PL217775B1 - Sposób syntezy i izolacji N-demetylo-azytromycyny - Google Patents
Sposób syntezy i izolacji N-demetylo-azytromycynyInfo
- Publication number
- PL217775B1 PL217775B1 PL397204A PL39720411A PL217775B1 PL 217775 B1 PL217775 B1 PL 217775B1 PL 397204 A PL397204 A PL 397204A PL 39720411 A PL39720411 A PL 39720411A PL 217775 B1 PL217775 B1 PL 217775B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- azithromycin
- acid
- reaction
- aza
- homoerythromycin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title claims description 7
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 title description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 20
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 17
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 claims description 15
- FZYUKBLYECHAGN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-11-[(2s,3r,4s,6r)-3-hydroxy-6-methyl-4-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](NC)C[C@@H](C)O2)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 FZYUKBLYECHAGN-HOQMJRDDSA-N 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 15
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- -1 sodium carboxyborohydride Chemical compound 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- 238000005185 salting out Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 18
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000004313 potentiometry Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYTWXIARANQMCA-RWJQBGPGSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecan-2 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=NO)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 1
- YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 24464-30-0 Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]2(C)O[C@]3([C@@H]([C@H]2O)C)[C@H](C)C[C@](O3)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 0.000 description 1
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób syntezy i izolacji N-demetylo-azytromycyny. N-demetyloazytromycyna jest nazwą rodzajową 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o wzorze 1. Substancja ta jest półproduktem do otrzymywania związku o działaniu przeciwbakteryjnym, posiadającym szerokie spektrum działania. Azytromycyna otrzymywana jest poprzez reakcję N-metylowania grupy 9a-aminowej N-demetylo-azytromycyny w procesie Eschweilera-Clarka (J. Am. Chem. Soc. 55, 4571-4587, 1933). Azytromycyna jest nazwą rodzajową 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromeycyny A, o wzorze 2.
Erytromycyna (wzór 7) jest antybiotykiem makrolidowym, który ma budowę 14-członowego pierścienia laktonowego, do którego przyłączone są dwie reszty cukrowe - dezozamina i kladinoza i posiadającego w pozycji C-9 grupę ketonową, opisanym w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2,653,899. Kwaśne środowisko sprzyja spirocyklizacji erytromycyny A do nieaktywnego metabolitu anhydroerytromycyny A. Powyższą cyklizację można zahamować przekształcając erytromycynę A do oksymu erytromycyny A (Djokić S. in., Terahedron Lett., 1967, 1945), a następnie rozszerzając 14-członowy pierścień laktonowy do 15-członowego azalidu o nazwie 9-deokso-6-dezoksy-6,9-epoksy-9,9a-didehydro-9a-aza-homoerytromycyna A.
Znane są metody wytwarzania N-demetylo-azytromycyny polegające na reakcji redukcji 9-deokso-6-dezoksy-6,9-epoksy-9,9a-didehydro-9a-aza-homoerytromycyny A (w skrócie cykliczny iminoeter erytromycyny A) (wzór 3) otrzymywanego z 9-oksymu erytromycyny A (wzór 4). Cykliczny iminoeter erytromycyny A powstaje w wyniku reakcji przegrupowania Beckmanna 9-oksymu erytromycyny A (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1881, (1986)).
Przykładowo reakcje redukcji opisane w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,328,334 i 6,013,778 polegają na działaniu wodorem pod wysokim ciśnieniem, w obecności katalizatorów metali, takich jak: rod (Rh), platyna (Pt), pallad (Pd) i ruten (Ru) lub ich tlenków.
Znana jest metoda redukcji elektrolitycznej, opisana w patencie jugosłowiańskim nr 146 774 prowadzona w elektrolizerze z przeponą syntetyczną, w kationicie wodno-kwasowym, w temperaturze pokojowej lub podwyższonej.
Reakcja redukcji za pomocą borowodorku sodu opisana została w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,512,982 i 4,328,334. Izolacja otrzymanego produktu polega na wielokrotnej ekstrakcji rozpuszczalnikami organicznymi nie mieszającymi się z wodą, np. chlorowcowane węglowodory, dla różnych wartości pH.
Wszystkie te metody redukcji oraz izolacji 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A opisane w powyższych patentach są kosztowne i trudne do zrealizowania w skali przemysłowej. Wadą tych metod jest wysokie zużycie chlorowcowanych węglowodorów, które negatywnie wpływają na środowisko.
Nieoczekiwanie okazało się, że możliwe jest opracowanie nowego sposobu wytwarzania 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A według wynalazku, z zastosowaniem niewielkiej ilości bezpiecznych i tanich rozpuszczalników, a jednocześnie wydajnego i eliminującego niedogodności znanych dotychczas sposobów.
Sposób wytwarzania N-demetylo-azytromycyny, według wynalazku polega na tym, że 9-deoksy6-dezoksy-6,9-epoksy-9,9a-didehydro-9a-aza-homoerytromycynę A o wzorze 3, poddaje się reakcji z nadmiarem wodoru, wydzielającym się in situ w reakcji borowodorku z kwasem karboksylowym z utworzeniem mieszaniny pojedynczego i/lub potrójnego kompleksu karboksyborowodorku sodu o wzorze 5 lub o wzorze 6, zgodnie ze schematem Il i III, gdzie R oznacza wodór, grupę metylową, etylową, izopropylową, przy czym reakcję prowadzi się w alkoholu alifatycznym, korzystnie metanolu, w temperaturze od -10°C do 60°C, a produkt reakcji w postaci kompleksu N-demetylo-azytromycyny z borowodorkiem, zakwasza się kwasem, korzystnie kwasem solnym, z dodatkiem cukru, korzystnie glukozy, w roztworze wodnym do rozkładu kompleksu do wolnej N-demetylo-azytromycyny i izolację 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A poprzez wysalanie roztworem wodnym chlorku sodu do rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą, korzystnie acetonu, w temperaturze 10 25°C przy wysokim pH od 9 do 11, a następnie bezpośrednią krystalizację w temperaturze 10°C - 25°C, poprzez dodawanie wody do odpowiednio zatężonej mieszaniny acetonowej.
Pojedynczy lub potrójny kompleks borowodorku sodu z kwasem organicznym (wzór 5 i wzór 6) jest używany w reakcji redukcji cyklicznego imino-eteru erytromycyny A. Rodzaj użytego kompleksu uzależniony jest od stosunku molowego surowców, dlatego też ważne jest zachowanie odpowiedniePL 217 775 B1 go stosunku molowego. Reakcje otrzymywania kompleksów są egzotermiczne, dlatego korzystnie jest zastosować chłodzenie podczas dodawania kwasu organicznego i prowadzić ją w temperaturze -10°C do 0°C.
Reakcję redukcji cyklicznego imino-eteru erytromycyny A najkorzystniej prowadzi się z użyciem od 4 do 7 moli nadmiaru kompleksu karboksyborowodorku sodu w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alkoholu alifatycznym, zwłaszcza w metanolu w temperaturze od -10°C do temperatury 60°C, w ciągu 6-24 godzin.
Produkt reakcji otrzymuje się w postaci kompleksu N-demetylo-azytromycyny z borowodorkiem, który po zakwaszeniu kwasem, korzystnie kwasem solnym, z dodatkiem cukru, korzystnie glukozy, w roztworze wodnym rozkłada się do wolnej N-demetylo-azytromycyny, wyodrębnianej przez alkalizację zasadą, korzystnie wodorotlenkiem sodu.
W sposobie według wynalazku jako kompleksy karboksyborowodorku sodu stosuje się kompleksy borowodorku sodu z kwasem mrówkowym, kwasem octowym, kwasem propionowym, a jako rozpuszczalniki metanol, etanol i izopropanol.
W sposobie według wynalazku izolację 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A prowadzi się poprzez wysalanie roztworem wodnym chlorku sodu do rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą, korzystnie acetonu, w temperaturze 10 25°C, utrzymując wysokie pH od 9 11, a następnie bezpośrednią krystalizację w temperaturze 10°C - 25°C, poprzez dodawanie wody do mieszaniny acetonowej. Właściwe stężenie roztworu chlorku sodu oraz temperatura krystalizacji wpływają na zwiększenie wydajności procesu, czystość produktu oraz powstanie odpowiedniej postaci krystalicznej.
Związek o wzorze 1 wytwarzany sposobem według wynalazku jest poddawany redukcyjnemu N-metylowaniu w procesie Eschweilera-Clarka otrzymując 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycynę A (azytromycynę). Reakcję prowadzi się w roztworze acetonowym, przy użyciu nadmiaru formaldehydu i nadmiaru kwasu mrówkowego, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w ciągu 5 + 8 godzin (schemat 1).
9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycynę A otrzymuje się z wysoką wydajnością i o wysokiej czystości chromatograficznej.
Jakość i wydajność końcowego produktu 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A (azytromycyny) w dużym stopniu zależy od jakości użytej 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A (N-demetylo-azytromycyny).
Prowadzenie procesu syntezy i izolacji 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A sposobem według wynalazku, umożliwia zrealizowanie go w skali przemysłowej oraz otrzymanie produktu z wysoką czystością chromatograficzną. Zastosowanie tak otrzymanej surowej 9-deokso-9a-aza-9ahomoerytromycyny A w procesie otrzymywania azytromycyny wpływa znacząco na zwiększenie wydajności końcowej całego procesu.
Czystość otrzymanej azytromycyny oznaczono za pomocą analizy HPLC wykonanej zgodnie z wymaganiami Farmakopei Europejskiej EP.
Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku.
P r z y k ł a d I
Etap I g cyklicznego imino-eteru erytromycyny A rozpuszczono w 70 ml metanolu, schłodzono do temperatury -5 10°C i dodano porcjami 3,7 g borowodorku sodu. Mieszano 18 godzin, następnie dodano metanolowy roztwór kwasu mrówkowego (6,3 ml kwasu mrówkowego, 14 ml metanolu). Po dodaniu całej ilości kwasu mieszaninę ogrzano do temperatury 58 * 60°C i mieszano 3 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Ustawiono pH kwasem mrówkowym do wartości 6,5 * 6,8 i mieszano godzinę. Odfiltrowano wytrącony osad, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 115 ml wody i dodano 10 g glukozy. Całość schłodzono do temperatury 10 * 12°C. Zakwaszono do pH ~2 za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego i mieszano 30 minut. Do otrzymanego roztworu dodano 28,5 g chlorku sodu i 200 ml acetonu. Alkalizowano do pH ~10 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszano 30 minut i rozdzielano fazy. Fazę acetonową zatężono do objętości 65 * 75 ml. Następnie dodano w ciągu godziny 70 ml wody. Mieszano 30 minut. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 9,5 g 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, co potwierdzono badaniami:
• IR(KBr) 3435, 2974, 2943, 2920, 1730, 1639, 1457, 1382, 1330, 1281, 1173, 1110, 1053, 998, 958, 898
PL 217 775 B1 • Tt: 127,9 + 131,5°C • Zawartość metodą potencjometryczną: 99,3% (bezw.)
Etap Il g substancji otrzymanej w etapie I rozpuszczono w 32 ml acetonu, dodano 1,92 ml kwasu mrówkowego i 1,6 ml formaliny. Całość ogrzano do temperatury wrzenia i mieszano przez 7 godzin. Następnie schłodzono do temperatury pokojowej, dodano 48 ml wody i alkalizowano do pH ~10 wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Mieszaninę ogrzano do temperatury 45°C, mieszano 30 minut. Następnie schłodzono do temperatury 10°C i mieszano 30 minut. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Krystalizowano z mieszaniny aceton-woda. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 6,8 g azytromycyny (zawartość HPLC 98,8% - bezw.).
P r z y k ł a d II g cyklicznego imino-eteru erytromycyny A rozpuszczono w 60 ml metanolu, schłodzono do temperatury -5 * -10°C i dodano 3,4 g borowodorku sodu. Mieszano 5 godzin, następnie dodano metanolowy roztwór kwasu mrówkowego (5,4 ml kwasu mrówkowego, 12 ml metanolu). Po dodaniu całej ilości kwasu mieszaninę ogrzano do temperatury 58 * 60°C i mieszano 3 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Ustawiono pH kwasem mrówkowym do wartości 6,5 * 6,8 i mieszano godzinę. Odfiltrowano wytrącony osad, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 105 ml wody i dodano 8,4 g glukozy. Całość schłodzono do temperatury 10 * 12°C. Zakwaszono do pH ~2 za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego i mieszano 30 minut. Do otrzymanego roztworu dodano 25 g chlorku sodu i 170 ml acetonu. Mieszano 15 minut. Alkalizowano do pH ~10 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszano 30 minut. Fazę acetonową zatężono do objętości 60 * 70 ml. Następnie dodano w ciągu godziny 60 ml wody. Mieszano 30 minut. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 7,8 g 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, co potwierdzono badaniami:
• IR(KBr) 3437, 2978, 2946, 2922, 1734, 1640, 1459, 1384, 1331, 1283, 1175, 1114, 1053, 998, 960, 898 • Tt: 128,9 + 132,0°C • Zawartość metodą potencjometryczną: 98,9% (bezw.)
W celu otrzymania azytromycyny uzyskaną substancję poddaje się reakcji redukcyjnego N-metylowania i krystalizacji zgodnie z przepisem zawartym w przykładzie I (etap II).
P r z y k ł a d III g cyklicznego imino-eteru erytromycyny A rozpuszczono w 70 ml etanolu, schłodzono do temperatury -5 * -10°C i dodano 3,9 g borowodorku sodu. Mieszano 15 minut, dodano w czasie 3 godzin etanolowy roztwór kwasu mrówkowego (6,3 ml kwasu mrówkowego, 14 ml etanolu). Po dodaniu całej ilości kwasu mieszaninę ogrzano do temperatury 58 * 60°C i mieszano 3 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Ustawiono pH kwasem mrówkowym do wartości 6,5 * 6,8 i mieszano godzinę. Odfiltrowano wytrącony osad, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 115 ml wody i dodano 10 g glukozy. Całość schłodzono do temperatury 10 * 12°C. Zakwaszono do pH ~2 za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego i mieszano 30 minut. Do otrzymanego roztworu dodano 28,5 g chlorku sodu i 200 ml acetonu. Mieszano 15 minut. Alkalizowano do pH -10 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszano 30 minut. Fazę acetonową zatężono do objętości 65 * 75 ml. Następnie dodano w ciągu godziny 70 ml wody. Mieszano 30 minut. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 8,9 g 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, co potwierdzono badaniami:
• IR(KBr) 3550, 2972, 2941, 2920, 1734, 1640, 1460, 1379, 1346, 1283, 1168, 1109, 1063, 997, 957, 900 • Tt: 125,7 + 127,1°C • Zawartość metodą potencjometryczną: 99,7% (bezw.)
W celu otrzymania azytromycyny uzyskaną substancję poddaje się reakcji redukcyjnego N-metylowania i krystalizacji zgodnie z przepisem zawartym w przykładzie I (etap II).
P r z y k ł a d IV g cyklicznego imino-eteru erytromycyny A rozpuszczono w 70 ml izopropanolu, schłodzono do temperatury -5 * -10°C i dodano 3,9 g borowodorku sodu. Mieszano 15 minut, dodano w czasie 6 godzin izopropanolowy roztwór kwasu mrówkowego (6,3 ml kwasu mrówkowego, 14 ml izopropanolu). Po dodaniu całej ilości kwasu mieszaninę ogrzano do temperatury 58 - 60°C i mieszano 3 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Ustawiono pH kwasem mrówkowym do wartości
PL 217 775 B1
6,5 + 6,8 i mieszano godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 115 ml wody i dodano 10 g glukozy. Całość schłodzono do temperatury 10 + 12°C. Zakwaszono do pH ~2 za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego i mieszano 30 minut. Do otrzymanego roztworu dodano 28,5 g chlorku sodu i 200 ml acetonu. Mieszano 15 minut. Alkalizowano do pH ~10 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszano 30 minut. Fazę acetonową zatężono do objętości 65 + 75 ml. Następnie dodano w ciągu godziny 70 ml wody. Mieszano 30 minut. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 8,6 g 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, co potwierdzono badaniami:
• IR(KBr) 3434, 2973, 2942, 2923, 1731, 1638, 1457, 1381, 1329, 1281, 1172, 1110, 1053, 998, 958, 899 • Tt: 125,1 + 127,5°C • Zawartość metodą potencjometryczną: 99,0% (bezw.)
W celu otrzymania azytromycyny uzyskaną substancję poddaje się reakcji redukcyjnego N-metylowania i krystalizacji zgodnie z przepisem zawartym w przykładzie I (etap II).
P r z y k ł a d V g cyklicznego imino-eteru erytromycyny A rozpuszczono w 70 ml metanolu, schłodzono do temperatury -5 + -10°C i dodano 3,9 g borowodorku sodu. Mieszano godzinę, dodano w czasie 3 godzin metanolowy roztwór kwasu octowego (6,3 ml kwasu octowego, 14 ml metanolu). Po dodaniu całej ilości kwasu mieszaninę ogrzano do temperatury 58 - 60°C i mieszano 3 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Ustawiono pH kwasem octowym do wartości 6,5 + 6,8 i mieszano godzinę. Odfiltrowano wytrącony osad, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 115 ml wody i dodano 10 g glukozy. Całość schłodzono do temperatury 10 + 12°C. Zakwaszono do pH ~2 za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego i mieszano 30 minut. Do otrzymanego roztworu dodano 28,5 g chlorku sodu i 200 ml acetonu. Alkalizowano do pH ~10 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszano 30 minut i rozdzielono fazy. Fazę acetonową zatężono do objętości 65 + 75 ml. Następnie dodano w ciągu godziny 70 ml wody. Mieszano 30 minut. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 9,3 g 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, co potwierdzono badaniami:
• IR(KBr) 3435, 2974, 2943, 2925, 1733, 1640, 1456, 1382, 1330, 1281, 1174, 1110, 1073, 997,
958, 898 • Tt: 126,1 + 128,5°C • Zawartość metodą potencjometryczną: 98,4% (bezw.)
W celu otrzymania azytromycyny uzyskaną substancję poddaje się reakcji redukcyjnego N-metylowania i krystalizacji zgodnie z przepisem zawartym w przykładzie I (etap II).
P r z y k ł a d VI.
g cyklicznego imino-eteru erytromycyny A rozpuszczono w 70 ml metanolu, schłodzono do temperatury -5 + -10°C i dodano 3,7 g borowodorku sodu. Mieszano 15 minut, dodano w czasie 8 godzin metanolowy roztwór kwasu mrówkowego (6,3 ml kwasu mrówkowego, 14 ml metanolu). Po dodaniu całej ilości kwasu mieszaninę ogrzano do temperatury 58 - 60°C i mieszano 3 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Ustawiono pH kwasem mrówkowym do wartości 6,5 + 6,8 i mieszano godzinę. Odfiltrowano wytrącony osad, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 115 ml wody i dodano 10 g glukozy. Całość schłodzono do temperatury 10 + 12°C. Zakwaszono do pH ~2 za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego i mieszano 30 minut. Do otrzymanego roztworu dodano 28,5 g chlorku sodu i 200 ml acetonu. Alkalizowano do pH -10 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszano 30 minut i rozdzielono fazy. Fazę acetonową zatężono do objętości 65 + 75 ml. Następnie dodano w ciągu godziny 70 ml wody. Mieszano 30 minut. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 9,4 g 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, co potwierdzono badaniami:
• IR(KBr) 3443, 2971, 2939, 2890, 1727, 1614, 1463, 1381, 1332, 1280, 1184, 1093, 1053, 996, 957, 899 • Tt: 128,3 + 129,8°C • Zawartość metodą potencjometryczną: 99,3% (bezw.)
W celu otrzymania azytromycyny uzyskaną substancję poddaje się reakcji redukcyjnego N-metylowania i krystalizacji zgodnie z przepisem zawartym w przykładzie I (etap II).
Claims (7)
1. Sposób otrzymywania N-demetylo-azytromycyny przez redukcję związku o nazwie 9-deokso-6-dezoksy-6,9-epoksy-9,9a-didehydro-9a-aza-homoerytromycyna A, znamienny tym, że 9-deoksy-6-dezoksy-6,9-epoksy-9,9a-didehydro-9a-aza-homoerytromycynę A, o wzorze 3, poddaje się reakcji redukcji nadmiarem wodoru, wydzielającym się in situ w reakcji borowodorku z kwasem karboksylowym z utworzeniem mieszaniny pojedynczego i/lub potrójnego kompleksu karboksyborowodorku sodu o wzorze 5 lub o wzorze 6, gdzie R oznacza wodór, grupę metylową, etylową, izopropylową, przy czym reakcję prowadzi się w alkoholu alifatycznym, korzystnie metanolu, w temperaturze od -10°C do 60°C, a produkt reakcji w postaci kompleksu N-demetylo-azytromycyny z borowodorkiem, zakwasza się kwasem, korzystnie kwasem solnym, z dodatkiem cukru, korzystnie glukozy, w roztworze wodnym do rozkładu kompleksu do wolnej N-demetylo-azytromycyny i izolację 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A poprzez wysalanie roztworem wodnym chlorku sodu do rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą, korzystnie acetonu, w temperaturze 10 25°C przy wysokim pH od 9 do 11, a następnie bezpośrednią krystalizację w temperaturze 10°C - 25°C, poprzez dodawanie wody do odpowiednio zatężonej mieszaniny acetonowej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję redukcji cyklicznego imino-eteru erytromycyny A najkorzystniej prowadzi się z użyciem od 4 do 7 moli nadmiaru kompleksu karboksyborowodorku sodu, w metanolu w temperaturze ok. -5°C.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się chłodzenie podczas dodawania kwasu organicznego i reakcję prowadzi się w temperaturze od -10°C do 0°C.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję redukcji cyklicznego imino-eteru erytromycyny A najkorzystniej prowadzi się z użyciem od 4 do 7 moli nadmiaru kompleksu karboksyborowodorku sodu w alkoholu alifatycznym, zwłaszcza w metanolu w temperaturze od -5°C do 60°C, w ciągu 6 * 24 godzin.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kompleksy karboksyborowodorku sodu stosuje się kompleksy borowodorku sodu z kwasem mrówkowym, kwasem octowym, kwasem propionowym, a jako rozpuszczalniki metanol, etanol i izopropanol.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt reakcji otrzymuje się w postaci kompleksu N-demetylo-azytromycyny z borowodorkiem, który po zakwaszeniu kwasem, korzystnie kwasem solnym, z dodatkiem cukru, korzystnie glukozy, w roztworze wodnym rozkłada się do wolnej N-demetylo-azytromycyny.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że izolację 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A prowadzi się poprzez wysalanie roztworem wodnym chlorku sodu do rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą, korzystnie acetonu, w temperaturze 10 * 25°C, utrzymując wysokie pH od 9 do 11, a następnie bezpośrednią krystalizację w temperaturze 10 * 25°C poprzez dodawanie wody do mieszaniny acetonowej.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL397204A PL217775B1 (pl) | 2011-12-01 | 2011-12-01 | Sposób syntezy i izolacji N-demetylo-azytromycyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL397204A PL217775B1 (pl) | 2011-12-01 | 2011-12-01 | Sposób syntezy i izolacji N-demetylo-azytromycyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL397204A1 PL397204A1 (pl) | 2013-06-10 |
| PL217775B1 true PL217775B1 (pl) | 2014-08-29 |
Family
ID=48539527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL397204A PL217775B1 (pl) | 2011-12-01 | 2011-12-01 | Sposób syntezy i izolacji N-demetylo-azytromycyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL217775B1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104177456B (zh) * | 2013-05-23 | 2016-07-13 | 长春海悦药业有限公司 | 一种阿奇霉素药物原料及制剂和用途 |
-
2011
- 2011-12-01 PL PL397204A patent/PL217775B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL397204A1 (pl) | 2013-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0283055B1 (en) | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolide-a-compounds, methods and intermediates for the manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof | |
| US6013778A (en) | Process for the preparation of azithromycin | |
| US6451990B1 (en) | Azithromycin preparation in its noncryst alline and crystalline dihydrate forms | |
| FI110781B (fi) | Välituote atsitromysiiniä varten, menetelmä välituotteen ja atsitromysiinin valmistamiseksi | |
| CN106749771A (zh) | 一种高纯度的舒更葡糖钠制备方法 | |
| IL190643A (en) | New derivatives of dihydropauduarithromycin | |
| HUP0300418A2 (hu) | Eljárás klaritromicin (II) típusú kristálymódosulatainak az előállítására | |
| KR100491183B1 (ko) | 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물 | |
| EP2471795A1 (en) | Method for preparing prasugrel | |
| NO155932B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive erytromycin-derivater. | |
| HUP0003399A2 (hu) | Javított eljárás parazitaellenes anyag előállítására | |
| EP0410433B1 (en) | Tylosin derivatives | |
| PL217775B1 (pl) | Sposób syntezy i izolacji N-demetylo-azytromycyny | |
| CA2062933C (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin a | |
| SK37199A3 (en) | Compound 6-o-methyl erythromycin a 9-hydrazon, method for the preparation of 6-o-methyl erythromycin a 9-hydrazon and method for the preparation of 6-o-methyl erythromycin a 9-oxime | |
| WO2003102009A1 (en) | Process for preparing high purity azithromycin | |
| US20040158059A1 (en) | Process for the preparation of ribofuranose derivatives | |
| CN102603825B (zh) | 5-硫代吡喃木糖的衍生物 | |
| JP4888840B2 (ja) | ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体 | |
| HUP0201146A2 (hu) | 9-Dezoxo-9A-aza-9A-homoeritromicin a halogénszármazékai, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| Heggelund et al. | Preparation of cyclic 2′, 3′-carbamate derivatives of erythromycin macrolide antibiotics | |
| CN101830949A (zh) | 一种阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用 | |
| RU2144924C1 (ru) | Способ получения азитромицина и способы получения промежуточных соединений | |
| NO312593B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av et deoksyuridinderivat | |
| ES2198302T3 (es) | Derivados de 3-desoxi-desmicosina y su procedimiento de preparacion. |