CN103193704B - 2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物 - Google Patents

2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103193704B
CN103193704B CN201310125982.2A CN201310125982A CN103193704B CN 103193704 B CN103193704 B CN 103193704B CN 201310125982 A CN201310125982 A CN 201310125982A CN 103193704 B CN103193704 B CN 103193704B
Authority
CN
China
Prior art keywords
picoline
amino
synthesis
hydroxyl
warming
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310125982.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103193704A (zh
Inventor
邓华
黄祺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan life Sunshine Health Investment Co., Ltd.
Original Assignee
SICHUAN BERARE BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SICHUAN BERARE BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd filed Critical SICHUAN BERARE BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd
Priority to CN201310125982.2A priority Critical patent/CN103193704B/zh
Publication of CN103193704A publication Critical patent/CN103193704A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103193704B publication Critical patent/CN103193704B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物，可作为合成奥美拉唑化合物的中间体。本发明还公开了一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物的合成方法，包括2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物的合成、2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物的合成、2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶的合成、2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的合成四个步骤。本发明的2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物合成方法简单，反应原料价格低廉，合成路线环境友好。

Description

2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物
技术领域
本发明涉及一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物，属于药物中间体领域。
背景技术
胃溃疡是我国人群中常见病、多发病之一。作为消化性溃疡中的常见类型，胃溃疡的地理分布大致有北方向南方升高趋势，且好发于气候变化较大的冬春两季。此外，男性发病率明显高于女性，可能与吸烟、生活及饮食不规律、工作及外界压力以及精神心理因素密切相关。近年来，虽然发病率开始呈下降趋势，然而胃溃疡仍属消化系统疾病中最常见的疾病之一。其发生主要与胃十二指肠黏膜的损害因素和黏膜自身防御修复因素之间失平衡有关。幽门螺杆菌(H.pylori)感染、非甾体抗炎药(NSAID，如阿司匹林)、胃酸分泌异常是引起溃疡的常见病因。典型的溃疡疼痛具有长期性、周期性和节律性的特点。其中，胃溃疡多好发于在胃角和胃窦小弯，多见于老年男性患者，其发病与季节变化有一定关系。
奥美拉唑，结构式为别名洛赛克，是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子泵抑制剂。
现有技术中合成奥美拉唑一般采用2,3,5-三甲基吡啶为原料，经氧化、硝化、甲氧基化、在乙酐中重排、碱性水解、氯化亚砜氯化，与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑缩合成硫醚，最终氧化制得产物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的奥美拉唑合成中间体。
本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物，其结构如式1所示：
式1。
本发明中，式1化合物可以通过如下步骤合成的：
1）2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物的合成：
2）2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物的合成：
3）2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶的合成：
4）2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的合成：
其中，步骤1加入钨酸钠、滴加浓硫酸进行反应，反应时间为0.5-1h，升温至65-75℃，然后滴加30%的H2O2，控温65-75℃，滴加时间为3-6h，滴加结束后，恒温反应30-40h，然后升温至90-100℃，继续反应10-15h。
步骤2投入步骤1产物，低温下滴加浓硫酸，然后升温至60-70℃，滴加浓硫酸和发烟硝酸形成的混酸，滴加结束后恒温反应3-5h。
步骤3依次加入80%的乙醇、步骤2产物,升温至60-65℃，加入HCl，然后分批加入Fe粉，温度控制在60-70℃，加料结束后，回流反应0.5-1h。
步骤4在烧瓶中依次加入乙二醇和步骤3产物，升温至130℃，加入碱，优选为NaOH或KOH，温度控制在130-135℃，然后升温至150℃反应。
本发明的有益效果在于：
1）提供了一种新的合成奥美拉唑的中间体；
2）所述中间体合成方法稳定，反应原料价格低廉，合成路线设计合理，整个合成过程中几乎无副产物产生，所得目标产物纯度高。
附图说明
图1为本发明中2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的核磁谱图。
具体实施方式
实施例1
1）2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物的合成：
实验步骤:
2L烧瓶中，一次加入2-氯-5-甲基吡啶145g，纯净水1200mL，钨酸钠12.8g。滴加浓硫酸18.4g，加完后搅拌30min。然后升温至65-75℃，滴加320g30%的H2O2，温度控制在65-75℃，滴加时间控制在5-6h。滴加结束后，恒温反应40h，TLC监控，待反应无进度时，温度升至95-100℃，继续反应10h。待反应结束后，冷却至室温，pH调至8-9，再用500mL甲苯萃取掉未反应的原料，接着用二氯甲烷萃取产品4-5次。干燥旋干并晾干得深黄色固体产物145g，产率为89.4%。
2）2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物的合成：
实验过程：
投入50g步骤1产物于烧瓶中，低温下滴加浓硫酸44mL，然后升温至70℃，滴加58mL浓硫酸和48mL烟硝酸形成的混酸，滴加结束后恒温反应3h左右，反应用TLC监控。
反应结束后，直接倒入冰水中搅拌，过滤，冰水三次洗涤，烘干得淡黄色固体39g，产率为60%，mp=157-160℃。
3）2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶的合成：
实验过程：
在烧瓶中依次80%的乙醇107mL和30g步骤2产物，升温至60℃，加入HCl,然后分批加入Fe粉，温度控制在60-65℃，加料结束后，回流反应30min左右，反应用TLC跟踪，条件：EA：CH2Cl2=1:5。
反应结束后，冷却至室温，用NaOH溶液调pH=8，然后过滤，旋干。用4倍体积二氯甲烷升温回流溶解至澄清后，降至室温，加入石油醚得白色产物17g，产率为77.63%。
4）2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的合成：
实验过程：
在烧瓶中依次加入乙二醇和20g步骤3产物，升温至130℃，加入KOH，温度控制在130-135℃，然后升温至150℃反应，反应用TLC监控。
待反应结束后，用200mL水溶解，然后调pH=5-6，过滤掉不溶物质，母液用正丁醇萃取4次，油层旋干得固体，用5倍甲醇溶解并趁热过滤，母液冷却后加入异丙醚得黄色目标产物，烘干得8.5g。

Claims (6)

1.一种制备具有如下结构的2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的杂环化合物的方法，包括如下步骤：
1)2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物的合成：
2)2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物的合成：
3)2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶的合成：
4)2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的合成：
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1加入钨酸钠、滴加浓硫酸进行反应，反应时间为0.5-1h，升温至65-75℃，然后滴加H2O2，控温65-75℃，滴加时间为3-6h，滴加结束后，恒温反应30-40h，然后升温至90-100℃，继续反应10-15h。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤2投入步骤1产物，滴加浓硫酸，然后升温至60-70℃，滴加浓硫酸和发烟硝酸形成的混酸，滴加结束后恒温反应3-5h。
4.如权利要求1-2任一项所述的方法，其中步骤3依次加入乙醇、步骤2产物，升温，加入HCl，然后分批加入Fe粉，温度控制在60-70℃，加料结束后，回流反应0.5-1h。
5.如权利要求1-2任一项所述的方法，其中步骤4在烧瓶中依次加入乙二醇和步骤3产物，升温后加入碱，温度控制在130-135℃，然后升温至150℃反应。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述碱为NaOH或KOH。
CN201310125982.2A 2013-04-12 2013-04-12 2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物 Active CN103193704B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310125982.2A CN103193704B (zh) 2013-04-12 2013-04-12 2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310125982.2A CN103193704B (zh) 2013-04-12 2013-04-12 2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103193704A CN103193704A (zh) 2013-07-10
CN103193704B true CN103193704B (zh) 2016-03-09

Family

ID=48716540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310125982.2A Active CN103193704B (zh) 2013-04-12 2013-04-12 2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103193704B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020178177A1 (de) * 2019-03-05 2020-09-10 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 4-amino-5-methylpyridon

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108409643A (zh) * 2018-02-07 2018-08-17 南京红太阳生物化学有限责任公司 一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的合成方法
WO2020178175A1 (de) * 2019-03-05 2020-09-10 Bayer Aktiengesellschaft Synthese von 4-amino-5-methyl-1h-pyridin-2(1h)-on (zwischenverbindung der synthese des mr antagonisten finerenone) aus 2-chloro-5-methyl-4-nitro-pyridine-1-oxid über die zwischenverbindung 2-chloro-5-methyl-4-pyridinamin
CN111018838B (zh) * 2019-11-25 2022-12-27 重庆东寰科技开发有限公司 吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法
CN115340492A (zh) * 2022-09-26 2022-11-15 武汉海特生物创新医药研究有限公司 一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的制备方法
WO2024133418A1 (de) 2022-12-22 2024-06-27 Saltigo Gmbh Verfahren zur herstellung von alkylpyridin-n-oxiden
WO2024208542A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Minascent Technologies Gmbh Process for the production of 4-amino-5-methyl-(1h)-pyridin-2-one

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007009494A1 (de) * 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005100342A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-27 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Pyridine inhibitors of erk2 and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007009494A1 (de) * 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
CN101641352A (zh) * 2007-02-27 2010-02-03 拜耳先灵制药股份公司 取代的4-芳基-1,4-二氢-1,6-萘啶酰胺和其用途

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2-羟基吡啶的合成工艺;张丹丹等;《河北化工》;20100131;第33卷(第6期);第48页正文左栏第2段-第3段，第48页正文右栏最后一段第3行 *
A General Route to 5-and 6-Substituted 4-Amino-2-oxo-1,2-dihydropyridines;Nguyen Chi Hung等;《Synthesis》;19841231(第9期);第765页反应式 *
A General Route to 5-and 6-Substituted 4-Amino-2-oxo-1,2-dihydropyridines;Nguyen Chi Hung等;《Synthesis》;19841231(第9期);第765页反应式化合物3c *
N-氧化-4-硝基吡啶的合成及表征;张红艳等;《天津师范大学学报》;20041231;第24卷(第24期);第13页左栏第3-9行，右栏第19-20行 *
吡啶类N-氧化物的制备;钱进省等;《中国医药工业杂志》;19960930;第27卷(第9期);第419页表1 *
奥美拉唑的合成;傅建渭等;《中国医药工业杂志》;20070228;第38卷(第2期);第79页图1 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020178177A1 (de) * 2019-03-05 2020-09-10 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 4-amino-5-methylpyridon

Also Published As

Publication number Publication date
CN103193704A (zh) 2013-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103193704B (zh) 2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物
CN108840852A (zh) 一种甲烷二磺酸亚甲酯的制备方法
CN102911022B (zh) 一种天然姜黄素类物的人工合成方法
CN103145670A (zh) 一种半合成制备木犀草素的新工艺
CN102417472B (zh) 一种氟苯尼考的制备方法
CN105218445A (zh) 一种络氨酸酶抑制剂Foretinib的制备方法
CN104710499A (zh) 一种丙酸阿比特龙的晶型及其制备方法
TW200416033A (en) Method for producing mycophenolate mofetil by transesterification
CN104387421A (zh) 阿德福韦酯一水合物及其制备方法
CN103102306A (zh) 一种塞来昔布的制备方法
CN100413854C (zh) 一种曲美他嗪及其药用盐的制备方法
CN108623579B (zh) 一种吡罗昔康的合成方法
WO2003093225A1 (fr) Sylvate deshydrogene et sulfone, preparation et utilisation de ce sylvate
CN104774197B (zh) 一种苯并咪唑衍生物的制备方法
CN102659757B (zh) 一种合成5-氯-3-噻吩甲醛的中间体及其制备方法
CN103044401A (zh) 苯并咪唑类化合物的制备方法
CN101575306B (zh) 西维来司钠的制备方法
CN102250013A (zh) 阿苯达唑的制备方法
CN103664885A (zh) 苯并咪唑型质子泵抑制剂中间体的制备方法
CN101955459A (zh) 一种布南色林的制备方法
CN101993414A (zh) 一种2-巯基吡啶的制备方法
CN105906589A (zh) 一种呋赛米的制备方法
CN103467280A (zh) 间三氟甲基苯甲酸的制备方法
CN102120733A (zh) 一种非布索坦的制备方法
CN104529798B (zh) 一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20170724

Address after: 610037, 46, 14, 4, 2 West Shu Road, Jinniu hi tech Industrial Park, Sichuan, Chengdu, China

Patentee after: Sichuan life Sunshine Health Investment Co., Ltd.

Address before: 610000 Tianfu Life Science Park, No. 88 South Garden Road, Chengdu hi tech Zone, Sichuan, B6-701

Patentee before: Sichuan Berare Biological Medical Co., Ltd.

TR01 Transfer of patent right