8‏ الشريان التاجي الأيسر لقياس التدفق التاجي؛ ‎٠‏ تثبيت 8:06 في الوريد القفالي ‎cephalic‏ لتسريب ‎pentobarbital‏ استبدال السوائل ولأخذ عينات الدم (تقدير مستويات البلازما لمادة أو معطيات دموية سريرية أخرى)؛ ‎٠ Ve‏ تثبيت ‎Braunule‏ في الوريد الصافني؛ لتسريب ‎aldosterone 5 fentanyl‏ ولتقديم المادة. يتم تضخيم الإشارات الأولية؛ إذا كان ضرورياً ‎(Gould amplifier, Gould Instrument Systems, Valley View, USA or Edwards‏ ‎Vigilance-Monitor, Edwards, Irvine, USA)‏ وتغذيتها بعد ذلك إلى منظومة ‎(DataSciences Inc., Minneapolis, USA) Ponemah‏ 0 للتحليل. تسجل الإشارات لصورة متصلة طوال فترة الاختبار وتعالج أيضاً رقمياً بواسطة هذا البرنامج وتقدر المتوسطات خلال ‎٠‏ ؟ ثانية. = نموذج إحتشاء عضلة القلب المزمن ‎(chronic myocardial _infarcation)‏ جرذان تخدر ذكور جرذان ‎Wistar‏ (وزن الجسم 1 = ‎٠٠١‏ جرام؟؛ ‎(Harlan-Winkelmann‏ ‎٠٠‏ بواسطة ‎fo‏ 6 في قفص تخديرء متصل بمضخة تهوية (يوجد ‎basile‏ 7# .لا قارض» 00 شوط/ دقيقة؛ ‎V‏ ملليلتر) وتجرى التهوية بواسطة ‎[NO [isoflurane IY‏ ;0. تحفظ درجة حرارة الجسم عند ‎TV‏ - 8 ؟"مئوية بواسطة وسادة تسخين. يقدم 0.06 مجم/ كجم 206 تحت الجلد كمسكن ‎analgesic‏ يفتح الصدر ‎Lila‏ بين الضلعين الثالث والرابع» ويكشف القلب. يربط الشريان التاجي للبطين الأيسر ‎(LAD)‏ بصورة مستمرة بواسطة خيط ساد ‎١ prolene) 8‏ متري © - صفر 60:1000111) يمرر لأسفل تحت أصله (تحت الأذين الأيسر). يُراقب حدوث إحتشاء عضلة ‎all‏ بواسطة جهاز ‎als} .(Cardioline, Remco, Italy) ECG‏ إغلاق الصدر وتخاط طبقات العضلات بواسطة ‎١ Ethiobond excel‏ متري ©[ صفر 695111

AO

‏؟/ صفر 655811. ترطب الغرزة الجرافية بضمادة‎ Ethiobond excel ‏وتخاط الأدمة بواسطة‎ ‏ثم يوقف‎ (neomycin sulfate ‏في ضمادة رذاذء المقوم الفعال:‎ Nebacetin® N lie) ‏رذاذ‎ ‏التخدير.‎ ‏بالموجات الصوتية على القلب‎ ill ‏بأسبوع؛ يقدر حجم إحتشاء عضلة‎ LAD ‏بعد إغلاق‎ ‏توزع الحيوانات عشوائياً وتقسم إلى مجموعات علاج فريدة‎ -(Acuson «Sequoia 1 2( © dash ‏الإجراء الجراحي‎ Led ‏ومجموعة حاكمة بدون علاج بمادة. تدخل مجموعة مموهة أخرى‎ ‏كمجموعة حاكمة أخرى.‎ (LAD ‏ولكن بدون إغلاق‎ ‏أسابيع بواسطة أنبوبة تغذية أو بإضافة مركب الاختبار إلى‎ A ‏يجرى العلاج بالمواد عبر‎

Ve ‏التغذية أو ماء الشرب. توزن الحيوانات كل أسبوع؛ ويقدر استهلاك الماء والتغذية كل‎ ‏يوماً.‎ ٠ : ‏50ل1/ الهواء)‎ [isofluorane AY ‏أخرى‎ Bye ‏أسابيع؛ تخدر الحيوانات‎ A ‏بعد العلاج لمدة‎ ‏عن طريق الشريان السباتي إلى البطين‎ (2F Millar 5018 320) ‏وتقحم قسطرة ضغطية‎ ‏الضغط الانبسساطي‎ (LVP) ‏يتم قياس معدل ضربات القلب؛ الضغط البطيني الأيسر‎ ٠. ‏الأيسر‎ ‏ومعدل الانبساط (©) وتحلل بمساعدة‎ (dp/dt) ‏النهائي للبطين الأيسر (178100)؛ الانقباضية‎ (SN 425 — Chart 5 ‏وبرنامج‎ (AD Instruments, ADI-PWLB-4SP) Powerlab ‏منظومات‎ ٠ cplasma ‏ثم تؤخذ عينة دم لتقدير مستويات الدم من المادة والمحددات الحيوية لل‎ .0586( ‏البطين الأيسر مع الحاجز؛ البطين الأيمن)‎ cll Cape) ‏ويضحى بالحيوانات. يزال القلب‎ ‏والكبد والرئة والكلية وتوزن.‎ ‏نموذج جرذ ذو ضغط دم مرتفع تلقائياً معرض للسكتة‎ -١ ‏ما يسمى بالجرذ ذي ضغط الدم المرتفع تلقائياً‎ sodium chloride ‏يؤدي تقديم‎ 7 ‏في هذا النموذج ظاهري التناقض إلى إبطال القمع الفسيولوجي‎ (SP-SHR) ‏والمعرض للسكتة‎ ‏بعد أيام قليلة. وهكذاء يتميز ضغط الدم‎ angiotensin ‏و‎ renin ‏المستحث بواسطة الملح لإطلاق‎ ‏بمستوى مرتفع نسبياً من 260010. وكنتيجة لضغط الدم‎ SP - SHR ‏المرتفع في حيوانات‎ ‏المرتفع الناتج؛ يوجد تلف ملحوظ بالأعضاء النهائية بالقلب والكلية؛ يتميز» على سبيل المثال؛‎ ‏العامة. وهكذاء‎ dle ol ‏والتغيرات‎ ¢(glomerulosclerosis) ‏والتصلب الكلوي‎ proteinurea "© ‏يمكن حدوث السكتة بالتحديد أولياً خلال إصابات دماغية وعائية (معرض للسكتة) مما يؤدي‎

YAAY

تم إلى معدل وفيات مرتفع بالحيوانات غير المعالجة. وهكذا يمكن تحقيق مواد الاختبار لخفض ضغط الدم والتأثير الواقي للأعضاء النهائية في نموذج الجرذ المذكور. يجرى توزيع ذكور جرذان ‎SH‏ - 58 عمرها ‎٠١‏ أسابيع تقريباً (وزن الجسم بين ‎١9١8‏ ‏و١٠؟‏ جرام) وتخصيصها في مجموعات في عدد متساوٍ من الحيوانات؛ عادة ن = ‎١١‏ - ‎NES‏ قبل بدء الاختبار بيوم واحد. خلال الاختبار؛ يتوفر ماء شرب يحتوي على ‎(£Y NaCl) sodium chloride‏ وتغذية حسب الحاجة إلى الحيوانات. تقدم المواد مرة واحدة في اليوم بواسطة أنبوبة تغذية أو بالتغذية ‎(Germany ¢Ssniff)‏ لمدة 1 - ‎A‏ أسابيع. تعمل الحيوانات المعالجة بنفس الطريقة ولكنها تتلقى إما المذيب فقط أو التغذية بدون مادة اختبار كمجموعة مموهة ‎(plabeo group)‏ وفي سياق دراسة وفيات؛ يتم إنهاء الاختبار عند هلاك ‎256000٠‏ تقريباً من الحيوانات المعالجة تمويهياً ‎.(plabco-treated animals)‏ يلي تأثير مواد الاختبار قياس التغيرات في ضغط الدم الانقباضي (عن طريق ردف حول الذيل) وإفراز ‎protein‏ في البول. تجرى قياسات بعد الموت لأوزان القلب والكلية والرئة والتحليل النسيجي المرضي للقلب والكلية والمخ مع تسجيل شبه كمي للتغيرات النسيجية. يتم تقدير محورات حيوية مختلفة ‎peptide <ANP lie)‏ المدر ‎sodium‏ | لأذيني؛ ‎peptide «BNP‏ ‎Ye‏ المدر ‎sodium‏ المخي؛ | — ‎KIM‏ الجزئ 1 المستحث بالكلية؛ ‎(osteopontin-1‏ بواسطة / ‎RT‏ ‎Tag Man PCR‏ بعد عزل ‎RNA‏ من نسيج القلب والكلية أو المصل أو ‎plasma‏ ‏يُجرى التحليل الإحصائي باستخدام اختبار ‎Student‏ بعد الاختبار السابق للتفاوتات من أجل التجانس. ‎z‏ - أمثلة التشغيل للمستحضرات الصيدلية ‎oS 1‏ تحويل المركبات المبتكرة إلى صياغات صيدلية كما يلي: القرص: المستحضر: ‎٠‏ مجم من المركب المبتكر + 6 مجم من ‎9٠ (monohydrate) lactose‏ مجم من نشاء الذرة (الأصلي)؛ ‎٠‏ مجم من ‎(PVP 25) polyvinylpyrrolidone‏ (من ‎«BASF‏ ‎(Germany «Ludwigshafen Y°‏ و ؟ مجم من ‎.magnesium stearate‏ وزن القرصء ‎cane YY‏ القطر ‎A‏ مم؛ نصف قطر التقوس ‎١١‏ مم.

AV

PVP ‏والنشاء مع محلول 75 (مول/ مول) من‎ lactose» ‏يُحبب خليط المركبات المبتكرة‎ ‏لمدة © دقائق. يضغط هذا‎ magnesium stearate ‏في الماء. بعد التجفيف؛ تخلط الحبيبات مع‎ ‏الخليط بواسطة مكبس أقراص معتاد (أنظر أعلاه لشكل القرص). قيمة الدليل المستخدمة لهذا‎ ‏كيلو نيوتن.‎ ١5 ‏الضغط هي قوة ضغط‎ ‏المعلق القابل للتعاطى بالفم:‎ © ‏المستحضر:‎ ‏مجم من‎ 0 (137) ethanol ‏مجم من‎ ٠٠٠١ Shall ‏مجم من المركب‎ ٠ ‏و55 جم من الماء.‎ (USA «Pennsylvania (46 ‏من‎ xanthan ‏(صمغ‎ Rhodigel ‏مجم من المركبات المبتكرة.‎ ٠٠١ ‏ملليلتر من المعلق الفمي تقابل جرعة واحدة من‎ ٠ ‏ويُضاف المركب المبتكر إلى المعلق. يُضاف الماء مع‎ cethanol ‏في‎ Rhodigel ‏يُعلق‎ ‎Rhodigel ‏حتى يكتمل انتفاخ‎ Lyi ‏التحريك. يُحرك الخليط لمدة 7 ساعات‎ ‏المحلول القابل للتعاطى بالفم:‎ ‏المستحضر:‎ ‏و97 جم من‎ polysorbate ‏مجم من المركب المبتكر؛ 7,5 جسم من‎ 800085 .polyethylene glycol 400 ‏مجم من المركب المبتكر.‎ ٠٠١ ‏جم من المحلول الفمي تقابل جرعة واحدة من‎ ٠ ‏مع التحريك. تستمر‎ polysorbate 5 polyethylene glycol ‏يُعلق المركب المبتكر في خليط‎ ‏عملية التحريك حتى اكتمال إذابة المركب المبتكر.‎ Ye ‏محلول الحقن الوريدي:‎ ‏يذاب المركب المبكر في مذيب متوافق فسيولوجياً (مثلاً محلول ملحي متواتر؛ محلول‎ ‏بتركيز أقل من قابلية ذوبان التشبع. يُرشح‎ (ZY PEG 400 ‏و /أو محلول‎ © glucose ‏المحلول تحت ظروف عقيمة ويعبأ في أوعية حقن عقيمة خالية من مسببات الحمى.‎

Claims (1)

1. AA ‏عناصر الحماية‎ :)١( ‏مركب للصيغة‎ -١ ١ Rr Oo ‏عم‎ © ‏ل يرح اج‎

   H Y

   (0) ِ

   ؛؟ - وفيها leds «C-R* SIN ‏تدل © على‎ eo

   ‎R* 1‏ شي ‎«flourine «hydrogen‏ الجطاء توت 1ع أو ‎—alkyl‏ (ين-ر) و ‎Ar‏ هي

   ‏ا مجموعة للصيغة:

   ‎o FR R® R°® R® E R® R'® R® HC” -0 ‏أو‎ 7 R®

   ‎* % * A

   ‏4 وفيها ‎Jui‏ * على نقطة اتصال؛ ‎Ya‏ وتع في ‎trifluoromethyl ¢cyano «trifluoromethyl «chlorine «flourine <hydrogen‏ أو ‎«(C-Cy)-alkyl ١‏ ‎RC, ١"‏ هي ‎hydrogen‏ أو ‎«flourine‏ ‎١٠"‏ ولع قبسي ‎¢halogen‏ الوللةريع-ر0) ‎(C1-Cy)alkoxy trifluoromethyl‏ أو ‎«trifluoromethoxy | ٠١8‏ رت هي ‎aitro sl cyano‏ 73 ول في مع مقرل ‎«(Ci-Ca)-alkyl chalogen‏ نن<مكللة-(ت-) ‎(C,-Ca)-alkylthio‏ ‎١١‏ أو ‎«di-(C;-Cy)-alkylamino‏ ويمكن استبدال مجموعة ‎alkyl‏ في شقرق ‎«(Ci-Cy)-alkyl‏ ‎YA‏ لإ«مءالة-(ين- 0)) ووتطاا وللة-(ي0-©) المذكورة في كل حالة حتى ‎١‏ إلى ¥ مرات بواسطة ‎flourine 4‏ ‎"٠‏ أو ‎ephenyl‏ الذي يمكن استبداله بواسطة ‎trifluoromethyl sf (C1-Ca)-alkyl <halogen‏

   قم

   ‎١‏ ولاج في ‎<halogen <hydrogen‏ 0 الوالة-زين-0) ‎«CH AE; Tv‏ تع ‎sl‏ ل ‎١"‏ واهي العدد صفرء ‎١‏ أو 7 ‎Y¢‏ ويمكن في ‎alla‏ وجود البديل 7 أكثر من مرة واحدة أن تتشابه مدلولاته أو تختلفء ‎Yo‏ وا هي ‎«(Ci-Cy)-alkyl‏ يمكن استبداله حتى ‎١‏ مرات بواسطة ‎«fluorine‏ ‏> وثع هي ‎(C-Co)-alkyl‏ يمكن استبداله بواسطة انوالة0ا©0-(:0-:0) حلقي أو حتى ؟ مرات ‎YY‏ بواسطة ‎fluorine‏ أو يدل على مجموعة للصيغة '502-8- وفيها ‎YA‏ الج ودسسسي ‎phenyl «(C3-Cs)-cycloalkyl «trifluoromethyl «(C;-C¢)-alkyl‏ أو ‎heteroaryl 4‏ من © أو + أجزاء به حتى ذرتان متغايرتان من ‎(NALLY‏ 0 و/أو 5؛ © ويمكن استبدال كل من ‎phenyl‏ و ‎heteroaryl‏ بدورهما مرة أو مرتين؛ على نحو ‎Files‏ ‎١‏ أو متغايرء برواسطة ‎«nitro «cyano chalogen‏ اتوللم(ي0-0) ‎trifluoromethyl‏ ‎(Ci-Cy)-alkoxy TV‏ و/أو ‎«trifluoromethoxy‏ ‎Ry rv‏ هي ‎trifluoromethyl «fluorine <hydrogen‏ أو ‎«(C-Cy)-alkyl‏ ‎ve‏ وأملاحها ومُركبات تذاوبها ومُركبات تذاوب أملاحها.

   ‎-Y ١‏ مركب ‎)١( pall‏ كما في عنصر الحماية ١؛‏ وفيها

   ‏"© هي ‎«C-R*‏ وفيها

   ‎strifluoromethyl ‏أو‎ methyl <hydrogen ‏هي‎ RY ¥

   ‏؛ ‎Ary‏ هي مجموعة للصيغة

   ‎o ‏ثم‎ R® [ ( ‏ه- عي‎ R®

   ‎* * °

   ‏1 وفيها * هي نقطة الارتباط

   ‎«cyano ‏أو‎ chlorine «fluorine <hydrogen ‏هي‎ Ry Vv

   ‎«nitro ‏أو‎ cyano ‏هي‎ RE; A

   ‎«(Cy-Cy)-alkoxy «trifluoromethyl «(C,-Cg4)-alkyl <bromine ¢chlorine ‏وثع مسي‎ 4 strifluoromethylthio 0 ‏متنطتابوالة-زينا-ر0)‎ «trifluoromethoxy | ٠

   ١د‏ ولج هي ‎strifluoromethyl 0 methyl‏ ‎R's ١"‏ في ‎trifluoromethyl «(C;-Cy)-alkyl‏ أو ‎de gene‏ للصيغة ‎leds SOR‏ د الج في اؤالة-(ين-) أو ‎strifluoromethyl‏ ‎R* 5 Vt‏ هي ‎methyl hydrogen‏ أو ‎«trifluoromethyl‏ ‎١٠‏ وأملاحهاء ومركبات تذاوبها ومركبات تذاوب أملاحها.

   ‎=F ١‏ مركب للصيغة ‎)١(‏ كما في عنصر الحماية ‎١‏ أو ‎oF‏ وفيها

   ‏"© هي ‎C-R*‏ وفيها

   ‎«methyl ‏أو‎ hydrogen ‏هي‎ RY ٠

   ‏؛ وتدل ‎Ar‏ على مجموعة للصيغة:

   ‎0 CN ‏أو‎ ‎| HC” . ; ‏7ج‎ 2

   ‎* * 2

   ‎١‏ وفيها

   ‎١‏ *هي نقطة الارتباط

   ‎«trifluoromethoxy ‏أو‎ methoxy «ethyl ‏هي‎ R%s A

   ‎strifluoromethyl ‏أو‎ methyl ‏هي‎ R's 1

   ‎««n-propyl or isopropyl «ethyl «methyl ‏وشع هي‎ ٠

   ‎«methyl 0 171070860 ‏وتع هي‎ MW

   ‎١‏ وأملاحها ومركبات تذاوبها ‎solvates‏ ومركبات تذاوب أملاحها.

   ‎١‏ 4- مركب ‎(compound)‏ كما في عنصر الحماية ‎١‏ ؟ أو ؟ له أحد التركيبات التالية:

   CN CN ‏نوا‎ H,C ~0 NN > H,N | , ‏زر‎ : H,N , | Pi HC N H,C N C ‏م‎ . ‏و‎ ‎CN

   ‎H.C ‎0 ‎0 ‏ا‎

   ‎. HN | | ‏ب‎ N H,C N 2 H CH, ¢ ‏وأملاحها ومركبات تذاوبها ومركبات تذاوب أملاحها.‎ © ‏؟ أو ؛ له أحد التركيبات التالية:‎ YO) ‏مركب كما في عنصر الحماية‎ -* ١ CN CN HC OD 0 0” cH, o I ok YY OO HCO NT 2 : H.C” ‏ب‎ 2 . YAAY ay CN CN H ‏بان‎ ~a H.C. 0 0 ‏صن‎ CH, 0 z 0” ck, ‏الوا‎ TO

   H.C N 7 CH, H.C N 2 CH. : H “ 7 H ًَُ v CN CN H,C 0 H,C 3 ~0 2 3 ~0 — o I oo” cH, 0 ‏صو‎ cH, CTT) ” 0] ] ‏ل‎

   ‎H.C N 2 H,C N 2 CH, ‏و‎ CH, . ‏وأملاحها ومركبات تذاوبها ومركبات تذاوب أملاحها.‎ 2 © ‏إلى‎ ١ ‏كما هو مُحدد في عناصر الحماية من‎ )١( ‏طريقة لتحضير مركبات الصيغة‎ -+ ١ :)1( ‏تتميز بتفاعل مركب للصيغة‎ A 0 H ¥ (Y) ‏م‎ ‏لها المدلول المذكور أعلاه؛‎ Ar ‏وفيها‎ © ‏مجموعة حمض/ قاعدة و/أو عامل مزيل‎ Caan ‏فى مذيب خامل § حسب الملائمة في وجود‎ . :)( ‏مع مركب الصيغة‎ ce Lall 7 0 0 r MM ~o 5 A YAY ay (7) ? ‏لها المدلول المذكور أعلاه؛‎ RY ‏وفيها‎ ٠ 2-cyanoethyl allyl ‏على‎ T ‏وتدل‎ ١ :)6( ‏ب لتقديم مركب للصيغة‎ 0 Ar ‏اج‎ oO VY ( $ ) Ve ‏المدلولات المذكورة أعلاه؛‎ RY ‏و‎ 7 (Ar ‏لكل من‎ Leads ٠ :)*( ‏ثم يُكثف الأخير في مذيب خامل مع مركب للصيغة‎ 1 0 Io H,N Poe ‏لا‎ ‎( 5( YA ‏المدلولات المذكورة أعلاه؛‎ Led ‏وفيها © و83‎ V4 (3) ‏مركب للصيغة‎ ail T- Q Ar 0 ‏أ‎ N As H 7١ (7 ) YY ‏وفيها لكل من عض ص ىطع و 3ج المدلولات المذكورة أعلاه؛‎ YY ‏لمركبات الصيغة ) 1 ( في مذيب خاملء حسب الملائمة في‎ alkylation ‏ثم تجرى عملية‎ AR (A) ‏للصيغة‎ trialkyloxonium ‏أو ملح‎ (V) ‏وجود قاعدة؛ مع مركب للصيغة‎ YO ‏ماج فاج‎ ‏باج‎ 9 Y 128 R 7 (71 0 Yv YAAY q¢ ‏وفيهما‎ TA ‏أو حتى ¥ مرات‎ (C3 - Cr)-cycloalkyl ‏يمكن استبداله بواسطة‎ (Cy - Cg) - alkyl ‏لع هي‎ #4 «fluorine ‏بواسطة‎ ©٠ «ethyl 0 methyl ‏هي‎ RA, 1 riflate sl tosylate «mesylate <halogen Jie ‏مجموعة تاركة‎ Xs YY tetrafluoroborate Jie ‏غير محب للنواة؛.‎ anion ‏وا هي‎ YY :(4) ‏للصيغة‎ trialkyl orthoformate ‏؛؟ أو في وجود حمض مع‎ 0 ‏قاج‎ ‎H ‏ختنو 0 هه‎ ‏نامج‎ 2A Yo ( q ) v1 ‏لها المدلول المذكور أعلاه؛‎ RIA ‏__وفيها‎ © ‏أ)‎ - ٠١( ‏مُركبات الصيغة‎ aad TA 12 _R 0 Ar 0 7 aA ALA H 115 (I -٠١( 2 ‏وفيها لكل من عه 0 7 ل لع و “لج لها المدلولات المذكورة أعلاه؛‎ ١ :)١١( ‏"؛ أو تتفاعل مُركبات الصيغة (1) في مذيب خامل في وجود قاعدة مع مركب للصيغة‎ ‏ب‎ ‎R 11 —~S~¢ ty )١١( 2 ‏لها المدلول المذكور أعلاه‎ R! ! ‏وفيها‎ to ‏-ب)‎ ١ +) ‏لتقديم مُركبات الصيغة‎ 75

   ني ‎TR"‏ 07 عم 0 ‎N‏ 0 ‎١‏ ‏مل لل ال 3 8 2 (١٠-ب)‏ £39 وفيها لكل من ‎sR? GR! TD (Ar‏ !لع المدلولات المذكورة أعلاه؛ ‎٠‏ ثم تزال مجموعة ‎ester‏ 1 في مُركبات الصيغة ‎٠١(‏ - أ) أو ‎٠١(‏ - ب) بواسطة طرق معروفة ‎١‏ بذاتها لتقديم ‎carboxylic acids‏ للصيغة ‎:)١١(‏ ‏ا ‎Ar 0‏ 0 ‎HO SN‏ ‎LC‏ ‎“op” TR‏ يم ‎R’‏ ‎H ox‏ ‎١ ) ov‏ ( ا ‎ot‏ وفيها لكل من ‎(Ar‏ صل ليل ‎R?‏ و 3ج المدلولات المذكورة ‎we‏ ‎co‏ ثم تحول بواسطة ‎1,1'-carbonyldiimidazole‏ إلى مُركبات ‎imidazole‏ للصيغة ‎:)١١(‏ ‎R?‏ ‎Ar 0”‏ 0 وعدن ‎rR N AA‏ = ‎H a‏ ‎(\v) ov‏ ‎leds OA‏ لكل من ‎(Ar‏ © أ ‎RP SR?‏ المدلولات المذكورة ‎del‏ ‎oq‏ ثم تتفاعل ‎١‏ لأخيرة في مذيب خامل؛ حسب الملائمة في وجود قاعدة ملحقة مع ‎ammonia‏ ‎٠‏ التقديم مُركبات ‎amides‏ للصيغة (١)؛‏ 11 وحسب الملائمة؛ ‎al‏ فصل مُركبات الصيغة ) \ ( بواسطة طرق معروفة للعامل الما هر إلى "+ إينانتيومراتها و/أو أيزومراتها المجسامية غير المتطابقة و/أو تحويلها بواسطة )1( المذيبات ‎(Y) Sif, ©"‏ القواعد أو الأحماض الملائمة إلى مُركبات تذاوبهاء أملاحها و/أو مُركبات أو 4 بأملاحها.

   a ‏إلى 0 لعلاج‎ ١ ‏كما هو مُحدد في أي من عناصر الحماية من‎ )١( ‏مركب للصيغة‎ -7 ١ ‏الأمراض و/أو الوقاية منها.‎ " © ‏إلى‎ ١ ‏كما هو مُحدد في أي من عناصر الحماية من‎ )١( ‏استخدام مركب للصيغة‎ —A ١ ‏ارتفاع ضغط الدم؛ هبوط القلب المزمن‎ caldosteronism ‏لتصنيع دواء لعلاج فرط إفراز‎ " «(renal failure) sill ‏الفشل‎ «(cirrhosis of liver) ‏تليف الكبد‎ «(chronic heart failure) |" -(sequelae of myocardial infarction) ‏توابع إحتشاء عضلة القلب‎ ¢(stroke) ‏؛ السكتة‎ ‏إلى‎ ١ ‏كما هو مُحدد في أي من عناصر الحماية من‎ )١( ‏دواء يتضمن مركب الصيغة‎ -4 ١ ‏غير سام ومناسب صيدلياً.‎ Jala ‏في مجموعة مع سواغ‎ " © ‏إلى‎ ١ ‏كما هو مُحدد في أي من عناصر الحماية‎ )١( ‏دواء يتضمن مركب الصيغة‎ -٠١ ١ ‏من المقومات الفعالة الأخرى المنتقاة من المجموعة المكونة من‎ JST ‏في مجموعة مع واحد أو‎ " beta ‏معيقات المتقبل-‎ angiotensin 11 ‏مقاومات متقبل‎ renin ‏متبطات‎ (ACE ‏مثبطات‎ ¥ «calcium ‏محمسات‎ o(digoxin) digitalis «(diuretics) ‏مدرات البول‎ cacetylsalicylic acid ¢ .statins ‏مركبات‎ (antithrombotics) ‏مضادات التخثر‎ «nitrates © ‏ارتفاع ضغط‎ caldosteronism ‏دواء كما في عنصر الحماية 4 أو ١٠؛ لعلاج فرط إفراز‎ -١١ ١ ‏الفشل‎ «(cirrhosis of liver) ‏تليف الكبد‎ «(chronic heart failure) ‏الدمء هبوط القلب المزمن‎ " (sequelae of ‏توابع إحتشاء عضلة القلب‎ (stroke) ‏السكتة‎ «(renal failure) ‏الكلوي‎ " ‏و/أو الوقاية منها.‎ myocardial infarction) ‏؛‎