SK253488A3

SK253488A3 - Preparation method of tylosin derivatives and 10,11,12,13- -tetrahydrotylosin

Info

Publication number: SK253488A3
Application number: SK2534-88A
Authority: SK
Inventors: Amalija Narandja; Bozidar Suskovic; Slobodan Djokic; Nevenka Lopotar
Original assignee: Pliva D D Zagreb
Priority date: 1987-04-14
Filing date: 1988-04-13
Publication date: 1997-09-10
Also published as: SU1708158A3; SI8710674A; CN88102128A; YU67487A; SU1731063A3; BG49826A3; YU45033B; EP0287082A2; CZ253488A3; ES2053605T3; HU211975A9; SK278558B6; CZ285278B6; HU201089B; CN1022569C; RO113349B1; US5023240A; PL271797A1; CZ283995B6; RO104952B1

Description

Vynález sa týka spôsobu prípravy biologicky účinných derivátov tylozínu, najmä oxímov tylozínu, 10, 11, 12, 13-t.etrahyd..... roty 1ozínu a jeho derivátov, oxímov 10,11,12,13.....tetrahydrotyloz ínu a jeho derivátov. Tieto látky je možné použiť ako liečivá, najmä ako antimikrobiálne činidlá.

Tylozín (I) je 16-č1enné makrolidové antibiotikum, používané p ra xi. Je cha rakteriz ované dvoma n eu trá1 ny mi cukrami, jedným zásaditým cukrom a v aglukónovej časti molekuly kanjugovanou dvojitou väzbou v polohe 0--10,11,12,1 al d e; hyd o m

Je známe >

p r i pr a vený c:: h n i e k o ľ k o d e r i v á t o v t y 1 o z í n u a na epš i e >r· sú d e r · i v á t y d i n y d ľ^-o a t e t r a h y d ľ o :< y 1 o z í n u. s d e o x o - 9 h y d r o x y t y 1 o z í n (J. e) (Tetrahedron Let t. 1977 (12), 1045),

2. ·.) - · d e o o.....2 0 -- h y d r o x y t y.....

loz ín (la) (tylozín D, relomycín) a 9,20-dideoxo--9,20.....dihydroxyty i o z í n í J „ Med C hem. 1S , 10 ΐ 1 í 1972)

Je známe.

že niekoľko derivátov tylozínu bolo pripravených h y d r o 1. ý z o u n e u t ľ á 1 n y c:: h c u k r o v ( J A m

Chem. Soľ. 97, 4001 (1975) a hydrolýzou zásaditých cukrov (J.

Am. Chem. Soľ.

22, 7874 (1976)).

Je tiež známe, že 10,11,12,13-tetrahydroderiváty 19.....deformy 1.....4 -demykarozyltylozínu sa pripravia katalytickou hydrogená.....

ciou v prítomnosti paládia na uhlí (US patent 4 345 069 C 1982)) a z diétylacetal 1O,11,12,13.....tetrahydro-5-O-mykarinozy 1 tylonolidu v prítomnosti platinovej černe ako katalyzátora (E F’ zver, prihláška

070 170 Al (1982)).

Sú tiež známe hydrogenácie v rade príbuzných 16-členných makrolidov; napríklad jeden z derivátov leukomycínu A3 sa prevedie na tetrahydroxyderivát v prítomnosti PtO₂ ako katalyzátora, pričom dién sa redukuje a aldehyd sa neredukuje (Chem. F'harm. Bull. 2L4? (8), 1749 (1976).

V chalkomycíne, kde je tiež prítomná ketoskupina, sa však ukázalo, že F’tOa nie je selektívny, pretože dochádza k redukcii dvojitej väzby, epoxyskupiny a ketónu, zatiaľ čo v prítomnosti paládia na uhlí sa hydrogenuje dvojitá väzba a epoxyskupina (J. Med. Chem. 15 (10), 1011 (1972)).

Je tiež známe, že určitým spôsobom pripravený z ískaný reakciou bórhydridu sodného v určitých polyŤunkčných nen asý tený c h zlúčeninách hyd regentij e dvDj i tou väzbou v prítomnosti karbonylu (J. Org. Chem. 32, 3050 (1974))

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka

10,11,12,13-tetrahydrotylozínu a prípravy nových oximov tylozínu, ich oxímov všeobecného vzorca

my/(arozyl =

kde

R	je	CHO, CH2OH, CH=NOH alebo	CHĺOCHs)₂,
Ri	je	H,
R²	je	OH alebo
Ri +	R²	je =□ alebo =NOH,
R³	je	mykarozylová skupina alebo atóm vodíka
~~~	je	jednoduchá alebo dvojitá	väzba.

Predmetom predloženého vynálezu sú aj spôsoby prípravy zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca.

Východiskové zlúčeniny, medziprodukty a konečné produkty podľa predloženého vynálezu sú zahrnuté do vyššie uvedeného vzorca a sú charakterizované nasledovne:

zlúčenina

I	R=CHO,	R¹ ,R² = 0,	R³=mykarozy 1		=dvojitá väzba
la	r=ch₂oh	R¹,R² = 0	R³=my karozy 1	----	— f f
Ib	R=CHO	R¹ ,R² = 0	R³=H	AZ n/ tv	_ M
Ic	R=CH(0CH₃)2	R¹ , R²=0	R³=mykarozy1	/ v ΛΖ ZV	~ H
Id	R=CH(0CH3)2	R¹ ,R² = 0	R³=H	iv	— 11
Ie	R=CHD,	Ri=H, R² = 0H	R³=mykarozy1	ZV A/ AJ	___ II
II	R=CHO	R¹,R²=0	R³=mykarozy1	ZV AZ zv	= jednoduchá
III	r=ch₂oh	Ri , R² = 0	R³ = my karozy1	ZV AZ AZ	___. II
IV	R=CH(0CH₃)2	R¹ , R² = 0	R³=mykarozy1	ZV ZV AZ	¹¹
V	R=CH(0CH₃ ) 2	rí = H, R2 = 0H	R³=mykarozy1		— ¹¹
VI	R=CHO,	ri = H, R²=0H	R³=mykarozy1	ZVÄZ A/	__ II
VII	R=CHO	R¹ , R² = 0	R³ = H		___ II
VIII	ρ=οη₂οη	R1,R²=O	R3=H	AZ AZ AZ	= ¹¹

IX	H— CH ((JUH-		R1 , R2=_:n	R*-H			11
x	R-CH(0Ci-h	) 2	R 1=:H , R--OH	R3 \|-\|	.........	=	t!
XI	R=CH0		Ri-H, R--OH	R^-H			11
XI I	R-CH-NOH		R-t , R²-^:0,	rs - iny karozy 1			dvojitá väzba
X I 1 I	R= CH( OCI-h	);>	R1 R2=:M0H	R-·* \|T\| y 1-: ,::1 ľ“ r; z y 1		-	J f
XIV	R-C HO		ri r-;=moh	R3 ::-::,7,y karOZV 1		:::::	f !
XV	R- CH (OCI-H	)	Rt , F?2:;:::M0H	R3 =: H		-	1 1
XVI	R-CHO		R! , R2 = NOH	R3-H		-ΓΖ	(t
XVII	R=CH-N0H		Rl , R2-N0H	R³-mykarozy 1			’ J
XVIII	R:::: CH- OH		R1 R2:=M0H	R3=mykarozy 1		-	f 1
XIX	R-CH-NOH		R 1 , R-0,	Rs — my karozy1	—		j odnoduč há
XX	R-CH-NOH		Rl R-MOH	R³=mykarozy 1	·· ·· ^Λ·-		1 1
XXI	R-CH(0CH₃	) 7*	Rl , R2-M0H	R3 — my karozy1	r..· r..·	=:	! 1
XXII	R-CHu		Ri , R--NDH	R³-mykarozy1		--	^1!
XXIII	R- CH- OH		Ri , R--MOH	R3=myk.arozy 1		:::::	1 *

Podľa vyná I ezu •J. O ·, 1. 1 •J

j. 2, 13.....t e t r a h y r' o t y 1 o z í n ( z 1 ú č e n i n a

II) pripraví s e 1 e k. t í v n c:) u k a t a 1 y t i c. k o u h y d r o g & n á c:: j. q u d j. é n o vej zlúčeniny (ľ) v r o 1 c j h á c: h í.' -10 , 11, 12, 13 v p r í t a m n o s ti k e t o s k u p i n y a aldehydovej v k u p i r i y ·. H y d r o g e n á c:: i a s a ý ľ i o d d u u. s k u. t o tí u j f?

etanole v prítomnosti paládia na uhlí (5 až 10 X hmotn./hmotn.) vodíkom pri tlaku 0,2 až 0,5 MPa a pri. teplote miestnosti 2 až hod í n.

Rovnakým spôsobom sa katalytickou n y d rogenác iou. derivátov tylozínu, akým je relomycín (zlúčenina la), 9.....deoxo-9-hydroxy.....tylozín (zlúčenina le) a ich 4 -demykarozylové zlúčeniny, získajú 10, 11,12,13-tetrahydrorelomycín (zlúčenina III), 9.....deoxo.....9-hydro-10, 11, 12, 13-tetrahydrotyloz in (zlúčenina VI) a ich 4 .....demykaro.....

z y 1 o v é p r o d u k t y ( z 1 ú č e n i. n y VI I I, XI).

Hexahydroderiváty (zlúčeniny III a VI) sa tiež pripravia selektívnou redukciou aldehydovej skupiny, prípadne ketoskupiny, v závislosti od reakčných podmienok, Ijó rohy d r i dom sodným, pričom s a v y c h á d z a z 10,11, 12, 13 -1 e t r a h y d r o t y J. o z í n u ( z 1 ú č e n i n a I I ) a 1 e b o z 4 - d e m y k a r c:) z y 11 y 1 o z í n u ( I b ) .

Pri uskutočňovaní reakcie v zmesi metanolu a fosfátového pufra pH 7,5 dochádza k redukcii aldehydovej skupiny v polohe

C-20, zatiaľ čo ketoskupina v polohe C.....9 ostáva nezmenená,, V bez vod c j m a1 k oho 1e d ochá d za k súčasnej redukcii ketoskupiny i al. dehydavej skupiny.

Aby sa z a b r á n i 1 o red ukc i i a 1 d e h y d ovej s k u p i n y , c:: h r ani. sa (z lúčen ina skúpi n a a c e t a 1 i z ŕ c i. t:) u 10 ·, 11

II). Získaný acetal ·;

12, 1 3 - t e t r a h y d r o t y 1. oz í n u ketoskupiny ( IV) a získa, sa tak dimety lacetál umožňuje redukciu len

- d e q x o.....9.....h y d r o x y -10, 11, hydrolýzou acet/lu sa získa p o ž a d o v a n ý 9—d e o x o - 9 h y d r o x y 10, 11, 12, 13 - t e t r a h y d r o t y 1 o z í n ( z 1. ú č e n i. n a VI).

Acetal i zác i. a sa môže uskutočňovať metán o lom alebo etanolom v be z v o d ý c h p o d m i. e n k a c h v p ľ’ í t o m n o s t i. kata 1 y t i c k é h o m n o ž s t v a o r g a n i. c kej kysel i. n y, ak o u j e k y s e 1 i. n a t r i f 1 u ó ľ“ o c t. o v á, a h y d r o 1 ý z a /

acetalu sa m ô ž e uskutočňovať v acetón i tri 1 e (50 7„) v prítomnosti, katalytického množstva organickej alebo anorganickej kyseliny, akou je kyselina trif1uóroctová alebo kyselina chlorovodíková.

Redukcia sa uskutočňuje pri. teplote miestnosti hó rohy d r i. dom sodným (0,7 až 2,0 mol) v čase 2 až 10 hodín.,

Oxímy ty loz í n i..i a ich deriváty (zlúčeniny III až XIII) sa podľa predloženého vynálezu pripravia oximáciou tylozínu a jeho h y d r o g e n o v a n ý c h d e r i. v á t o v h y d r o x y 1 a m í n h y d r o c h 1 o r i. d o m ale b o j e h o so ľ am i s kyselinami. a miesto a stupeň ox i. má c i. e závisí od r ea k č n ý c h p o d m i. e n o k »

Reakcia sa uskutočňuje 1 až 10 molárnym nadbytkom hydroxylamínhydrochloridom v prítomnosti nadbytku mierne zásaditého terciárneho amínu (s výhodou pyridínu) alebo anorganickej zásady (napríklad uhličitanu sodného v prítomnosti rozpúšťadla, akým .je alkohol alebo bez prítomnosti akéhokoľvek rozpúšťadla, použitím organickej zásady ako reakčného prostredia pri teplote od 0 do 100 ^<?C v čase 15 minút až 10 hodín. Prítomnosť ketoskupiny v polohe C-9 a aldehydovej skupiny v polohe C-20 v tylozíne (I) umožňuje získanie mono- a dioxŕmového derivátu.

Selektívna oximácia skupiny C-20 v

0-9 sa uskutočňuje reakciou ty loz ínu

P rí tomn osti k etosk upiπ y e k vi v a1 en tam h y d r c j :< y ]. ň m í n I ί y d ľ o c h 1 o r i d u v alkohole v obmedzeného množstva zásady (pyridín alebo uhličitan sodný) pri teplote ad 0 do 100 <*C niekoľko minút až 10 hodín, pričom sa získa požadovaný a 1 d o im (zlúčenina XII), s e 1 e k t í v r í e o x i. (n á c i.j/t ketoskupiny C-9 sa musí aldehydová s k. u p i n a chráňiť, čo sa dosiahne acetalizáciou a získané acetály (zlúčeniny XIII,

XV, XXI) sa podrobia h y d r o 1 ý z e c h r á n i a c; e j skupiny, čím sa izolujú požadovaná C--9 o i. my : o x i m ty 1 o z i n u '··· J (XIV), oxim 4 .....demykarozy1 ty lozínu (XVI) a o>· im 1 0 ,11,12,13-te.....

t r ai h y d r o t. y 1 o z. í n u. ( X. X I I ) .

Príprava dioximov sa môže uskutočňovať v jednom stupni alebo v dvoch stupňoch. Na získanie tylozín.....dioxímu (XVII) sa príprava uskutočňuje v dvoch stupňoch reoximáciou izolovaného ty loz ín.....aldoxímu (zlúčenina XII). Príprava 10,11,12,13-tetrahydrotylozíndioxťmu sa uskutočňuje v jednom stupni pôsobením 5M nadbytku h y d r o x y 1 a m í n h y d r o c h 1 o r i d u v p r í t o m n o s ti 2,3 N n a d t:; y t k u u h 1 i č i t a n u sodného.

Izolácia produktu sa uskutočňuje bežnými metódami, napri klad zrážaním alebo extrakciou ha 1 ogénovanými rozpúšťadlami z vodných a 1 k a 1 í. c k ý c I i r o z t o k o v a o d p a r e n í m n a s u c In ý z v y š o k ,

Pred uskutočnením spektrálnej analýzy sa produkty čistia na k o 1 ó n e s i. 1 i. k a g é 1 u.

0, 11 , 12, 1 3-· tet rany d roder i váty boli identifikované zreteľným v y m i z n u t í m c h a r a k t e ľ s t í k d i é n o v zmizli charakteristické signály i H-NľlR spektre v rozmedzí 3,3 až diénovéhc:» systému má za následok k u k r a t š í m v 1 n o v ý m d 1 ž k a m „

V ty 1 o z í n - o í m o c: ti z: m i z o 1 v karbonylový signál v oblasti 200 v spektrách: v ¹ C—MMR spektre v rozmedzí 134 až 148 ppm a v 7,3 ppm. V l’C spektre zmiznutie p o s u. n k a r b o n y 1 o v é h o p á s u s m e r d m

C-NMR s pe k tre cha r a k te r i stic k ý ppm a objavil sa nový chemický posun v rozmedzí 150 až 165 ppm charakteristický pre C=N.

V ^:L H.....NMR spektre	získaných aldoximov zmizol charakteristický
P o s u n pre a 1 ci e h y d y	v oblasti 9,6 ppm a nové sa objavili v
r' o z m e d z. í 10, 0 až 10,7	':·!!; čo odpovedá skupine -^::ΝϋΗ·. ktorá zmizne

po výmene s Ľk>0„

Pod ľa pred1 oženého vynálezu sa pripravia až dosiaľ nepopísané 10,11,12,13-tetrahydroderiváty tylozínu (zlúčeniny II až XI)·, oximy tylozínu a oximy 10, 11, 12, 13-tetrahydrotylozínu (XII až XXIII) a niektoré z nich vykazujú význačnú biologickú ú č i n n osť

A n t i m i. k r c j b i. á 1 n y ú č i. n o k niektorých zlúčenín podľa vynálezu bol testovaný na laboratórnom kmeni Sar e ina lutea a na 50 rôznych kmeňoch izolovaných zo vzoriek pacientov. Minimálna inhibičná k c j n c:; en t r á c i. a (MI C ) bo 1 a s tanov en á zri eďov acou agarov ou metód o u,

F' i. n e n o 1 d o m a J » l· !

Martinom v Diagnostic

M i c:: robio 1 ogy , ľiosby

C o m p . , S t.. L., o u i s 1982, s t ľ. 536 až 540.

Niektoré	výsledky testov s u uvedené v nasledujúcej tabuľke.
F’rodu.kty	podľa predloženého vynálezu je možné použiť v

účinných množstvách nových zlúčenín vo farmaceutických zmesiach, pri liečení mi k roh i á 1 n y c h humánnych a veterinárny c: h infekcií a na prípravu liečiv obsahujúcich nové zlúčeniny podľa vynálezu.

X x H	X x	x H x	% H	X H H	< H	H H H
H			H
M			H

	11	II	II	11	II
rt	N	K	P	P	P>
(D	Η»	0	O	O	o
ω	to	N			%
«ί-	X	P·	H	H	H
ο	tu	to-	P	P	H
<	B	rt	« *
to	0'	©	P	P	H
B		9	bJ	N)	bJ
PS	3	rt	*	*	*
O	H	B	H	P	P
ET	n	0%	OJ	OJ	OJ
			1	1	1
x	v		<+	rt	rt
B	o		0	0	0
(P	CL·		rt	rt	rt
3«	□		H	K	H
0	0		.b	to	to
<	rt		B*	B*	3
	PJ		*<	Pi	PJ
			(X	a	CL·
	to		K	H	h
	o>		o	o	O
			H	rt	rt
	<		0	p:	pí
	N		H	P	P
	rt		0	0	0
	to		3	N	N
	sr		PJ	P	Px
	0		0	B	B
	l_J.		Η»	Q»	to
	s*		B	P·	H
			0	0	CL·
	x		X	X	0
			p·	P-	X
	<		3	3	P·
	P·				B
	to
	o

to X O

O

CN>

II	II	II	II	II	II
d	rt	ID	P·	P*	h
0	P	1	o	o	0
P	P	01		%	H
0	0	0	H	P*	0
B	N	0	P*	P	B
P	Ρ»	x	W		P!
O	B	0	P*	P*	O
Η»	to	1	bJ	bJ	P%
B	P*	«>	w	*	B
0	CL·	1	P*.	Ρ»
X	0	3*	OJ	OJ
P·	X	P	b	1
B	p. B	Q> H 0 X P 1 P o * P H * P bJ P OJ 1 rt 0 rt H to B* p CL· n 0 rt P P* 0 N H B	rt 0 (+ K to 3p: CL· d O h 0 P 0 B p: o Ρ» 5	rt 0 rt H to 5* P CL· *1 O rt p: p> 0 N Ρ» B

(D 3«

X rt	í)<
B 0	IA
(D <	to
□ < to	P
0 B	O
< p'
n	rt
zr	ro
	to

0-16,0	0-16,0	<T> —· o	Ch Xr ·» O	y «· o
	IV		J7
“*·	·>		M
?	?	?	?	o
rv	47	rv	co	vi
	**·	•M	•f
O	o	o	o

o vi

rv ? oo >r

O

P ° Y ? vi rv 4?

·>» «· o o

U1 ,47 VI

O

Minimálna inhibičná koncentrácia /ig/nil⁵

Predložený vynález bude ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré ho žiadnym spôsobom neobmedzujú.

Príklad 1

10,11,12,13 -1, e t r a h y d r o t y 1 o z í n (II)

Postup A

V 200 ml etanolu sa rozpustí.10 g tylozínu (I), potom sa pridá 0,25 g paládia na uhlí í 10 Z) a reakčná zmes sa hydrogenuje 6 hodín pri teplote miestnosti a pri tlaku vodíka 0,2 MPa. Ukončenie reakcie sa stanoví chromatograficky (silikagél F2E4; mety 1 énc h 1 or i d.....metanol-hydrox i d amónny 90 s 9 s 1,5) (systém A).

Katalyzátor sa oddelí filtráciou, etanol sa odparí pri. zníženom tlaku a produkt sa vysuší do konštantnej hmotnosti.

Výťažok 9,4, g (93,5 7Í > . Produkt sa vyčistí na chromatografickej kolóne a má nasledujúce charakteristiky :

iH-NMR (CDCls) 8 ppm 9,69 (H, 5, C-20), 3,61 (3H, s 3 0CH₃),

3,50 (3H, s 2

OCi-h ) , 2,49 (6H, s, M (Cl-I3 )>

13C-NMR (CDCI3) S ppm 214,51 (C.....9) , 202,77 (C-20), 171,95 (C--1),

103,58 ( C.....j. ' > , 100,89 í C-3 95,98 ( C-1 ' .

UV (Et.011) λ ma;·; 203 nm, log Ľ 3,39.

IČ (CliCla) 1725, 1710 _cm- 1 „

H m o t n .. s p e k t ľ u rn m / e 9.1.9 (i^v|-<-) „

Postup B

V 200 ml etanolu sa rozpustí 10 g tylozínu (I), potom sa

pridá 0,50 g paládia na uhlí (5 Z) a reakčná zmes sa hydrogenuje

hodín pri tlaku vodíka 0,2 MPa pri teplote miestnosti,. Izolácia sa uskutoční podľa postupu A alebo čiastočným odparením etanolu a následným zrážaním éterom alebo n-hexánom

Výťažok: 8,0 g	( 7 6 , t-· X) . Z í s k a?, n ý p r c? d u k t.	je identic	ký s s	□roduktom
P o d ľ a p r í k 1 a d u	1A.

Pri k	lad 2
10, 1	1,12,13-	t e t r a h y d ľ o r e 1 o m y c í r	i ( I I I )

pridá O, S g paláci i a na uhlí postupom popísaným v príklade lfi

Výťažok na chromatografickej kolóne má nasledujúc:t

t H-N H R (CEiCl-?)	b ppm ó, 2,48 í	ó1 (3H, 61 ί, s, r	s, 3 ”DCHs), 3,51 j ( 0H₃ ) s „		OCIh ) ,
^:L 3 C-MriR (CI3C1:j )	8 ppm	214,69 ¹	í 0-9), 171,72 (C-l)	, 1	03,58	( C-1 ’ ) ,
	100,88	((ľ: - j ' '	) , 95,98 (C-Γ ').
U V (E tC) H) λ max	283 nm.	1 o g Σ 1	, 99

IC (CHClj) 172	l'j , .1. / .1. U	c: m.....^:l „
I I m o t n . s p <:·:? k t r u. m	m/e 92	i ( m +) „

10,11,12 •i (II) r_ •L·..*

r.:

Ό·_;4 mmólu)

-i r:

m 1 m e t a n o 1 u, p o t o m s a p r i dá

P u Ť r li (pH 7,5 g (4,0 mmólu) sodného. Reakčná hodiny pri. teplote miestnosti, metanol sa odparí pri zníženom ohlo ľ’ o f o r m o m u h 1 i č i t a n o m d r a s e 1 n ý m „

Odparením rozpúšťadla sa získa?. 4,1 g (82 % p r o d u k t je ide n t. i c: k ý s p r o d i.i k t o m z í s k a n ý m

1O

Pr í k 1 ad

Dimetylacetál 10, 1 1, 12, 13-t.etrahydroty loz inu (IV), 10,11,12,13tetrahydroty loz ín (II) (5 g·, 3,4 mmólu) sa rozpusti v 100 ml bezvodého metanolu a potom sa pridá 1 ml kyseliny tri f 1uóroctovej Nechá sa stáť 2 dni pri teplote miestnosti a potom sa pridá nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného, čím sa pH roztoku upraví na 8 až 8,5. Potom sa metanol odparí, pridá sa 30 ml vody a extrahuje sa chloroformom (tri 10 ml dávky),, Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a. vysušia nad uhličitanom draselným a následne odparia až do suchého zvyšku. Výťažok 4,75 g surového produktu. Čistením na kolóne silikagélu (chloroform-metanol-hydroxid amonný ó ; 1 : 0,1) (systém B) sa získa 2,85 g dimetylacetalu 10,11,12,13.....tetrahydrotylozinu (IV)„ :l_H-eihr (CDClrj) S ppm 3,81 (3H, s, 3 ”OCHs), 3,49 (3H, s 2 ,28

20-CCi-H), 3,

20-OCHs)

2,49

í. ÓH,

NÍCHv );> ) »

1-C--NMR ( CIJC1, )	£ PPm 214,51 (C-9),	171,95	í C-1),	103,58 (C-l)
	102,18 íC—20), 100,	89 (C--1.	) ·	98,22 (C-l/')
	61,6 8 ( C.....3 OCH:? ) ,	5961	(2	'□Ciiy), 53,19
	( C--2 '0CH₃ ) , 53, 19	(C-20	CCH.5 )	, 49,75 (C--20
	OCH₃

Príklad 4

D i mety 1 ac e t a 1 9 - d e o x o.....9 - h y d r o x y ~ 1 C) ,11, 12, 13 --1 e t r a h y d r o t y 1 o z í n u (V )

Dimetylacetal 10,11,12,13.....tetrahydrotylozinu (IV) (2 g, 2,2 mmólu) sa rozpustí v 40 ml bezvodého etanolu a potom sa pridá 0,15 g (4 mmólu) bórhydridu sodného a mieša sa 10 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení etanolu pri zníženom tlaku a pridání 40 ml vody sa extrahuje chloroformom. Extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia nad uhličitanom draselným a odparia sa až do suchého zvyšku. Výťažok je 1,8 g (79,8 Z).

1H-NMR (CDCls) S ppm 3,81 (3H, s, 3 OCI-h ) , 3,51 (3H, s 2'''0CH₃),

3,28 (3Η, s, 20-OCHs ) , 3,23 (3H, s, 20-0CH₃ ) ,

2, 49 ( 61-1, s, N (IJH3 ) 2 ) »

J.a C·-Mľ-!R (CDCls ) S ppm

100,89 ((..)-1 ), 9ŕ:>,22 (t)—1 ) , 61,66 i. Ľ.....3 OCH3 ) ,

59,61 (2 ' ' 'OCI-I3 ) , 53, 19 í C.....20 OCHa ) , 49,75 (C.....20

Príklad 5

9-deo )-:o-9-·· hyd r oxy ·-· 10,11,12,13-tet rahy d roty J. o z í n (VI )

Postup A

D i m e t y 1 a c e t é 1. 9 - d e o x o.....9.....h y d r o x y -10,11,12, 13 -1 e t r a h y d r o t y 1 o zínu (V) (2 g, 2 mmólu) sa rozpustí v 50 ml acetonitrilu, potom sa pridá 50 ml vody a 0,2 ml kysol iny trif lu.0roct.ove j . Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa pridaním nasýteného roztoku hydrogénu.h 1 ičitanu. sodného zalkalizuje na :---1-1 8 a x 8,5 a extrahuje sa c hl. o r o f o r mo m., Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia nad uhličitanom draselným.

Surový produkt (1,5 g) sa čistí na kolóne silikagélu.

Výťažok je 1,1 g (57,9 7. ) p r o d u k t u n a s 1 e d u j ú c i. c h cha r a k t e r i s t í k :

Ml.....NIIR (CDCla

S ppm

9,6/ (H, 5,

C-20) •J

í.

H, (JCI-b ) ,

2,49 (6H, s, N(CI-b>2)

13C-N M R (CDCI3) ppm

100,89 ), 96,

Postup B

V 50 ml etanolu sa rozpustí 1 g 9-deoxo-9-hydroxytylozínu (Ie), potom sa pridá 0,35 g paládia na uhlí (10 Z) a hydrogenuje sa 3 hodiny pri teplote miestnosti a pri tlaku vodíka 0,5 MPa.

Izolácia, sa uskutoční podľa príkladu 1A a získa sa 0,9 g (89,6 Z) hydrogenovaného produktu s rovnakými vlastnosťami ako má produkt z í s k a n ý p c j d ľ a p o s t u. p u 5 A.

Príklad 6 ^— d e m .i. t či r o z y 1 — í , 11 , 12, 1 3~ t e t r a h y d r d t y 1 o z í. π ( VII.)

V 50 ml etanolu sa rozpustí 1 g 4 -demiftarozy1 ty lozínu (Ib)

a hydro< U!' O b í p r	3enuje od ľ a pr	sa íklť	postupom popi ad u 1. A a získa	s a n ý sa 0	m v , 91	Prí k 1ade g produktu	4. Izolácia sa
•1 C--IMHR	(CDClo	) 8	p p m	214,51 (c	-9) ,	20	2,77 í C-20)	, 171,95 (C.....1),
			1 0 3	,57 (C.....1),	100	nrj •t o -y	(C-l').
:l. H-NHR	(CDClo)	6 F	j p m	3,61 (3H,s,	..... II	□CH	; 3,51 í 3	H, s 2' ' ' OCHo),
			2,4	9 (6H, sí, N	(C Ho	) ·;> )	-
Pr í k 1 ad	7
4 -demil	£a r o z y 1	.....1 Ä,	.11,	12,13.....tete a	h y d r	o r e	lomy ľ: í η (VI	I I )

F' o s t u p A

V 50	ml. e t a n o 1 u sa r o z p	ústí 1 g	4 d £·? ΠΊ i.	Nárezy 1relomycínu
potom sa	P r i d á 0, 3 g p a 1 á d i a	n a u h 1 í	( 1 C> Λ )	a h y d rogen u je sa

hodiny pri teplote miestnosti a tlaku vodíka 0,5 MPa. Izolácia sa uskutoční podľa príkladu 1A a získa sa 0,9 g produktu.

^:!H-NMR (C D Clo) 8 P P’m ·- 7 '·>

(C.....1 í 3.....tetrahy drore 1 omyc :í π (VIII) (5

6,4 mmólu) sa rozpustí ml metanolu, potom sa pridá

0., 4 M fosfátového puf r a (pH 7,5) a 0,24 g (6,4 mmólu.)) b o rohy d r idu sodného. Reakčná zmes sa mieša 2 hodimy pri teplote miestnosti, metanol sa odparí pri zníženom tlaku. F'ridá sa 75 ml vody a extrahuje sa chloroformom (tri 25 ml dávky),, Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad uhličitanom draselným. Odparením rozpúšťadla sa získa vo forme suchého zvyšku 4,2 g (84,5 t) produktu identického s: produktom p o d ľ a p o s t u. p· u. 7 A.

Príklad 8

- d e m i a r o z y 1 - 9.....d e o x o.....9 - h y d r o x y.....10,11,12,13 -1 e t r a h y d r o t y 1 oz í n ( X I )

-demi/tarozy 1-10, 11, 12, 13-tetrahydroty lozín (VII) (2,3 g, 3,0 mmólu) sa. rozpustí v 50 ml bezvodého metanolu. Potom sa pridá 3,07 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 2 dňoch sa izoluje dimetylacetal 4 -demih^arozy 1-10, 11, 12, í 3-tetrahydroty loz í nu (IX), ako je t o p o p í s a n é v p r í k 1 a d e 3 = S u r o v ý p r o d u. k. t (2 g, 2,4 3 m m ó 1 u ) s a rozpustí v 30 ml bezvodého etanolu. K roztoku sa pridá 0,14 g (3,7 mmólu) borohydridu sodného a mieša sa 6 hodín pri teplote miestnosti. Etanol sa odparí pri zníženom tlaku, potom sa pridá 30 ml vody a extrahuje sa chloroformom. Spojené extrakty sa vy suš ia a od pa ri a n a s u c h ý zvyšok. 1,S g získaného d i me ty 1ac e ta1u 4 .....demi^arozy1-9.....deoxo-9-hydroxy-lO,11,12,13-tetrahydrotyloz ínu (XI) sa hydrolyzuje na acetáli postupom popísaným v príklade 5A. Výťažok je 1,5 g (79,4 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s nasledujúcou charakteristi kou s iH-NMR (CDCls) S ppm 9,67 (H, s, C-20), 3,60 (3H,s, 3 0CH₃),

3,50 (3H,s 2 ' 0CH₃ ) , 2,49 (6H, s, N (CH_:J ) ₂ (CDC1₃) S ppm 202,73 (8-20), 171,99 (C-l), 103,56 (O-J ),

100,87 (C-l''').

Príklad 9

Ty 1 o z í n- a1 d o x i m (XII)

5,0 mmólu) sa r o pustí v etanole? (100 či sa ml ) c*.

h y d r o y 1 a m i n h y d r o c: h 1. o r i d o, mmó 1 u.) ·/ y ”í ) produktu vo ľ‘720 c m”¹

UV (EtC)H) Ämax 233 nm, log (Dri SO-d*) S ppm 10,07 (--N--0I-L C.....20, vymiznú tie po výmene s IJ₂O), 7,19 (H, d, H.....11),

5,87 (H, d, H.....13).

·*+

S:_C...	N M19	( D ľ-	iSO.....di ) S ppm 202,72
			(C.....20), 147,12 (C.....11),
			11.3,90 (C.....10), 103,89
			( C-1 ' ' )

(C-9), 172,48 (C.....1), 149,83

142,14 (C-13), 134,8ó (C.....12), (C.....1 ), 100,73 (C.....1 ), 98,05 r H 930 „

/

D i mety lacetal ty loz í n u (Ic::) (4,40 g, 4,6 mmólu) sa rozpustí

v 20 ml	P y r id í n u ,	p ľ i. d á	e? a hyd r o	i >: y 1 a m i. n h y d r o c h 1 o r i d	(2,76	9, 39,7
mmó1 u)	a mieša	sa 9	hoci í n	v atmosfére dusík	aj p r i.	tep 1 o t e?
		k ť: n e? j		. pridá 200 ml vody	a 1M	NaOh sa
miestnej	s 11. I^:, r e a	x m e? s i sa
z a 1 k a 1 i	žuje? na pH	9,0.	Potom	s a z aa 1 ί u s t í p r i z γί í	ženom	tlaku a

extrahuje? sa chloroformom (1 x 200 ml). Chlór o formová vrstva sa vysuší nad uhličitanom draselným a profil truje sa. Filtrát sa odparí d osu c: ha a získaš sa 3,9 g (86,9 X) surového produktu. 2,0 g t o h t c:) p r o d u k t u c': i s t í ch r o m a t o g r a f i du n a ·} g čistého produktu uvedeného v názve (B)

1610 c rm :L

S ppm

C.....20, po /

Cĺ ·;

,20 (J..... >.

g, j mmólu) •l k y s e·? 1 i. n y t r' i Ť 1 u ó r o c t o v e j . R e a k č n á .ľ m e s miestnosti a potom sa postupom podľa príkladu s u. r ového a čistí na kolóne silikagélu.

5, f 3 a ) p r' o d u. k t u n a s 1 e? d u j ú c i c: h c:: h a r a k. t e? r i s t :í. I8 ppm 10,65 N -OH)·, vymiznútie po v. ý mene

Príklad demijíarozy 1 ty loz ín-oximu ( XV )

2, 0 g

(2,43 mmólu) dimetylacetalu 4 (Id), 20 m 1.

pyridínu a 1 ·, 3 E!

g (19,86 mmólu) hydro

Výťažok 1,7 g (E	33,4 Z) produktu nasledujúcich charak	terzstíl
Rt· í A ) 0,	'·? =:r “ζ	Rt (B) 0,599
UV (EtOH)	λ max	272 nm, log ľ: 4,26
IČ (KBr)	1705,	16 15 c m^-’¹

vymiznutie po výmene s DsO, (

l.

Príklad 13 — d e m i. (( a r o z y 11 y 1 o z í n.....o ;·: í ítϊ ( X VI )

Zlúčenina podľa príkladu	12	( XV) i	: 1,43	ši, 1 ·,	72 mmól	u) sa
rozpustí v	40 ml zmesi i 0,1 N H 02	L c:<	ch₃ on	(2,5	; 1 ) a	mie^a	2
hodiny pri	tep 1 o t e m i e s t n o s t i.,	pot	’.om sa	i zo ].L	.tje? pos	tupom	pod ľa
príkladu 5
Surov	ý produkt (1,25 g)		i Č Í S t J	Ĺ na	k o 1 ó n e	s i 1 i k a	g é 1 u.
Výťažok 0,	95 g (70,3a) produktu	má	nas1 ed i	.t j ú. c e	c harak	t e r i s t i	ky s
Rt (A ) 0,	146, Rt í B) 0,468
IJV (EtOH)	λ ma:·: 272 nm, log Ľ	4,2	'.6

iH-NMR (DMSO-dé) ppm 10,65 (=N~OH), vymiznútie po výmene s DaO,

9,65 (H, s, --CH0) .

Príklad 14 ľ' y 1 o z í n - d i c? ;·: im ( X VI ľ )

Surový produkt podľa príkladu 9 (XII) (2,93 g, 3-,15 en mól u) sa rozpustí v 20 ml metanolu, potomK €a pridá 1,ó ml pyridínu a 0,22 g (3,16 mmólu) hydroxylaminhydrochloridu a reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom 10 hodín v atmosfére dusíka. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridá 40 ml vody a IN NaOH sa

z a 1 k a J. i z u j e	na pl~i 9,0 a n	á s 1 edne z a hu	istí na 1/3	objemu. Suspenzia
sa mieša 1	hodinu ά		preŤi1truje	sa. Zisk	aná zrazenina
s u s p e n d u j e v	10 ml vody	1	mieša	sa 10	minút, f^:> r e	filtruje a pre	my j t?
sa vodou. Z í	s k. a sa 1,4	q	Produk	’.tU n
Pôvodný	Ť i 11rát		premý	vac i. a	voda sa	spoja a extra	111..1 j ú
chloroformom	. Spojené	e	x trak t	:. y sa	premyjú.	vodou, vysušia	nad
u hličitanom	draselným a		í s k a s	>a 0,7	g produktu
Celkový	v ý ť a ž 0 k	7	1 9	( 70,6	% ) g r 0 cl u	k tu má nasledu.	j Ú. C tť

charakteristiky ::

IČ (ICBr) 1705, 1630 cm -t

UV (EtOH) Xmax 272 nm, log E 4,2 *H--NľlR ( D M SO.....d* ) 5 ppm 10,66 a 10,11 (2 :·; --N--0H), vy mi snu tie po výmene s Ds0.

Príklad 15

F^;; e 1 o mycí n -- o x .im (XVIII)

Relomycín (la) (.15 g, 16,6 mmólu) sa rozpustí v 75 ml p y r i. d í n u , p r i d á. s a h y d r o x y 1 a m i n h y d r o c: h 1 o r i. d ( 5,6 4 g ·, 81,2 m m ó 1 u.) a mieša sa v atmosfére dusíka 7 hodín pri teplote miestnosti. Surový produkt uvedený v názve (13,8 g) sa izoluje postupom p o p í s a n ý m v p r í k 1 ai d e 1 4 .

Surový produkt (2,9 g) sa č i s t :Ĺ n a k o 1 ó n e s i 1 i k a g é 1 u. Z í s k a sa g č i s t é h o p r- o d u k t u s n a s 1 e d u j Ľ.i e i. m i c: h a r a k t e r i s t i k a m i s

R-f (A) 0,302, R-f (C) (ĽH2CI2 s CH₃ OH -- 85 s 15) 0,462

U V (E to H) λ ma;·;	272 nm, log E 4,21
i.Č í K B ľ )	17 00,	1630 cm^-1
1H-NMR (DMSO-d&	) 8 ppm 10,66 ( = N-0H), ·*	/ymiznutie po výmene	s EH Π
:i9ŕC-MMR	(OBCIs)	8 ppm 173,9? (C.....1),	160,45 (O·?, ON),	137,03
		(0-11), :133,58 (O·:	13), 134,78 (0-12),	117,07
		(O 10), 105,21 (C.....1	' ) , 100,83 (Ο-Γ”'),	95,9?

( c-· 1 )

788 (ľl⁺ -- mycaroza).

Príklad 16

10,11,12,13-tetrahydrotylozínaldoxim (XIX) a 10,11,12,13-tetra~ h y d r o t y 1 o z í n d i o ;·; im rozpustí v ml metanolu, pridá sa hyd ro g,

0, mmólu) a u f 11 i t i t a n s o d n ý ( 1,06 var í

PC?d spätným zmesi sa pridá 40 mmólu) sa g, 4, O ylaminhydrochlorid g, j.0,0 mmólu) a h o □ i n y .. K o ľ: h ladenej reakčnej ml vody, pH sa upraví IN NaOH na extrahuj e sa chloroformom. Surový produkt (3,2 g) je zmesou d VDC h z 1 ú C c? n í n k to r é

Výťažok 0,95 g (25,4 a) viacpolárneho produktu (XIX) má nasledujúce charakteristiky s

R₊ (B) 0,429 ¹H“NrlR ( Dri S Q--d.t. ) í? ppm 10,17 (==N.....OH, Ľ.....20), vymiznú tie po výmene?

	s	D_:i0
13C-NMR (DMSO.....d*)	8 ppm	213,40	(C ”9 )	, 171,22	(0-1 ) ,	150,9 (C-2C
	104,91	(C-l ) ,	100,	57 (C-l	' ), 96,	17 (C-l'').

M+ 934

X) menej polárneho produktu (XX) má

Výťažok 0,90 g (23, nasledujúce c harakteristiky ::

Rť (B) 0,366 :i. H - N M R ( D M EJ 0 - d 6 ) S p p m 10,62 a 10,17 (2 x = M ·- D H) , v y m i z n u. tie p c j výmene s D 20

13C-NMR (DMS0-d&) S ppm 171,17 (C-l), 150,79 (C.....20), 150,18 (C-9)

104,74 (C-l'), 100,51 (C-l'''), 96,11 (C-l'').

_Μ-;.. 949,

Príklad 17

Dimety 1acetal 10,11,12,13-tetrahydroty 1oz í n-oximu (XXI)

Z 4,25 g (4,4 mmólu) dimetylacetalu 10,11,12,13.....tetrahydrotylozínu (IV) rozpusteného v 20 ml pyridínu. a 2,76 g (39,7 mmólu) j/ hydroxy1aminhydrochloridu sa získa 3,5 g surového produktu v súhlase s postupom podľa príkladu 10.

1,5 g surového produktu sa čistí na kolóne silikagélu (systém A), získa sa 1,0 g čistého produktu uvedeného v názve s n a s 1 e d u j ú. c i m i. c h a r akte r i =; t i k a m i :

IC ( K Br) í 700, 16 20 c m 1 ¹ H—NMR ( Eiľ'ISO—d* ) 8 ppm 10,65 ( = N--(jH, C......9), vy miznú tie pd výmene s D₂0, 3,23 (ÓH, s 20-(CCI-b )₂ >

13C-NMR (DMSD-d₆) 8 ppm 171,17 (C-l), 150,23 (C-9),

Príklad 1EÍ

10,11,12,13 -1 e t r a h y d r o t y I o z. í n.....o x xm ( X X I I )

Zo surového produktu (XXI) podľa príkladu 17 (2,0 g, 2,1 mmólu), 5 0 ml a ce ton i t r i 1u, ml vody a 0,2 ml kyseliny

t r i Ť 1 u ó r c· c 10 v e j		P os tu po m
s u i'^- 0 v é h 0 p r ej d u k t	u	uvedeného
s i 1 i k. a g é 1 u s a z	í s	k a 1,2 g
c harak teristi kam5.
H- NMR ( DMSO.....d* '>	8	p p n i 1 (ž, 6 ť..¹
		s DsO,
^:!· C -- N M R ( D H S 0.....d 6 )	C	ppm 202,72

p o d ľ a p r í k. 1 a d u 5 A i z q 1 u .j e 1,6 g v n á z v e. P o č i s t e n í n a k o 1 ó n e (61,2 Z) produktu s nasledujúcimi (-Ν-ΌΙ-Ι, 0-9), vymiznutie po výmene í H, s, -C HO) (C-20), 171,17 (C-l), 150,18 (C-9).

Príklad 19

10, 11, 12, 13 --1 e t r a h y d r o ľ e 1 o m y c:: í n

-oxím (XXIII)

í. 3,68 g (4 mmólu) 10,11,12,13.....t e t r a h y d rore lomy c í n u (III), ml pyridínu a 1,38 g (19,86 mmólu) hydroxy1 aminhydroch1 oridu sa postupom podľa príkladu 10 získa 2,86 g (76,4 Z) surového produktu Surový produkt (1,5 g) sa čistí na kolóne silikagélu (systém D), získa sa

1,06 g č istého produktu uvedeného v názve nasledu .j úcimi cha r akte ľ’ i s tiká m i

IC (KEr) 1700, 1640 cnr¹ iH.....NMR (DMSO.....d_&) 8 ppm 9,95 ON.....01-1, v y m i z n u t i e p o v ý m e n e? s ľ) 2 0

.....NMR (DMSO.....dz> ) S ppm

165,06 (C.....9, C^:-N)»

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy derivátov tylozínu a 10,11,12,13-tetrahydrotylozínu všeobecného vzorca la

R znamená skupinu vzorca CHO, CH
2OH, CH=NOH alebo

CH(OCHs)2

Ri znamená atóm vodíka,

R² znamená hydroxyskupinu alebo

R¹ a R² znamenajú spolu skupinu vzorca =□ alebo =N0H a

R
3 znamená mycarozylovú skupinu vzorca alebo atóm vodíka a všeobecného vzorca Ib (Ib) kde?

R znamená skupinu vzorca CHO, CH2OH, CH-=MOH alebo

CH(OCHs)2

R¹ a R² znamenajú spolu skupinu vzorca = 0 alebo = IMOH a

R³ znamená myfearozylovú skupinu vzorca alebo atóm vodíka s podmienkou, že R a/alebo R¹ + R² záväzne sú skupinou vzorca CH=NOH alebo =NOH, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že

a) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca la, kde R znamená skupinu vzorca CHO alebo CH2OH, R¹ znamená atóm vodíka a R²· znamená hydroxyskupinu alebo R¹ a R² spolu predstavujú ”0 a R³ znamená my^arozylovú skupinu alebo atóm vodíka, sa re1omyc í n, xy ty loz ín a odpovedajúce 4 -demicarozy1ové deriváty v pr í tomnosti katalyzátora vzácneho kovu v etanole pri teplote .miestnosti a tlaku vodíka 0,2 až

0, 5 MF'a, alebo pokiaľ je? to žiadúce,

i) zlúčeniny, v ktorých R znamená skupinu CHO, R¹ a R² spolu predstavujú =0 a R³ znamená my^arozylovú skupinu alebo atóm vodíka.., získané podľa spôsobu, a), sa prevedú na zlúčeniny, v ktorých R znamená skupinu vzorca CHaOH, R¹ a R² spolu P i- e d s t a v u j ú = 0 a R³ z n a m e n á m y c a r o z y 1 o v ú s k u p i n u a 1 e b o a t ó m v o d í k a, r e d u k c i o u t e t r a h y d r o bo r i t a n o m s o d n ý m v z m e s i m e t a π o 1 u a fosfátového pufra alebo v bezvodom etanole, alebo pokiaľ je? to žiadúce, li) zlúčeniny, v ktorých R znamená skupinu vzorca CHO, R¹a R² spolu predstavujú =0 a R³ znamená mycarozylovú skupinu alebo atóm vodíka, získané podľa spôsobu a), sa podrobia acetalizácii nižším alifatickým alkoholom v prítomnosti katalytického množstva organickej kyseliny za vzniku zlúčenín, v ktorých R: znamená skupinu vzorca CH(0CH<)2, R¹a R² spolu predstavujú =0 a R³ znamená mycarozylovú skupinu alebo atóm vodíka, alebo pokiaľ .je to žiadúce, iii) zlúčeniny získané podľa spôsobu popísaného pod ii) sa podrobia redukcii tetraboritanom sodným v alkohole na získanie zlúčenín, v ktorých R znamená skupinu vzorca CH(0CH:3);>, R¹ znamená atóm vodíka. R² znamená hydroxyskupinu a R³ znamená mycarozylovú skupinu alebo atóm vodíka.

b) na prípravu zlúčenín všeobecných vzorcov la a J.b, kde R znamená s k u p i n u v z o r c a CHO, C Hs 0 H, CH = N CH ale b o C H í 0 C Hs ) a R^:i· a R² spolu predstavuj ú skupinu vzorca --N0H alebo = 0 a R³znamená mycarozylovú skupinu alebo atóm vodíka, s podmienkou, že R a/alebo R* + R² z á vä zri e sú skupinou vzorca CH=N0H alebo alebo ich 4 .....demiCarozy 1 ové deriváty.

získané podľa vyššie rovnako

R znamená

Cl-la OH a lebo CH ( OCHa vodíka, oximáciou a nadbytkom hydrochloridu hydroxy1 amínu v a 1 k o f ί o 1 e v p r' í t o m n o s t i o r g a n i. c:: k e j a 1 e b o a n o r g a n i c k e .j z á s a d y pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu pri spätnom toku, alebo pokiaľ je to žiadúce,

i) zlúčenina, v ktorej R znamená, skupinu CH=N0H, R¹ a R² spolu predstavujú ~-C a R³ znamená mycarozylovú skupinu, získanú podľa spôsobu b), sa podrobí oximačnej reakcii a prevedie na zlúčeninu, v ktorej R znamená skupinu vzorca

CH=NOH, R¹ a R² spolu predstavujú NOH a R⁵ znamená mycarozylovú skupinu

c) na prípravu zlúčenín všeobecných vzorcov la a lb, ’v ktorých R znamená skupinu vzorca CHO, ^znamená atóm vodíka a R² znamená hydroxyskupinu, alebo R¹ a R² spolu predstavujú skupinu vzorca NOH a R⁵ znamená mycarozylovú skupinu alebo atóm vodíka, sa podrobia aceztal izácii podľa a/iii) alebo b), v ktorých R¹ znamená atóm vodíka a R² znamená hydroxyskupinu a R³ znamená mykarozylovú skupinu alebo atóm vodíka, alebo v ktorých R znamená skupinu vzorca CH(OChb)2, R¹ a R²predstavujú spolu skupinu vzorca NOH a a R³ znamená my(karozy 1 ovú skupinu alebo atóm vodíka, hydrolýze vo vodnom roztoku v prítomnosti katalytického množstva organickej alebo anorganickej kyseliny.

Spôsob podľa nároku na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca II (II) kde

R znamená skupinu vzorca CHO alebo CHsOH,

R* a R² znamenajú spolu skupinu vzorca =0 alebo

Ri znamená atóm vodíka, zatiaľ čo

R2 predstavuje hydroxyskupinu, keď R je 0,

R3 znamená mykarozylovú skupinu vzorca v ktorej R⁴ znamená mycarozylovú skupinu alebo atóm vodíka a

R-· znamená mycinozylovú skupinu vzorca

OH alebo atóm vodí ka, hydrogenuje dién u j ú c i sa polohe odpovedajúceho derivátu pri tomnDsti až

7.

paládia na aktívnom uhlí vodíka 0,2 ľlF'a a pri teplote miestnosti, sa oddelí

Ťi1trác iou a produkt sa izoluje odparením rozpúšťadla dosucha alebo čiastočným odparením rozpúšťadla a vyzrážaním produktu prídavkom éteru alebo N-hexánu.

Spôsob podľa nároku

1, vyznač a t ý m, že acetalizácia aldehydoskupiny sa alifatickom alkohole v prítomnosti katalytického množstva .organickej kyseliny
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že hydrolýza acetalu sa uskutočňuje vo vodnom roztoku v prítomnosti katalytického množstva organickej alebo anorganickej kyseliny.

S p ô s o t.' p o d ľ a n A r o k u. 1 , jednostupňová oximácia sa uskutočňuje s jedným alkohole? a s k až 60 mól m i a č u j ú. c .i. s a t ý m·, že nároku
5 sa podrobí oximácii j e d n ý m e k v i v a 1 e n t o m h y d r o c h 1 o r i. d u h y d r o x y 1 a m í n u p r i t e p 1 o t. e? varu.

z n a. č u. j ú. c i n y □ r o c. n J. o r i. u u. n y □ r o y j. a\ m 11 ί u v pyridínu v atmosfére dusíka.
6. Spôsob podľa nároku 1, v y z n izolovaný produkt získaný podľa