TWI474821B - 經取代之４-芳基-１，４-二氫-１，６-啶醯胺及其用途 - Google Patents

經取代之４-芳基-１，４-二氫-１，６-啶醯胺及其用途 Download PDF

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Description

經取代之4-芳基-1,4-二氫-1,6- 啶醯胺及其用途
本案有關新穎之經取代4-芳基-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲醯胺、其製備方法、其用於治療及/或預防疾病之用途、及其用以製造供治療及/或預防尤其是心血管病症之疾病使用的藥劑之用途。
醛固酮在藉由於遠端腎元上皮中促進滯留及鉀分泌保持流體及電解質穩態平衡中扮演重要角色，因此幫助胞外容量保持定值且因此調節血壓。此外，醛固酮對心血管系統之結構及功能顯示直接影響，但其基本機制尚未完全明瞭[R.E.Booth,J.P.Johnson,J.D.Stockand,Adv.Physiol.Educ. 26(1),8-20(2002)]。
醛固酮係為在腎上腺皮質中形成之類固醇激素。其製造係間接極實質地視腎血流而調節。腎血流之任何減少皆導致腎臟中酶腎素釋入循環血液中。此釋出接著又活化血管收縮素II之形成，此收縮素一方面對於動脈血管具有緊的效果，但另一方面亦刺激腎上腺皮質中醛固酮之形成。因此，腎臟於循環血液中作為血壓感測器，因此作為間接容量感測器，一方面藉由增加血壓(血管收縮素II效應)且另一方面藉由藉由增加腎臟中鈉及水之再吸收使充填血管系統狀態重新平衡(醛固酮效應)，而經由腎素-血管 收縮素-醛固酮系統對抗臨界容量損失。
此控制系統可能於各種方式下受到致病性損害。因此，持續性腎血流減低(例如因為心臟衰竭而使血管系統中充血所致)導致持續性地醛固酮過度釋出。此接著血容量膨脹，因此經由提供過多容量至心臟而增加心臟衰弱。可能導致伴隨呼吸短促之肺充血且甚至形成水腫及腹水及肋膜積水；腎血水進一步降低。此外，過度醛固酮效應導致血液及胞外流體中鉀濃度降低。若偏離至低於臨界最小濃度，則可能在先前已因其他因素受損的心臟肌肉中引發具有致命性之心律不整。此種情況可能是經常發生於心臟衰竭患者之心臟性猝死 的主因之一。
此外，亦認為醛固酮負責一般在心臟衰竭中所觀察到之數種心肌重構過程。因此，醛固醇過多症 係為可能原先由各種類型之損傷諸如例如心肌梗塞、心肌發炎或高血壓所引發的心臟衰竭之病因及預後的決定性要素。此點假設在慢性心臟衰竭及急性心肌梗塞後患者群組使用醛固酮拮抗劑之廣泛臨床研究中整體死亡率大幅降低之事實中得到支持[B.Pitt,F.Zannad,W.J.Remme et al.,N.Engl.J.Med. 341,709-717(1999)；B.Pitt,W.Remme,F.Zannad et al.,N.Engl.J.Med. 348,1309-1321(2003)]。尤其可藉由降低心臟性猝死之發生率來達成此點。
根據最近研究，有不少原發性高血壓患者亦被發現具有所謂正常血鉀變化型原發性醛固醇過多症[患病率最高達所有高血壓之11%：L.Seiler and M.Reincke,Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekundärer Hypertonie ,Herz 28,686-691(2003)]。正常血鉀型醛固醇過多症之最佳診斷方法係為對應之血漿濃度的醛固酮/腎素比值，故醛固酮相對於腎素血漿濃 度之增高亦可加以診斷且結果進行處理。是故，診斷與原發性高血壓有關之醛固醇過多症係為具有病因性及預防性價值療法的起點。
前文詳述類型醛固醇過多症遠較不常見者為腎上腺激激素製造細胞本身中發現之損壞或其數量或質量經由過度增生或增殖而增加。腎上腺皮質之腺瘤或瀰漫性過度增生是稱為康氏症(Conn's syndrome) 之原發性醛固醇過多症最常見的病因，其主要症狀是高血壓及缺鉀性鹼中毒。除了手術移除得病組織外，此情況亦優先使用醛固酮拮抗劑療法[H.A.Kühn and J.Schirmeister(Editors),Innere Medizin ，第4版，Springer Verlag,Berlin,1982]。
一般與血漿醛固酮濃度升高有關之另一種病況是晚期肝硬化。此情況下醛固酮升高之原因主要是因為肝功能受損限制了醛固酮分解。容積過載、水腫及血鉀過低係為典型結果，在臨床試驗中可成功地藉由醛固酮拮抗劑來舒緩。
醛固酮之作用由在標靶細胞中具有胞內定位之鹽皮質激素受體所中介。目前可取得之醛固酮拮抗劑如同醛固酮本身般地具有基本類固醇結構。該種類固醇型拮抗劑因為與其他類固醇激素之受體相互作用，而此種相互作用在某些情況下導致嚴重之副作用，諸如乳腺發育症及陽痿，且造成治療中斷，而限制了其實用性[M.A.Zaman,S.Oparil,D.A.Calhoun,Nature Rev.Drug Disc. 1,621-636(2002)]。
使用對於鹽皮質激素受體更具選擇性之強效非類固醇型拮抗劑提供避免此種副作用性質且因而達到顯著療效的可能。
本發明之目的係提供一種可作為選擇性鹽皮質激素受體拮 抗劑之新穎化合物，用以治療病症，尤其是心血管病症。
EP 0 133 530-A、EP 0 173 933-A、EP 0 189 898-A及EP 0 234 516-A揭示用以治療血管病症之具有鈣拮抗效果的4-芳基-取代1,4-二氫-1,6-啶及-啶酮。此等化合物之醫藥特性尤其記載於G. Werner等人，Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol. 344(3),337-344(1991)中。此外，WO 02/10164主張1,4-二氫-1,6-啶衍生物作為鉀通道開放劑，用以治療尤其是各種泌尿系統病症。4-茀酮基-及4-色烯酮基-1,4-二氫吡啶衍生物據WO 2005/087740及WO 2007/009670描述為鹽皮質激素受體拮抗劑。WO 2006/066011揭示4-芳基-3-氰基-1,4-二氫吡啶-5-甲酸酯及甲醯胺在某些情況下為類固醇激素受體及L-型鈣通道之雙重調節劑，而WO 2005/097118主張具有4-芳基-1,4-二氫吡啶核心結構之化合物為醛固酮受體拮抗劑。
本發明係有關通式(I)之化合物 其中D 係為N或C-R4 ，其中R4 係為氫、氟、三氟甲基或(C1 -C4 )-烷基，Ar 係為下式之基團 其中* 係為鍵合點，R5 係為氫、氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基或(C1 -C4 )-烷基，R6 係為氫或氟，R7 係為鹵素、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷氧基或三氟甲氧基，R8 係為氰基或硝基，R9 係為氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基、(C1 -C4 )-烷硫基或二-(C1 -C4 )-烷基胺基，該(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基及(C1 -C4 )-烷硫基中之烷基各可經氟取代最多達三次，或苯基，其可經鹵素、(C1 -C4 )-烷基或三氟甲基所取代，R10 係為氫、鹵素或(C1 -C4 )-烷基，E 係為CH、C-R7 或N，且n 係為數字0、1或2，當取代基R7 出現一次以上時，其意義可相同或相異，R1 係為可經氟取代最多達三次之(C1 -C4 )-烷基，R2 係為可經(C3 -C7 )-環烷基取代或經氟取代最多達三次之(C1 -C6 )-烷 基，或係為下式之基團-SO2 -R11 ，其中R11 係為(C1 -C6 )-烷基、三氟甲基、(C3 -C7 )-環烷基、苯基或具有最多達兩個選自N、S及/或系列之雜原子的5-或6-員雜芳基，苯基及雜芳基又各可經相同或相異之以下基團取代一或兩次：鹵素、氰基、硝基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷氧基及/或三氟甲氧基，且R3 係為氫、氟、三氟甲基或(C1 -C4 )-烷基，及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。
當式(I)所涵蓋及以下所提及之化合物尚非鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物時，本發明化合物係為式(I)化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物；式(I)所涵蓋且下文提及之式的化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物及式(I)所涵蓋且下文所提及作為例示具體實施態樣的化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。
本發明化合物視其結構而可存在為立體異構形式(鏡像異構物，非鏡像異構物)。本發明因此有關其鏡像異構物或非鏡像異構物及個別混合物。可依已知方式自該種鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物單離立體異構純之組份。
若本發明化合物可存在為互變異構形式，則本發明涵蓋所有互變異構形式。
有利於本發明目的之鹽係為本發明化合物之生理上可接受之鹽。亦涵蓋本身不適於醫藥用途，但可用於例如單離或純化本發明化合 物之鹽。
本發明化合物之生理上可接受之鹽係包括無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及苄酸之鹽。
本發明化合物之生理上可接受之鹽係包括習用鹼之鹽，諸如作為實例且較佳之鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣及鎂鹽)及自氨或具有1至16個C原子之有機胺衍生的銨鹽，諸如作為實例且較佳之乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因、二苄基胺、N-甲基嗎褔啉、精胺酸、離胺酸、伸乙基二胺及N-甲基哌啶。
溶劑合物在本發明目的係表示本發明化合物藉著與溶劑分子配位而形成之固態或液態錯合物的形式。水合物為溶劑合物之特定形式，其中以水進行配位。水合物為本發明情況中之較佳溶劑合物。
本發明另外涵蓋本發明化合物之前藥。術語「前藥」係涵蓋本身可能為生物活性或非活性，但在其於體內之滯留時間內轉化成本發明化合物(例如藉由新陳代謝或水解)的化合物。
本發明情況中，取代基係具有以下意義，除非另有陳述：(C1 -C6 )-烷基及(C1 -C4 )-烷基於本發明情況中係表示個別具有1至6及1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基較佳。可提及作為實例且較佳者為：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、1-乙基丙基、正戊基、異戊基及正己基。 (C3 -C7 )-環烷基於本發明情況係表示具有3至7個碳原子之飽和單環性環烷基。較佳係具有3至6個碳原子之環烷基。可提及作為實例且較佳者為：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
(C1 -C4 )-烷氧基於本發明情況係表示具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。可提及作為實例且較佳者為：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基及第三丁氧基。
(C1 -C4 )-烷硫基於本發明情況係表示具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷硫基。可提及作為實例且較佳者為：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基及第三丁硫基。
二-(C1 -C4 )-烷基胺基於本發明情況係表示具有兩個相同或相異直鏈或分支鏈烷基取代基之胺基，該取代基各具有1至4個碳原子。可提及作為實例且較佳者為：N,N -二甲基胺基，N,N -二乙基胺基，N -乙基-N -甲基胺基，N -甲基-N -正丙基胺基，N,N -二異丙基胺基，N -異丙基-N -正丙基胺基，N -正丁基-N -甲基胺基及N -第三丁基-N -甲基胺基。
5-或6-員雜芳基於本發明情況係表示具有5或6個環原子之芳族雜環(雜芳族)，其包含一或兩個選自N、O及/或S系列之環原子且係經由環碳原子鍵合。可提及作為實例且較佳者為：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基及吡基。
鹵素於本發明情況下係包括氟、氯、溴及碘。以氟或氯較佳。
若本發明化合物中基團經取代，則該基團可經取代一或多次，除非另有陳述。本發明情況中，所有出現一次以上之基團皆具有彼此 獨立之意義。以由一、二或三個相同或相異取代基所取代較佳。由一個取代基所取代特佳。
本發明中較佳者係式(I)化合物，其中D 係為C-R4 ，其中R4 係為氫、甲基或三氟甲基，Ar 係為下式之基團或其中* 係為鍵合點，R5 係為氫、氟、氯或氰基，R8 係為氰基或硝基，且R9 係為氯、溴、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷氧基、三氟甲氧基、(C1 -C4 )-烷硫基或三氟甲硫基，R1 係為甲基或三氟甲基，R2 係為(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基或式-SO2 -R11 之基團，其中R11 係為(C1 -C4 )-烷基或三氟甲基，且R3 係為氫、甲基或三氟甲基， 及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。 本發明中特佳者係式(I)化合物，其中D 係為C-R4 ，其中R4 係為氫或甲基，Ar 係為下式之基團或其中* 係為鍵合點且R9 係為乙基、甲氧基或三氟甲氧基，R1 係為甲基或三氟甲基，R2 係為甲基、乙基、正丙基或異丙基且R3 係為氫或甲基，及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。
極佳係具有以下結構之式(I)化合物： 及 及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。
此情況特佳係具有以下結構之鏡像異構化合物： 及 及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。
基團之個別組合或較佳組合中所詳述之基團定義亦視需要由其他組合之基團定義取代，與基團所示之特定組合無關。
二或更多個前述較佳範圍之組合特佳。
本發明另外有關一種製備式(I)之本發明化合物的方法，其特徵為式(II)化合物 其中Ar具有前文所示意義，於惰性溶劑中，若適當則於酸、酸/鹼組合物及/或脫水劑存在下，與式(III)化合物反應 其中R1 具有前文所示意義，且T 係為烯丙基或2-氰基乙基，產生式(IV)化合物 其中Ar、T及R1 各具有前示意義，後者隨之於惰性溶劑中與式(V)化合物縮合 其中D及R3 具有前示意義，產生式(VI)化合物 其中Ar、D、T、R1 及R3 各具有前示意義， 式(VI)化合物隨之於惰性溶劑中，適當於鹼存在下，以式(VII)化合物或式(VIII)之三烷基氧鎓鹽加以烷基化 其中R12 係為可經(C3 -C7 )-環烷基取代或經氟取代最多達三次的(C1 -C6 )-烷基，R12A 係為甲基或乙基，X 係為脫離基，諸如例如鹵素、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，且Y- 係為非親核性陰離子，諸如例如四氟硼酸根，或於酸存在下以式(IX)氯甲酸三烷酯加以烷基化 其中R12A 具有前文所示意義，產生式(X-A)之化合物 其中Ar、D、T、R1 、R3 及R12 各具有前示意義，或式(VI)化合物於惰性溶劑中在鹼存在下與式(XI)化合物反應 其中R11 具有前文所示意義，產生式(X-B)之化合物 其中Ar、D、T、R1 、R3 及R11 各具有前示意義，隨後藉原就已知之方法消去式(X-A)或(X-B)化合物中之酯基T，產生式(XII)之羧酸 其中Ar、D、R1 、R2 及R3 各具有前示意義，隨後以1,1'-羰基二咪唑轉化成式(XIII)之咪唑化物 其中Ar、D、R1 、R2 及R3 各具有前示意義，且後者隨之於惰性溶劑中，適當地於輔助鹼存在下，與氨反應，產生式(I)之醯胺，且式(I)化合物適當地藉熟習此技術者已知之方法分離成其鏡像異構物及/或 非鏡像異構物，及/或以適當之(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
製程序列(II)+(III)→(IV)及(IV)+(V)→(VI)亦可於單一階段以三組份反應(II)+(III)+(V)→(VI)形式進行，而不單離中間物(IV)。
製程步驟(II)+(III)→(IV)及(IV)+(V)→(VI)或(II)+(III)+(V)→(VI)通常係於起始溶劑中於+20℃至溶劑沸點範圍內之溫度於大氣壓下進行。
適用於此目的之惰性溶劑有例如醇，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇，鹵化烴，諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷或1,2-二氯乙烷或其他溶劑，諸如乙腈、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、己烷、苯、甲苯、氯苯、吡啶或冰乙酸。反應較佳係於二氯甲烷、甲苯、乙醇或異丙醇中在個別迴流溫度於大氣壓下進行。
該等反應可適當地較佳於酸、酸/鹼組合物及/或脫水劑(諸如例如分子篩)存在下進行。適當之酸的實例有乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸或對-甲苯磺酸；適當之鹼尤其有哌啶或吡啶[用以合成1,4-二氫吡啶，亦對照D.M.Stout,A.I.Meyers,Chem.Rev. 1982 ,82 ,223-243；H. Meier等人，Liebigs Ann.Chem. 1977 ,1888；H. Meier等人，同一文獻 1977 ,1895；H. Meier等人，同一文獻 1976 ,1762；F. Bossert等人，Angew.Chem. 1981 ,93 ,755]。
用於製程步驟(VI)+(VII)→(X-A)，(VI)+(VIII)→(X-A)及(VI)+(XI)→(X-B)之惰性溶劑係為例如醚類，諸如二乙醚、甲基第三 丁基醚、二烷、四氫呋喃、二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴類諸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或石油餾份，鹵化烴諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、三氯伸乙基、氯苯或氯甲苯，或其他溶劑，諸如N,N -二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸 (DMSO)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、吡啶或乙腈。亦可使用該等溶劑之混合物。較佳係於製程步驟(VI)+(VII)→(X-A)中使用使用四氫呋喃或二甲基甲醯胺，於製程步驟(VI)+(VIII)→(X-A)中使用二氯甲烷，且於製程步驟(VI)+(XI)→(X-B)中使用吡啶。
製程變化形式(VI)+(IX)→(X-A)較佳係於二甲基甲醯胺中或在不添加其他溶劑中以大量過量之原甲酸酯進行；強無機酸，諸如例如硫酸係為較佳之反應觸媒[比較例如I.I. Barabanov等人，Russ.Chem.Bl. 47(11),2256-2261(1998)]。
適用於製程步驟(VI)+(VII)→(X-A)之鹼尤其是鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰、鈉、鉀、鈣或銫，鹼金屬氫化物，諸如氫化鈉或鉀，醯胺類，諸如鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉或鉀或二異丙基胺化鋰，有機金屬化合物，諸如丁基鋰或苯基鋰，或磷腈鹼，諸如例如P2-t-Bu或P4-t-Bu[所謂「Schwesinger鹼」，對照R.Schwesinger,H.Schlemper,Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 26,1167(1987)；T.Pietzonka,D.Seebach,Chem.Ber. 124,1837(1991)]。較佳係使用氫化鈉或磷腈鹼P4-t-Bu。
適用於製程步驟(VI)+(XI)→(X-B)之鹼尤其有鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰、鈉、鉀、鈣或銫，鹼金屬氫化物，諸如氫化鈉或鉀、有機金屬化合物諸如丁基鋰或苯基鋰，或有機胺類，諸如三乙基胺、N -甲基嗎褔啉、N -甲基哌啶、N,N -二異丙基乙基胺、吡啶、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO® )。較佳係使用吡啶且同時亦作為溶劑。
製程步驟(VI)+(VIII)→(X-A)通常係在不添加鹼下進行。
反應(VI)+(VII)→(X-A)，(VI)+(VIII)→(X-A)及(VI)+(XI)→(X-B)通常係於-20℃至+100℃溫度範圍中進行，較佳係0℃至+60 ℃；製程變化形式(VI)+(IX)→(X-A)一般係於+100℃至+150℃溫度範圍進行。反應可於大氣壓、高壓或減壓(例如0.5至5巴)下進行；通常於大氣壓下進行。
製程步驟(X-A)或(X-B)→(XII)中烯丙基或2-氰基乙基酯之消去係藉文獻習知之方法進行。若為2-氰基乙基酯，則此目的較佳係採用鹼金屬氫氧化物之水溶液，諸如例如氫氧化鈉或鉀溶液。反應通常使用水可溶混惰性輔溶劑諸如例如四氫呋喃、二烷或1,2-二甲氧基乙烷於0℃至+40℃溫度範圍內進行。若為烯丙基酯，則消去較佳係借助Wilkinson氏觸媒[氯化參(三苯膦)銠(I)]於水/醇/乙酸混合物中在+50℃至+100℃溫度下進行[比較例如Moseley,J.D.,Tetrahedron Lett. 46,3179-3181(2005)]。
適於製程步驟(XII)→(XIII)之惰性溶劑實例有醚類，諸如二乙醚、甲基第三丁基醚、二烷、四氫呋喃、二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，鹵化烴諸如二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、氯苯或氯甲苯，或其他溶劑，諸如N,N -二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、丙酮、乙腈或乙酸乙酯。亦可使用該等溶劑之混合物。較佳係採用四氫呋喃、二甲基甲醯胺或乙酸乙酯。反應一般係於0℃至+40℃之溫度進行。
適於製程步驟(XIII)→(I)之惰性溶劑係為例如醇類，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三 丁醇，醚類，諸如二乙醚、甲基第三 丁基醚、二烷、四氫呋喃、二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，或其他溶劑，諸如N,N -二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、乙腈或水。亦可使用此等溶劑之混合物。較佳係採用四氫呋喃或二甲基甲醯胺。
適於作為此反應之氨來源的有氨氣於前述溶劑之一中的溶 液，尤其是於水中之溶液。反應可適當較佳係於作為輔助鹼之三級胺諸如例如三乙基胺、N -甲基嗎褔啉、N -甲基哌啶、N,N -二異丙基乙基胺或4-N,N -二甲基胺基吡啶存在下進行。反應通常於+20℃至+120℃之溫度範圍內，較佳於+50℃至+100℃下進行。
式(II)化合物係市售、文獻已知或可如同文獻已知之方法製備(對照反應流程圖以下1至7)。式(III)、(VII)、(VIII)、(IX)及(XI)之化合物在許多情況下係市售、文獻已知或可藉文獻已知之方法製備。
式(V)化合物係描述於文獻中或可依文獻已知之方法製得[比較例如T.Searls,L.W.McLaughlin,Tetrahedron 55,11985-11996(1999)；D.McNamara,P.D.Cook,J.Med.Chem. 30,340-347(1987)；S.Nesnow,C.Heidelberger,J.Heterocycl.Chem. 12,941-944(1975)；N.C.Hung,E.Bisagni,Synthesis 1984,765-766；Z. Földi等人，Chem.Ber. 75(7),755-763(1942)；G.W. Kenner等人，J.Chem.Soc. ,388(1943)]。
鏡像異構物及/或非鏡像異構物之分離可適當地於中間物(VI)、(X-A)、(X-B)或(XII)之階段進行，隨之個別施以後續反應。
可藉以下合成流程圖說明本發明化合物之製備：流程圖1 [a)：烯丙基溴，碳酸鉀，觸媒碘化鉀，丙酮，迴流；b)：230℃，4小時；c)：雙(苄腈)二氯鈀(II)，甲苯，120℃，16小時；d)：乙醯氯，氫化鈉，THF，10-25℃，16小時；e)：1.臭氧，二氯甲烷，-60℃，30分鐘；2.二甲基硫醚]。
流程圖2 [a)：正丁基鋰，THF，60℃，3小時；b)：乙酸酐，吡啶，迴流，6小時；c)：濃H2 SO4 ，HNO3 ，0℃，1小時；d)：N -溴琥珀醯亞胺，AIBN，四氯甲烷，迴流；e)：N -甲基嗎褔啉N -氧化物，乙腈，迴流]。
[a)：氯化錫(II)二水合物，乙酸乙酯，70℃；b)：1.亞硝酸鈉，硫酸，0℃， 1.5小時；2.氰化銅(I)，氰化鈉，水/乙酸乙酯，0℃，45分鐘；c)：N -溴琥珀醯亞胺，AIBN，四氯甲烷，迴流；d)：N -甲基嗎褔啉N -氧化物，乙腈，迴流]。
[a)：三氟甲烷磺酸酐，吡啶，0℃→RT，30分鐘；b)：丙烯酸第三丁酯， 雙(三苯膦)二氯鈀(II)，DMF，120℃，24小時；c)：觸媒四氧化鋨，觸媒氯化苄基三乙基銨，過碘酸鈉，THF/水，20-25℃，2小時]。
[a)：正丁基鋰，THF，-78℃，隨之N -甲醯基嗎褔啉；b)：氯化鋅，肆(三苯膦)鈀(0)，DMF，微波250℃/5分鐘]。
流程圖6 [a)：N,N -二甲基甲醯胺二甲縮醛，DMF，140-180℃；b)：過碘酸鈉，THF/水]。
[a)：N-溴琥珀醯亞胺，AIBN，四氯甲烷，迴流；b)：N -甲基嗎褔啉N -氧化物，乙腈，3Å分子篩]。
流程圖8 [a)：觸媒哌啶/乙酸，二氯甲烷，迴流，24小時；b)：異丙醇，迴流，12-72小時；c)：三氟甲磺酸烷酯或烷基碘，鹼，THF或DMF，RT；或四氟硼酸三烷基氧鎓，二氯甲烷、RT；或氯甲酸三烷酯，觸媒硫酸，100-130℃；或R11 -SO2 -Cl，吡啶，RT；d)：T=2-氰基乙基：NaOH水溶液，DME/水，RT；T=烯丙基：(PPh3 )3 RhCl，水/乙醇/乙酸，75℃；e)：1,1'-羰基二咪唑，乙酸乙酯，RT，12小時；f)：氨水溶液，DMF，50-100℃，0.5-12小時]。
本發明化合物作為鹽皮質激素受體之拮抗劑且顯現未預見之有價值醫藥效用範圍。因此適於作為用以治療及/或預防人類及動物疾病的藥劑。
本發明化合物適於預防及/或治療各種病症及與疾病相關之病況，尤其是具有血漿醛固酮濃度升高之特徵或具有與血漿腎素濃度有關之血漿醛固酮濃度改變之特徵或與此等變化相關之病症。可提及之實例有：特發性原發性醛固醇過多症、與腎上腺過度增生有關之醛固醇過多症、腎上腺腺瘤及/或腎上腺癌、與肝硬化有關之醛固醇過多症、與心臟衰竭有關之醛固醇過多症及與原發性高血壓有關之(相對)醛固醇過多症。
本發明化合物因其作用機制而適用於預防因心臟性猝死而死亡之風險增加的患者之心臟性猝死。尤其是患有以下病症中之一的患者：原發性及繼發性高血壓、具有或不具有充血性心臟衰竭之高血壓性心臟疾病、難治型高血壓、急性及慢性心臟衰竭、冠心病、穩定及不穩定心絞痛、心肌局部缺血、心肌梗塞、擴張型心肌病變、先天性原發性心肌病變諸如例如Brugada症候群、由Chagas氏症所引發之心肌病變、休克、動脈粥樣硬化、動脈及靜脈節律不整、短暫性腦缺血發作、中風、發炎性心血管病症、週邊及心血管病症、週邊血流異常、動脈阻塞性疾病諸如間歇性跛行、無症狀左心室功能不全、心肌炎、心臟之肥厚性變化、肺部高血壓、冠狀動脈及週邊動脈之痙攣、血栓形成、血栓性病症及血管炎。
本發明化合物另外可用以預防及/或治療水腫形成，諸如例如肺水腫、腎水腫或心臟衰竭相關之水腫，及再狹窄，諸如溶栓治療、經皮腔內血管形成術(PTA)及冠狀血管形成術(PTCA)、心臟移植及分流手術之後。
本發明化合物另外適用於作為保鉀性利尿劑且用於電解質異常諸如例如血鈣過高、血鈉過高或血鉀過低。
本發明化合物亦適於治療腎病症，諸如急性及慢性腎衰竭、高血壓性腎疾、動脈硬化性腎炎(慢性及間質性)、腎硬化、慢性腎衰竭及囊 性腎病、用以預防可能例如免疫抑制劑(諸如與器官植移有關之環孢靈A)所致之腎損傷及腎癌。
本發明化合物另外可用於預防及/或治療糖尿病及糖尿病後遺症，諸如例如神經病變及腎病變。
本發明化合物可進一步用於預防及/或治療微量白蛋白尿(例如由糖尿病或高血壓所引起)及蛋白尿。
本發明化合物亦適於預防及/或治療與血漿糖皮素濃度增加或糖皮素於組織(例如心臟)中濃度局部增加有關之病症。可提及之實例有：導致糖皮素過度製造之腎上腺功能異常(庫欣氏症候群(Cushing's syndrome))、導致糖皮素過度製造之腎上腺皮質腫瘤及自主製造ACTH(激腎上腺皮質素)而導致腎上腺過度增生造成庫欣氏症之腦垂腺瘤。
本發明化合物另外可用於預防及/或治療肥胖、代謝症候群及阻塞性睡眠呼吸中止。
本發明化合物另可用於預防及/或治療由例如病毒、螺旋體、真菌、細菌或分支桿菌所致之發炎性病症，及未知病原之發炎性病症，諸如多發性關節炎、紅斑性狼瘡、動脈周炎或多動脈炎、皮肌炎、硬皮症及類肉瘤。
本發明化合物另外可用於治療中樞神經病症，諸如憂鬱、焦慮狀態及慢性疼痛，尤其是偏頭痛，及用於治療神經退化病症，諸如阿茲海默氏症及帕金森氏症候群。
本發明化合物亦適於預防及/或治療在例如諸如經皮腔內冠狀血管形成術(PTCA)、支架置入、冠狀血管形成術之手術後的血管損傷、分流手術後之再閉塞或再狹窄及內皮功能異常、雷諾氏症(Raynaud's disease)、血栓閉塞性血管炎(Buerger氏症候群)及耳鳴症候群。
本發明另外有關本發明化合物用以治療及/或預防病症之用途，尤其是前述病症。
本發明另外有關本發明化合物用以製造供治療及/或預防病症使用之藥劑的用途，尤其是前述病症。
本發明另外有關一種治療及/或預防病症之方法，尤其是前述病症，其係使用有效量之至少一種本發明化合物。
本發明化合物可單獨使用或(若需要)與其他活性成分組合使用。本發明另外有關包含至少一種本發明化合物及一或多種其他活性成分之藥劑，尤其是用以治療及/或預防前述病症之藥劑。適於組合使用之活性成分係例如且較佳為：˙降低血壓之活性成分，例如且較佳係選自鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑及Rho激酶抑制劑之群；˙利尿劑，尤其是享氏環利尿劑，及噻類及類噻利尿劑；˙具有抗血栓效果之藥劑，例如且較佳係選自血小板凝集抑制劑、抗凝血劑或前纖維蛋白分解物質之群；˙改變脂質代謝之活性成分，例如且較佳係選自the group of甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑諸如例如較佳HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、聚合膽汁吸著劑、膽酸再吸收抑制劑及脂蛋白(a)拮抗劑；˙有機硝酸鹽及NO供體，諸如例如硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝基甘油、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯、嗎多明(molsidomine)或SIN-1及吸入NO； ˙具有正向肌力作用之化合物，諸如例如強心苷(地高辛(digoxin))、β-腎上腺素能及多巴胺能促效劑，諸如異丙基腎上腺素(isoproterenol)、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺及多巴酚丁胺(dobutamine)；˙抑制環狀單磷酸鳥苷(cGMP)及/或環狀單磷酸腺苷(cAMP)之降解的化合物，諸如例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4及/或5之抑制劑，尤其是PDE 5抑制劑，諸如西地那非(sildenafil)、維地那非(vardenafil)及塔達列非(tadalafil)，及PDE 3抑制劑，諸如胺利酮(amrinone)及米利農(milrinone)；˙利鈉肽，諸如例如心房利鈉肽(ANP，阿那立肽(anaritide))、B-型利鈉肽或腦利鈉肽(BNP，耐西里酞(nesiritide))、C-型利鈉肽(CNP)及優氐汀(urodilatin)；˙鈣敏化劑，諸如例如較佳列唯西坦(levosimendan)；˙鳥苷酸環化酶之NO-不依賴但血紅素-依賴性刺激劑，諸如尤其是WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301及WO 03/095451所述之化合物；˙鳥苷酸環化酶之NO-及血紅素-不依賴活化劑，諸如尤其是WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462及WO 02/070510所述之化合物；˙人類中性細胞彈性蛋白酶(HNE)之惰性氣體，諸如例如西維來司特(sivelestat)或DX-890(瑞托恩(reltran))；˙抑制信號轉導級聯反應之化合物，諸如例如酪胺酸激酶抑制劑，尤其是索拉非尼(sorafenib)、衣美提尼(imatinib)、吉非提尼(gefitinib)及艾洛提尼(erlotinib)；及/或˙影響心臟之能量代謝的化合物，諸如例如較佳乙莫克舍(etomoxir)、二 氯乙酸酯、雷諾(ranolazine)或垂美塔啶(trimetazidine)。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與利尿劑組合投藥，該利尿劑係諸如例如較佳呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托西米(torsemide)、苯朵弗噻(bendroflumethiazide)、克洛噻(chlorthiazide)、氫氯噻(hydrochlorthiazide)、氫氟美噻(hydroflumethiazide)、甲氯噻(methyclothiazide)、聚噻(polythiazide)、三氯甲噻(trichlormethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、吲達帕胺(indapamide)、美托拉腙(metolazone)、喹塞腙(quinethazone)、阿塔列胺(acetazolamide)、二氯吩胺(dichlorophenamide)、美塞列胺(methazolamide)、甘油、異山梨醇酯、甘露糖醇、阿米洛利(amiloride)或三胺喋啶(triamterene)。
降低血壓之藥劑較佳係表示選自以下之化合物：鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑，Rho激酶抑制劑及利尿劑。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與鈣拮抗劑組合投藥，該鈣拮抗劑係諸如例如較佳尼非氐平(nifedipine)、安洛氐平(amlodipine)、唯瑞帕米(verapamil)或地爾硫(diltiazem)。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與血管收縮素AH拮抗劑組合投藥，該血管收縮素AII拮抗劑係諸如例如較佳氯沙坦(losartan)、坎氐沙坦(candesartan)、唯沙坦(valsartan)、提米沙坦(telmisartan)或因布沙坦(embusartan)。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與ACE抑制劑組合投藥，該ACE抑制劑係諸如例如較佳依拉普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、里辛普利(lisinopril)、瑞米普利(ramipril)、氐列普利(delapril)、弗辛普利(fosinopril)、奎諾普利(quinopril)、波朵普利(perindopril)或托朵普 利(trandopril)。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與內皮拮抗劑組合投藥，該內皮拮抗劑係諸如例如較佳波生坦(bosentan)、朵生坦(darusentan)、安比生坦(ambrisentan)或西塔生坦(sitaxsentan)。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與腎素抑制劑組合投藥，該腎素抑制劑係諸如例如較佳阿利克侖(aliskiren)、SPP-600、SPP-635、SPP-676、SPP-800或SPP-1148。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與α-1受體阻斷劑組合投藥，該α-1受體阻斷劑係諸如例如較佳哌唑(prazosin)。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與β-受體阻斷劑組合投藥，該β-受體阻斷劑係諸如例如較佳普萘洛爾(propranolol)、阿滇洛爾(atenolol)、提莫洛爾(timolol)、平朵洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、歐普洛爾(oxprenolol)、平布洛爾(penbutolol)、布普洛爾(bupranolol)、美提洛爾(metipranolol)、奈朵洛爾(nadolol)、美平洛爾(mepindolol)、卡瑞洛爾(carazalol)、索塔洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、貝塔洛爾(betaxolol)、塞里洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡提洛爾(carteolol)、伊莫洛爾(esmolol)、列貝洛爾(labetalol)、卡唯洛爾(carvedilol)、阿得洛爾(adaprolol)、列氐洛爾(landiolol)、尼比洛爾(nebivolol)、伊潘洛爾(epanolol)或布辛洛爾(bucindolol)。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與Rho激酶抑制劑組合投藥，該Rho激酶抑制劑係諸如例如較佳法舒地爾(fasudil)、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049。
具有抗血栓效果之藥劑(抗血栓劑)較佳係表示選自以下之群的化合物：血小板凝集抑制劑、抗凝血劑或前纖維蛋白分解物質。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與血小板凝集抑制劑組合投藥，該血小板凝集抑制劑係諸如例如較佳阿斯匹靈、氯吡格雷(clopidogrel)、塞氯匹啶(ticlopidine)或二吡啶達摩(dipyridamole)。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與凝血酶抑制劑組合投藥，該凝血酶抑制劑係諸如例如較佳西美加群(ximelagatran)、美列加群(melagatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(clexane)。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與GPIIb/IIIa拮抗劑組合投藥，該GPIIb/IIIa拮抗劑係諸如例如較佳替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與Xa因子抑制劑組合投藥，該Xa因子抑制劑係諸如例如較佳利伐沙班(rivaroxaban)(BAY 59-7939)、DU-176b、阿比沙班(apixaban)、歐塔沙班(otamixaban)、非氐沙班(fidexaban)、瑞扎沙班(razaxaban)、磺達肝素(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物組合投藥。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與維生素K拮抗劑諸如例如較佳香豆素組合投藥。
改變脂質代謝之藥劑較佳係表示選自以下之群的化合物：CETP抑制劑、甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑係諸如HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合膽酸吸著劑、膽酸再吸收抑制劑、脂酶抑制劑及脂蛋白(a)拮抗劑。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與CETP抑制劑組合投藥，該CETP抑制劑係諸如例如較佳托西垂比(torcetrapib)(CP-529 414)、JJT-705、BAY 60-5521、BAY 78-7499或CETP疫苖(Avant)。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與甲狀腺受體促效劑組合投藥，該甲狀腺受體促效劑係諸如例如較佳D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲腺原胺酸(T3)、CGS 23425或阿西提若(axitirome)(CGS 26214)。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與HMG-CoA還原酶抑制劑組合投藥，該HMG-CoA還原酶抑制劑係選自他汀類，諸如例如較佳洛唯他汀(lovastatin)、西唯他汀(simvastatin)、帕唯他汀(pravastatin)、弗唯他汀(fluvastatin)、阿托唯他汀(atorvastatin)、若蘇他汀(rosuvastatin)、西瑞他汀(cerivastatin)或比塔他汀(pitavastatin)。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與角鯊烯合成抑制劑組合投藥，該角鯊烯合成抑制劑係諸如例如較佳BMS-188494或TAK-475。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與ACAT抑制劑組合投藥，該ACAT抑制劑係諸如例如較佳阿伐邁布(avasimibe)、美里邁布(melinamide)、帕提邁布(pactimibe)、伊西邁布(eflucimibe)或SMP-797。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與MTP抑制劑組合投藥，該MTP抑制劑係諸如例如較佳因普他哌(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與PPAR-γ促效劑組合投藥，該PPAR-γ促效劑係諸如例如較佳吡格列酮(pioglitazone)或若格列酮(rosiglitazone)。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與PPAR-δ促 效劑組合投藥，該PPAR-δ促效劑係諸如例如較佳GW-501516或BAY 68-5042。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與膽固醇吸收抑制劑組合投藥，該膽固醇吸收抑制劑係諸如例如較佳依澤替米貝(ezetimibe)、提奎西貝(tiqueside)或帕馬奎西貝(pamaqueside)。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與脂酶抑制劑組合投藥，該脂酶抑制劑係諸如例如較佳奧利司他(orlistat)。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與聚合膽汁吸著劑組合投藥，該聚合膽汁吸著劑係諸如例如較佳消膽胺、降膽寧(colestipol)、可列索唯(colesolvam)、CholestaGel或可列提米(colestimide)。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與膽酸再吸收抑制劑組合投藥，該膽酸再吸收抑制劑係諸如例如較佳ASBT(=IBAT)抑制劑諸如例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與脂蛋白(a)拮抗劑組合投藥，該脂蛋白(a)拮抗劑係諸如例如較佳吉卡本(gemcabene)鈣(CI-1027)或菸酸。
本發明另外有關醫學，其包含至少一種本發明化合物，一般連同一或多種惰性、無毒性醫藥上適當之賦形劑，及其於前述目的之用途。
本發明化合物可具有全身及/或局部效果。就此目的而言，其可依適當之方式投藥，諸如例如經口、非經腸、肺部、經鼻、舌下、經舌、經頰、直腸、皮膚、經皮、結膜或經耳路徑或為植入物或支架形式。
本發明化合物可於適於此等投藥路徑之投藥形式投藥。
適於經口投藥係為根據先前技術作用並迅速及/或依修飾方式輸送本發明化合物之投藥形式，其含有結晶及/或非晶及/或溶解形式之本 發明化合物，諸如例如錠劑(未塗覆及經塗覆錠劑，例如具有抵抗胃液或不溶解或延遲地溶解而控制本發明化合物之釋放的塗層)，迅速於口中崩解之錠劑，或薄膜/薄藥片，薄膜/冷凍乾燥物，膠囊(例如硬質或軟質明膠膠囊)，糖衣錠，顆粒，片粒，粉末，乳液，懸浮液，氣溶膠或溶液。
非經腸投藥可避免吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心內、椎管內或腰椎內)或包括吸收(例如肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)。適於非經腸投藥之投藥形式尤其有注射及輸液使用之製劑，形式有溶液、懸浮液、乳液、冷凍乾燥物或無菌粉末。
適於其他投藥路徑有例如供吸入使用之醫藥形式(尤其是粉末吸入劑、噴霧劑)、鼻滴劑、溶液、噴劑；經舌、舌下或經頰投藥使用之錠劑、薄膜/薄藥片或膠囊、栓劑、供耳及眼使用之製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、搖動混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、經皮治療系統(例如貼布)、乳劑、糊劑、發泡物、撒粉劑、植入物或支架。
經口或非經腸投藥較佳，尤其是經口及靜脈內投藥。
本發明化合物可轉化成所述之投藥形式。此可依本身已知之方式藉由與惰性、無毒性醫藥上適當之賦形劑混合而進行。此等賦形劑係包括尤其是載劑(例如微晶纖維素，乳糖，甘露糖醇)，溶劑(例如液體聚乙二醇)，乳化劑及分散劑或潤濕劑(例如硫酸十二酯鈉，聚氧化山梨聚糖油酸酯)，黏合劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮)，合成及天然聚合物(例如白蛋白)，安定劑(例如抗氧化劑，諸如例如抗壞血酸)，著色劑(例如無機顏料，諸如例如氧化鐵)及掩味調味劑及/或香味劑。
大體上已證實非經腸投藥較佳投藥量約0.001至1毫克/公斤，較佳約0.01至0.5毫克/公斤體重/日以達到有效結果。經口投藥時，劑量係約0.01至100毫克/公斤，較佳約0.01至20毫克/公斤，特佳約0.1至10毫克/ 公斤體重。
當然可視需要偏離所述量，尤其是為體重、投藥路徑、對活性成分之個別反應、製劑類型及進行投藥之時間或間隔之函數。因此，在某些情況下，低於前述量即可發揮作用，而其他有些狀況必須超過所述上限。當投予相對大量時，可建議於將此等劑量分成複數個單次劑量而分配於一日內使用。
以下例示具體實施態樣係說明丙基。本發明不受限於實施例。
以下試驗及實施例中之百分比數據係為重量百分比，份數係為重量份數，除非另有陳述。液體/液體溶液之溶劑比例、稀釋比例及濃度數據各以體積計。
 實施例 縮寫及頭字語：
LC-MS及GC-MS方法：
方法1(LC-MS)：MS儀器類型：Micromass ZQ；HPLC儀器類型：Waters Alliance 2795；管柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離劑A：1公升之水+0.5毫升之50%甲酸，溶離劑B：1公升之乙腈+0.5毫升之50%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→2.5分鐘30% A→3.0分鐘5% A→4.5分鐘5% A；流速：0.0分鐘1毫升/分鐘→2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；烘箱：50℃；UV偵測：210奈米。
方法2(LC-MS)：儀器：Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100；管柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離劑A：1公升之水+0.5毫升之50%甲酸，溶離劑B：1公升之乙腈+0.5毫升之50%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→2.5分鐘30% A→3.0分鐘5% A→4.5分鐘5% A；流速：0.0分鐘1毫升/分鐘→2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；烘箱：50℃；UV偵測：208-400奈米。
方法3(LC-MS)：MS儀器類型：Micromass ZQ；HPLC儀器類型：HP 1100 Series；UV DAD；管柱：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離劑A：1公升之水+0.5毫升之50%甲酸，溶離劑B：1公升之乙腈+0.5毫升之50%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→2.5分鐘30% A→3.0分鐘5% A→4.5分鐘5% A；流速：0.0分鐘1毫升/分鐘→2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；烘箱：50℃；UV偵測：210奈米。
方法4(LC-MS)： 儀器：Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離劑A：1公升之水+0.5毫升之50%甲酸，溶離劑B：1公升之乙腈+0.5毫升之50%甲酸；梯度：0.0分鐘100% A→0.2分鐘100% A→2.9分鐘30% A→3.1分鐘10% A→5.5分鐘10% A；烘箱：50℃；流速：0.8毫升/分鐘；UV偵測：210奈米。
方法5(GC-MS)：儀器：Micromass GCT,GC 6890；管柱：Restek RTX-35MS,30 m x 250 μm x 0.25 μm；定流之氦：0.88毫升/分鐘；烘箱：60℃；入口：250℃；梯度：60℃(暫停0.30分鐘)，50℃/分鐘→120℃，16℃/分鐘→250℃，30℃/分鐘→300℃(暫停1.7分鐘)。
方法6(LC-MS)：MS儀器類型：Waters ZQ；HPLC儀器類型：Waters Alliance 2795；管柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18,100 mm x 3 mm；溶離劑A：1公升之水+0.5毫升之50%甲酸，溶離劑B：1公升之乙腈+0.5毫升之50%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→2分鐘65% A→4.5分鐘5% A→6分鐘5% A；流速：2毫升/分鐘；烘箱：40℃；UV偵測：210奈米。
方法7(LC-MS)：儀器：Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100；管柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18,100 mm x 3 mm；溶離劑A：1公升之水+0.5毫升之50%甲酸，溶離劑B：1公升之乙腈+0.5毫升之50%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→2分鐘65% A→4.5分鐘5% A→6分鐘 5% A；流速：2毫升/分鐘；烘箱：40℃；UV偵測：208-400奈米。
方法8(LC-MS)：儀器類型：Micromass ZQ；儀器類型：Waters Alliance 2795：管柱：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；溶離劑A：1公升之水+0.5毫升之50%甲酸，溶離劑B：1公升之乙腈+0.5毫升之50%甲酸；梯度0.0分鐘90% A→0.1分鐘90% A→3.0分鐘5% A→4.0分鐘5% A→4.01分鐘90% A；流速：2毫升/分鐘；烘箱：50℃；UV偵測：210奈米。
方法9(LC-MS)：儀器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mn x 1 mn；溶離劑A：1 1公升之水+0.5 ml 50%甲酸，溶離劑B：1 1乙腈+0.5 ml 50%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→0.1分鐘90% A→1.5分鐘10% A→2.2分鐘10% A；流速0.33毫升/分鐘；烘箱：50℃；UV偵測：210奈米。
起始化合物及中間物：
實施例1A 1-[2-(烯丙基氧基)苯基]乙酮
542 g(3.9 mol)2-羥基乙醯苯與592 g(4.9 mol)烯丙基溴，1000 g(7.2 mol)碳酸鉀及13.2 g(79 mmol)碘化鉀一起於2.4公升丙酮中加熱至迴流歷 經24 h。冷卻至室溫之後過濾，於真空中移除溶劑。殘留物溶於甲苯，以10%強度氫氧化鈉溶液及水洗滌。濃縮產生689 g(98%理論值)標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ=2.68(s,3H),4.68(dd,2H),5.89(dd,2H),6.09(m,1H),6.99(dd,2H),7.44(m,1H),7.71(d,1H)。
實施例2A 1-(3-烯丙基-2-羥基苯基)乙酮
160 g(0.9 mol)1-[2-(烯丙基氧基)苯基]乙酮於金屬浴中在230-240℃攪拌4 h。冷卻至室溫後，產物於薄膜蒸發器中在140℃及0.4 mbar下蒸餾。得到155 g(97%理論值)標題化合物。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ=2.68(s,3H),3.44(d,2H),5.09(m,2H),6.01(m,1H),6.85(t,1H),7.38(dd,1H),7.62(dd,1H),12.61(s,1H)。
實施例3A 1-{2-羥基-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苯基}乙酮
40 g(227 mmol)1-(3-烯丙基-2-羥基苯基)乙酮溶於120毫升之甲苯，添加2.17 g(5.6 mmol)雙(苄腈)二氯鈀(II)。反應混合物在120℃加熱隔夜。冷卻至室溫之後經矽藻土過濾，於真空中移除溶劑。得到20.9 g(95%理論值)標題化合物且不進一步純化地於後續階段進行反應。
LC-MS(方法1)：Rt =2.36分鐘；[M+H]+ =177
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ=1.91(dd,3H),2.63(s,3H),6.32(m,1H),6.73(dd,1H),6.85(t,1H),7.59(m,2H),12.74(s,1H)。
實施例4A 2-甲基-8-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-4H-色烯-4-酮
12.52 g(313.2 mmol)60%氫化鈉(礦油中之懸浮液)於氬下在10℃導入300毫升之無水THF中。將18.4 g(104.4 mmol)1-{2-羥基-3-[(1E )-丙-1-烯-1-基]苯基}乙酮緩緩逐滴添加於懸浮液中。15分鐘後，添加9 g(114.9 mmol)乙醯氯。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。使用300毫升水進行水解，且混合物以乙酸乙酯萃取數次。以飽和氯化鈉溶液洗滌有機層之後以硫酸鈉乾燥。隨之於真空中移除溶劑。殘留物溶於200毫升之甲醇，與50毫升之20%強度鹽酸一起於80℃加熱30分鐘。隨之於真空中移除溶劑，殘留物與400毫升水混合。以二氯甲烷萃取數次。有機相以硫酸鎂乾燥後，於真空中移除溶劑，殘留物以管柱層析 純化(移動相：二氯甲烷/甲醇98：2)。得到10.5 g(50.2%理論值)標題化合物之黃色油。
LC-MS(方法2)：Rt =2.07分鐘；[M+H]+ =201
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ=1.98(dd,3H),2.43(s,3H),6.18(s,1H),6.40(m,1H),6.85(dd,1H),7.31(t,1H),7.72(dd,1H),8.05(dd,1H)。
實施例5A 2-甲基-4-酮基-4H-色烯-8-甲醛
18.5 g(62.8 mmol)2-甲基-8-[(1E )-丙-1-烯-1-基]-4H -色烯-4-酮溶於400毫升之二氯甲烷中並冷卻至-60℃。將臭氧通入反應溶液內歷經30分鐘。隨後將二甲基硫醚添加於反應混合物中。溫至室溫後，於真空中移除溶劑，殘留物於少量甲醇中漿化。過濾後殘留之固體自二乙醚再結晶。得到9.1 g(77.4%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt =1.31分鐘；[M+H]+ =189
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ=2.48(s,3H),6.27(s,1H),7.51(m,1H),8.21(dd,1H),8.46(dd,1H),10.67(s,1H)。
實施例6A 4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛
20.00 g(54.51 mmol)4-溴-2-(三氟甲氧基)碘苯溶於200毫升之THF中並冷卻至-78℃。之後逐滴添加26.16 ml(65.41 mmol)正丁基鋰於己烷中之2.5 M溶液。混合物攪拌30分鐘，接著量入14.43 g(125.37 mmol)N -甲醯基嗎褔啉。偵測到完全轉化之後(TLC檢測)，於-78℃以異丙醇進行溶劑分解。溫至室溫接著添加水，以二氯甲烷萃取兩次。結合之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌並以硫酸鈉乾燥，且於減壓下餾除溶劑。殘留物以管柱層析純化(矽膠，移動相：環己烷/乙酸乙酯5：1)。得到11.43 g(78%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法5)：Rt =4.24分鐘；MS(EIpos)：m/z=270[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.85-7.92(m,3H),10.20(s,1H)。
實施例7A 4-甲醯基-3-(三氟甲氧基)苄腈
10.63 g(39.51 mmol)4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛、3.43 g(29.24 mmol)氯化鋅及1.37 g(1.19 mmol)肆(三苯膦)鈀(0)溶於80毫升之DMF中。反應混合物隨後分數份於單一模式微波(Emrys Optimizer，於220℃ 5 分鐘)中反應。結合之混合物以水混合並以甲苯萃取兩次。結合之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌並以硫酸鈉乾燥，隨後於旋轉蒸發器中移除溶劑。殘留物以管柱層析純化(矽膠，移動相：環己烷/乙酸乙酯10：1)。得到3.32 g(78%理論值)標題化合物，純度為80%(依LC-MS)。
MS(EIpos)：m/z=215[M]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.85-7.91(m,3H),10.20(s,1H)。
實施例8A 三氟甲烷磺酸4-氰基-2-甲氧基苯酯
24 ml(141 mmol)三氟甲烷磺酸酐緩緩逐滴添加於20 g(134 mmol)4-羥基-3-甲氧基苄腈於吡啶(80 ml)中之溶液中，借助冰浴使反應溫度保持低於25℃。懸浮液隨後於RT攪拌1 h。添加冰-水(400 ml)，懸浮液進一步攪拌至達到室溫。之後過濾，固體溶於乙酸乙酯中，溶液以飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥並濃縮。得到37.13 g(92%理論值)標題化合物之白色固體。
LC-MS(方法3)：Rt =2.54分鐘；MS(EIpos)：m/z=282[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=3.97(s,3H),7.60(dd,1H),7.71(d,1H),7.92(d,1H)。
實施例9A (2E)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)丙烯酸第三丁酯
4 g(5.7 mmol)氯化雙(三苯膦)鈀(II)添加於37.13 g(132 mmol)三氟甲烷磺酸4-氰基-2-甲氧基苯酯、35 ml(245 mmol)丙烯酸第三丁酯 及90 ml(645 mmol)三乙基胺於DMF(250 ml)中之脫氣溶液中。溶液於100℃在保護氣氛下攪拌24 h。接著添加冰-水(1000 ml)，懸浮液以乙酸乙酯(3 x 100 ml)萃取。有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鎂乾燥並濃縮。殘留物以管柱層析純化(矽膠，移動相：環己烷/乙酸乙酯10：1)。得到24.6 g(72%理論值)標題化合物之白色固體。
LC-MS(方法1)：Rt =2.59分鐘；MS(EIpos)：m/z=260[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.48(s,9H),3.93(s,3H),6.65(d,1H),7.42(d,1H),7.58(s,1H),7.74(d,1H),7.89(d,1H)。
實施例10A 4-甲醯基-3-甲氧基苄腈
79 g(370 mmol)偏過碘酸鈉分批添加於48 g(185 mmol)(2E)-3-(4-氰基 -2-甲氧基苯基)丙烯酸第三丁酯 、207 mg(0.81 mmol)四氧化鋨及1.4 g(6.14 mmol)氯化苄基三乙基銨於750毫升之水/THF(2：1)中之劇烈攪拌溶液中，使反應溫度保持低於30℃。溶液於RT攪拌另外1 h。添加水(2000 ml)且隨後過濾混合物。殘留固體溶於乙酸乙酯，溶液以飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥並濃縮。殘留物與石油醚一起攪拌。得到21.18 g(71%理論值)標題化合物之白色固體。
LC-MS(方法3)：Rt =1.87分鐘；MS(EIpos)：m/z=162[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=3.98(s,3H),7.53(d,1H),7.80(s,1H),7.81(d,1H),10.37(s,1H)。
實施例11A 4-甲醯基-3-羥基苄腈
100毫升於二氯甲烷中的三溴化硼溶液(1 M,100 mmol)於-78℃在氬氛圍下逐滴添加於8 g(49.64 mmol)4-甲醯基-3-甲氧基苄腈於80毫升之無水二氯甲烷中的溶液中。反應混合物於RT攪拌至前驅物完全反應(約5日)。反應溶液隨後於0℃以飽和碳酸氫鈉溶液中和。分相且有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鎂乾燥並濃縮。殘留物以管柱層析於矽膠上純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯3：1)。得到4.5 g(61%理論值)標題化合物之黃色固體。
LC-MS(方法1)：Rt =1.38分鐘；[M-H]- =146
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ=7.38(d,1H),7.38(s,1H),7.77(d,1H),10.33(s,1H),11.38(s,1H)。
實施例12A 三氟甲烷磺酸5-氰基-2-甲醯基苯酯
2.4 ml(14.27 mmol)三氟甲烷磺酸酐於0℃在氬氛圍下逐滴添加於2 g(13.59 mmol)4-甲醯基-3-羥基苄腈及2.5 ml(14.27 mmol)N,N -二異丙基乙基胺於37毫升之無水二氯甲烷中之溶液中。反應混合物於RT攪拌1 h，之後以70毫升之二氯甲烷稀釋，連續以1 M鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌。有機溶液以硫酸鎂乾燥並濃縮。殘留物以管柱層析於矽膠上純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯7：1)。得到2.36 g(62%理論值)標題化合物之白色固體。
LC-MS(方法3)：Rt =2.34分鐘；[M+H]+ =280
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ=8.27(m,2H),8.33(s,1H),10.13(s,1H)。
實施例13A 4-甲醯基-3-乙烯基苄腈
125 mg(0.18 mmol)氯化雙(三苯膦)鈀(II)在氬氛圍下添加於1 g(3.58 mmol)三氟甲烷磺酸5-氰基-2-甲醯基苯酯及1.15 ml(3.94 mmol)三-正丁基乙烯基錫烷於6毫升之無水且脫氣DMF中之溶液中。反應混合物隨後於80℃攪拌90分鐘。之後，添加100毫升之10%強度氟化鉀溶液，且混合物於RT攪拌1 h。懸浮液以每次20毫升之乙酸乙酯萃取三次，結合之有機相連續以飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌。有機溶液以硫酸鎂乾燥並濃縮。殘留物(0.6 g)在不進一步純化下使用於後續階段。
GC-MS(方法5)：Rt =5.02分鐘；[M]+ =157 1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ=5.62(d,1H),6.05(d,1H),7.58(dd,1H),7.95(d,1H),8.00(d,1H),8.24(s,1H),10.32(s,1H)。 實施例14A 3-乙基-4-甲醯基苄腈
1.3 g(8.27 mmol)4-甲醯基-3-乙烯基苄腈於35毫升之乙醇中的溶液與880 mg 10%碳上鈀混合且於氫氛圍下劇烈攪拌2 h。懸浮液經矽藻土 層過濾，殘留物以乙醇洗滌且濃縮濾液。殘留物(890 mg)在不進一步純化下使用於後續階段。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ=1.2(t,1H),3.07(q,2H),7.88(d,1H),7.90(s,1H),7.97(d,1H),10.32(s,1H)。
實施例15A 4-氰基-2-氟苄酸甲酯
13.20 g(79.9 mmol)4-氰基-2-氟苄酸溶於300 ml丙酮中。之後連續添加22.10 g(159.9 mmol)碳酸鉀及9.08 ml(95.9 mmol)硫酸二甲酯。混合物於迴流溫度下攪拌20 h。反應混合物隨之與300毫升水混合，於旋轉蒸發器中移除丙酮。以二氯甲烷萃取數次。結合之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌並以硫酸鈉乾燥。隨之於真空中移除溶劑。殘留固體在不進一步純化下使用。得到16.1 g(84%理論值)標題化合物之無色固體。
GC-MS(方法5)：Rt =6.23分鐘；[M]+ (EIpos)：m/z=179
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=3.90(s,3H),7.83(dd,1H),8.01-8.08(m,2H)。
實施例16A 3-氟-4-(羥基甲基)苄腈
16.10 g(89.9 mmol)4-氰基-2-氟苄酸甲酯溶於150毫升之甲醇中。隨後分批添加3.40 g(89.9 mmol)硼氫化鈉。進行反應後(TLC檢測)，混合物以稀鹽酸調至pH 3並以二氯甲烷萃取數次。結合之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌且以硫酸鎂乾燥。隨之於真空中移除溶劑，殘留物以管柱層析純化(矽膠，移動相：環己烷/乙酸乙酯15：1→3：7)。得到3.70 g(27.2%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法5)：Rt =6.51分鐘；[M]+ (EIpos)：m/z=151
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=4.61(s,2H),5.53(s,1H),7.61-7.74(m,2H),7.79(dd,1H)。
實施例17A 3-氟-4-甲醯基苄腈
1.00 g(6.62 mmol)3-氟-4-(羥基甲基)苄腈溶於50毫升之二氯甲烷中且添加9.20 g(105.9 mmol)氧化錳(IV)。混合物於室溫下攪拌隔夜之後經短矽藻土管柱過濾。於減壓下餾除溶劑，殘留物以管柱層析純化(矽膠，移動相：二氯甲烷)。得到120 mg(12.1%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法5)：Rt =5.11分鐘；[M]+ (EIpos)：m/z=149
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.89(d,1H),8.00(t,1H),8.11(d,1H),10.24(d,1H)。
實施例18A 3-氯-4-甲醯基苄腈
25.0 g(164.91 mmol)3-氯-4-甲基苄腈溶於150毫升之DMF中且添加25.55 g(214.39 mmol)N,N -二甲基甲醯胺二甲縮醛。混合物於油浴中在140℃溫度下攪拌20 h且隨之於180℃攪拌4 h。於旋轉蒸發器中移除揮發性組份，且殘留物直接進一步反應。
此方式製得之粗製3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙烯基]苄腈溶於500毫升之THF/水(1：1)中且添加77.6 g(362.9 mmol)過碘酸鈉。混合物於室溫下攪拌18 h，之後濾除分離之沉澱物。濾液與飽和碳酸氫鈉溶液混合且以乙酸乙酯萃取三次。結合之有機相以硫酸鈉乾燥，並於旋轉蒸發器中移除溶劑。粗產物以管柱層析純化(矽膠，移動相：環己烷/乙酸乙酯7：3)。得到3.0 g(15%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法5)：Rt =6.64分鐘；[M]+ (EIpos)：m/z=165
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.97-8.03(m,2H),8.27(s,1H),10.34(d,1H)。
實施例19A 4-甲醯基-1-萘腈
2.50 g(14.95 mmol)4-甲基-1-萘腈溶於40毫升之四氯甲烷中且添加3.19 g(17.94 mmol)N -溴琥珀醯亞胺及245 mg(1.50 mmol)2,2'-偶氮基雙-2-甲基丙腈。混合物於迴流溫度下攪拌隔夜。冷卻後，濾出產物。得到2.75 g(74.7%理論值)4-(溴甲基)-1-萘腈，純度90%且在不進一步純化下反應。
2.75 g(11.17 mmol)此方式製得之溴化物溶於60毫升之乙腈中且添加2 g分子篩(3Å)。之後添加1.44 g(12.29 mmol)N -甲基嗎褔啉N -氧化物，混合物於室溫下攪拌隔夜。混合物隨後經矽膠過濾並濃縮濾液。殘留物於Biotage柱匣(40 M)上純化(溶離劑：異己烷/乙酸乙酯3：1)。結合產物溶離份，於旋轉蒸發器中移除溶劑，殘留物隨之與二乙醚一起攪拌，此時發生結晶。產物以極少量二乙醚洗滌且於高度真空下乾燥。得到254 mg(12.6%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt =2.27分鐘；[M+H]+ (EIpos)：m/z=182
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ=7.79-7.87(m,2H),8.05(d,1H),8.09(d,1H),8.37(m,1H),9.27(m,1H),10.51(s,1H)。
實施例20A 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2-甲基-5-酮基-1,4,5,6-四氫-1,6-啶-3-甲酸2-氰基乙酯
14.63 g(90.81 mmol)實施例10A之化合物、10.00 g(90.81 mmol)4-胺基吡啶-2(1H )-酮[Searls,T.,McLaughlin,L.W.,Tetrahedron 55,11985-11996(1999)]及15.65 g(90.81 mmol)3-酮基丁酸2-氰基乙酯[Yamamoto, T.，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 16,798-802(2006)]溶於300毫升之異丙醇且於迴流溫度在氬下攪拌3日。混合物隨後濃縮且接著以管柱層析純化(矽膠；移動相：先為乙酸乙酯且隨之二氯甲烷/甲醇10：1)。將形成之產物溶離份濃縮且隨之溶於少量乙酸乙酯中。濾出沉澱產物且在40℃於真空中乾燥隔夜。得到10.11 g(27%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt =1.83分鐘；MS(EIpos)：m/z=391[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=2.27(s,3H),2.79(m,2H),3.75(s,3H),3.96-4.14(m,2H),5.19(s,1H),5.87(d,1H),7.10(d,1H),7.23(dd,1H),7.30-7.35(m,2H),9.30(s,1H),10.83(s,1H)。
實施例21A 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2-甲基-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲酸2- 氰基乙酯
10.00 g(25.62 mmol)實施例20A化合物懸浮於250毫升之原甲酸三乙酯中且加熱至130℃。之後，以總時間8小時，每小時添加15滴濃硫酸於反應混合物。隨之於相同溫度攪拌隔夜。冷卻後，過量原酸酯係於旋轉蒸發器中移除，粗產物以管柱層析純化(矽膠；移動相：環己烷/乙酸乙酯1：1)。得到7.20 g(65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt =2.82分鐘；MS(EIpos)：m/z=419[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.12(t,3H),2.33(s,3H),2.77(m,2H),3.78(s,3H),3.99-4.13(m,4H),5.37(s,1H),6.48(d,1H),7.25(dd,1H),7.29-7.35(m,2H),7.73(d,1H),9.53(s,1H)。
實施例22A 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2-甲基-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲酸
7.20 g(17.21 mmol)實施例21A化合物溶於200毫升之1,2-二甲氧基乙烷/水(3：1 v/v)中，與34.42 ml(34.42 mmol)1 N氫氧化鈉溶液混合並於室溫下攪拌隔夜。混合物隨之與100毫升二乙醚及100毫升水混合，分離有機相，且水相以1N鹽酸調至pH 4-5。形成之懸浮液攪拌1 h且濾除沉澱之固體。沉澱物以水及少量二乙醚洗滌。於真空中在40℃乾燥產生3.57 g(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法7)：Rt =2.32分鐘；MS(EIpos)：m/z=366[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.12(t,3H),2.28(s,3H),3.74(s,3H),4.07(m,2H),5.33(s,1H),6.44(d,1H),7.23-7.29(m,2H),7.32(s,1H),7.70(d,1H),9.25(s,1H),11.34(s,1H)。
實施例23A 4-[5-乙氧基-3-(1H-咪唑-1-基羰基)-2-甲基-1,4-二氫-1,6-啶-4-基]-3-甲氧基苄腈
1.20 g(3.28 mmol)實施例22A化合物導入25毫升之乙酸乙酯中，添加0.666 g(4.11 mmol)1,1'-羰基二咪唑後，於室溫下攪拌隔夜。反應混合物於旋轉蒸發器中濃縮，此方式製得之粗產物不加純化地使用於進一步反應。
MS(EIpos)：m/z=416[M+H]+ 。
實施例24A 2-(4-氰基-2-甲氧基亞苄基)-3-酮基丁酸2-氰基乙酯
3.00 g(18.62 mmol)實施例10A之化合物、3.18 g(20.48 mmol)3-酮基丁酸2-氰基乙酯[Yamamoto, T.，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 16,798-802(2006)],213 μl(3.72 mmol)乙酸及368 μl(3.72 mmol)哌啶溶於50毫升之無水二氯甲烷中且於迴流下以集水器攪拌隔夜。揮發性組份隨後於旋轉蒸發器中移除，殘留物以管柱層析純化(矽膠；移動相：梯度環己烷/乙酸乙酯7：3→1：1)。得到2.77 g(48%理論值)標題化合物之E/Z異構物的混合物。
LC-MS(方法7)：Rt =2.89及3.00分鐘；MS(EIpos)：m/z=299[M+H]+ 。
實施例25A 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,7-二甲基-5-酮基-1,4,5,6-四氫-1,6-啶-3-甲酸2-氰基乙酯
1.49 g(5.00 mmol)實施例24A化合物導入30毫升之2-丙醇中，與620 mg(5.00 mmol)4-胺基-6-甲基吡啶-2(1H )-酮混合[Bisagni,E.,Hung,N.C.,Synthesis ,765-766(1984)]且隨之於迴流溫度下攪拌隔夜。冷卻後，濾出沉澱物，以二乙醚洗滌且於高度真空下乾燥。得到1.53g(76%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt =1.73分鐘；MS(EIpos)：m/z=405[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=2.05(s,3H),2.26(s,3H),2.78(m,2H),3.74(s,3H),3.96-4.13(m,2H),5.14(s,1H),5.64(d,1H),7.23(dd,1H),7.28-7.33(m,2H),9.22(s,1H),10.82(s,1H)。
實施例26A 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,7-二甲基-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲酸2-氰基乙酯
1.52 g(3.76 mmol)實施例25A化合物懸浮於40毫升之原甲酸三乙酯中且加熱至130℃。之後，以總時間8小時，每小時添加10滴濃硫酸於反應混合物。隨之於相同溫度攪拌隔夜。冷卻後，過量原酸酯係於旋轉蒸發器中移除，粗產物以管柱層析純化(矽膠；移動相：環己烷/乙酸乙酯1：1)。結合產物溶離份，移除溶劑，殘留物溶於少量甲醇中。濾出正在結晶之產物。於高度真空下乾燥產生1.09 g(67%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt =2.23分鐘；MS(EIpos)：m/z=433[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.11(t,3H),2.20(s,3H),2.32(s,3H),2.76(m,2H),3.78(s,3H),3.97-4.12(m,4H),5.32(s,1H),6.30(s,1H),7.24(d,1H),7.27-7.32(m,2H),9.43(s,1H)。
實施例27A 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,7-二甲基-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲酸
642 mg(2.52 mmol)實施例26A化合物溶於40毫升之1,2-二甲氧基乙烷/水(3：1 v/v)中，與5.04 ml(5.04 mmol)1 N氫氧化鈉溶液混合並於室溫下攪拌隔夜。混合物隨之與30毫升之二乙醚及30毫升之水混 合，分離有機相，且水相以1N鹽酸調至pH 4-5。形成之懸浮液攪拌1 h，且濾除沉澱之固體。沉澱物以水及少量二乙醚洗滌。在40℃於真空中乾燥產生642 mg(67%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt =1.87分鐘；MS(EIpos)：m/z=380[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.11(t,3H),2.19(s,3H),2.28(s,3H),3.74(s,3H),4.05(m,2H),5.28(s,1H),6.27(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.31(s,1H),9.17(s,1H),11.31(s,1H)。
實施例28A 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-酮基-1,4,5,6-四氫-1,6-啶-3-甲酸2-氰基乙酯
2.69 g(9.00 mmol)實施例24A化合物導入45毫升之2-丙醇中，與1.17 g(9.00 mmol)4-胺基-5-甲基吡啶-2(1H )-酮[Bisagni,E.,Hung,N.C.,Synthesis ,765-766(1984)]混合且隨之於迴流溫度下攪拌隔夜。冷卻後，濾出沉澱物，以二乙醚洗滌且於高度真空下乾燥。得到2.22 g(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt =1.75分鐘；MS(EIpos)：m/z=405[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=2.03(s,3H),2.35(s,3H),2.80(m,2H),3.74(s,3H),4.04(m,1H),4.11(m,1H),5.20(s,1H),6.95(s,1H),7.23(dd,1H),7.28-7.33(m,2H),8.18(s,1H),10.76(s,1H)。
實施例29A 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲酸2-氰基乙酯
2.22 g(5.44 mmol)實施例28A化合物懸浮於100毫升之原甲酸三乙酯中且加熱至130℃。之後，以總時間8小時，每小時添加10滴濃硫酸於反應混合物。隨之於相同溫度攪拌隔夜。冷卻後，過量原酸酯係於旋轉蒸發器中移除，粗產物以管柱層析純化(矽膠；移動相：起始為二氯甲烷接著為異己烷/乙酸乙酯1：1)。結合產物溶離份，移除溶劑，殘留物自乙酸乙酯/二乙醚結晶。濾出沉澱物且於高度真空下乾燥。得到1.80 g(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt =3.02分鐘；MS(EIpos)：m/z=433[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.11(t,3H),2.16(s,3H),2.42(s,3H),2.78(m,2H),3.77(s,3H),4.01-4.13(m,4H),5.37(s,1H),7.25(d, 1H),7.28-7.33(m,2H),7.60(s,1H),8.35(s,1H)。
實施例30A 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲酸
1.75 g(4.05 mmol)實施例29A化合物溶於60毫升之1,2-二甲氧基乙烷/水(2：1 v/v)中，添加8.09 ml(8.09 mmol)1 N氫氧化鈉溶液，混合物於室溫下攪拌一小時。之後將30毫升之二乙醚添加於混合物，且水相以6N鹽酸加以酸化。濾出形成之沉澱物且以水及少量二乙醚洗滌。於真空乾燥烘箱中在40℃乾燥產生1.47 g(96%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法7)：Rt =2.50分鐘；MS(EIpos)：m/z=380[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.14(t,3H),2.14(s,3H),2.37(s,3H),3.73(s,3H),4.04(m,2H),5.33(s,1H),7.26(m,2H),7.32(s,1H),7.57(s,1H),8.16(s,1H),11.43(br.s,1H)。
實施例31A 2-甲基-4-(2-甲基-4-酮基-4H-色烯-8-基)-5-酮基-1,4,5,6-四氫-1,6-啶 -3-甲酸2-氰基乙酯
3.00 g(15.94 mmol)實施例5A化合物、1.75 g(15.94 mmol)4-胺基吡啶-2(1H )-酮[Searls,T.,McLaughlin,L.W.,Tetrahedron 55,11985-11996(1999)]及2.47 g(15.94 mmol)3-酮基丁酸2-氰基乙酯[Yamamoto, T.,等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 16,798-802(2006)]溶於60毫升之乙醇中且於迴流溫度下於氬下攪拌隔夜。濾出沉澱產物，以乙醇及二乙醚洗滌且於高度真空下乾燥。得到2.30 g(35%理論值)米黃色結晶形式之標題化合物。
LC-MS(方法7)：Rt =1.59分鐘；MS(EIpos)：m/z=418[M+H]+ 。
實施例32A 5-乙氧基-2-甲基-4-(2-甲基-4-酮基-4H-色烯-8-基)-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲酸2-氰基乙酯
2.20 g(5.27 mmol)實施例31A化合物懸浮於80毫升之原甲酸三乙酯中且加熱至130℃。之後，以總時間8小時，每小時添加5滴濃硫酸於反應混合物。隨之於相同溫度攪拌隔夜。冷卻後，過量原酸酯係於旋轉蒸發器中移除，粗產物以管柱層析純化(矽膠；移動相：起始為二氯甲烷，之後乙酸乙酯，最後乙酸乙酯/甲醇20：1)。產物溶離份濃縮成體積約5 ml。濾出沉澱產物，以乙酸乙酯及二乙醚洗滌後，於高度真空下乾燥。得到282 mg(12%理論值)棕色結晶形式之標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt =1.96分鐘；MS(EIpos)：m/z=446[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.01(t,3H),2.38(s,6H),2.74(m,2H),3.96-4.13(m,4H),5.54(s,1H),6.19(s,1H),6.53(d,1H),7.31(t,1H),7.67(dd,1H),7.76(d,1H),7.80(dd,1H),9.69(s,1H)。
實施例33A 5-乙氧基-2-甲基-4-(2-甲基-4-酮基-4H-色烯-8-基)-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲酸
270 mg(0.61 mmol)實施例32A化合物溶於15毫升之1,2-二甲氧基乙烷/水(2：1 v/v)中，添加1.21 ml(1.21 mmol)1 N氫氧化鈉溶液，混合物於室溫下攪拌1 h。之後將30毫升之二乙醚添加於反應混合物。分 離水相且以1N鹽酸加以酸化。濾出形成之沉澱物且以水及少量二乙醚洗滌。於真空中在40℃乾燥產生167 mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法7)：Rt =2.01分鐘；MS(EIpos)：m/z=393[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.02(t,3H),2.33(s,3H),2.35(s,3H),3.97(m,1H),4.08(m,1H),5.52(s,1H),6.18(s,1H),6.50(d,1H),7.31(t,1H),7.60(dd,1H),7.74(d,1H),7.79(dd,1H),9.42(s,1H),11.45(br.s,1H)。
實施例34A 4-[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-甲基-5-酮基-1,4,5,6-四氫-1,6-啶-3-甲酸2-氰基乙酯
10.00 g(31.17 mmol)實施例6A化合物及6.41 g(31.17 mmol)3-酮基丁酸2-氰基乙酯[Yamamoto, T.，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 16,798-802(2006)]導入100毫升之2-丙醇中且在添加4.09 g(37.17 mmol)4-胺基吡啶-2(1H )-酮[Searls,T.,McLaugh lin,L.W.,Tetrahedron 55,11985-11996(1999)]後，於迴流溫度下攪拌三日。冷卻後，於減壓下移除溶劑，粗產物以管柱層析純化(矽膠；移動相：二氯甲烷/甲醇10：1)。得到7.38 g(36%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt =2.84分鐘；MS(EIpos)：m/z=499[M+H]+ 。
實施例35A 4-[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基-2-甲基-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲酸2-氰基乙酯
7.30 g(13.19 mmol)實施例34A化合物懸浮於150毫升之原甲酸三乙酯中且加熱至130℃。之後，以總時間7小時，每小時添加15滴濃硫酸於反應混合物。隨之於相同溫度攪拌隔夜。冷卻後，過量原酸酯係於旋轉蒸發器中移除，粗產物以管柱層析純化(矽膠；移動相：環己烷/乙酸乙酯1：1)。得到4.59 g(64%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt =2.74分鐘；MS(EIpos)：m/z=527[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.17(t,3H),2.33(s,3H),2.81(m,2H),3.99-4.21(m,4H),5.29(s,1H),6.50(d,1H),7.31(t,1H),7.37(d,1H),7.44(dd,1H),7.78(d,1H),9.63(s,1H)。
實施例36A 4-[4-氰基-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基-2-甲基-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲酸2-氰基乙酯
4.59 g(8.72 mmol)實施例35A化合物、758 mg(6.45 mmol)氯化鋅及504 mg(0.436 mmol)肆(三苯膦)鈀(0)溶於40毫升DMF中，之後，分成三份混合物，於單一模式微波(Emrys Opzimizer)中在220℃加熱5分鐘。重新結合個別混合物，並於旋轉蒸發器中移除溶劑。粗產物溶於乙酸乙酯且經矽藻土過濾。有機相以水(2 x)及飽和氯化鈉溶液洗滌。藉蒸餾移除溶劑後，粗產物以管柱層析純化(矽膠；移動相：環己烷/乙酸乙酯7：3→1：1)。得到1.40 g(31%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt =2.48分鐘；MS(EIpos)：m/z=473[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.10(t,3H),2.34(s,3H),2.80(m,2H),4.00-4.21(m,4H),5.36(s,1H),6.51(d,1H),7.60(d,1H),7.66-7.74(2H),7.79(d,1H),9.70(s,1H)。
實施例37A 4-[4-氰基-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基-2-甲基-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲酸
1400 mg(2.96 mmol)實施例36A化合物溶於35毫升之1,2-二甲氧基乙烷/水(2.5：1 v/v)中，添加5.93 ml(5.93 mmol)1 N氫氧化鈉溶液，混合物於室溫下攪拌2 h。反應混合物隨之與50毫升之二乙醚及50毫升之水混合。分離水相且以1N鹽酸調至pH 4-5。形成之懸浮液隨後攪拌1 h。濾出形成之沉澱物且以水及少量二乙醚洗滌。於真空中乾燥產生850 mg(68%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt =2.19分鐘；MS(EIpos)：m/z=420[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.11(t,3H),2.31(s,3H),4.06(m,1H),4.13(m,1H),5.37(s,1H),6.49(d,1H),7.51(d,1H),7.65-7.72(m,2H),7.76(d,1H),9.42(s,1H),11.62(s,1H)。
實施例38A 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2-(三氟甲基)-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲酸
標題化合物可自化學計量之4-甲醯基-3-甲氧基苄腈(實施例10A)，4-胺基吡啶-2(1H )-酮[Searls,T.,McLaugh lin,L.W.,Tetrahedron 55,11985-11996(1999)]及4,4,4-三氟-3-酮基丁酸烯丙酯[Moseley,J.D.,Tetrahedron Lett. 46,3179-3181(2005)]開始製得。首先需要在不添加添加劑下於迴流溫度下在乙醇中進行二氫吡啶合成隔夜。最初形成之中間物4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2-羥基-5-酮基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4,5,6-六氫-1,6-啶-3-甲酸烯丙酯可隨之於以文獻為主之方法中以乙酸脫水[參照Moseley,J.D.,Tetrahedron Lett. 46,3179-3181(2005)]。之後，可藉由如同實施例29A合成般地與原甲酸三乙酯反應製得4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2-(三氟甲基)-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲酸烯丙酯。最後使用Wilkinson氏觸媒[氯化參(三苯膦)銠(I)]於乙酸中進行烯丙酯切除產生標題化合物[參照Moseley,J.D.,Tetrahedron Lett. 46,3179-3181(2005)]。
LC-MS(方法7)：Rt =2.98分鐘；MS(EIpos)：m/z=420[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.09(t,3H),3.77(s,3H),3.98-4.16(m,2H),5.37(s,1H),6.73(d,1H),7.19(d,1H),7.34(dd,1H),7.42(d,1H),7.78(d,1H),9.62(s,1H)。
實施例39A 2,8-二甲基-4-(2-甲基-4-酮基-4H-色烯-8-基)-5-酮基-1,4,5,6-四氫-1,6-啶-3-甲酸2-氰基乙酯
1.50 g(7.97 mmol)實施例5A化合物、1.86 g(9.57 mmol)3-酮基丁酸2-氰基乙酯[Yamamoto, T.，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 16,798-802(2006)]、91 μl(1.59 mmol)乙酸及158 μl(1.59 mmol)哌啶溶於30毫升之無水二氯甲烷中且於迴流下以集水器攪拌隔夜。混合物隨後以水洗滌，有機相以硫酸鎂乾燥，於旋轉蒸發器中移除揮發性組份。2.91 g(約7.33 mmol)此方式製得之(2Z )-2-[(2-甲基-4-酮基-4H -色烯-8-基)次甲基]-3-酮基丁酸2-氰基乙酯粗產物與0.990 g(9.00 mmol)4-胺基-5-甲基吡啶-2(1H )-酮[Bisagni,E.,Hung,N.C.,Synthesis ,765-766(1984)]混合，溶於40毫升之2-丙醇中且於迴流溫度下攪拌隔夜。冷卻後，濾出形成之沉澱物且以少量二乙醚洗滌。於高度真空下乾燥產生1.20 g(38%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法8)：Rt =1.00分鐘；MS(EIpos)：m/z=432[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=2.06(s,3H),2.34(s,3H),2.44(s, 3H),2.77(m,2H),3.98-4.14(m,2H),5.76(s,1H),6.15(s,1H),6.98(s,1H),7.28(t,1H),7.71(dd,1H),7.78(dd,1H),8.29(s,1H),10.78(br.s,1H)。
實施例40A 5-乙氧基-2,8-二甲基-4-(2-甲基-4-酮基-4H-色烯-8-基)-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲酸2-氰基乙酯
1.20 g(2.78 mmol)實施例39A化合物及9.25 ml(55.6 mmol)原甲酸三乙酯溶於30毫升之無水DMF中且加熱至130℃，添加5滴濃硫酸。2h後，HPLC檢測顯示完全轉化。冷卻後，於旋轉蒸發器中移除揮發性組份，且粗產物以MPLC純化(Biotage柱匣40 M，溶離劑：異己烷/乙酸乙酯1：2)。得到640 mg(50%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.99分鐘；MS(EIpos)：m/z=460[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.01(t,3H),2.19(s,3H),2.38(s,3H),2.48(s,3H),2.75(m,2H),3.93-4.14(m,4H),5.55(s,1H),6.18(s,1H),7.30(t,1H),7.63(s,1H),7.67(dd,1H),7.79(dd,1H),8.49(s,1H)。
實施例41A 5-乙氧基-2,8-二甲基-4-(2-甲基-4-酮基-4H-色烯-8-基)-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲酸
640 mg(1.39 mmol)實施例40A化合物溶於30毫升之1,2-二甲氧基乙烷/水(2：1 v/v)中，與2.76 ml(2.76 mmol)1 N氫氧化鈉溶液混合並於室溫下攪拌30分鐘。反應混合物隨後與20毫升之二乙醚混合。分離水相，以1 N鹽酸調至pH 4-5且以乙酸乙酯萃取三次。結合有機相且以硫酸鎂乾燥。於旋轉蒸發器中移除揮發性組份。於真空中乾燥產生335 mg(56%理論值)標題化合物，純度94%(LC-MS)。
LC-MS(方法8)：Rt =1.21分鐘；MS(EIpos)：m/z=407[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.01(t,3H),2.18(s,3H),2.35(s,3H),2.42(s,3H),3.90-4.10(m,2H),5.54(s,1H),6.18(s,1H),7.31(t,1H),7.58(dd,1H),7.60(s,1H),7.78(dd,1H),8.25(s,1H),11.52(br.s,1H)。
實驗具體實施態樣： 實施例1 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2-甲基-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲醯胺
100 mg(約0.24 mmol)實施例23A化合物導入3毫升之DMF中。隨後添加2.94 mg(0.024 mmol)4-N,N -二甲基胺基吡啶及340 μl氨(28重量%於水中之溶液，2.41 mmol)，且混合物於100℃加熱3 h。冷卻後，粗產物直接藉製備HPLC純化(溶離劑：含0.1%甲酸之乙腈/水，梯度20：80→95：5)。得到32 mg(37%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt =1.57分鐘；MS(EIpos)：m/z=365[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.07(t,3H),2.13(s,3H),3.83(s,3H),4.04(m,2H),5.36(s,1H),6.42(d,1H),6.66(br.s,2H),7.18(d,1H),7.29(dd,1H),7.38(d,1H),7.67(d,1H),8.80(s,1H)。
實施例2 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,7-二甲基-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲醯胺
640 mg(1.69 mmol)實施例27A化合物導入30毫升之乙酸乙酯中且在添加342 mg(2.11 mmol)1,1'-羰基二咪唑後，於室溫下攪拌隔夜。TLC檢測(矽膠；移動相：環己烷/乙酸乙酯1：1或二氯甲烷/甲醇9：1)顯示完全轉化。於旋轉蒸發器中移除揮發性組份，殘留物溶於20毫升之DMF。之後添加2.36毫升之氨(28重量%於水中之溶液，16.87 mmol)，反應混合物於50℃加熱8 h。於減壓下餾除溶劑，殘留物藉製備HPLC純化(溶離劑：含0.1%甲酸之乙腈/水，梯度20：80→95：5)。得到368 mg(58%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法7)：Rt =1.91分鐘；MS(EIpos)：m/z=379[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.05(t,3H),2.13(s,3H),2.19(s,3H),3.84(s,3H),4.02(q,2H),5.32(s,1H),6.25(s,1H),6.62(br.s,2H),7.16(d,1H),7.28(dd,1H),7.37(d,1H),8.71(s,1H)。
實施例3 對映-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,7-二甲基-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲醯胺[(-)-鏡像異構物及(+)-鏡像異構物]
實施例2之消旋物可藉對掌相HPLC於製備規模分級成其鏡像異構物[管柱：Chiralpak IA,250 mm x 20 mm；溶離劑：甲基第三 丁基醚/甲醇 85：15(v/v)；流速：15毫升/分鐘；溫度：30℃；UV偵測：220 nm]。
(-)-鏡像異構物：
HPLC：Rt =5.28分鐘，ee>98%[管柱：Chiralpak IA,250 mm x 4.6 mm；溶離劑：甲基第三 丁基醚/甲醇80：20(v/v)；流速：1毫升/分鐘；溫度：25℃；UV偵測：220 nm]；旋光率(氯仿，589 nm，19.8℃，c=0.50500 g/100 ml)：-239.3°。
單晶X-射線結構分析顯示此鏡像異構物之C*原子處係為S構型。
(+)-鏡像異構物：
HPLC：Rt =4.50分鐘，ee>99%[管柱：Chiralpak IA,250 mm x 4.6 mm；溶離劑：甲基第三 丁基醚/甲醇80：20(v/v)；流速：1毫升/分鐘；溫度：25℃；UV偵測：220 nm]；旋光率(氯仿，589 nm，20℃，c=0.51000 g/100 ml)：+222.7°。
實施例4 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲醯胺
1.46 g(3.84 mmol)實施例30A化合物導入50毫升之乙酸乙酯中且在添加777 mg(4.79 mmol)1,1'-羰基二咪唑後，於室溫下攪拌隔夜。TLC檢測(矽膠；移動相：乙酸乙酯)顯示完全轉化。於旋轉蒸發器中移除揮發性組份，殘留物溶於20毫升之DMF。之後添加10.74毫升之氨(28重量%於水中之溶液，76.8 mmol)，反應混合物於100℃加熱30分鐘。於減壓下餾除溶劑，殘留物藉製備HPLC純化(溶離劑：含0.1%甲酸之乙腈/水，梯度20：80→95：5)。濃縮產物溶離份後之殘留物溶於40毫升之二氯甲烷/甲醇(1：1 v/v)中且與100毫升之乙酸乙酯混合物。溶劑濃縮至體積約20 ml，此時產物結晶。濾出沉澱物且以少量二乙醚洗滌。於40℃在真空乾燥烘箱中乾燥產生1.40 g(96%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt =1.64分鐘；MS(EIpos)：m/z=379[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.05(t,3H),2.12(s,3H),2.18(s,3H),3.82(s,3H),3.99-4.07(m,2H),5.37(s,1H),6.60-6.84(m,2H),7.14(d,1H),7.28(dd,1H),7.37(d,1H),7.55(s,1H),7.69(s,1H)。
實施例5 對映-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲醯胺[(-)-鏡像異構物及(+)-鏡像異構物]
實施例4之消旋物可藉對掌相HPLC於製備規模分級成其鏡像異構物[管柱：680 mm x 40 mm；基於對掌性選擇劑聚(N-甲基丙烯醯-D-白胺酸-二環丙基甲基醯胺之矽膠相；溶離劑：乙酸乙酯；溫度：24℃；流速：80毫升/分鐘；UV偵測：260 nm]。
(-)-鏡像異構物：
HPLC：Rt =2.48分鐘，ee=99.6%[管柱：250 mm x 4.6 mm；基於對掌性選擇劑聚(N-甲基丙烯醯-D-白胺酸-二環丙基甲基醯胺之矽膠相；溶離劑：乙酸乙酯；溫度：24℃；流速：2毫升/分鐘；UV偵測：260 nm)；旋光率(氯仿，589 nm，19.7℃，c=0.38600 g/100 ml)：-148.8°。
單晶X-射線結構分析顯示此鏡像異構物之C*原子處為S構型。
(+)-鏡像異構物：
HPLC：Rt =4.04分鐘，ee=99.3%[管柱：250 mm x 4.6 mm；基於對掌性選擇劑聚(N-甲基丙烯醯-D-白胺酸-二環丙基甲基醯胺之矽膠相；溶離劑：乙酸乙酯；溫度：24℃；流速：2毫升/分鐘；UV偵測：260 nm)； 旋光率(氯仿，589 nm，19.8℃，c=0.36300 g/100 ml)：+153.0°。
實施例6 5-乙氧基-2-甲基-4-(2-甲基-4-酮基-4H -色烯-8-基)-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲醯胺
155 mg(0.395 mmol)實施例31A化合物導入10毫升之THF中且在添加80.1 mg(0.494 mmol)1,1'-羰基二咪唑後，於室溫下攪拌隔夜。TLC檢測(矽膠；移動相：乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇9：1)顯示完全轉化。於旋轉蒸發器中移除揮發性組份，殘留物溶於3毫升之DMF。之後添加553 mg氨(28重量%於水中之溶液，3.95 mmol)，反應混合物於100℃加熱10分鐘。於減壓下移除溶劑，殘留物藉製備HPLC純化(溶離劑：含0.1%甲酸之乙腈/水，梯度20：80→95：5)。得到30 mg(19%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt =1.17分鐘；MS(EIpos)：m/z=392[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=0.96(t,3H),2.09(s,3H),2.36(s,3H),3.94(m,1H),4.03(m,1H),5.59(s,1H),6.19(s,1H),6.42(d,1H),6.66(br.s,1H),7.00(br.s,1H),7.31(t,1H),7.53(dd,1H),7.68(d,1H),7.79(dd,1H),8.83(s,1H)。
實施例7 4-[4-氰基-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基-2-甲基-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲醯胺
200 mg(0.477 mmol)實施例37A化合物導入5毫升之乙酸乙酯中且在添加96.7 mg(0.596 mmol)1,1'-羰基二咪唑後，於室溫下攪拌隔夜(TLC檢測：反應不充分)。之後添加1毫升之DMF，混合物於室溫下攪拌另一夜(TLC檢測：完全轉化)。於旋轉蒸發器中移除揮發性組份，殘留物溶於4毫升之DMF。之後添加663 μl氨(28重量%於水中之溶液，4.77 mmol)，反應混合物於密閉容器中在100℃加熱隔夜。冷卻後，於減壓下移除溶劑，殘留物藉製備HPLC純化(溶離劑：含0.1%甲酸之乙腈/水，梯度20：80→95：5)。得到140 mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt =2.26分鐘；MS(EIpos)：m/z=419[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.04(t,3H),2.04(s,3H),4.06(m,2H),5.42(s,1H),6.41(d,1H),6.80(br.s,1H),6.97(br.s,1H),7.45(d,1H),7.68-7.74(m,3H),8.82(d,1H)。
實施例8 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2-(三氟甲基)-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲醯胺
180 mg(0.429 mmol)實施例38A化合物導入5毫升之乙酸乙酯中且在添加87.0 mg(0.537 mmol)1,1'-羰基二咪唑後，於室溫下攪拌兩小時。由TLC檢測確定完全轉化。於旋轉蒸發器中移除揮發性組份，殘留物溶於4毫升之DMF。之後添加597 μl氨(28重量%於水中之溶液，4.29 mmol)，反應混合物於密閉容器中在100℃加熱三小時。冷卻後，於減壓下移除溶劑，殘留物藉製備HPLC純化(溶離劑：含0.1%甲酸之乙腈/水，梯度20：80→95：5)。得到10 mg(5%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt =1.85分鐘；MS(EIpos)：m/z=419[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=1.03(t,3H),3.79(s,3H),3.96-4.11(m,2H),5.37(s,1H),6.62(d,1H),7.08-7.14(m,2H),7.32(dd,1H),7.37-7.46(m,2H),7.73(d,1H),9.18(s,1H)。
實施例9 5-乙氧基-2,8-二甲基-4-(2-甲基-4-酮基-4H-色烯-8-基)-1,4-二氫-1,6-啶-3-甲醯胺
335.0 mg(0.824 mmol)實施例41A化合物導入10毫升之乙酸乙酯中，添加167.1 mg(0.537 mmol)1,1'-羰基二咪唑。懸浮液隨之於室溫下攪拌隔夜。因為未產生澄清溶液，故添加2毫升之DMF，混合物於室溫下攪拌另外兩小時。之後以TLC檢測確定完全轉化。於旋轉蒸發器中移除揮發性組份，殘留物溶於4毫升之DMF。之後添加2.293毫升之氨(28重量%於水中之溶液，16.5 mmol)及10.1 mg 4-N,N -二甲基胺基吡啶。反應混合物於密閉容器中在100℃加熱三十分鐘。冷卻後，於減壓下移除溶劑，殘留物藉製備HPLC純化(溶離劑：含0.1%甲酸之乙腈/水，梯度20：80→95：5)。將產物溶離份濃縮，殘留物溶於少量二氯甲烷中，添加二異丙基醚直至溶液混濁。單離沉澱固體且於真空中乾燥。得到207 mg(59%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.67分鐘；MS(EIpos)：m/z=406[M+H]+
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ=0.94(t,3H),2.13(s,3H),2.14(s,3H),2.34(s,3H),3.90(m,1H),4.00(m,1H),5.58(s,1H),6.18(s,1H),6.70(br.s,1H),7.06(br.s,1H),7.30(t,1H),7.50(dd,1H),7.56(s,1H),7.71(s,1H),7.78(dd,1H)。
B.醫藥活性之評估 縮寫：
本發明化合物之有利醫藥性質可由以下檢測顯現：
1.用以決定與其他類固醇激素受體比較之抑制MR活性及MR選擇性的細胞體外檢測
確定人類鹽皮質激素受體(MR)之拮抗劑，本發明所述化合物之活性係借助重組細胞系來定量。細胞係自大頰鼠卵巢上皮細胞衍生(Chinese Hamster Ovary,CHO K1,ATCC：American Type Culture Collection,VA 20108,USA)。
此CHO K1細胞系中使用其中人類類固醇激素受體之配體結合域融合於醛母轉錄因子GAL4之DNA-結合域的公認嵌合體系統。此方式產生之GAL4-類固醇激素受體嵌合體係以CHO細胞中之報導基因結構共轉染且穩定表現。
選殖：為生成GAL4-類固醇激素受體嵌合體，來自載體pFC2-dbd(得自Stratagene)之GAL4 DNA結合域(胺基酸1-147)係以鹽皮質激素受體 (MR，胺基酸734-985)、糖皮素受體(GR，胺基酸443-777)、黃體素受體(PR，胺基酸680-933)及雄激素受體(AR，胺基酸667-919)之PCR-放大配體-結合域係選殖至載體pIRES2(來自Clontech)內。報導基因結構(包含胸苷激酶啟動子上游之五個GAL4結合部位複本)在GAL4-類固醇激素受體嵌合體由個別專一性促效劑醛固酮(MR)、地塞米松(dexamethasone)(GR)、黃體素(PR)及二氫睪丸酮(AR)活化且結合後導致螢火蟲螢光素酶(Photinus pyralis )的表現。
檢測方法： MR、GR、PR及AR細胞係於檢測前一日在於96-(或384-或1536-)孔微量培養盤中之培養基(Optimem，2.5% FCS，2 mM葡糖胺，10 mM HEPES)內培養選擇出來且保持於細胞培育器(96%濕度，5% v/v CO2 ，37℃)中。檢測日，將待測試物質溶於前述培養基中並添加於細胞。添加試驗物質後約10至30分鐘，添加類固醇激素受體之個別專一性促效劑。在5至6小時之另外培育時間後，借助攝影機測量螢光素酶活性。所測量為物質濃度之函數的相對光單位產生S形刺激曲線。IC50 值係借助GraphPad PRISM電腦程式(Version 3.02)計算。
表A顯示代表性例示化合物的IC50 值(MR)：
2.決定對L-型鈣通道之可能結合活性的體外檢測
Wistar鼠大腦皮質之模製劑作為放射性結合檢測之起始物質，該檢測係詳細於文獻中作為標準檢測[Ehlert,F.J.,Roeske,W.R.,Itoga E.,Yamamura,H.I.,Life Sci. 30,2191-2202(1982)；Gould,R.J.,Murphy,K.M.M.,Snyder,S.H.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 79,3656-3660]且由供應商(例如MDS Pharma Services)使用於承包研究中。此結合檢測中，試驗化合物於DMSO中之連續稀釋物係以膜製劑且以在50 mM TrisHCl緩衝劑，pH 7.7中之氚標記配體尼群地平(nitrendipine)(0.1 nM)中於25℃培育一般90分鐘，藉定量經專一性置換決定試驗化合物專一性結台。藉非線性迴歸分析決定IC50 值。
此L-型鈣通道結合檢測中針對習用二氫吡啶型鈣拮抗劑諸如例如尼群地平(nitrendipine)所決定之IC50 值係為0.3 nM，而針對本發明所述之本發明化合物研究實例所得之IC50 值係>1 μM，因此對L-型鈣通道之親和性降低至少3000倍。對L-型鈣通道具有如此低殘留結合親和性之化合物於體內不再顯現由L-型鈣通道中介之強化血液動力效應。
3.用以決定心血管影響之體內檢測：於代謝籠中對清醒大鼠之利尿研究
Wistar鼠(體重250-350 g)保持可自由取得食物(Altromin)及飲水。自開始試驗前約72小時起，動物僅接受氯化鈉含量0.02%之低鹽飼料(ssniff R/M-H，10 mm 0.02% Na,S0602-E081,ssniff Spezialdiäten GmbH, D-59494 Soest)而非正常飼料。測試期間，動物於可自由取得低鹽飼料及飲水下單獨關在適於此重量等級大鼠的代謝籠(來自Tecniplast Germany GmbH，D-82383 Hohenpeißenberg)歷經約24小時。測試開始時，於0.5 ml/kg體重之適當溶劑體積下藉由填餵將待測試物質投予胃內。對照組動物僅接受溶劑。對照組及物質組試驗係於同一日並行進行。對照組及物質投藥組各由3至6隻動物組成。測試期間，於籠底之接受器中連續收集動物排出之尿液。針對每一隻動物個別決定每單位時間之尿液體積，藉標準火焰光度測定方法決定尿液中所排出之鈉及鉀離子濃度。自測量值計算鈉/鉀比例以作為該物質之功效的量度。測量間隔一般係開始試驗後最高達8小時之時期(白天期間)及開始試驗後8至24小時之時期(黑夜期間)。在經修飾之試驗設計中，於白天期間期間以兩小時間隔收集並測量尿液。為了得到足供此目的使用之量的尿液，動物在開始試驗時且接著每間隔兩小時餵食特定量之水。
4.DOCA/鹽模型
投予乙酸脫氧皮質固酮(DOCA)結合高鹽飲食及移除單側腎臟於大鼠體內誘發具有相對低腎素水平特徵的高血壓。此種內分泌型高血壓(DOCA係為醛固酮之直接前驅物)之結果，視所選擇之DOCA濃度而定，造成心臟肥大且進一步造成終端器官損傷，例如腎臟損傷，其特徵尤其有蛋白尿及腎絲球硬化症。因此可評估試驗物質於大鼠模型中之抗肥大及終端器官保護效果。
約8-週大(體重介於250及300克之間)Sprague-Dawley(SD)雄鼠進行左側單側腎臟切除術。為達此目的，大鼠以在66% N2 O及33% O2 混合物中之1.5-2%活寧(isoflurane)麻醉，經由腹部切口移除腎臟。以未移除腎 臟之所謂假手術動物作為稍後之對照組動物。
切除單側腎臟之SD大鼠接受在飲水中之1%氯化鈉且皮下注射乙酸脫氧皮質固酮(溶於芝麻油中；得自Sigma)，每週一次注射於肩胛間(高劑量：100毫克/公斤/週s.c.；正常劑量：30毫克/公斤/週s.c.)。
待評估體內保護效果之物質係藉填餵或經由飼料(得自Ssniff)投藥。試驗開始前一日，動物隨機分成具有相同數目動物的組別，通常n=10。在試驗期間，無限制供應飲水及飼料給予動物。該等物質係經由飼料投藥或藉填餵每日投藥一次歷經4至8週。接受安慰劑之動物係以相同方式處理，但僅接受不含試驗物質之溶劑或飼料。
藉由測定血液動力參數[血壓，心率，心肌力(dp/dt)，舒張時間(tau)，左心室最大壓力，左心室舒張末壓(LVEDP)]、決定心臟、腎臟及肺臟之重量、測量蛋白質排泄量及在自心臟組織單離RNA後藉RT/TaqMan PCR測量生物標記之基因表現(例如ANP，心房利鈉肽及BNP，腦利鈉肽)來決定試驗物質之功效。
在預先檢測齊性方差後使用Student氏試驗進行統計分析。
5.在經麻醉犬隻偵測抗鹽皮質激素活性的體內檢測
體重介於20及30公斤間之雄性或雌性實驗犬(mongrels，Marshall BioResources,USA)以戊巴比妥麻醉(30毫克/公斤，靜脈內；Narcoren® ,Merial,Germany)。另外使用阿庫氯銨(Alcuronium chloride)(3毫克/動物，靜脈內；Alloferin® ,ICN Pharmaceuticals,Germany)作為肌肉鬆弛劑。犬隻插管且以氧/環境空氣混合物(40/60 Vol.-%)換氣(約5-6公升/分鐘)。藉Draeger呼吸器(Sulla 808)換氣且以CO2 分析器(得自Engström)偵測。藉由 連續輸注戊巴比妥(50微克/公斤/分鐘)或活寧(isoflurane)(1-2 Vol.-%)保持麻醉。吩坦尼(Fentanyl)(10微克/公斤/小時)作為止痛劑。
試驗之主要目的係研究具有抗鹽皮質激素受體活性之試驗化合物對於由醛固酮誘發的鈉滯留之影響。此試驗所用之方法類似公開方法[H.P.Ramjoe,U.M.Bucher,J.Richter und M.De Gasparo,Anti-mineralocorticoid activity of three novel aldosterone antagonists in the conscious dog and in man ，發表於：Diuretics II：Chemistry,Pharmacology,and Clinical Applications ,J.B.Puschett und A.Greenberg(Ed.),Elsevier Science Publishing Co.,Inc.,1987]。連續輸注醛固酮(0.6微克/公斤/小時)在3小時後導致尿中鈉/鉀比例降低(鈉及鉀係由火焰光度測定決定)。試驗物質係於靜脈內、十二指腸內或經口投藥，持續醛固酮輸注。使用螺內酯為陽性對照組，劑量依賴性地增加尿液中鈉/鉀比例。
為確定固定血液動力學且測量功能性心血管參數，犬隻進行依以下方式進行血液動力偵測及儀器裝置：˙導入膀胱導管以測量尿液流量及尿液組成；˙連接ECG產生ECG測量之極端值；˙於股動脈內導入充填鹽水且連接於測量全身血壓的壓力感測器(得自Braun,Melsungen,Germany)之Fluidmedic PE 300管；˙引導Millar Tip導管(350 PC型，Millar Instruments,Houston,USA)通經左心房或通經固定於頸動脈以測量血液動力性質的通口；˙引導Swan-Ganz導管(CCOmbo 7.5F,Edwards,Irvine,USA)經由頸靜脈進入肺動脈以測量心臟輸出、氧飽和度、肺動脈血壓及中樞靜脈血壓； ˙將超音波流動測量探針(Transsonic Systems,Ithaca,USA)連接至降主動脈以測量主動脈流量；˙將超音波流動測量探針(Transsonic Systems,Ithaca,USA)連接於左冠狀動脈以測量冠狀動脈流量；˙將Braunüle置放於頭靜脈以進行輸注戊巴比妥、液體置換及血液採樣(決定物質之血漿水平或其他臨床血液參數)；˙將Braunüle置放於隱靜脈以進行吩坦尼(Fentanyl)及醛固酮輸注及物質投藥。
若需要則放大主要信號(Gould放大器，Gould Instrument Systems,Valley View,USA或Edwards Vigilance-Monitor,Edwards,Irvine,USA)且隨之饋入Ponemah系統(DataSciences Inc.,Minneapolis,USA)以進行分析。在整個試驗期間連續地記錄信號，藉此軟體進一步地進行數位處理且每30秒平均一次。
6.清醒大鼠之慢性心肌梗塞模型
Wistar雄鼠(280-300克體重；Harlan-Winkelmann)於連接於換氣泵(ugo basile 7025嚙齒類，50下/分鐘，7 ml)之麻醉籠中以5%活寧(isoflurane)麻醉且以2%活寧(isoflurane)/N2 O/O2 換氣。藉加熱墊使體溫保持於37-38℃。皮下投予0.05毫克/公斤Temgesic作為止痛劑。在第三及第四肋骨間側向打開胸腔，露出心臟。左心室冠狀動脈(LAD)以通經線頭不遠處下方(左心房下方)之栓塞線永久性綑綁(普里靈(prolene)1號5-0 ethicon1H)。藉由測量ECG(Cardioline,Remco,Italy)偵測心肌梗塞之發生。再次關閉胸腔，以Ethibond excel 1號5/0 6951H縫合肌肉層，表皮以Ethibond excel 3/0 6558H縫合。手術縫線以噴霧敷料(例如噴霧敷料中之Nebacetin® N，活性成分：硫酸新黴素)潤濕且隨之終止麻醉。
LAD栓塞後一週，藉心臟超音波(Sequoia 512,Acuson)估計心肌梗塞之尺寸。將動物隨機分成個別治療組及未進行物質治療之對照組。包括其中僅進行手術但未進行LAD栓塞之假手術組係作為另一對照組。
物質治療藉填餵或藉添加試驗化合物於飼料或飲水中而進行8週。每週各為動物稱重一次，每14日決定水及飼料消耗量一次。
治療8週後，再次將動物麻醉(2%活寧(isoflurane)/N2 O/空氣)且壓力導管(Millar SPR-320 2F)經由頸動脈插入左心室內。於此測量心率，左心室壓力(LVP)，左心室舒張末壓(LVEDP)，收縮性(dp/dt)及舒張率(τ)並借助Powerlab系統(AD Instruments,ADI-PWLB-4SP)及Chart 5軟體(SN 425-0586)分析。採得血液試樣以決定該物質及血漿生物標記的血液濃度，並將動物犠牲。取出心臟(心腔，具有中隔之左心室，右心室)、肝臟、肺臟及腎臟並稱重。
7.易中風自發性高血壓大鼠模型
將氯化鈉投藥於所謂易中風自發性高血壓大鼠(SP-SHR)在數日後於此模型中反而導致生理鹽誘發腎素及血管收縮素釋放抑制的中止。因此，SP-SHR動物之高血壓具有相對高腎素水平的特黴。發展高血壓之結果，對心臟及腎臟造成明顯之終端器官損傷，其特徵為尤其是蛋白尿及腎絲球硬化症及整體血管變化。因此，尤其是中風可能主要經由腦血管損傷而發展(「易中風」)導致未治療動物之高死亡率。因此可研究試驗化合物在此大鼠模型中降血壓及終端器官保護功效。
約10-週大SP-SH雄鼠(體重介於190及220 g克之間)在開始試驗前一日隨機分成具有等數目動物的組例，通常n=12至14。在整個試驗中，無限制供應含氯化鈉(2% NaCl)之飲水及飼料於動物。該物質係藉填餵每日投藥一次或飼料(Ssniff,Germany)一起投藥6-8週。動物依相同方式處理但僅接受不含試驗物質之溶劑或飼料係作為安組。死亡率研究之內文中，該試驗係在經安慰劑處理之動物有約50%死亡時終止。
在試驗物質功效後接著測量全身血壓之改變(經由尾部量測)及尿液中之蛋白質排泄量。死亡後決定心臟、腎臟及肺臟重量及心臟、腎臟及腦之病理分析，對組織變化進行半定量評級。各種生物標記(例如ANP，心房利鈉肽及BNP，腦利鈉肽，KIM-1，腎臟誘發分子1，骨調素-1)係自心臟及腎臟組織或血清或血漿單離RNA後藉RT/TaqMan PCR決定。
在預先檢測齊性方差後使用Student氏試驗進行統計分析。
C.醫藥組成物之例示具體實施態樣
本發明化合物可依以下方式轉化成醫藥製劑：錠劑： 組成：100 mg本發明化合物，50 mg乳糖(單水合物)，50 mg玉米澱粉(天然)，10 mg聚乙烯基吡咯啶酮(PVP 25)(得自BASF,Ludwigshafen,Germany)及2 mg硬脂酸鎂。
錠劑重量212 mg，直徑8 mm，曲率半徑12 mm。
製造： 本發明化合物，乳糖及澱粉之混合物以於水中5%強度PVP溶液(m/m) 造粒。乾燥後，顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。此混合物以習用壓錠機(參見前文錠劑形式)壓錠。壓錠用之參考壓製力係為15 kN。
可經口投藥之懸浮液： 組成：1000 mg本發明化合物，1000 mg乙醇(96%)，400 mg Rhodigel®(得自FMC,Pennsylvania,USA之漢生膠)及99 g水。
10毫升之經口懸浮液對應於單劑100 mg本發明化合物。
製造：將Rhodigel懸浮於乙醇中，將本發明化合物添加於懸浮液中。於攪拌下添加水。混合物攪拌約6 h直至Rhodigel完全潤濕。
可經口投藥之溶液： 組成：500 mg本發明化合物，2.5 g聚山梨酸酯及97 g聚乙二醇400。20 g經口溶液對應於單劑100 mg本發明化合物。
製造：本發明化合物於攪拌下懸浮於聚乙二醇及聚山梨酸酯之混合物中。攪拌過程持續至本發明化合物完全溶解。
靜脈內溶液： 本發明化合物於低於飽和溶解度之濃度下溶於生理可容受溶劑(例如等張鹽水溶液，5%葡萄糖溶液及/或30% PEG 400溶液)中。溶液藉過濾滅菌且用以充填無菌且無熱原之注射容器。

Claims (1)

  1. 一種化合物於製造供治療糖尿病性腎病變用之藥物的用途，其中該化合物具結構 其中*表示C*原子處為S構型。
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