FI58631B - Foerfarande foer 11a-dehalogenering av 11a-halo-6-metylentetracykliner - Google Patents
Foerfarande foer 11a-dehalogenering av 11a-halo-6-metylentetracykliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI58631B FI58631B FI1687/74A FI168774A FI58631B FI 58631 B FI58631 B FI 58631B FI 1687/74 A FI1687/74 A FI 1687/74A FI 168774 A FI168774 A FI 168774A FI 58631 B FI58631 B FI 58631B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- halo
- deoxy
- compound
- demethyl
- methylene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Ι."νΓ"-Ί Γβ, .... KUULUTUSJULKAISU c Q . 7 .
ifSTto [Β] (11) UTLAGG N I NGSSKRI FT 58631 C Patentti myönnetty 10 03 1931
Patent aeddelat ^^— (S1) Kv.ik?/he.a3 C 07 C 103/19 SUOM I —FI N LAN D (21) ftMnttllttlMmu·—ΛββΒβΜβΙαΛιι 1687/7^
(22) Hakemlsptlvt — AiwMcnlntriae 03.06.7U
(FI)
(23) AlkvpUvl—GMd|httad>g O3.06.7U
(41) Tulhrt JulklMksI — BIMt efTtntllj 22.12. Th
Patentti- ja r«kifterihall!tu* (44) Nlhttvikslptnon ]t kuuLjulkalwn pvm. —
Patent· och re^isterttyrelaan AmMcm utlagd och utUkrlfMn publlcerad 28.ll.80 (32)(33)(31) mp|kwi-B«|M prioritet 21.06.73 USA(US) 372308 Toteennäytetty-Styrkt (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York 17, N.Y., USA(US) (72) Hermann Faubl, ifystic, Connecticut, USA(US) (7U) 0y Kolster Ab (5I4) Menetelmä lla-halo-6-metyleenitetrasykliinien lla-dehalogenoimiseksi -Förfarande för lla-dehalogenering av lla-halo-6-metylentetracykliner Tämä keksintö koskee menetelmää 11a-halo-6-metyleenitetrasykliinien 1la-dehalogenoimiseksi.
11a-halo-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleenitetrasykliinit, joista tässä mukavuussyistä käytetään nimitystä 11a-halo-6-metyleenitetrasykliinit, muodostavat tärkeän ja tunnustetun luokan välituotteita, joita käytetään tetrasykliinityyppisten antibioottien jatkosynteesiin, kuten esimerkiksi arvokkaiden ja laajalti käytettyjen antibioottien 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliinin ja 6 °(.-deoksi-5-hydroksitetrasykliinin, jotka valmistetaan 11a-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5“hydroksi-tetrasykliinistä, edullinen 11a-dehalogenoimalla ja jälkimmäinen 11a-dehaloge-noimalla ja pelkistämällä 6-metyleeniryhmä.
Aikaisemmin tunnettuja menetelmiä 11a-halotetrasykliinien 1la-dehalogenoimiseksi mukaanluettuna 11a-halo-6-metyleenitetrasykliinin dehalogenoi-minen, käsitellään US-patentissa 3 0U3 875, myönnetty 10. heinäkuuta 1962.
2 58631 Nämä menetelmät käsittävät joukon erilaisia reaktioita, kuten 11a-halotetra-sykliinien käsittelemisen (a) laimealla jodivetyhapon vesiliuoksella, (b) sinkkimetallilla protoniluovuttajan, kuten etikkahapon läsnäollessa, (c) 11a-bromi- ja 11a-jodi-yhdisteiden tapauksessa keittämällä tuotetta liuottimen kanssa, joka pystyy reagoimaan bromin tai jodin kanssa (asetoni, metanoli jne.)» (d) vaihtoehtoisesti käsittelemällä natriumjodidilla orgaanisessa liuottimessa ja sen jälkeen käsittelemällä saatua jodiyhdistettä metallisella sinkillä, (e) käsittelemällä metallisulfiiteilla ja hydrosulfiiteilla, varsinkin aikaiimetailisuolat (Na, K, Li) ovat sopivia, ja (f) katalyyttisesti hydraamalla 11a-tetrasykliini reaktioinertissä väliaineessa vedyllä jalometallikatalysaattorin läsnäollessa.
Ranskalaisessa patentissa 2 136 138 kuvataan edelleen menetelmä, jossa suoritetaan sähkökemiallinen dehalogenointi.
Borovitz et ai., Tetrahedron Letters, n:o 11, 1+71-1+ (1962), Partos et ai., J. Am. Chem. Soc. 87, 5068-75 (1965), ja Borovitz et ai., J. Org. Chem. 33, 3686-90 (1968) esittävät oC-halo-organoyhdisteiden, esim. ketonien ja nitriilien dehalogenoimista tertiääristen fosfiinien avulla. Borovitz et ai., J. Org. Chem. 3l+, 2687-92 (1969) kuvaavat difenyylifosfiinin, sekundaarisen fosfiinin, käyttöä dehalogenointlaineena 06-haloketoneille. Pudovik et ai., Zhur Obschei Khim. 28, 1I+96-15OO (1958), (C.A. 53, 216 g), ja Kreutzkamp et ai., Ann. 609, 39 (1957), ovat osoittaneet trietyylifosfiitin toimivan dehalogenointiaineena.
Näillä tunnetuilla menetelmillä 11a-halotetrasykliinien 11a-dehalo-genoimiseksi on haittoja johtuen kalliitten katalysaattorien (menetelmä f) tai kalliin laitteiston (sähkökemiallinen dehalogenointi) käytöstä; reaktio-seoksista, jotka ovat usein vaikeita erottaa sivutuotteista, ja usein epätäydellisestä muuttumisesta 11a-dehalogenoiduksi tuotteeksi.
Nyt on keksitty, että 11a-halotetrasykliinit voidaan helposti dehalo-genoida saattamalla ne kosketuksiin sekundaarisen tai tertiäärisen fosfiinin tai tertiäärisen fosfiitin kanssa.
Keksinnön mukaan esitetään menetelmä 1la-halo-6-metyleenitetraeykliini-yhdisteen 11a-dehalogenoimiseksi, jossa menetelmässä yhdiste saatetaan reaktioon reaktioinertissä liuottimessa vähintään ekvivalenttisen määrän kanssa fosfori(III)-yhdistettä, jonka kaava on r1r2r3p 1 3 58631 joissa kukin symboleista ja merkitsevät 1-1+ hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä, metoksisubstituoitua fenyyliä ja R^ on vety tai R^
Suurin mielenkiinto kohdistuu erityisesti 11a-halo-6-metyleenitetra-sykliineihin, joilla on alla esitetty kaava, koska näiden 11a-dehalogenoiduilla analogeilla on yleisesti tärkeä asema antibakteerisina aineina ja välituotteina, X CH2 y n(ch3)2 γτγγ °H m VYSrV- co”2 OH 0 0 0 sekä näiden happoadditiosuoloihin, kun kaavassa X on vety tai kloori, Y on vety, hydroksi tai alkanoyylioksi, jossa on 1-8 hiiliatomia ja Z on kloori tai bromi.
Yllä olevan kaavan mukaisista 11a-halo-6-metyleenitetrasykliineistä ovat erityisen kiinnostavia ne, joissa Z on kloori, tämä johtuen yllä esitetystä syystä sekä tosiasiasta, että 11a-kloori-johdannaisia voidaan sopivasti valmistaa, ja koska ne ovat suhteellisesti pysyvämpiä kuin vastaavat 11a-bromi-ja 11a-jodijohdannaiset ja siten helposti eristettävissä ja varastoitavissa ilman hajoamista.
Erityisesti kiinnostusta on olemassa yhdisteeseen 11a-kloori-6-deraetyyli- 6-deoksi-6-metyleenitetrasykliini (X = H, Y = OH, Z = Cl), jota käytetään välituotteena tuotettaessa 6oC-deoksi-5-hydroksitetrasykliiniä, joka on laajaspektrisenä antibioottina erittäin arvokas ihmiskunnalle.
Keksinnön menetelmässä käsitellään varsinkin yllä olevan kaavan mukaista 11a-halotetrasykliiniä tai sen happoadditiosuolaa sopivassa liuotti-messa sekundaarisella tai tertiäärisellä fosfiinilla. Sopivia liuottimia ovat hydroksyylipitoiset liuottimet, kuten vesi, alkaanihapot ja substituoidut alkaanihapot, joissa substituentteina voi olla alempi alkoksi, hydroksi tai sysiäni; alkoholi ja substituoidut alkoholit, joissa substituentteina voi olla hydroksi tai alempi alkoksi. Edullisia liuottimia ovat vesi, metanoii, etanoli, ja näiden seokset. Edelleen voidaan käyttää tällaisten hydroksyylipitoisten liuottimien seoksia hydroksyyliryhmiä sisältämättömien liuottimien kanssa, joita ovat esim. alempien alkaanihappojen alemmat alkyyliesterit (metyyli-asetaatti, etyyliasetaatti, metyylipropionaatti), tetrahydrofuraani, dioksaani, u 58631 aromaattiset hiilivedyt (esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni), ketonit (esim. asetoni, metyyli-isobutyyliketoni) ja di(alempialkyyli)-alkaanihappoamidit (esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi). Lisäksi, milloin dehalogenointiaineena oleva fosfiini tai fosfiitti on reaktiolämpötilassa neste, se voi toimia sekä reaktanttina että liuottimena.
Reaktion lämpötila ei ole kriittinen. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, so. 20°C:sta liuotinsysteemin kiehumapisteeseen käytettäessä dehalogenointiaineena sekundaarista tai tertiääristä fosfiinia. Voidaan käyttää myös alempia lämpötiloja, mutta niillä ei saavuteta mitään etuja, koska reaktio näyttää olevan suhteellisen hidas alemmissa lämpötiloissa. Edullisin reaktiolämpötila käytännön kannalta on huoneen lämpötila, so. 20~30°C. Korkeammilla lämpötiloilla on tietenkin etuna niiden reaktiota nopeuttava vaikutus ja haittana, vaikkakin suhteellisen pienenä, niiden vaatima suurempi varovaisuus reaktion suorituksessa suuressa mittakaavassa, kun käytetään haihtuvia liuottimia. Käytettäessä tertiäärisiä fosfiitteja dehalogenointiaineina sopiva reaktiolämpötila on 50°C:sta liuotinsysteemin kiehumapisteeseen. Alle 50°C:ssa reaktio on liian hidas ollakseen käytännöllinen.
11a-halo-6-metyleenitetrasykliini-reaktantteja voidaan käyttää amfoteeri-sena tai emäs-muotona tai happoadditiosuolana. Käytännössä niitä yleensä käytetään happoadditiosuolana, koska tämä on muoto, jossa ne normaalisti eristetään. Reaktion kannalta on yleensä epäoleellista, mitä happoadditiosuolaa käytetään. Hydrokloridi- ja p-tolueenisulfonaattisuolat ovat ne suolamuodot, joina 11a-halo-β-metyleenitetrasykliinit yleensä varsinkin suuren mittakaavan valmistuksessa eristetään, ja ovat siten ne muodot, joissa 11a-halo-6-metyleenitetrasykliinejä tavallisesti käytetään.
11a-halo-6-metyleenitetrasykliinin ei tarvitse liueta täydellisesti käytettyyn liuottimeen. Reaktio tapahtuu tyydyttävästi seoksissa, joihin 11a-halo-6-metyleenitetrasykliini on vain osittain liukeneva.
Fosfiinit, jotka ovat erityisen arvokkaita tämän keksinnön käytössä, ovat sekundaarisia ja tertiäärisiä fosfiineja, joilla on kaava
r1r2r3p I
jossa sekä R^ että R^ valitaan seuraavista: 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, fenyyli, metoksisubstituoitu fenyyli ja R^ on vety tai R^.
Pääasiallinen mielenkiinto kohdistuu tertiäärisiin aryylifosfiineihin, koska näillä aineilla saadaan edullisimmat saannot.
11a-halo-6-metyleenitetrasykliini-reaktantti ja dehalogenointiaine 5 58631 saatetaan yleensä reaktioon keskenään moolisuhteessa 1:1 - 1:3. Edullisin moolisuhde 11a-halo-6-metyleenitetrasykliini-yhdisteen suhde dehaloge-nointiaineeseen on 1:1 - 1:5· Voidaan käyttää korkeampia suhteita, mutta ne eivät ole tarkoituksenmukaisia. Vähemmän kuin yhden dehalogenointiaineen moolin käyttäminen ei ole edullista, koska tällöin saadaan epätäydellinen reaktio ja huonoja saantoja.
Tuotteet eristetään 6-metyleenitetrasykliinien yleisesti tunnetuilla eristämismenetelmillä, kuten uuttamalla ja saostEmalia. Dehalogenointiaineet ja tuotteet, joiksi ne muuttuvat, eivät näytä häiritsevän eristysprosessia.
Esimerkki I
6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-p-tolueeni-sulfonaatti
Sekoitettuun 11a-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6~metyleeni-5-hydroksi-tetrasykliini-p-tolueenisulfonaatin (6,1+295 g» 10 mmoolia) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (12 ml) ja bentseenissä (7 ml) lisätään huoneen lämpötilassa trifenyylifosfiinia (3,931+3 g, 15 mmoolia). Seos lämpenee, ja sitä kuumennetaan 90°C:ssa 50 minuuttia. Sitten se jäähdytetään ja kaadetaan bentseeniin (375 ml). Saostunut keltainen kiinteä aine, dehalogenoitu tuote, erotetaan suodattamalla, pestään dietyylieetterillä ja ilmakuivataan (U,275 gj 70,6 %). Se identifioidaan NMR:llä 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksi-tetrasykliiniksi.
Suodos ja pesunesteet yhdistetään, pestään peräkkäin vedellä (2 x 100 ml) ja suolaliuoksella (1 x 50 ml) ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saadaan ruskehtava jäännös (3»306 g). Jäännös liuotetaan kloroformiin ja kromatografoidaan piigeelipatsaalla.' Eluoimalla kloroformilla ja sitten 15 %'· sella etyyliasetaatti/kloroformilla ja haihduttamalla eluaatti saadaan trifenyylifosfiinioksidia 93 $:n saannolla (sp. 155-157°C).
Laskien talteenotetun trifenyylifosfiinioksidin määrästä 11a-kloori-yhdisteen muuttuminen deskloori-analogiksi on vähintään 93 %:nen. Syynä siihen, että 11a-deshalo-analogia eristetään alle 93 $:n saannolla, on tuotteen epätäydellinen saostuminen bentseenillä.
Esimerkki II
6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-sulfosali- sylaatti A. Tri(n-butyyli)fosfiinin metanoliliuos (0,62 ml, 5 mmoolia) lisätään huoneen lämpötilassa 11a-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5~hydroksi-tetrasykliini-hydrokloridin (1,536 g, 3,1 mmoolia) liuokseen metanolissa (15 ml), , 58631 o ja seosta sekoitetaan 20 tuntia. Yhtä kolmasosaa reaktioseoksesta käsitellään sulfosalisyylihappoliuoksella (1 ml, 1-m vesiliuos), seosta sekoitetaan 15 minuuttia, sitten suodatetaan otsikon yhdisteen saamiseksi (0,l2l g, 61 $), joka identifioidaan ultravioletti-, infrapuna- ja NMR-spektrillä.
Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös jaetaan veden ja kloroformin kesken. Vesifaasi erotetaan, uutetaan kloroformilla (2 x 10 ml), ja yhdistetyistä uutoksista poistetaan väri, ne kuivataan (Na^SO^) ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu viskoosinen öljy kiteytyy seisotettaessa korkeatyhjössä (0,135 gs 62 %).
Massaspektri osoitti sen olevan tri(n-hutyyli)fosfiinioksidia.
B. Kohdan A jäljelle jääneestä reaktioseoksesta saostui seisotettaessa 3 vuorokautta keltainen kiinteä aine. Se suodatettiin, pestiin bentseenillä ja ilmakuivattiin (0,658 g 69 #:n saanto 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-hydrokloridia, joka identifioitiin ohutlevykromatog-rafialla systeemissä tetrahydrofuraani/vesi (95/5) piigeelilevyillä pH 6,0:ssa. Esimerkki III
6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5~hydroksitetrasykliini-sulfosalisylaatti 11a-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-hydrokloridin (2,052 g, 1,0 mmoolia) liuokseen asetonissa (10 ml) ja vedessä (2 ml) lisätään huoneen lämpötilassa tris (1-metoksifenyyli )fosfiinia (1,61 g, 1.2 mmoolia) viiden minuutin kuluessa. Tapahtuu lievästi eksoterminen reaktio, ja lämpötilan pitämiseksi huoneen lämpötilassa käytetään vesihaudetta. Tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos väkevöidään alennetussa paineessa asetonin poistamiseksi. Sitten lisätään metanolia (20 ml) ja sen jälkeen sulfosalisyyli-hapon 10 %:sta. metanoliliuosta (15 ml). Seosta sekoitetaan 1 tuntia, sitten se jäähdytetään noin 15°C:hen. Kiinteä tuote suodatetaan, pestään kylmällä metanolilla (2 x 5 ml) ja kuivataan tyhjössä (2,5l g otsikon tuotetta, 96.2 %). Se on identtinen esimerkin II tuotteen kanssa.
Esimerkki IV
6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-hydrokloridi Toistamalla esimerkin III menetelmä, mutta käyttäen 1,2 mmoolia dimetyylifenyylifosfiinia tris(l-metoksifenyyli)fosfiinin sijasta saadaan 1,598 g (81 %) otsikon tuotetta.
Esimerkki V
6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-sulfosali- sylaatti 7 58631 11a-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliä, ni-p-tolueenisulfonaatin (2,927 g» ^+,51 mmoolia), metanolin (30 ml), veden (1* ml) ja trifenyylifosfiinin (1,205 g, *+,60 mmoolia) seosta sekoitetaan typpiatmos-fäärissä huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Metanolia (18 ml) ja sulfosalisyyli-hapon vesiliuosta (20 ml 10 $:sta liuosta) lisätään seokseen, jota sekoitetaan perusteellisesti, sitten seoksen annetaan kiteytyä seisottamalla sitä 18 tuntia. Tuote suodatetaan, pestään kylmällä metanolilla (0~5°C) ja kuivataan. Saanto = 2,671 g» 88 %:n saanto.
Esimerkki VI
6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-hydrokloridi
Difenyylifosfiinia (27>21 mg, 0,1575 mmoolia) lisätään 11a-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5“hydroksitetrasykliini-hydrokloridin (25,7 mg, 0,050 mmoolia) liuokseen metanolissa (1,5 ml) typpiatmosfäärissä. Seosta sekoitetaan 28 tuntia, sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Öljymäinen jäännös pestään eetterillä (3 x 1 ml) ja liuotetaan sitten metanoliin (0,32 ml). Seokseen lisätään sulfosalisyylihapon vesiliuosta (0,16 ml 10 %-.sta. liuosta), ja seosta sekoitetaan yli yön. Seos lämmitetään 38-l+0°C:seen, ja nestefaasi haihdutetaan noin 0,5 ml:ksi johtamalla lämpimään liuokseen typpikaasua.
Sitten lingotaan, päällä oleva neste pipetoidaan pois, ja kiteet pestään eetterillä (1 ml). Päällä oleva neste viedään sitten Amberlite IR-1+5 patsaalle (heikosti emäksisen anioninvaihtajähartsin hydroksidimuoto, valmistaja Rohm & Haas CO.). Ioninvaihtajahartsi lietetään 1-n kloorivedyn metanoli-liuokseen, patsas pakataan ja huuhdotaan perusteellisesti metanolilla. Päällä oleva neste viedään patsaan läpi, eluaatti kootaan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään etanolia, ja liuos haihdutetaan alennetussa paineessa tuotteen saamiseksi täysin kuivaksi. Saanto 15 mg, 1+5,1+ %·
Claims (1)
- 58631 8 Patenttivaatimus: Menetelmä kaavan X CHg Y N(CH3) · °h - C0NH2 T H z Π OH !j OH 0 0 0 mukaisen 11a-halo-6-metyleenitetrasykliiniyhdisteen 11a-dehalogenoimiseksi, jossa kaavassa X on vety tai kloori, Y on vety, hydroksi tai 1-8 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksi ja Z on kloori tai bromi, saattamalla yhdiste reagoimaan inertissä liuottimessa dehalogenointiaineen kanssa, jolloin saadaan 6-metyleenitetrasykliiniyhdiste, jonka kaava on x ch2 y n(ch3)2 OH 0 OH °H 0 jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen 11a-halo-6-metyleenitetrasykliiniyhdiste saatetaan reagoimaan vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa fosfori(lII)yhdistettä, jonka kaava on R^gRgP I jossa R1 ja R2 ovat 1-U hiiliatomia sisältäviä alkyyli-, fenyyli- tai metoksisubstituoituja fenyyliryhmiä ja R^ on vety tai R^
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37230873A | 1973-06-21 | 1973-06-21 | |
| US37230873 | 1973-06-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI168774A FI168774A (fi) | 1974-12-22 |
| FI58631B true FI58631B (fi) | 1980-11-28 |
| FI58631C FI58631C (fi) | 1981-03-10 |
Family
ID=23467606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1687/74A FI58631C (fi) | 1973-06-21 | 1974-06-03 | Foerfarande foer 11a-dehalogenering av 11a-halo-6-metylentetracykliner |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4126639A (fi) |
| JP (1) | JPS5719095B2 (fi) |
| AT (1) | AT337358B (fi) |
| BE (1) | BE815776A (fi) |
| CA (1) | CA1110618A (fi) |
| CH (1) | CH585696A5 (fi) |
| CS (1) | CS175380B2 (fi) |
| DD (1) | DD113893A5 (fi) |
| DE (1) | DE2427420A1 (fi) |
| DK (1) | DK153756C (fi) |
| ES (1) | ES426893A1 (fi) |
| FI (1) | FI58631C (fi) |
| FR (1) | FR2234272B1 (fi) |
| GB (1) | GB1459861A (fi) |
| HK (1) | HK26879A (fi) |
| HU (1) | HU169605B (fi) |
| IE (1) | IE39758B1 (fi) |
| IL (1) | IL44875A (fi) |
| KE (1) | KE2929A (fi) |
| LU (1) | LU70248A1 (fi) |
| MY (1) | MY7900232A (fi) |
| NL (1) | NL179476C (fi) |
| NO (1) | NO146597C (fi) |
| PH (1) | PH10281A (fi) |
| PL (1) | PL89987B1 (fi) |
| RO (1) | RO67373A (fi) |
| SE (1) | SE416646B (fi) |
| SU (1) | SU512698A3 (fi) |
| YU (1) | YU39461B (fi) |
| ZA (1) | ZA743341B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU41093B (en) * | 1978-04-12 | 1986-12-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 6-deoxy-5hydroxy-tetracycline |
| DK386784A (da) * | 1983-08-17 | 1985-02-18 | Hovione Int Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-tetracykliner |
| US4987242A (en) * | 1988-10-28 | 1991-01-22 | Jagmohan Khanna | Hydrogenation catalyst useful in the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2742510A (en) * | 1955-06-17 | 1956-04-17 | Kellogg M W Co | Process for dehalogenation of organic compounds |
| US3043875A (en) * | 1959-10-22 | 1962-07-10 | Pfizer & Co C | Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation |
| FR1430859A (fi) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
| US3250809A (en) * | 1962-09-06 | 1966-05-10 | Pfizer & Co C | 6-deoxy-6-demethyl-6-halomethylene tetracyclines and their 11a-chloro and fluoro derivatives |
| NL128202C (fi) * | 1964-01-21 | |||
| DE1245360B (de) * | 1965-11-17 | 1967-07-27 | Knapsack Ag | Verfahren zur Herstellung eines aus 1,2-Dichlorbuten-(2), 1, 3-Dichlorbuten-(2) und 2 ,3-Dichlorbuten-(1) bestehenden Gemisches |
| US3484483A (en) * | 1966-10-31 | 1969-12-16 | Pfizer & Co C | Process for producing alpha-6-deoxytetracyclines |
| US3649700A (en) * | 1966-12-20 | 1972-03-14 | Knapsack Ag | Process for the dehydrochlorination of chlorinated hydrocarbons |
| US3444198A (en) * | 1967-02-13 | 1969-05-13 | Pfizer & Co C | Process for producing alpha-6-deoxytetracyclines |
| CA942743A (en) * | 1970-07-03 | 1974-02-26 | Ivan Villax | Process for producing 6-methylenetetracyclines and 6-deoxytetracyclines |
| GB1349043A (en) * | 1971-04-05 | 1974-03-27 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for the preparation of 6-demethyl-6-deoxy-6-methylene tetracyclines |
-
1974
- 1974-01-02 GB GB10674A patent/GB1459861A/en not_active Expired
- 1974-05-09 SE SE7406228A patent/SE416646B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-21 IL IL44875A patent/IL44875A/en unknown
- 1974-05-21 IE IE1075/74A patent/IE39758B1/xx unknown
- 1974-05-23 PH PH15857*A patent/PH10281A/en unknown
- 1974-05-24 ZA ZA00743341A patent/ZA743341B/xx unknown
- 1974-05-30 FR FR7418795A patent/FR2234272B1/fr not_active Expired
- 1974-05-31 BE BE1006001A patent/BE815776A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-31 AT AT453674A patent/AT337358B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-05-31 YU YU1511/74A patent/YU39461B/xx unknown
- 1974-05-31 NL NLAANVRAGE7407368,A patent/NL179476C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-03 ES ES426893A patent/ES426893A1/es not_active Expired
- 1974-06-03 FI FI1687/74A patent/FI58631C/fi active
- 1974-06-03 CS CS3933A patent/CS175380B2/cs unknown
- 1974-06-04 NO NO742004A patent/NO146597C/no unknown
- 1974-06-04 SU SU2035053A patent/SU512698A3/ru active
- 1974-06-04 DK DK298074A patent/DK153756C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-06-05 CH CH769174A patent/CH585696A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-05 JP JP6382774A patent/JPS5719095B2/ja not_active Expired
- 1974-06-05 HU HUPI422A patent/HU169605B/hu unknown
- 1974-06-05 LU LU70248A patent/LU70248A1/xx unknown
- 1974-06-05 PL PL1974171659A patent/PL89987B1/xx unknown
- 1974-06-05 RO RO7479057A patent/RO67373A/ro unknown
- 1974-06-05 DE DE19742427420 patent/DE2427420A1/de active Granted
- 1974-06-11 CA CA202,189A patent/CA1110618A/en not_active Expired
- 1974-06-19 DD DD179277A patent/DD113893A5/xx unknown
-
1976
- 1976-11-19 US US05/743,395 patent/US4126639A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-13 KE KE2929A patent/KE2929A/xx unknown
- 1979-04-26 HK HK268/79A patent/HK26879A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY232/79A patent/MY7900232A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN115894329B (zh) | 一种轴手性含2-硫氰基-3-芳基的吲哚衍生物合成方法 | |
| Hanessian | Sugar lactams. III. Synthesis of five-, six-, and seven-membered analogs | |
| Korall et al. | High Yield Preparation of 4'-(4-Bromophenyl)-2, 2': 6', 2"-terpyridine by a Condensation Reaction. Determination of the Stereochemistry of Two Complex By-products by a Combination of Molecular Mechanics and NMR Spectroscopy | |
| FI58631B (fi) | Foerfarande foer 11a-dehalogenering av 11a-halo-6-metylentetracykliner | |
| US3687967A (en) | {60 -dehydrobiotin synthesis | |
| EP0080819B1 (en) | 11-0-alkylerythromycin a derivatives | |
| US3689498A (en) | Halide and sulfate salts of 5-amino-isoxazolylmethylene dialkylamine | |
| Ramirez et al. | Introduction of the amide function into 1, 3, 2-dioxaphospholenes with pentavalent phosphorus | |
| US4908464A (en) | Process for the production of 1,3,2-oxazaphosphorinanes | |
| ITO et al. | Synthesis of pyrazolone derivatives. XXIV. Reaction of pyrazolo [3, 4-c]-[1, 5] benzothiazepines with Wohl-Ziegler's reagents | |
| US5233045A (en) | Process for the preparation of imidazothiazolone derivatives | |
| RU2374258C1 (ru) | Способ получения n, n-диалкил, n'-ацил-(ацилдиалкоксифосфорил)этанамидинов | |
| JPS60237039A (ja) | ベンザルアセトフエノン及びその誘導体の製造方法 | |
| EP0194554B1 (en) | Process for production of oxime derivatives | |
| Gajda et al. | A convergent one-pot synthesis of secondary amines via aza-Wittig reaction | |
| US3471569A (en) | Process for producing acetals and hemiacetals of phosphonium salt compounds | |
| SU561513A3 (ru) | Способ получени производных пиперазина или их солей | |
| HU187976B (en) | Process for producing 5,11-dihydro-11-//4-methyl-1-piperazinyl/-acetyl/-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-one | |
| SU875816A1 (ru) | Способ получени диметиловых эфиров L-оксиалкилфосфоновых кислот содержащих функциональные группы | |
| US4451655A (en) | Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation | |
| Sosnovsky et al. | In the Search for New Anticancer Drugs, VI+ Structural Modifications of Cyclophosphamide | |
| US4216321A (en) | 3,4-Dihydropyrrolo-[1,2-a]-pyrazine and method of preparing same | |
| SU899565A1 (ru) | Способ получени @ -оксифосфиновых кислот | |
| HU196964B (en) | Process for producing amino-nitro-pyridine derivatives | |
| SU1198898A1 (ru) | (1 @ ,2 @ ,7 @ ,10 @ ,11 @ ,12 @ ,13 @ )-2,6,6-10,12-Пентаметилпентацикло- @ 10,2,1.0 @ ,0 @ ,0 @ -пентадекан формулы |