PL217775B1 - Sposób syntezy i izolacji N-demetylo-azytromycyny - Google Patents
Sposób syntezy i izolacji N-demetylo-azytromycynyInfo
- Publication number
- PL217775B1 PL217775B1 PL397204A PL39720411A PL217775B1 PL 217775 B1 PL217775 B1 PL 217775B1 PL 397204 A PL397204 A PL 397204A PL 39720411 A PL39720411 A PL 39720411A PL 217775 B1 PL217775 B1 PL 217775B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- azithromycin
- acid
- reaction
- aza
- homoerythromycin
- Prior art date
Links
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób syntezy i izolacji N-demetylo-azytromycyny. N-demetyloazytromycyna jest nazwą rodzajową 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o wzorze 1. Substancja ta jest półproduktem do otrzymywania związku o działaniu przeciwbakteryjnym, posiadającym szerokie spektrum działania. Azytromycyna otrzymywana jest poprzez reakcję N-metylowania grupy 9a-aminowej N-demetylo-azytromycyny w procesie Eschweilera-Clarka (J. Am. Chem. Soc. 55, 4571-4587, 1933). Azytromycyna jest nazwą rodzajową 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromeycyny A, o wzorze 2.
Erytromycyna (wzór 7) jest antybiotykiem makrolidowym, który ma budowę 14-członowego pierścienia laktonowego, do którego przyłączone są dwie reszty cukrowe - dezozamina i kladinoza i posiadającego w pozycji C-9 grupę ketonową, opisanym w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2,653,899. Kwaśne środowisko sprzyja spirocyklizacji erytromycyny A do nieaktywnego metabolitu anhydroerytromycyny A. Powyższą cyklizację można zahamować przekształcając erytromycynę A do oksymu erytromycyny A (Djokić S. in., Terahedron Lett., 1967, 1945), a następnie rozszerzając 14-członowy pierścień laktonowy do 15-członowego azalidu o nazwie 9-deokso-6-dezoksy-6,9-epoksy-9,9a-didehydro-9a-aza-homoerytromycyna A.
Znane są metody wytwarzania N-demetylo-azytromycyny polegające na reakcji redukcji 9-deokso-6-dezoksy-6,9-epoksy-9,9a-didehydro-9a-aza-homoerytromycyny A (w skrócie cykliczny iminoeter erytromycyny A) (wzór 3) otrzymywanego z 9-oksymu erytromycyny A (wzór 4). Cykliczny iminoeter erytromycyny A powstaje w wyniku reakcji przegrupowania Beckmanna 9-oksymu erytromycyny A (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1881, (1986)).
Przykładowo reakcje redukcji opisane w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,328,334 i 6,013,778 polegają na działaniu wodorem pod wysokim ciśnieniem, w obecności katalizatorów metali, takich jak: rod (Rh), platyna (Pt), pallad (Pd) i ruten (Ru) lub ich tlenków.
Znana jest metoda redukcji elektrolitycznej, opisana w patencie jugosłowiańskim nr 146 774 prowadzona w elektrolizerze z przeponą syntetyczną, w kationicie wodno-kwasowym, w temperaturze pokojowej lub podwyższonej.
Reakcja redukcji za pomocą borowodorku sodu opisana została w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,512,982 i 4,328,334. Izolacja otrzymanego produktu polega na wielokrotnej ekstrakcji rozpuszczalnikami organicznymi nie mieszającymi się z wodą, np. chlorowcowane węglowodory, dla różnych wartości pH.
Wszystkie te metody redukcji oraz izolacji 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A opisane w powyższych patentach są kosztowne i trudne do zrealizowania w skali przemysłowej. Wadą tych metod jest wysokie zużycie chlorowcowanych węglowodorów, które negatywnie wpływają na środowisko.
Nieoczekiwanie okazało się, że możliwe jest opracowanie nowego sposobu wytwarzania 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A według wynalazku, z zastosowaniem niewielkiej ilości bezpiecznych i tanich rozpuszczalników, a jednocześnie wydajnego i eliminującego niedogodności znanych dotychczas sposobów.
Sposób wytwarzania N-demetylo-azytromycyny, według wynalazku polega na tym, że 9-deoksy6-dezoksy-6,9-epoksy-9,9a-didehydro-9a-aza-homoerytromycynę A o wzorze 3, poddaje się reakcji z nadmiarem wodoru, wydzielającym się in situ w reakcji borowodorku z kwasem karboksylowym z utworzeniem mieszaniny pojedynczego i/lub potrójnego kompleksu karboksyborowodorku sodu o wzorze 5 lub o wzorze 6, zgodnie ze schematem Il i III, gdzie R oznacza wodór, grupę metylową, etylową, izopropylową, przy czym reakcję prowadzi się w alkoholu alifatycznym, korzystnie metanolu, w temperaturze od -10°C do 60°C, a produkt reakcji w postaci kompleksu N-demetylo-azytromycyny z borowodorkiem, zakwasza się kwasem, korzystnie kwasem solnym, z dodatkiem cukru, korzystnie glukozy, w roztworze wodnym do rozkładu kompleksu do wolnej N-demetylo-azytromycyny i izolację 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A poprzez wysalanie roztworem wodnym chlorku sodu do rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą, korzystnie acetonu, w temperaturze 10 25°C przy wysokim pH od 9 do 11, a następnie bezpośrednią krystalizację w temperaturze 10°C - 25°C, poprzez dodawanie wody do odpowiednio zatężonej mieszaniny acetonowej.
Pojedynczy lub potrójny kompleks borowodorku sodu z kwasem organicznym (wzór 5 i wzór 6) jest używany w reakcji redukcji cyklicznego imino-eteru erytromycyny A. Rodzaj użytego kompleksu uzależniony jest od stosunku molowego surowców, dlatego też ważne jest zachowanie odpowiedniePL 217 775 B1 go stosunku molowego. Reakcje otrzymywania kompleksów są egzotermiczne, dlatego korzystnie jest zastosować chłodzenie podczas dodawania kwasu organicznego i prowadzić ją w temperaturze -10°C do 0°C.
Reakcję redukcji cyklicznego imino-eteru erytromycyny A najkorzystniej prowadzi się z użyciem od 4 do 7 moli nadmiaru kompleksu karboksyborowodorku sodu w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alkoholu alifatycznym, zwłaszcza w metanolu w temperaturze od -10°C do temperatury 60°C, w ciągu 6-24 godzin.
Produkt reakcji otrzymuje się w postaci kompleksu N-demetylo-azytromycyny z borowodorkiem, który po zakwaszeniu kwasem, korzystnie kwasem solnym, z dodatkiem cukru, korzystnie glukozy, w roztworze wodnym rozkłada się do wolnej N-demetylo-azytromycyny, wyodrębnianej przez alkalizację zasadą, korzystnie wodorotlenkiem sodu.
W sposobie według wynalazku jako kompleksy karboksyborowodorku sodu stosuje się kompleksy borowodorku sodu z kwasem mrówkowym, kwasem octowym, kwasem propionowym, a jako rozpuszczalniki metanol, etanol i izopropanol.
W sposobie według wynalazku izolację 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A prowadzi się poprzez wysalanie roztworem wodnym chlorku sodu do rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą, korzystnie acetonu, w temperaturze 10 25°C, utrzymując wysokie pH od 9 11, a następnie bezpośrednią krystalizację w temperaturze 10°C - 25°C, poprzez dodawanie wody do mieszaniny acetonowej. Właściwe stężenie roztworu chlorku sodu oraz temperatura krystalizacji wpływają na zwiększenie wydajności procesu, czystość produktu oraz powstanie odpowiedniej postaci krystalicznej.
Związek o wzorze 1 wytwarzany sposobem według wynalazku jest poddawany redukcyjnemu N-metylowaniu w procesie Eschweilera-Clarka otrzymując 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycynę A (azytromycynę). Reakcję prowadzi się w roztworze acetonowym, przy użyciu nadmiaru formaldehydu i nadmiaru kwasu mrówkowego, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w ciągu 5 + 8 godzin (schemat 1).
9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycynę A otrzymuje się z wysoką wydajnością i o wysokiej czystości chromatograficznej.
Jakość i wydajność końcowego produktu 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A (azytromycyny) w dużym stopniu zależy od jakości użytej 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A (N-demetylo-azytromycyny).
Prowadzenie procesu syntezy i izolacji 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A sposobem według wynalazku, umożliwia zrealizowanie go w skali przemysłowej oraz otrzymanie produktu z wysoką czystością chromatograficzną. Zastosowanie tak otrzymanej surowej 9-deokso-9a-aza-9ahomoerytromycyny A w procesie otrzymywania azytromycyny wpływa znacząco na zwiększenie wydajności końcowej całego procesu.
Czystość otrzymanej azytromycyny oznaczono za pomocą analizy HPLC wykonanej zgodnie z wymaganiami Farmakopei Europejskiej EP.
Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku.
P r z y k ł a d I
Etap I g cyklicznego imino-eteru erytromycyny A rozpuszczono w 70 ml metanolu, schłodzono do temperatury -5 10°C i dodano porcjami 3,7 g borowodorku sodu. Mieszano 18 godzin, następnie dodano metanolowy roztwór kwasu mrówkowego (6,3 ml kwasu mrówkowego, 14 ml metanolu). Po dodaniu całej ilości kwasu mieszaninę ogrzano do temperatury 58 * 60°C i mieszano 3 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Ustawiono pH kwasem mrówkowym do wartości 6,5 * 6,8 i mieszano godzinę. Odfiltrowano wytrącony osad, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 115 ml wody i dodano 10 g glukozy. Całość schłodzono do temperatury 10 * 12°C. Zakwaszono do pH ~2 za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego i mieszano 30 minut. Do otrzymanego roztworu dodano 28,5 g chlorku sodu i 200 ml acetonu. Alkalizowano do pH ~10 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszano 30 minut i rozdzielano fazy. Fazę acetonową zatężono do objętości 65 * 75 ml. Następnie dodano w ciągu godziny 70 ml wody. Mieszano 30 minut. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 9,5 g 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, co potwierdzono badaniami:
• IR(KBr) 3435, 2974, 2943, 2920, 1730, 1639, 1457, 1382, 1330, 1281, 1173, 1110, 1053, 998, 958, 898
PL 217 775 B1 • Tt: 127,9 + 131,5°C • Zawartość metodą potencjometryczną: 99,3% (bezw.)
Etap Il g substancji otrzymanej w etapie I rozpuszczono w 32 ml acetonu, dodano 1,92 ml kwasu mrówkowego i 1,6 ml formaliny. Całość ogrzano do temperatury wrzenia i mieszano przez 7 godzin. Następnie schłodzono do temperatury pokojowej, dodano 48 ml wody i alkalizowano do pH ~10 wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Mieszaninę ogrzano do temperatury 45°C, mieszano 30 minut. Następnie schłodzono do temperatury 10°C i mieszano 30 minut. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Krystalizowano z mieszaniny aceton-woda. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 6,8 g azytromycyny (zawartość HPLC 98,8% - bezw.).
P r z y k ł a d II g cyklicznego imino-eteru erytromycyny A rozpuszczono w 60 ml metanolu, schłodzono do temperatury -5 * -10°C i dodano 3,4 g borowodorku sodu. Mieszano 5 godzin, następnie dodano metanolowy roztwór kwasu mrówkowego (5,4 ml kwasu mrówkowego, 12 ml metanolu). Po dodaniu całej ilości kwasu mieszaninę ogrzano do temperatury 58 * 60°C i mieszano 3 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Ustawiono pH kwasem mrówkowym do wartości 6,5 * 6,8 i mieszano godzinę. Odfiltrowano wytrącony osad, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 105 ml wody i dodano 8,4 g glukozy. Całość schłodzono do temperatury 10 * 12°C. Zakwaszono do pH ~2 za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego i mieszano 30 minut. Do otrzymanego roztworu dodano 25 g chlorku sodu i 170 ml acetonu. Mieszano 15 minut. Alkalizowano do pH ~10 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszano 30 minut. Fazę acetonową zatężono do objętości 60 * 70 ml. Następnie dodano w ciągu godziny 60 ml wody. Mieszano 30 minut. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 7,8 g 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, co potwierdzono badaniami:
• IR(KBr) 3437, 2978, 2946, 2922, 1734, 1640, 1459, 1384, 1331, 1283, 1175, 1114, 1053, 998, 960, 898 • Tt: 128,9 + 132,0°C • Zawartość metodą potencjometryczną: 98,9% (bezw.)
W celu otrzymania azytromycyny uzyskaną substancję poddaje się reakcji redukcyjnego N-metylowania i krystalizacji zgodnie z przepisem zawartym w przykładzie I (etap II).
P r z y k ł a d III g cyklicznego imino-eteru erytromycyny A rozpuszczono w 70 ml etanolu, schłodzono do temperatury -5 * -10°C i dodano 3,9 g borowodorku sodu. Mieszano 15 minut, dodano w czasie 3 godzin etanolowy roztwór kwasu mrówkowego (6,3 ml kwasu mrówkowego, 14 ml etanolu). Po dodaniu całej ilości kwasu mieszaninę ogrzano do temperatury 58 * 60°C i mieszano 3 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Ustawiono pH kwasem mrówkowym do wartości 6,5 * 6,8 i mieszano godzinę. Odfiltrowano wytrącony osad, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 115 ml wody i dodano 10 g glukozy. Całość schłodzono do temperatury 10 * 12°C. Zakwaszono do pH ~2 za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego i mieszano 30 minut. Do otrzymanego roztworu dodano 28,5 g chlorku sodu i 200 ml acetonu. Mieszano 15 minut. Alkalizowano do pH -10 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszano 30 minut. Fazę acetonową zatężono do objętości 65 * 75 ml. Następnie dodano w ciągu godziny 70 ml wody. Mieszano 30 minut. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 8,9 g 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, co potwierdzono badaniami:
• IR(KBr) 3550, 2972, 2941, 2920, 1734, 1640, 1460, 1379, 1346, 1283, 1168, 1109, 1063, 997, 957, 900 • Tt: 125,7 + 127,1°C • Zawartość metodą potencjometryczną: 99,7% (bezw.)
W celu otrzymania azytromycyny uzyskaną substancję poddaje się reakcji redukcyjnego N-metylowania i krystalizacji zgodnie z przepisem zawartym w przykładzie I (etap II).
P r z y k ł a d IV g cyklicznego imino-eteru erytromycyny A rozpuszczono w 70 ml izopropanolu, schłodzono do temperatury -5 * -10°C i dodano 3,9 g borowodorku sodu. Mieszano 15 minut, dodano w czasie 6 godzin izopropanolowy roztwór kwasu mrówkowego (6,3 ml kwasu mrówkowego, 14 ml izopropanolu). Po dodaniu całej ilości kwasu mieszaninę ogrzano do temperatury 58 - 60°C i mieszano 3 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Ustawiono pH kwasem mrówkowym do wartości
PL 217 775 B1
6,5 + 6,8 i mieszano godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 115 ml wody i dodano 10 g glukozy. Całość schłodzono do temperatury 10 + 12°C. Zakwaszono do pH ~2 za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego i mieszano 30 minut. Do otrzymanego roztworu dodano 28,5 g chlorku sodu i 200 ml acetonu. Mieszano 15 minut. Alkalizowano do pH ~10 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszano 30 minut. Fazę acetonową zatężono do objętości 65 + 75 ml. Następnie dodano w ciągu godziny 70 ml wody. Mieszano 30 minut. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 8,6 g 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, co potwierdzono badaniami:
• IR(KBr) 3434, 2973, 2942, 2923, 1731, 1638, 1457, 1381, 1329, 1281, 1172, 1110, 1053, 998, 958, 899 • Tt: 125,1 + 127,5°C • Zawartość metodą potencjometryczną: 99,0% (bezw.)
W celu otrzymania azytromycyny uzyskaną substancję poddaje się reakcji redukcyjnego N-metylowania i krystalizacji zgodnie z przepisem zawartym w przykładzie I (etap II).
P r z y k ł a d V g cyklicznego imino-eteru erytromycyny A rozpuszczono w 70 ml metanolu, schłodzono do temperatury -5 + -10°C i dodano 3,9 g borowodorku sodu. Mieszano godzinę, dodano w czasie 3 godzin metanolowy roztwór kwasu octowego (6,3 ml kwasu octowego, 14 ml metanolu). Po dodaniu całej ilości kwasu mieszaninę ogrzano do temperatury 58 - 60°C i mieszano 3 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Ustawiono pH kwasem octowym do wartości 6,5 + 6,8 i mieszano godzinę. Odfiltrowano wytrącony osad, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 115 ml wody i dodano 10 g glukozy. Całość schłodzono do temperatury 10 + 12°C. Zakwaszono do pH ~2 za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego i mieszano 30 minut. Do otrzymanego roztworu dodano 28,5 g chlorku sodu i 200 ml acetonu. Alkalizowano do pH ~10 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszano 30 minut i rozdzielono fazy. Fazę acetonową zatężono do objętości 65 + 75 ml. Następnie dodano w ciągu godziny 70 ml wody. Mieszano 30 minut. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 9,3 g 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, co potwierdzono badaniami:
• IR(KBr) 3435, 2974, 2943, 2925, 1733, 1640, 1456, 1382, 1330, 1281, 1174, 1110, 1073, 997,
958, 898 • Tt: 126,1 + 128,5°C • Zawartość metodą potencjometryczną: 98,4% (bezw.)
W celu otrzymania azytromycyny uzyskaną substancję poddaje się reakcji redukcyjnego N-metylowania i krystalizacji zgodnie z przepisem zawartym w przykładzie I (etap II).
P r z y k ł a d VI.
g cyklicznego imino-eteru erytromycyny A rozpuszczono w 70 ml metanolu, schłodzono do temperatury -5 + -10°C i dodano 3,7 g borowodorku sodu. Mieszano 15 minut, dodano w czasie 8 godzin metanolowy roztwór kwasu mrówkowego (6,3 ml kwasu mrówkowego, 14 ml metanolu). Po dodaniu całej ilości kwasu mieszaninę ogrzano do temperatury 58 - 60°C i mieszano 3 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Ustawiono pH kwasem mrówkowym do wartości 6,5 + 6,8 i mieszano godzinę. Odfiltrowano wytrącony osad, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 115 ml wody i dodano 10 g glukozy. Całość schłodzono do temperatury 10 + 12°C. Zakwaszono do pH ~2 za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego i mieszano 30 minut. Do otrzymanego roztworu dodano 28,5 g chlorku sodu i 200 ml acetonu. Alkalizowano do pH -10 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszano 30 minut i rozdzielono fazy. Fazę acetonową zatężono do objętości 65 + 75 ml. Następnie dodano w ciągu godziny 70 ml wody. Mieszano 30 minut. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 9,4 g 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, co potwierdzono badaniami:
• IR(KBr) 3443, 2971, 2939, 2890, 1727, 1614, 1463, 1381, 1332, 1280, 1184, 1093, 1053, 996, 957, 899 • Tt: 128,3 + 129,8°C • Zawartość metodą potencjometryczną: 99,3% (bezw.)
W celu otrzymania azytromycyny uzyskaną substancję poddaje się reakcji redukcyjnego N-metylowania i krystalizacji zgodnie z przepisem zawartym w przykładzie I (etap II).
Claims (7)
1. Sposób otrzymywania N-demetylo-azytromycyny przez redukcję związku o nazwie 9-deokso-6-dezoksy-6,9-epoksy-9,9a-didehydro-9a-aza-homoerytromycyna A, znamienny tym, że 9-deoksy-6-dezoksy-6,9-epoksy-9,9a-didehydro-9a-aza-homoerytromycynę A, o wzorze 3, poddaje się reakcji redukcji nadmiarem wodoru, wydzielającym się in situ w reakcji borowodorku z kwasem karboksylowym z utworzeniem mieszaniny pojedynczego i/lub potrójnego kompleksu karboksyborowodorku sodu o wzorze 5 lub o wzorze 6, gdzie R oznacza wodór, grupę metylową, etylową, izopropylową, przy czym reakcję prowadzi się w alkoholu alifatycznym, korzystnie metanolu, w temperaturze od -10°C do 60°C, a produkt reakcji w postaci kompleksu N-demetylo-azytromycyny z borowodorkiem, zakwasza się kwasem, korzystnie kwasem solnym, z dodatkiem cukru, korzystnie glukozy, w roztworze wodnym do rozkładu kompleksu do wolnej N-demetylo-azytromycyny i izolację 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A poprzez wysalanie roztworem wodnym chlorku sodu do rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą, korzystnie acetonu, w temperaturze 10 25°C przy wysokim pH od 9 do 11, a następnie bezpośrednią krystalizację w temperaturze 10°C - 25°C, poprzez dodawanie wody do odpowiednio zatężonej mieszaniny acetonowej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję redukcji cyklicznego imino-eteru erytromycyny A najkorzystniej prowadzi się z użyciem od 4 do 7 moli nadmiaru kompleksu karboksyborowodorku sodu, w metanolu w temperaturze ok. -5°C.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się chłodzenie podczas dodawania kwasu organicznego i reakcję prowadzi się w temperaturze od -10°C do 0°C.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję redukcji cyklicznego imino-eteru erytromycyny A najkorzystniej prowadzi się z użyciem od 4 do 7 moli nadmiaru kompleksu karboksyborowodorku sodu w alkoholu alifatycznym, zwłaszcza w metanolu w temperaturze od -5°C do 60°C, w ciągu 6 * 24 godzin.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kompleksy karboksyborowodorku sodu stosuje się kompleksy borowodorku sodu z kwasem mrówkowym, kwasem octowym, kwasem propionowym, a jako rozpuszczalniki metanol, etanol i izopropanol.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt reakcji otrzymuje się w postaci kompleksu N-demetylo-azytromycyny z borowodorkiem, który po zakwaszeniu kwasem, korzystnie kwasem solnym, z dodatkiem cukru, korzystnie glukozy, w roztworze wodnym rozkłada się do wolnej N-demetylo-azytromycyny.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że izolację 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A prowadzi się poprzez wysalanie roztworem wodnym chlorku sodu do rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą, korzystnie acetonu, w temperaturze 10 * 25°C, utrzymując wysokie pH od 9 do 11, a następnie bezpośrednią krystalizację w temperaturze 10 * 25°C poprzez dodawanie wody do mieszaniny acetonowej.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL397204A PL217775B1 (pl) | 2011-12-01 | 2011-12-01 | Sposób syntezy i izolacji N-demetylo-azytromycyny |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL397204A PL217775B1 (pl) | 2011-12-01 | 2011-12-01 | Sposób syntezy i izolacji N-demetylo-azytromycyny |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL397204A1 PL397204A1 (pl) | 2013-06-10 |
PL217775B1 true PL217775B1 (pl) | 2014-08-29 |
Family
ID=48539527
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL397204A PL217775B1 (pl) | 2011-12-01 | 2011-12-01 | Sposób syntezy i izolacji N-demetylo-azytromycyny |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL217775B1 (pl) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104177456B (zh) * | 2013-05-23 | 2016-07-13 | 长春海悦药业有限公司 | 一种阿奇霉素药物原料及制剂和用途 |
-
2011
- 2011-12-01 PL PL397204A patent/PL217775B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL397204A1 (pl) | 2013-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0283055B1 (en) | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolide-a-compounds, methods and intermediates for the manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof | |
US6013778A (en) | Process for the preparation of azithromycin | |
US6451990B1 (en) | Azithromycin preparation in its noncryst alline and crystalline dihydrate forms | |
CN106749771A (zh) | 一种高纯度的舒更葡糖钠制备方法 | |
FI110781B (fi) | Välituote atsitromysiiniä varten, menetelmä välituotteen ja atsitromysiinin valmistamiseksi | |
IL190643A (en) | New derivatives of dihydropauduarithromycin | |
HU193886B (en) | Process for preparing epimer azahomoerythromycin a derivatives | |
WO2010048486A1 (en) | Method of synthesizing macrolide compounds | |
EP2471795B1 (en) | Method for preparing prasugrel | |
KR100491183B1 (ko) | 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물 | |
NO155932B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive erytromycin-derivater. | |
EP0410433B1 (en) | Tylosin derivatives | |
PL217775B1 (pl) | Sposób syntezy i izolacji N-demetylo-azytromycyny | |
JP4888840B2 (ja) | ピラゾール−o−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体 | |
US20090062518A1 (en) | Process for production of glucopyranosyloxypyrazole derivative | |
CA2062933C (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin a | |
SK37199A3 (en) | Compound 6-o-methyl erythromycin a 9-hydrazon, method for the preparation of 6-o-methyl erythromycin a 9-hydrazon and method for the preparation of 6-o-methyl erythromycin a 9-oxime | |
EP2963048A1 (en) | Method for producing -halo-tetraacyl glucose | |
US20040158059A1 (en) | Process for the preparation of ribofuranose derivatives | |
WO2003102009A1 (en) | Process for preparing high purity azithromycin | |
CN102603825B (zh) | 5-硫代吡喃木糖的衍生物 | |
NZ568763A (en) | Method for demethylating the 3'-dimethylamino group of erythromycin compounds | |
CN106831761A (zh) | 顺式四氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑2,5(3H,6H)‑二酮的合成方法 | |
JP5478612B2 (ja) | コルヒチンおよびチオコルヒチンのグリコシド化の方法 | |
ES2198302T3 (es) | Derivados de 3-desoxi-desmicosina y su procedimiento de preparacion. |