FI58631B - Foerfarande foer 11a-dehalogenering av 11a-halo-6-metylentetracykliner - Google Patents
Foerfarande foer 11a-dehalogenering av 11a-halo-6-metylentetracykliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI58631B FI58631B FI1687/74A FI168774A FI58631B FI 58631 B FI58631 B FI 58631B FI 1687/74 A FI1687/74 A FI 1687/74A FI 168774 A FI168774 A FI 168774A FI 58631 B FI58631 B FI 58631B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- halo
- deoxy
- compound
- demethyl
- methylene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 phosphorus (II) compound Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical group 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical group OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBDFYIWSIMPARI-UHFFFAOYSA-N tris(1-methoxycyclohexa-2,4-dien-1-yl)phosphane Chemical compound COC1(CC=CC=C1)P(C1(CC=CC=C1)OC)C1(CC=CC=C1)OC CBDFYIWSIMPARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- HASCQPSFPAKVEK-UHFFFAOYSA-N dimethyl(phenyl)phosphine Chemical compound CP(C)C1=CC=CC=C1 HASCQPSFPAKVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N dithionous acid Chemical class OS(=O)S(O)=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical group [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Ι."νΓ"-Ί Γβ, .... KUULUTUSJULKAISU c Q . 7 .
ifSTto [Β] (11) UTLAGG N I NGSSKRI FT 58631 C Patentti myönnetty 10 03 1931
Patent aeddelat ^^— (S1) Kv.ik?/he.a3 C 07 C 103/19 SUOM I —FI N LAN D (21) ftMnttllttlMmu·—ΛββΒβΜβΙαΛιι 1687/7^
(22) Hakemlsptlvt — AiwMcnlntriae 03.06.7U
(FI)
(23) AlkvpUvl—GMd|httad>g O3.06.7U
(41) Tulhrt JulklMksI — BIMt efTtntllj 22.12. Th
Patentti- ja r«kifterihall!tu* (44) Nlhttvikslptnon ]t kuuLjulkalwn pvm. —
Patent· och re^isterttyrelaan AmMcm utlagd och utUkrlfMn publlcerad 28.ll.80 (32)(33)(31) mp|kwi-B«|M prioritet 21.06.73 USA(US) 372308 Toteennäytetty-Styrkt (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York 17, N.Y., USA(US) (72) Hermann Faubl, ifystic, Connecticut, USA(US) (7U) 0y Kolster Ab (5I4) Menetelmä lla-halo-6-metyleenitetrasykliinien lla-dehalogenoimiseksi -Förfarande för lla-dehalogenering av lla-halo-6-metylentetracykliner Tämä keksintö koskee menetelmää 11a-halo-6-metyleenitetrasykliinien 1la-dehalogenoimiseksi.
11a-halo-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleenitetrasykliinit, joista tässä mukavuussyistä käytetään nimitystä 11a-halo-6-metyleenitetrasykliinit, muodostavat tärkeän ja tunnustetun luokan välituotteita, joita käytetään tetrasykliinityyppisten antibioottien jatkosynteesiin, kuten esimerkiksi arvokkaiden ja laajalti käytettyjen antibioottien 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliinin ja 6 °(.-deoksi-5-hydroksitetrasykliinin, jotka valmistetaan 11a-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5“hydroksi-tetrasykliinistä, edullinen 11a-dehalogenoimalla ja jälkimmäinen 11a-dehaloge-noimalla ja pelkistämällä 6-metyleeniryhmä.
Aikaisemmin tunnettuja menetelmiä 11a-halotetrasykliinien 1la-dehalogenoimiseksi mukaanluettuna 11a-halo-6-metyleenitetrasykliinin dehalogenoi-minen, käsitellään US-patentissa 3 0U3 875, myönnetty 10. heinäkuuta 1962.
2 58631 Nämä menetelmät käsittävät joukon erilaisia reaktioita, kuten 11a-halotetra-sykliinien käsittelemisen (a) laimealla jodivetyhapon vesiliuoksella, (b) sinkkimetallilla protoniluovuttajan, kuten etikkahapon läsnäollessa, (c) 11a-bromi- ja 11a-jodi-yhdisteiden tapauksessa keittämällä tuotetta liuottimen kanssa, joka pystyy reagoimaan bromin tai jodin kanssa (asetoni, metanoli jne.)» (d) vaihtoehtoisesti käsittelemällä natriumjodidilla orgaanisessa liuottimessa ja sen jälkeen käsittelemällä saatua jodiyhdistettä metallisella sinkillä, (e) käsittelemällä metallisulfiiteilla ja hydrosulfiiteilla, varsinkin aikaiimetailisuolat (Na, K, Li) ovat sopivia, ja (f) katalyyttisesti hydraamalla 11a-tetrasykliini reaktioinertissä väliaineessa vedyllä jalometallikatalysaattorin läsnäollessa.
Ranskalaisessa patentissa 2 136 138 kuvataan edelleen menetelmä, jossa suoritetaan sähkökemiallinen dehalogenointi.
Borovitz et ai., Tetrahedron Letters, n:o 11, 1+71-1+ (1962), Partos et ai., J. Am. Chem. Soc. 87, 5068-75 (1965), ja Borovitz et ai., J. Org. Chem. 33, 3686-90 (1968) esittävät oC-halo-organoyhdisteiden, esim. ketonien ja nitriilien dehalogenoimista tertiääristen fosfiinien avulla. Borovitz et ai., J. Org. Chem. 3l+, 2687-92 (1969) kuvaavat difenyylifosfiinin, sekundaarisen fosfiinin, käyttöä dehalogenointlaineena 06-haloketoneille. Pudovik et ai., Zhur Obschei Khim. 28, 1I+96-15OO (1958), (C.A. 53, 216 g), ja Kreutzkamp et ai., Ann. 609, 39 (1957), ovat osoittaneet trietyylifosfiitin toimivan dehalogenointiaineena.
Näillä tunnetuilla menetelmillä 11a-halotetrasykliinien 11a-dehalo-genoimiseksi on haittoja johtuen kalliitten katalysaattorien (menetelmä f) tai kalliin laitteiston (sähkökemiallinen dehalogenointi) käytöstä; reaktio-seoksista, jotka ovat usein vaikeita erottaa sivutuotteista, ja usein epätäydellisestä muuttumisesta 11a-dehalogenoiduksi tuotteeksi.
Nyt on keksitty, että 11a-halotetrasykliinit voidaan helposti dehalo-genoida saattamalla ne kosketuksiin sekundaarisen tai tertiäärisen fosfiinin tai tertiäärisen fosfiitin kanssa.
Keksinnön mukaan esitetään menetelmä 1la-halo-6-metyleenitetraeykliini-yhdisteen 11a-dehalogenoimiseksi, jossa menetelmässä yhdiste saatetaan reaktioon reaktioinertissä liuottimessa vähintään ekvivalenttisen määrän kanssa fosfori(III)-yhdistettä, jonka kaava on r1r2r3p 1 3 58631 joissa kukin symboleista ja merkitsevät 1-1+ hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä, metoksisubstituoitua fenyyliä ja R^ on vety tai R^
Suurin mielenkiinto kohdistuu erityisesti 11a-halo-6-metyleenitetra-sykliineihin, joilla on alla esitetty kaava, koska näiden 11a-dehalogenoiduilla analogeilla on yleisesti tärkeä asema antibakteerisina aineina ja välituotteina, X CH2 y n(ch3)2 γτγγ °H m VYSrV- co”2 OH 0 0 0 sekä näiden happoadditiosuoloihin, kun kaavassa X on vety tai kloori, Y on vety, hydroksi tai alkanoyylioksi, jossa on 1-8 hiiliatomia ja Z on kloori tai bromi.
Yllä olevan kaavan mukaisista 11a-halo-6-metyleenitetrasykliineistä ovat erityisen kiinnostavia ne, joissa Z on kloori, tämä johtuen yllä esitetystä syystä sekä tosiasiasta, että 11a-kloori-johdannaisia voidaan sopivasti valmistaa, ja koska ne ovat suhteellisesti pysyvämpiä kuin vastaavat 11a-bromi-ja 11a-jodijohdannaiset ja siten helposti eristettävissä ja varastoitavissa ilman hajoamista.
Erityisesti kiinnostusta on olemassa yhdisteeseen 11a-kloori-6-deraetyyli- 6-deoksi-6-metyleenitetrasykliini (X = H, Y = OH, Z = Cl), jota käytetään välituotteena tuotettaessa 6oC-deoksi-5-hydroksitetrasykliiniä, joka on laajaspektrisenä antibioottina erittäin arvokas ihmiskunnalle.
Keksinnön menetelmässä käsitellään varsinkin yllä olevan kaavan mukaista 11a-halotetrasykliiniä tai sen happoadditiosuolaa sopivassa liuotti-messa sekundaarisella tai tertiäärisellä fosfiinilla. Sopivia liuottimia ovat hydroksyylipitoiset liuottimet, kuten vesi, alkaanihapot ja substituoidut alkaanihapot, joissa substituentteina voi olla alempi alkoksi, hydroksi tai sysiäni; alkoholi ja substituoidut alkoholit, joissa substituentteina voi olla hydroksi tai alempi alkoksi. Edullisia liuottimia ovat vesi, metanoii, etanoli, ja näiden seokset. Edelleen voidaan käyttää tällaisten hydroksyylipitoisten liuottimien seoksia hydroksyyliryhmiä sisältämättömien liuottimien kanssa, joita ovat esim. alempien alkaanihappojen alemmat alkyyliesterit (metyyli-asetaatti, etyyliasetaatti, metyylipropionaatti), tetrahydrofuraani, dioksaani, u 58631 aromaattiset hiilivedyt (esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni), ketonit (esim. asetoni, metyyli-isobutyyliketoni) ja di(alempialkyyli)-alkaanihappoamidit (esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi). Lisäksi, milloin dehalogenointiaineena oleva fosfiini tai fosfiitti on reaktiolämpötilassa neste, se voi toimia sekä reaktanttina että liuottimena.
Reaktion lämpötila ei ole kriittinen. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, so. 20°C:sta liuotinsysteemin kiehumapisteeseen käytettäessä dehalogenointiaineena sekundaarista tai tertiääristä fosfiinia. Voidaan käyttää myös alempia lämpötiloja, mutta niillä ei saavuteta mitään etuja, koska reaktio näyttää olevan suhteellisen hidas alemmissa lämpötiloissa. Edullisin reaktiolämpötila käytännön kannalta on huoneen lämpötila, so. 20~30°C. Korkeammilla lämpötiloilla on tietenkin etuna niiden reaktiota nopeuttava vaikutus ja haittana, vaikkakin suhteellisen pienenä, niiden vaatima suurempi varovaisuus reaktion suorituksessa suuressa mittakaavassa, kun käytetään haihtuvia liuottimia. Käytettäessä tertiäärisiä fosfiitteja dehalogenointiaineina sopiva reaktiolämpötila on 50°C:sta liuotinsysteemin kiehumapisteeseen. Alle 50°C:ssa reaktio on liian hidas ollakseen käytännöllinen.
11a-halo-6-metyleenitetrasykliini-reaktantteja voidaan käyttää amfoteeri-sena tai emäs-muotona tai happoadditiosuolana. Käytännössä niitä yleensä käytetään happoadditiosuolana, koska tämä on muoto, jossa ne normaalisti eristetään. Reaktion kannalta on yleensä epäoleellista, mitä happoadditiosuolaa käytetään. Hydrokloridi- ja p-tolueenisulfonaattisuolat ovat ne suolamuodot, joina 11a-halo-β-metyleenitetrasykliinit yleensä varsinkin suuren mittakaavan valmistuksessa eristetään, ja ovat siten ne muodot, joissa 11a-halo-6-metyleenitetrasykliinejä tavallisesti käytetään.
11a-halo-6-metyleenitetrasykliinin ei tarvitse liueta täydellisesti käytettyyn liuottimeen. Reaktio tapahtuu tyydyttävästi seoksissa, joihin 11a-halo-6-metyleenitetrasykliini on vain osittain liukeneva.
Fosfiinit, jotka ovat erityisen arvokkaita tämän keksinnön käytössä, ovat sekundaarisia ja tertiäärisiä fosfiineja, joilla on kaava
r1r2r3p I
jossa sekä R^ että R^ valitaan seuraavista: 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, fenyyli, metoksisubstituoitu fenyyli ja R^ on vety tai R^.
Pääasiallinen mielenkiinto kohdistuu tertiäärisiin aryylifosfiineihin, koska näillä aineilla saadaan edullisimmat saannot.
11a-halo-6-metyleenitetrasykliini-reaktantti ja dehalogenointiaine 5 58631 saatetaan yleensä reaktioon keskenään moolisuhteessa 1:1 - 1:3. Edullisin moolisuhde 11a-halo-6-metyleenitetrasykliini-yhdisteen suhde dehaloge-nointiaineeseen on 1:1 - 1:5· Voidaan käyttää korkeampia suhteita, mutta ne eivät ole tarkoituksenmukaisia. Vähemmän kuin yhden dehalogenointiaineen moolin käyttäminen ei ole edullista, koska tällöin saadaan epätäydellinen reaktio ja huonoja saantoja.
Tuotteet eristetään 6-metyleenitetrasykliinien yleisesti tunnetuilla eristämismenetelmillä, kuten uuttamalla ja saostEmalia. Dehalogenointiaineet ja tuotteet, joiksi ne muuttuvat, eivät näytä häiritsevän eristysprosessia.
Esimerkki I
6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-p-tolueeni-sulfonaatti
Sekoitettuun 11a-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6~metyleeni-5-hydroksi-tetrasykliini-p-tolueenisulfonaatin (6,1+295 g» 10 mmoolia) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (12 ml) ja bentseenissä (7 ml) lisätään huoneen lämpötilassa trifenyylifosfiinia (3,931+3 g, 15 mmoolia). Seos lämpenee, ja sitä kuumennetaan 90°C:ssa 50 minuuttia. Sitten se jäähdytetään ja kaadetaan bentseeniin (375 ml). Saostunut keltainen kiinteä aine, dehalogenoitu tuote, erotetaan suodattamalla, pestään dietyylieetterillä ja ilmakuivataan (U,275 gj 70,6 %). Se identifioidaan NMR:llä 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksi-tetrasykliiniksi.
Suodos ja pesunesteet yhdistetään, pestään peräkkäin vedellä (2 x 100 ml) ja suolaliuoksella (1 x 50 ml) ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saadaan ruskehtava jäännös (3»306 g). Jäännös liuotetaan kloroformiin ja kromatografoidaan piigeelipatsaalla.' Eluoimalla kloroformilla ja sitten 15 %'· sella etyyliasetaatti/kloroformilla ja haihduttamalla eluaatti saadaan trifenyylifosfiinioksidia 93 $:n saannolla (sp. 155-157°C).
Laskien talteenotetun trifenyylifosfiinioksidin määrästä 11a-kloori-yhdisteen muuttuminen deskloori-analogiksi on vähintään 93 %:nen. Syynä siihen, että 11a-deshalo-analogia eristetään alle 93 $:n saannolla, on tuotteen epätäydellinen saostuminen bentseenillä.
Esimerkki II
6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-sulfosali- sylaatti A. Tri(n-butyyli)fosfiinin metanoliliuos (0,62 ml, 5 mmoolia) lisätään huoneen lämpötilassa 11a-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5~hydroksi-tetrasykliini-hydrokloridin (1,536 g, 3,1 mmoolia) liuokseen metanolissa (15 ml), , 58631 o ja seosta sekoitetaan 20 tuntia. Yhtä kolmasosaa reaktioseoksesta käsitellään sulfosalisyylihappoliuoksella (1 ml, 1-m vesiliuos), seosta sekoitetaan 15 minuuttia, sitten suodatetaan otsikon yhdisteen saamiseksi (0,l2l g, 61 $), joka identifioidaan ultravioletti-, infrapuna- ja NMR-spektrillä.
Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös jaetaan veden ja kloroformin kesken. Vesifaasi erotetaan, uutetaan kloroformilla (2 x 10 ml), ja yhdistetyistä uutoksista poistetaan väri, ne kuivataan (Na^SO^) ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu viskoosinen öljy kiteytyy seisotettaessa korkeatyhjössä (0,135 gs 62 %).
Massaspektri osoitti sen olevan tri(n-hutyyli)fosfiinioksidia.
B. Kohdan A jäljelle jääneestä reaktioseoksesta saostui seisotettaessa 3 vuorokautta keltainen kiinteä aine. Se suodatettiin, pestiin bentseenillä ja ilmakuivattiin (0,658 g 69 #:n saanto 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-hydrokloridia, joka identifioitiin ohutlevykromatog-rafialla systeemissä tetrahydrofuraani/vesi (95/5) piigeelilevyillä pH 6,0:ssa. Esimerkki III
6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5~hydroksitetrasykliini-sulfosalisylaatti 11a-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-hydrokloridin (2,052 g, 1,0 mmoolia) liuokseen asetonissa (10 ml) ja vedessä (2 ml) lisätään huoneen lämpötilassa tris (1-metoksifenyyli )fosfiinia (1,61 g, 1.2 mmoolia) viiden minuutin kuluessa. Tapahtuu lievästi eksoterminen reaktio, ja lämpötilan pitämiseksi huoneen lämpötilassa käytetään vesihaudetta. Tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos väkevöidään alennetussa paineessa asetonin poistamiseksi. Sitten lisätään metanolia (20 ml) ja sen jälkeen sulfosalisyyli-hapon 10 %:sta. metanoliliuosta (15 ml). Seosta sekoitetaan 1 tuntia, sitten se jäähdytetään noin 15°C:hen. Kiinteä tuote suodatetaan, pestään kylmällä metanolilla (2 x 5 ml) ja kuivataan tyhjössä (2,5l g otsikon tuotetta, 96.2 %). Se on identtinen esimerkin II tuotteen kanssa.
Esimerkki IV
6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-hydrokloridi Toistamalla esimerkin III menetelmä, mutta käyttäen 1,2 mmoolia dimetyylifenyylifosfiinia tris(l-metoksifenyyli)fosfiinin sijasta saadaan 1,598 g (81 %) otsikon tuotetta.
Esimerkki V
6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-sulfosali- sylaatti 7 58631 11a-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliä, ni-p-tolueenisulfonaatin (2,927 g» ^+,51 mmoolia), metanolin (30 ml), veden (1* ml) ja trifenyylifosfiinin (1,205 g, *+,60 mmoolia) seosta sekoitetaan typpiatmos-fäärissä huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Metanolia (18 ml) ja sulfosalisyyli-hapon vesiliuosta (20 ml 10 $:sta liuosta) lisätään seokseen, jota sekoitetaan perusteellisesti, sitten seoksen annetaan kiteytyä seisottamalla sitä 18 tuntia. Tuote suodatetaan, pestään kylmällä metanolilla (0~5°C) ja kuivataan. Saanto = 2,671 g» 88 %:n saanto.
Esimerkki VI
6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-hydrokloridi
Difenyylifosfiinia (27>21 mg, 0,1575 mmoolia) lisätään 11a-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5“hydroksitetrasykliini-hydrokloridin (25,7 mg, 0,050 mmoolia) liuokseen metanolissa (1,5 ml) typpiatmosfäärissä. Seosta sekoitetaan 28 tuntia, sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Öljymäinen jäännös pestään eetterillä (3 x 1 ml) ja liuotetaan sitten metanoliin (0,32 ml). Seokseen lisätään sulfosalisyylihapon vesiliuosta (0,16 ml 10 %-.sta. liuosta), ja seosta sekoitetaan yli yön. Seos lämmitetään 38-l+0°C:seen, ja nestefaasi haihdutetaan noin 0,5 ml:ksi johtamalla lämpimään liuokseen typpikaasua.
Sitten lingotaan, päällä oleva neste pipetoidaan pois, ja kiteet pestään eetterillä (1 ml). Päällä oleva neste viedään sitten Amberlite IR-1+5 patsaalle (heikosti emäksisen anioninvaihtajähartsin hydroksidimuoto, valmistaja Rohm & Haas CO.). Ioninvaihtajahartsi lietetään 1-n kloorivedyn metanoli-liuokseen, patsas pakataan ja huuhdotaan perusteellisesti metanolilla. Päällä oleva neste viedään patsaan läpi, eluaatti kootaan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään etanolia, ja liuos haihdutetaan alennetussa paineessa tuotteen saamiseksi täysin kuivaksi. Saanto 15 mg, 1+5,1+ %·
Claims (1)
- 58631 8 Patenttivaatimus: Menetelmä kaavan X CHg Y N(CH3) · °h - C0NH2 T H z Π OH !j OH 0 0 0 mukaisen 11a-halo-6-metyleenitetrasykliiniyhdisteen 11a-dehalogenoimiseksi, jossa kaavassa X on vety tai kloori, Y on vety, hydroksi tai 1-8 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksi ja Z on kloori tai bromi, saattamalla yhdiste reagoimaan inertissä liuottimessa dehalogenointiaineen kanssa, jolloin saadaan 6-metyleenitetrasykliiniyhdiste, jonka kaava on x ch2 y n(ch3)2 OH 0 OH °H 0 jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen 11a-halo-6-metyleenitetrasykliiniyhdiste saatetaan reagoimaan vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa fosfori(lII)yhdistettä, jonka kaava on R^gRgP I jossa R1 ja R2 ovat 1-U hiiliatomia sisältäviä alkyyli-, fenyyli- tai metoksisubstituoituja fenyyliryhmiä ja R^ on vety tai R^
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37230873A | 1973-06-21 | 1973-06-21 | |
| US37230873 | 1973-06-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI168774A FI168774A (fi) | 1974-12-22 |
| FI58631B true FI58631B (fi) | 1980-11-28 |
| FI58631C FI58631C (fi) | 1981-03-10 |
Family
ID=23467606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1687/74A FI58631C (fi) | 1973-06-21 | 1974-06-03 | Foerfarande foer 11a-dehalogenering av 11a-halo-6-metylentetracykliner |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4126639A (fi) |
| JP (1) | JPS5719095B2 (fi) |
| AT (1) | AT337358B (fi) |
| BE (1) | BE815776A (fi) |
| CA (1) | CA1110618A (fi) |
| CH (1) | CH585696A5 (fi) |
| CS (1) | CS175380B2 (fi) |
| DD (1) | DD113893A5 (fi) |
| DE (1) | DE2427420C2 (fi) |
| DK (1) | DK153756C (fi) |
| ES (1) | ES426893A1 (fi) |
| FI (1) | FI58631C (fi) |
| FR (1) | FR2234272B1 (fi) |
| GB (1) | GB1459861A (fi) |
| HK (1) | HK26879A (fi) |
| HU (1) | HU169605B (fi) |
| IE (1) | IE39758B1 (fi) |
| IL (1) | IL44875A (fi) |
| KE (1) | KE2929A (fi) |
| LU (1) | LU70248A1 (fi) |
| MY (1) | MY7900232A (fi) |
| NL (1) | NL179476C (fi) |
| NO (1) | NO146597C (fi) |
| PH (1) | PH10281A (fi) |
| PL (1) | PL89987B1 (fi) |
| RO (1) | RO67373A (fi) |
| SE (1) | SE416646B (fi) |
| SU (1) | SU512698A3 (fi) |
| YU (1) | YU39461B (fi) |
| ZA (1) | ZA743341B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU41093B (en) * | 1978-04-12 | 1986-12-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 6-deoxy-5hydroxy-tetracycline |
| DK386784A (da) * | 1983-08-17 | 1985-02-18 | Hovione Int Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-tetracykliner |
| US4987242A (en) * | 1988-10-28 | 1991-01-22 | Jagmohan Khanna | Hydrogenation catalyst useful in the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2742510A (en) * | 1955-06-17 | 1956-04-17 | Kellogg M W Co | Process for dehalogenation of organic compounds |
| US3043875A (en) * | 1959-10-22 | 1962-07-10 | Pfizer & Co C | Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation |
| FR1430859A (fi) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
| US3250809A (en) * | 1962-09-06 | 1966-05-10 | Pfizer & Co C | 6-deoxy-6-demethyl-6-halomethylene tetracyclines and their 11a-chloro and fluoro derivatives |
| NL128202C (fi) * | 1964-01-21 | |||
| DE1245360B (de) * | 1965-11-17 | 1967-07-27 | Knapsack Ag | Verfahren zur Herstellung eines aus 1,2-Dichlorbuten-(2), 1, 3-Dichlorbuten-(2) und 2 ,3-Dichlorbuten-(1) bestehenden Gemisches |
| US3484483A (en) * | 1966-10-31 | 1969-12-16 | Pfizer & Co C | Process for producing alpha-6-deoxytetracyclines |
| US3649700A (en) * | 1966-12-20 | 1972-03-14 | Knapsack Ag | Process for the dehydrochlorination of chlorinated hydrocarbons |
| US3444198A (en) * | 1967-02-13 | 1969-05-13 | Pfizer & Co C | Process for producing alpha-6-deoxytetracyclines |
| CA942743A (en) * | 1970-07-03 | 1974-02-26 | Ivan Villax | Process for producing 6-methylenetetracyclines and 6-deoxytetracyclines |
| GB1349043A (en) * | 1971-04-05 | 1974-03-27 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for the preparation of 6-demethyl-6-deoxy-6-methylene tetracyclines |
-
1974
- 1974-01-02 GB GB10674A patent/GB1459861A/en not_active Expired
- 1974-05-09 SE SE7406228A patent/SE416646B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-21 IL IL44875A patent/IL44875A/en unknown
- 1974-05-21 IE IE1075/74A patent/IE39758B1/xx unknown
- 1974-05-23 PH PH15857*A patent/PH10281A/en unknown
- 1974-05-24 ZA ZA00743341A patent/ZA743341B/xx unknown
- 1974-05-30 FR FR7418795A patent/FR2234272B1/fr not_active Expired
- 1974-05-31 BE BE1006001A patent/BE815776A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-31 NL NLAANVRAGE7407368,A patent/NL179476C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-31 YU YU1511/74A patent/YU39461B/xx unknown
- 1974-05-31 AT AT453674A patent/AT337358B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-06-03 CS CS3933A patent/CS175380B2/cs unknown
- 1974-06-03 ES ES426893A patent/ES426893A1/es not_active Expired
- 1974-06-03 FI FI1687/74A patent/FI58631C/fi active
- 1974-06-04 SU SU2035053A patent/SU512698A3/ru active
- 1974-06-04 DK DK298074A patent/DK153756C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-06-04 NO NO742004A patent/NO146597C/no unknown
- 1974-06-05 RO RO7479057A patent/RO67373A/ro unknown
- 1974-06-05 LU LU70248A patent/LU70248A1/xx unknown
- 1974-06-05 HU HUPI422A patent/HU169605B/hu unknown
- 1974-06-05 JP JP6382774A patent/JPS5719095B2/ja not_active Expired
- 1974-06-05 DE DE2427420A patent/DE2427420C2/de not_active Expired
- 1974-06-05 PL PL1974171659A patent/PL89987B1/xx unknown
- 1974-06-05 CH CH769174A patent/CH585696A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-11 CA CA202,189A patent/CA1110618A/en not_active Expired
- 1974-06-19 DD DD179277A patent/DD113893A5/xx unknown
-
1976
- 1976-11-19 US US05/743,395 patent/US4126639A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-13 KE KE2929A patent/KE2929A/xx unknown
- 1979-04-26 HK HK268/79A patent/HK26879A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY232/79A patent/MY7900232A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hanessian | Sugar lactams. III. Synthesis of five-, six-, and seven-membered analogs | |
| CN115894329B (zh) | 一种轴手性含2-硫氰基-3-芳基的吲哚衍生物合成方法 | |
| Korall et al. | High Yield Preparation of 4'-(4-Bromophenyl)-2, 2': 6', 2"-terpyridine by a Condensation Reaction. Determination of the Stereochemistry of Two Complex By-products by a Combination of Molecular Mechanics and NMR Spectroscopy | |
| FI58631B (fi) | Foerfarande foer 11a-dehalogenering av 11a-halo-6-metylentetracykliner | |
| US3687967A (en) | {60 -dehydrobiotin synthesis | |
| EP0080819B1 (en) | 11-0-alkylerythromycin a derivatives | |
| US3689498A (en) | Halide and sulfate salts of 5-amino-isoxazolylmethylene dialkylamine | |
| US4076724A (en) | Polycyclic macrocyclic compounds | |
| Ramirez et al. | Introduction of the amide function into 1, 3, 2-dioxaphospholenes with pentavalent phosphorus | |
| US4908464A (en) | Process for the production of 1,3,2-oxazaphosphorinanes | |
| ITO et al. | Synthesis of pyrazolone derivatives. XXIV. Reaction of pyrazolo [3, 4-c]-[1, 5] benzothiazepines with Wohl-Ziegler's reagents | |
| US5233045A (en) | Process for the preparation of imidazothiazolone derivatives | |
| Gajda et al. | A convergent one-pot synthesis of secondary amines via aza-Wittig reaction | |
| RU2374258C1 (ru) | Способ получения n, n-диалкил, n'-ацил-(ацилдиалкоксифосфорил)этанамидинов | |
| EP0194554B1 (en) | Process for production of oxime derivatives | |
| US3471569A (en) | Process for producing acetals and hemiacetals of phosphonium salt compounds | |
| SU561513A3 (ru) | Способ получени производных пиперазина или их солей | |
| SU875816A1 (ru) | Способ получени диметиловых эфиров L-оксиалкилфосфоновых кислот содержащих функциональные группы | |
| Sosnovsky et al. | In the Search for New Anticancer Drugs, VI+ Structural Modifications of Cyclophosphamide | |
| US4216321A (en) | 3,4-Dihydropyrrolo-[1,2-a]-pyrazine and method of preparing same | |
| SU899565A1 (ru) | Способ получени @ -оксифосфиновых кислот | |
| HU196964B (en) | Process for producing amino-nitro-pyridine derivatives | |
| SU1198898A1 (ru) | (1 @ ,2 @ ,7 @ ,10 @ ,11 @ ,12 @ ,13 @ )-2,6,6-10,12-Пентаметилпентацикло- @ 10,2,1.0 @ ,0 @ ,0 @ -пентадекан формулы | |
| RU2203284C1 (ru) | Способ получения n-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов | |
| Kolesnik et al. | Reaction of dibenzylphosphine oxide with α, β-unsaturated O-methyloximes |