CZ283995B6 - Způsob výroby derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu - Google Patents

Způsob výroby derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu Download PDF

Info

Publication number
CZ283995B6
CZ283995B6 CS882534A CS253488A CZ283995B6 CZ 283995 B6 CZ283995 B6 CZ 283995B6 CS 882534 A CS882534 A CS 882534A CS 253488 A CS253488 A CS 253488A CZ 283995 B6 CZ283995 B6 CZ 283995B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alcohol
och
room temperature
sup
aldehyde
Prior art date
Application number
CS882534A
Other languages
English (en)
Inventor
Amalija Narandja
Božidar Šuškovič
Slobodan Djokič
Nevenka Lopotar
Original Assignee
Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrija Dioničko Društvo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrija Dioničko Društvo filed Critical Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrija Dioničko Društvo
Publication of CZ253488A3 publication Critical patent/CZ253488A3/cs
Publication of CZ283995B6 publication Critical patent/CZ283995B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Způsob přípravy derivátů 10, 11, 12, 13-tetrahydrotylosinu obecného vzorce I, kde R je CHO, CH.sub.2.n.OH nebo CH/OCH.sub.3.n./.sub.2.n., R.sup.1.n. je H, R.sup.2.n. je OH nebo R.sup.1.n.+R.sup.2.n. je O, R.sup.3.n. je mycarosylová skupina nebo H, který spočívá v tom, že A/ se katalyticky hydrogenuje tylosin, relomycin, 9-deoxo-9-hydroxytylosin a jejich 4´-demcarosylové sloučeniny v přítomnosti katalyzátoru ze vzácného kovu v alkoholu při teplotě místnosti a za tlaku vodíku 0,2 až 0,5 MPa a popřípadě B/ se podrobí získaný 10, 11, 12, 13-tetrahydrotylosin nebo 4´-demicarosyltylosin selektivní redukci aldehydoskupiny nebo popřípadě ketoskupiny působením komplexního hydridu kovu při teplotě místnosti ve směsi alkoholu a fosfátového pufru nebo popřípadě v bezvodém alkoholu za současného chránění aldehydroskupiny acetalizací a následnou hydrolýzou acetalu. Vyráběné produkty lze užít jako antimikrobiální činidla v humánní i veterinární medicině. ŕ

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových, biologicky účinných sloučenin tylosinové řady, 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu, derivátů 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu. Tyto látky lze užít jako léčiva, speciálně jako antimikrobiální činidla.
Dosavadní stav techniky
Tylosin (I) je 16ti členné makrolidové antibiotikum, používané ve veterinární praxi. Je charakterizován dvěma neutrálními cukry, jedním bázickým cukrem a v aglikonové části molekuly konjugovanou dvojnou vazbou v poloze C—10,11,12,13, aldehydem v poloze C-20 a ketonem v poloze C-9. Je známo, že bylo připraveno několik derivátů tylosinu a pro lepší pochopení předloženého vynálezu je třeba uvést, že jsou známy následující deriváty dihydro- a tetrahydrotylosinu: 9-deoxo-9-hydroxytylosin (Ie) (Tetrahedron Lett. 1977 (12) 1045), 20deoxo-20-hydroxytylosin (la) (tylosin D, relomycin) a 9,20-dideoxo-9,20-díhydroxytylosin (JMed.Chem. 15 1011 (1972)).
Je známo, že několik derivátů tylosinu bylo připraveno hydrolýzou neutrálních cukrů (J. Am. Chem. Soc. 97, 4001 (1975)) s hydrolýzou bázických cukrů (J. Am. Chem. Soc. 98, 7874 (1976)).
Je také známo, že 10,11,12,13-tetrahydroderiváty 19-deformyl-4'-demicarosyltylosinu se připraví katalytickou hydrogenací v přítomnosti palladia na uhlí (US patent 4 345 069 (1982)) a diethylacetal 10,1 l,12.13-tetrahydro-5-0-mycaminosyltylonolidu v přítomnosti platinové černě jako katalyzátoru (EP zvěř, přihláška 070 170 Al (1982)).
Jsou také známy hydrogenace v řadách příbuzných 16ti členných marolidů; například jeden z derivátů leukomycinu A3 se převede na tetrahydroderivát v přítomnosti PtO2 jako katalyzátoru, přičemž dien se redukuje a aldehyd ne (Chem. Pharm. Bull. 24, (8) 1749 (1976)).
U chalkomycinu, kde je také přítomna ketoskupina, se však ukázalo, že PtO2 není selektivní, protože dochází k redukci dvojné vazby, epoxyskupiny a ketonu, zatímco v přítomnosti paladia na uhlí se hydrogenuje dvojná vazba a epoxyskupina (J. Med. Chem. 15 (10), 1011 (1972)).
Je rovněž známo, že určitým způsobem připravený katalyzátor, získaný reakcí paladium-chloridu a borohydridu sodného v určitých polyfunkčních nenasycených sloučeninách, hydrogenuje dvojnou vazbu v přítomnosti karbonylu (J. Org. Chem. 39, 3050 (1974)).
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká přípravy nových derivátů 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu obecného vzorce I
- 1 CZ 283995 B6
kde
R je CHO, CH2OH, CH(OCH3)2,
R' jeH,
R2 je OH nebo
R‘ + R2je = O
R3 je mycarosylová skupina nebo atom vodíku mycarosyl =
Předmětem předloženého vynálezu jsou metody pro přípravu sloučenin výše uvedeného vzorce.
Výchozí sloučeniny, meziprodukty a konečné produkty podle předloženého vynálezu, jsou zahrnuty do výše uvedeného vzorce a jsou charakterizovány následovně:
la R = CHO, r‘,r2 = o, R3 = mycarosyl,
lb R = CH2OH, R1, R2 = O, R3 = mycarosyl,
Ic R = CH(OCH3)2 r',r2 = o, R3 = mycarosyl,
Id R = CH(OCH3)2 R1 = H, R2 = OH, R3 = mycarosyl,
le R = CHO, R1 = H, R2 = OH, R3 = mycarosyl,
If R = CHO, r‘,r2 = o, R3 = H,
Ig R = CH2OH, r',r2 = o, r3 = h,
Ih R = CH(OCH3)2, r',r2 = o, r3 = h,
li R = CH(OCH3)2, R1 = H, R2 = OH, r3 = h,
Ij R = CHO, R1 = H, R2 = OH, r3 = h
Podle vynálezu se 10,11,12,13-tetrahydrotylosin (sloučenina la) připraví selektivní katalytickou hydrogenací dienové sloučeniny (Ha) v polohách C—10,11,12,13 v přítomnosti ketoskupiny a aldehydoskupiny. Hydrogenace se s výhodou provádí v ethanolu v přítomnosti paladia na uhlí (5 až 10 % hmot./hmot.) vodíkem za tlaku 0,2 až 0,5 MPa, při teplotě místnosti a po dobu 2 až 6 hodin.
-2CZ 283995 B6
kde
Ila R = CHO, R1, R2 = O, R3 = mycarosyl,
lib R = CH2OH, Rl,R2 = O, R3 = mycarosyl,
líc R = CHO, R1, R2 = O, r3 = h,
lid R = CH(OCH3)2, R1, R2 = O, R3 mycarosyl,
Ile R = CH(OCH3)2, r',r2 = o, r3 = h,
Uf R = CHO, R1 = H, R2 = OH, R3 = mycarosyl
mycarosyl =
Stejným způsobem se katalytickou hydrogenací derivátů tylosinu, jako je relomycin (sloučenina lib), 9-deoxo-9-hydroxytylosin (sloučenina Uf) a jejich 4'-demicarosylové sloučeniny, získají
10,11,12,13-tetrahydrorelomycin (sloučenina lb), 9-deoxo-9-hydroxy-10,l 1,12,13-tetrahydrotylosin (sloučenina le) a jejich 4'-demicarosylové produkty (sloučeniny Ig, Ij).
Hexahydroderiváty (sloučeniny lb a le) se také připraví selektivní redukcí aldehydoskupiny, popřípadě ketoskupiny, v závislosti na reakčních podmínkách, borohydridem sodným, přičemž se vychází z 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu (sloučenina Ia) nebo 4'-demycarosyltylosinu (líc).
Při provádění reakce ve směsi methanolu a fosfátového pufru pH 7,5 dochází k redukci aldehydoskupiny v poloze C-20, zatímco ketoskupina v poloze C-9 zůstává nezměněna. V bezvodém alkoholu dochází k současné redukci ketoskupiny i aldehydoskupiny.
Aby, se zabránilo redukci aldehydoskupiny, chrání se aldehydoskupina acetalizací 10.11,12,13tetrahydrotylosinu (sloučenina Ia). Získaný acetyl (Ic) umožňuje provedení redukce pouze u ketoskupiny a získá se tak dimethylacetal 9-deoxo-9-hydroxy-10,l 1,12,13-tetrahydrotylosinu (sloučenina Id); hydrolýzou acetalu se získá požadovaný 9-deoxo-9-hydroxy-10.11,12,13tetrahydrotylosin (sloučenina le).
Acetalizace se může provádět methanolem nebo ethanolem v bezvodých podmínkách v přítomnosti katalytického množství organické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová a hydrolýza acetalu se může provádět v acetonitrilu (50 %) v přítomnosti katalytického množství organické nebo anorganické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková.
Redukce se provádí při teplotě místnosti borohydridem sodným (0,7 až 2,0 mol) po dobu 2 až 10 hodin.
Izolace produktu se provádí běžnými metodami, například srážením nebo extrakcí halogenovanými rozpouštědly z vodné alkalických roztoků a odpařením na suchý zbytek.
Před prováděním spektrální analýzy se produkty čistí na koloně silikagelu.
10,11,12,13-tetrahydroderiváty byly identifikovány zřetelným vymizením charakteristik dienů ve spektrech: v l3C-NMR spektru vymizely charakteristické signály v rozmezí 134 až 148 ppm a v 1 H-NMR spektru v rozmezí 5,5 až 7,3 ppm. V IČ spektru vymizení dienonového systému má za následek posun karbonylového pásu směrem ke kratším vlnovým délkám.
Podle předloženého vynálezu se připraví až dosud nepopsané 10,11,12,13-tetrahydroderiváty tylosinu (sloučeniny Ia až Ij).
Antimikrobiální účinek některých sloučenin podle vynálezu byl testován na laboratorním kmenu Sarcina lutes a na 50 různých kmenech izolovaných ze vzorků z pacientů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla stanovena zřeďovací agarovou metodou, jak je popsáno M. D. Finegoldem a J. W. Martinem v Diagnostic Microbiology, Mosby Comp., St. Louis 1982, str. 536 až 540.
Některé výsledky testů jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka I
Minimální inhibiční koncentrace pg/ml3
kmen číslo test, kmenů Ia Ib Ie Ha
Střep, pneumoniae 3 0,5 R 0,5 0.5
Střep, faecalis 17 4,0 až 8,0 R 8,0 až 32,0 1.0 až 4,0
Střep, agalact. 2 1,0 až 2,0 R 2,0 až 8,0 0.5
Staph. aureus 13 2,0 až 4,0 32,0 4,0 1,0 až 2,0
Staph. saproph. 6 1,0 až 2,0 R 2,0 až 4,0 1.0
Sarcina lutea 4 0,5 1,0 0,5 0,5
Ia= 10,11,12,13-tetrahydrotylosin
Ib = 10,11,12,13-tetrahydrorelomycin
Ie = 9-deoxo-9-hydroxy-10,l 1,12,13-tetrahydrotylosin
R= rezistentní a = získané MIC hodnoty se vztahují k více než 90 % testovaných kmenů
Předložený vynález bude dále ilustrován následujícími příklady, které jej žádným způsobem neomezují.
-4CZ 283995 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
10.11.12.13- tetrahydrotylosin (Ia)
Postup A
Ve 200 ml ethanolu se rozpustí 10 g tylosinu (Ha), načež se přidá 0,25 g paladia na uhlí (10 %) a reakční směs se hydrogenuje 6 hodin při teplotě místnosti a za tlaku vodíku 0,2 MPa. Ukončení reakce se stanoví chromatograficky (silikagel F254; methylenchlorid-methanol-hydroxid amonný 90:9: 1,5) /systém A/. Katalyzátor se oddělí filtrací, ethanol se odpaří ze sníženého tlaku a produkt se vysuší do konstantní hmotnosti. Výtěžek 9,4 g (93,5 %). Produkt se vyčistí na chromatografické koloně a má následující charakteristiky:
'H-NMR (CDCI3) δ ppm 9,69 (H, s, C-20), 3,61 (3H, s, 3'OCH3), 3,50 (3H, s, 2OCH3), 2,49 (6H, s, N(CH3)2.
13C-NMR (CDC13) δ ppm 214,51 (C-9), 202,77 (C-20), 171,95 (C-l), 103,58 (C-Γ), 100,89 (C-3'), 95,98 (C-l).
UV (EtOH) 203 nm, Log ε 3,39.
IČ (CHClj) 1725, 1710 cm“'.
Hmot, spektrum m/e 919 (M’).
Postup B
Ve 200 ml ethanolu se rozpustí 10 g tylosinu (Ha), načež se přidá 0,50 g paladia na uhlí (5 %) a reakční směs se hydrogenuje 6 hodin za tlaku vodíku 0,2 MPa při teplotě místnosti. Izolace se provede podle postupu A nebo částečným odpařením ethanolu a následným srážením etherem nebo n-hexanem. Výtěžek 8,0 g (76,6 %). Získaný produkt je identický s produktem pole příkladu IA.
Příklad 2
10.11.12.13- tetrahydrorelomycin (Ib)
Postup A
V 180 ml ethanolu se rozpustí 4 g relomycinu (lib), načež se přidá 0,8 g paladia na uhlí (10 %) a reakční směs se hydrogenuje 3 hodiny za tlaku vodíku 0,5 MPa při teplotě místnosti. Izolace se provede postupem popsaným v příkladu IA. Výtěžek 3,7 g (92%). Po čištění na chromatografické koloně produkt vykazuje následující charakteristiky:
‘H-NMR (CDC13) δ ppm 3,61 (3H, s, 3'OCH3), 3,51 (3H, s, 2’OCH3), 2,49 (6H, s, N(CH3>>).
13C-NMR (CDC13) δ ppm 214,69 (C-9), 171,72 (C-l), 103,58 (C-Γ), 100,88 (C-Γ), 95,98 (C-l).
UV (EtOH) λ™» 283 nm, log ε 1,99.
IČ (CHC13) 1725, 1710 cm*'.
Hmot, spektrum m/e 921 (M’).
- 5 CZ 283995 B6
Postup B
10,11,12,13-tetrahydrotyiosin (Ia) (5 g, 5,4 mmol) se rozpustí v 75 ml methanolu, načež se přidá 15 ml 0,4M fosfátového pufru (pH 7,5) a 0,15 g (4,0 mmol) borohydridu sodného. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, methanol se odpaří za sníženého tlaku, načež se přidá 75 ml vody a extrahuje se chloroformem (3 x 25 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad uhličitanem draselným. Odpařením rozpouštědla se získá 4,1 g (82%) suchého zbytku; tento produkt je identický s produktem získaným podle příkladu 2A.
Příklad 3
Dimethylacetal 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu (Ic)
10,11,12,13-tetrahydrotyiosin (Ia) (5 g, 5,4 mmol) se rozpustí ve 100 ml bezvodého methanolu a potom se přidá 1 ml trifluoroctové kyseliny. Nechá se stát 2 dny při teplotě místnosti a potom se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, čímž se pH roztoku upraví na 8 až 8,5. Potom se methanol odpaří, přidá se 30 ml vody a extrahuje se chloroformem (tři 10 ml dávky). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad uhličitanem draselným, načež se odpaří až do suchého zbytku. Výtěžek 4,75 g surového produktu. Čištěním na koloně silikagelu (chloroform - methanol - hydroxid amonný 6 : 1 : 0,1) (systém B) se získá 2,85 g dimethylacetalu 10.11,12,13-tetrahydrotylosinu (IV).
‘H-NMR (CDClj) δ ppm 3,61 (3H, s, 3’OCH3), 3,49 (3H, s, 2’OCH3), 3,28 (3H, s, 20-OCH3). 3,23 (3H, s, 20-OCH3), 2,49 (6H, s, N(CH3)2).
13C-NMR (CDCIj) δ ppm 214,51 (C-9), 171,95 (C-l), 103,58 (C-Γ), 102,18 (C-20), 100,89 (C-Γ”), 96,22 (C-l), 61.66 (C-3'OCH3), 59,61 (C-2OCH3), 53,19 (C-20 OCH3), 49,75 (C20 OCH3).
Příklad 4
Dimethylacetal 9-deoxo-9-hydroxy-10,11,12,13-tetrahydrotylosinu (Id)
Dimethylacetal 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu (Ic) (2 g, 2,2 mmol) se rozpustí ve 40 ml bezvodého ethanolu a potom se přidá 0,15 g (4 mmol) borohydridu sodného a míchá se 10 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření ethanolu za sníženého tlaku a přidání 40 ml vody se extrahuje chloroformem. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad uhličitanem draselným a odpaří se k suchému zbytku. Výtěžek 1,6 g (79,8 %).
'H-NMR (CDC13) δ ppm 3.61 (3H, s, 3'OCH3), 3,51 (3H, s, 2'OCH3), 3,28 (3H, s, 20-OCH3). 3,23 (3H, s, 20-OCH3), 2,49 (6H, s, N(CH3)2).
13C-NMR (CDCh) δ ppm 171,95 (C-l), 103,58 (C-l’), 102,18 (C-20), 100,89 (C-l’’’), 96,22 (C-l), 61,66 (C-3’OCH3). 59,61 (C-2’OCH3), 53,19 (C-20 OCH3), 49,75 (C-20 OCH3).
Příklad 5
9-deoxy-9-hydroxy-10,l 1,12,13-tetrahydrotyiosin (le)
-6CZ 283995 B6
Postup A
Dimethylacetal 9-deoxo-9-hydroxy-10,l 1,12,13-tetrahydrotylosinu (Id) (2 g, 2 mmol) se rozpustí v 50 Ml acetonitrilu, načež se přidá 50 ml vody a 0,2 ml trifluoroctové kyseliny. 5 Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zalkalizuje na pH 8 až 8,5 a extrahuje se chloroformem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad uhličitanem draselným.
Surový produkt (1,5 g) se čistí na koloně silikagelu. Výtěžek 1,1 g (57,9%) produktu 10 následujících charakteristik:
'H-NMR (CDC13) δ ppm 9,67 (H, s, C-20), 3,61 (3H, s, 3'OCH3), 3,51 (3H, s, 2’OCH3), 2,49 (6H, s, N(CH3)2).
13C-NMR (CDC13) δ ppm 202,73 (C-20), 171,95 (C-l), 103,58 (C-Γ), 100,89 (C-Γ), 96,22 15 (C-Γ),
Postup B
V 50 ml ethanolu se rozpustí 1 g 9-deoxo-9-hydroxytylosinu (Uf), načež se přidá 0,35 g paladia 20 na uhlí (10 %) a hydrogenuje se 3 hodiny při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,5 MPa. Izolace se provede podle příkladu IA a získá se 0,9 g (89,6%) hydrogenovaného produktu stejných charakteristik jako má produkt získaný podle postupu 5 A.
Příklad 6
4'-demycarosyl-l 0,11,12,13-tetrahydrotylosin (If)
V 50 ml ethanolu se rozpustí 1 g 4'-demycarosyltylosinu (líc) a hydrogenuje se postupem 30 popsaným v příkladu 4. Izolace se provede podle příkladu 1A a získá se 0,91 g produktu.
13C-NMR (CDC13) δ ppm 214,51 (C-9), 202,77 (C-20), 171,95 (C-l), 103,578 (C-Γ), 100,89 (C-Γ).
'H-NMR (CDCIj) δ ppm 3,61 (3H, s, 3’OCH3), 3,51 (3H, s, 2’OCH3), 2,49 (6H, s,N(CH3)2).
Příklad 7
4'-demycarosyl-10,l 1,12,13-tetrahydrorelomycin (Ig)
Postup A
V 50 ml ethanolu se rozpustí 1 g 4'-demycarosylrelomycinu, načež se přidá 0,3 g paladia na uhlí (10 %) a hydrogenuje se 2 hodiny při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,5 MPa.
Izolace se provede podle příkladu 1A a získá se 0,9 g produktu.
'H-NMR (CDC13) δ ppm 3,61 (3H, s, 3'OCH3), 3,51 (3H, s, 2’OCH3), 2,49 (6H, s, N(CH3)2).
13C-NMR (CDCIj) δ ppm 214,70 (C-9), 171,72 (C-l), 103,58 (C-Γ), 100,89 (C-Γ).
Postup B
4'-demycarosyl-10,l 1,12,13-tetrahydrotylosin (Ig) (5 g, 6,4 mmol) se rozpustí v 70 ml methanolu, načež se přidá 14 ml 0,4 M fosfátového pufru (pH 7,5) a 0,24 g (6,4 mmol) 5 borohydridu sodného. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, methanol se odpaří za sníženého tlaku; přidá se 75 ml vody a extrahuje se chloroformem (tři 25 ml dávky). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad uhličitanem draselným. Odpařením rozpouštědla se získá ve formě suchého zbytku 4,2 g (84,5 %) produktu identického s produktem podle postupu 7A.
Příklad 8
4'-demycarosyl-9-deoxo-9-hydroxy-l 0,11,12,13-tetrahydrotylosin (Ij)
4'-demycarosyl-l0,11,12,13-tetrahydrotylosin (lf) (2,3 g, 3,0 mmol) se rozpustí v 50 ml bezvodého methanolu. Potom se přidá 3,07 ml trifluoroctové kyseliny. Po 2 dnech se izoluje dimethylacetal 4'-demycarosyl-10,l 1,12,13-tetrahydrotylosinu (Ih), jak je popsáno v příkladu 3. Surový produkt (2 g, 2,43 mmol) se rozpustí ve 30 ml bezvodého ethanolu. K. roztoku se přidá 20 0,14 g (3,7 mmol) borohydridu sodného a míchá se 6 hodin při teplotě místnosti. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku, načež se přidá 30 ml vody a extrahuje se chloroformem. Spojené extrakty se vysuší a odpaří k suchému zbytku. 1,8 g získaného dimethylacetalu 4'-demycarosyl9-deoxo-9-hydroxy-10,11,12,13-tetrahydroty losinu (li) se hydrolyzuje na acetalu postupem popsaným v příkladu 5A. Výtěžek 1,5 g (79,4%) sloučeniny uvedené v nadpisu, následujících 25 charakteristik:
'H-NMR (CDC13) δ ppm 9,67 (H, s, C-20), 3,60 (3H, s, 3'OCH3), 3,50 (3H, s, 2’OCH3), 2,49 (6H, s, N(CH3)2).
13C-NMR (CDCIj) δ ppm 202,73 (C-20), 171,99 (C-l), 103,56 (C-Γ), 100,87 (C-l’).
Průmyslová využitelnost
Produkty podle předloženého vynálezu je tedy možno použít v účinných množstvích nový ch 35 sloučenin ve farmaceutických směsích, při léčení mikrobiálních humánních a veterinárních infekcí a pro přípravu léčiv obsahujících nové sloučeniny podle vynálezu.

Claims (3)

1. Způsob výroby derivátů 10,11,12,13—tetrahydrotylosinu obecného vzorce I io kde
R je CHO, CH2OH, CH(OCH3)2,
Rl je H,
R2 je OH nebo
15 Rl + R2je = O
R3 je mycarosylová skupina nebo atom vodíku mycarosyl =
20 vyznačující se tím, že
A) se katalyticky hydrogenuje tylosin, relomycin, 9-deoxo-9-hydroxytylosin a jejich 4'demycarosylové sloučeniny v přítomnosti katalyzátoru ze vzácného kovu v alkoholu při teplotě místnosti a za tlaku vodíku 0,2 až 0,5 MPa a popřípadě
B) se podrobí získaný 10,11,12,13-tetrahydrotylosin nebo 4'-demycarosyltylosin selektivní redukci aldehydoskupiny nebo popřípadě ketoskupiny působením komplexního hydridu kovu při teplotě místnosti ve směsi alkoholu a fosfátového pufru, nebo popřípadě v bezvodém alkoholu za současného chránění aldehydoskupiny acetalizací a následnou
30 hydrolýzou acetalu.
2. Způsob podle nároku 1, stupně B), vyznačující se tím, že acetalizace aldehydoskupiny se provádí v C1-C4 alifatickém alkoholu v přítomnosti katalytického množství organické kyseliny.
-9CZ 283995 B6
3. Způsob podle nároku 1, stupně B), vyznačující se tím, že hydrolýza acetalu se provádí ve vodném roztoku a v přítomnosti katalytického množství organické nebo anorganické kyseliny.
CS882534A 1987-04-14 1988-04-13 Způsob výroby derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu CZ283995B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU674/87A YU45033B (en) 1987-04-14 1987-04-14 Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ253488A3 CZ253488A3 (cs) 1998-06-17
CZ283995B6 true CZ283995B6 (cs) 1998-07-15

Family

ID=25550944

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973998A CZ285278B6 (cs) 1987-04-14 1988-04-13 Způsob přípravy derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu
CS882534A CZ283995B6 (cs) 1987-04-14 1988-04-13 Způsob výroby derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973998A CZ285278B6 (cs) 1987-04-14 1988-04-13 Způsob přípravy derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5023240A (cs)
EP (1) EP0287082B1 (cs)
JP (1) JPS63313797A (cs)
CN (1) CN1022569C (cs)
AT (1) ATE103289T1 (cs)
BG (1) BG49826A3 (cs)
CA (1) CA1325424C (cs)
CZ (2) CZ285278B6 (cs)
DD (1) DD272304A5 (cs)
DE (1) DE3888563T2 (cs)
ES (1) ES2053605T3 (cs)
HU (2) HU201089B (cs)
PL (1) PL155812B1 (cs)
RO (2) RO104952B1 (cs)
SI (1) SI8710674B (cs)
SK (1) SK278558B6 (cs)
SU (2) SU1708158A3 (cs)
YU (1) YU45033B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2638458A1 (fr) * 1988-10-27 1990-05-04 Adir Nouveaux derives de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SI8911498B (sl) * 1989-07-26 1998-10-31 Pliva Postopek za pripravo derivatov tilozina
US5140014A (en) * 1989-11-13 1992-08-18 Abbott Laboratories Rosaramicin derivatives and method of treating bacterial infections
JPH04164093A (ja) * 1990-10-25 1992-06-09 Mercian Corp 新タイロシン誘導体
SI9012363A (sl) * 1990-12-14 1998-04-30 Pliva Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina, postopki za njihovo pripravo in postopki za pripravo farmacevtskih preparatov
HRP960509A2 (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof
CZ211798A3 (cs) * 1997-07-16 1999-02-17 Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrije, Dioničko Društvo Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby
HRP980496B1 (en) * 1998-09-10 2007-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof
HRP990129B1 (en) * 1999-05-03 2003-10-31 Pliva D D New compounds of 3-deoxy-desmycosin class and process for the preparation thereof
HRP990192A2 (en) * 1999-06-11 2001-04-30 Pliva D D 4'-DEMICAROZYL-8a-AZA-8a-HOMOTHILOSINE DERIVATIVES
US7247617B2 (en) * 2004-07-13 2007-07-24 Kosan Biosciences Incorporated Sixteen-member macrolide antiinfective agents
DK2043661T3 (en) * 2006-07-13 2015-01-05 Eco Animal Health Ltd USE OF TYLVALOSIN AS ANTIVIRAL AGENT
KR101456308B1 (ko) 2006-07-28 2014-11-03 인터벳 인터내셔널 비.브이. 마크롤라이드 합성 방법
CN117510561B (zh) * 2023-11-30 2024-04-02 中国农业科学院饲料研究所 一种泰乐菌素衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910892A (en) * 1971-03-23 1975-10-07 Hoffmann La Roche Benzodioxane derivatives
CH630391A5 (en) * 1975-02-28 1982-06-15 Scherico Ltd Process for preparing derivatives of rosaramicin
US4205163A (en) * 1977-11-08 1980-05-27 Sanraku-Ocean Co., Ltd. Tylosin derivatives
DE2826760A1 (de) * 1978-06-19 1980-01-03 Hoechst Ag Derivate des 1,2,4-triazols
NL8004922A (nl) * 1979-09-19 1981-03-23 Toyo Jozo Kk Deformyltylosinederivaten.
US4357325A (en) * 1981-04-20 1982-11-02 Eli Lilly And Company Methods of controlling Pasteurella infections
AU551142B2 (en) * 1981-07-09 1986-04-17 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Tylosin derivatives
NZ203684A (en) * 1982-04-05 1986-06-11 Merck Sharp & Dohme Granular formulation for the stabilization of unstable drugs or food supplements
US4443436A (en) * 1982-09-13 1984-04-17 Eli Lilly And Company C-20-Modified macrolide derivatives of the macrolide antibiotics tylosin, desmycosin, macrocin, and lactenocin
GB8405087D0 (en) * 1984-02-27 1984-04-04 Omura S Antibiotic
JPS61103890A (ja) * 1984-10-26 1986-05-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体
JPS61191692A (ja) * 1985-02-20 1986-08-26 Toyo Jozo Co Ltd Ｃ−１９−修飾デホルミルデスマイコシン誘導体
JPS62221695A (ja) * 1986-03-24 1987-09-29 Microbial Chem Res Found タイロシンオキシム誘導体およびその製造法
AU610160B2 (en) * 1987-05-06 1991-05-16 Adir Et Compagnie New macrolide derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPH02221695A (ja) * 1989-02-22 1990-09-04 Hitachi Ltd ロータリ圧縮機
JP3141148B2 (ja) * 1995-08-08 2001-03-05 大鵬薬品工業株式会社 縮合インダン誘導体及びその塩

Also Published As

Publication number Publication date
ES2053605T3 (es) 1994-08-01
CZ285278B6 (cs) 1999-06-16
CZ253488A3 (cs) 1998-06-17
CN88102128A (zh) 1988-12-21
DD272304A5 (de) 1989-10-04
BG49826A3 (en) 1992-02-14
PL271797A1 (en) 1989-01-23
SU1708158A3 (ru) 1992-01-23
EP0287082A2 (en) 1988-10-19
EP0287082B1 (en) 1994-03-23
RO113349B1 (ro) 1998-06-30
HU211975A9 (en) 1996-01-29
HU201089B (en) 1990-09-28
PL155812B1 (en) 1992-01-31
YU45033B (en) 1991-06-30
CN1022569C (zh) 1993-10-27
SI8710674B (sl) 1998-06-30
CA1325424C (en) 1993-12-21
SI8710674A (en) 1996-08-31
SU1731063A3 (ru) 1992-04-30
SK253488A3 (en) 1997-09-10
SK278558B6 (en) 1997-09-10
DE3888563D1 (de) 1994-04-28
DE3888563T2 (de) 1994-09-29
US5023240A (en) 1991-06-11
RO104952B1 (en) 1995-01-23
JPS63313797A (ja) 1988-12-21
YU67487A (en) 1988-12-31
ATE103289T1 (de) 1994-04-15
HUT46924A (en) 1988-12-28
EP0287082A3 (en) 1990-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2045533C1 (ru) О-метильные производные азитромицина а, обладающие антибактериальной активностью, азитромицины в качестве промежуточных соединений для получения о-метильных производных азитромицина а и способ получения о-метильных производных азитромицина а
CZ283995B6 (cs) Způsob výroby derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu
Anjaneyulu et al. New lignans from the heartwood of Cleistanthus collinus
DE69505487T2 (de) Erythromycin-Derivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CS241069B2 (en) Method of 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycine a preparation
Jarosz et al. Synthetic routes to 6, 8-dioxabicyclo [3.2. 1] octyl pheromones from D-Glucose derivatives. 3. Synthesis of (-)-Frontalin
US3769273A (en) Bis-urea adducts of macrolide antibiotics
EP0410433A2 (en) Tylosin derivatives
CS221510B2 (en) Method of making the anorganic salts of trimethylamonium derivatives of the polyenmarolide
EP0286926B1 (de) Semisynthetische Rhodomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zytostatika
DE2366288C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 3' -Desoxykanamycin B und 3' -Desoxyneamin
EP0985679B1 (en) New hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation
CH640869A5 (de) Substituierte antitumoranthracycline und verfahren zu deren herstellung.
CH393351A (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimido (5,4-d) pyrimidins
DE2549921A1 (de) Streptaminderivat und dessen salze, ihr herstellungsverfahren sowie pharmazeutische zusammensetzungen
EP0469480A2 (de) Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von 5-substituierten delta-Lactonen und deren Verwendung
CZ229096A3 (en) Derivatives of 12,13-epoxy-tylosin and process for preparing thereof
CZ20014362A3 (cs) 4´-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny a způsob jejich výroby
JPH10130296A (ja) チロシンの新規ポリヒドロ誘導体及びその製造方法
CA1250284A (en) Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof
DE3008649A1 (de) Neue spectinomycin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung
MXPA97005190A (en) Synthesis of 11,12-hydrogenoborate of 9-desoxy-9a-aza-11,12-desoxy-9a-methyl-9a-homoeritromycin a. a procedure for the preparation of 9-desoxy-9a-aza-9a-methyl-9a -homoeritromycin a dihydrate (azitromycin dihydra

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020413