DE2820983A1 - Tert.-butylderivate des 5-hydroxytetracyclins und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Tert.-butylderivate des 5-hydroxytetracyclins und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
- Beschreibung
- Die Erfindung betrifft N2-tert.-Butyl-6-demethyl-6-deoxy-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin (im weiteren Text N2-tert.-Butyl-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin) und N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin als neue Verbindungen in der Reihe der 5-Hydroxy-tetracycline, die antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Es ist bekannt, daß N2-Alkylderivate des Anhydrotetracyclins, des Anhydrooxytetracyclins und Anhydrochlortetracyclins durch die Kondensation von Olefinen oder tertiären Alkoholen auf die Nitrilgruppe der entsprechenden Tetracycline hergestellt werden (SB-PS 800 699, GB-PS 808 702, US-PS 3 028 409).
- Ebenso ist es bekannt, daß N2-tert.-Butyl-11a-halo-6-methylen-tetracycline durch die Umsetzung der entsprechenden 11a-Halo-6-methylen-tetracyclinnitrile mit tert.-Butanol hergestellt werden.
- Es wurde nun gefunden, daß durch Dehalogenierung von N2-tert . -Butyl-I 1 a-halo-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin (I) das N2-tert.-Butyl-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin (II) gewonnen wird, das katalytisch zu N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin (III) reduziert wird.
- Das Verfahren wird durch das folgende Schema dargestellt: CH2 OH N(CH3)2 OH # Dehalogenierung CONHC(CH3)3 X OH O O O I CH2 OH N(CH3)2 OH # Hydrierung # CONHC(CH3)3 OH O OH O II CH3 OH N(CH3)2 OH CONHC(CH3)3 OH O OH O III X = Cl, Br Erfindungsgemäß wird derart gearbeitet, daß die Dehalogenierung von N2-tert . -Butyl-I 1 a-halo-6-methylen-5-hydroxytetracyclin (I) elektrochemisch oder chemisch durchgeführt wird. So z.B. wird die elektrochemische Dehalogenierung in einer elektrolytischen Zelle an einer Metall- oder Graphitkathode bei Raumtemperatur unter kontrolliertem Kathodenpotential oder konstantem Strom durchgeführt. Die Dehalogenierung kann auch mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Triphenylphosphin, durchgeführt werden.
- Das gewonnene N2-tert.-Butyl-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin (II) kann in überlicher Weise isoliert und kristallisiert werden oder nach der Dehalogenierung kann in der Reaktionslösung eine Reduktion zu N2-tert.Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin erfolgen. Die Reduktion der exocyclischen Methylengruppe kann unter den Bedingungen der homogenen oder heterogenen Katalyse durchgeführt werden. Bei dem ersten Verfahren wird die Reduktion in Lösung unter Zusatz von Rhodiumtrichlorid und Triphenylphosphin (1:5), die in situ einen löslichen Komplex bilden, durchgeführt, während nach dem seiten Verfahren 5 bis 1O-iges Rhodium auf Kohle und Triphenylphosphin verwendet werden. In beiden Fällen wird vorzugsweise das cc-Isomere von N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin gebildet. Die Hydrierung wird bei erhöhter Temperatur (bis 800C) und Wasserstoffdruck von 3,5 bis 75 Atmosphären durchgeführt. In Abhängigkeit von Druck und Temperatur wird die Reduktion 4 bis 24 Stunden durchgeführt. Nach beendeter Hydrierung wird die Reaktionslösung filtriert, das Filtrat bei verringertem Druck zur Trockne eingedampft und aus dem Rückstand wird das tert. -Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin isoliert. Durch die Dünnschichtchromatographie (stationäre Phase: Kieselgel in 5%-iger Lösung von Natriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure, pH 7,5; mobile Phase: Aceton-Äthylacetat-Wasser 8:4:1,2) wurde ermittelt, daß durch die Reduktion fast quantitativ das R-Isomere des N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclins entsteht, während das ß-Isomere nur in Spuren anwesend ist.
- Die Struktur der neuen Verbindungen wurde durch IR-, W-und t7MR-Spektra sowie durch die Durchführung bestimmter chemischer Reaktionen bestätigt. So wurde z.B. durch Hydrolyse der Butylgruppe des N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxytetracyclins durch starke Mineralsäuren das 6-Deoxy-5-hydroxy-tetracyclin erhalten. Das IR-Spektrum der Ausgangsverbindung N2-tert.-Butyl-11a-halo-6-methylen-5-hydroxytetracyclin ist durch die Absorption bei 3,38 ft, welche C-H-Vibrationen entspricht, und durch ein sehr starkes Band bei 5,7 ft, welches für C12-Ketone des Tetracyclins typisch ist, charakterisiert. Im dehalogenierten Produkt, d.h. in N2-tert.-Butyl-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin, ist das Band bei 5,7 µ nicht mehr anwesend.
- Das UV-Spektrum des N2-tert.-Butyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclins ist durch ein breites Maximum bei 250 nm, typisch für 6-Methylen-tetracycline, und durch ein Maximum bei 342 nm, das die Möglichkeit der Entstehung von Anhydroderivaten ausschließt, charakterisiert. Die NMR-Spektra der neuen Verbindungen haben ein ausgeprägtes Band bei 1,53 (t , was die Anwesenheit der tert.-Butylgruppe kennzeichnet. Tabelle 1 Minimale Hemmungskonzentration (mcg/ml) Mikroorganismus 1 2 3 4 Staphylococcus aureus ATCC 6538-p 0,5 0,5 0,5 0,5 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 5,0 2,5 2,0 5,0 Micrococcus pyogenes aur. NCTC 2097 0,5 2,5 2,5 1,0 Streptococcus faecalis ATCC 8043 0,5 2,0 1,5 0,5 Sarcina lutea ATCC 9341 0,5 5,0 - -Escherichia coli ATCC 10536 0,5 50,0 50,0 1,0 Bacillus subtilis ATCC 6633 0,75 1,0 0,1 0,05 Bacillus cereus var.myc. ATCC 11778 0,5 0,1 0,1 0,5 Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 0,1 2,0 1,5 0,5 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 1,0 50,0 50,0 10,0 1. 6-Methylen-5-hydroxy-tetracyclin 2. N2-tert.-Butyl-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin 3. N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin 4. 6-Deoxy-5-hydroxy-tetracyclin In Versuchen in vitro haben die neuen Verbindungen eine hohe antimikrobielle Aktivität gegen einige Mikroorganismen gezeigt. In Tabelle 1 sind die Ergebnisse der Bestimmung der minimalen Hemmungskonzentration (MIC) dargestellt. Das Testen wurde durch die Methode der Reihenverdünnung auf Nährsubstrat ausgeführt. Aus der Tabelle ist es ersichtlich, daß die in-vitro-Aktivität der neuen Verbindungen auf einige Mikroorganismen in der Größenordnung der entsprechenden Ausgangsverbindungen liegt, während bei anderen (z.B, Staph.
- epidermidis und B. cereus var. myc.) die Aktivität stärker ausgeprägt ist.
- Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert.
- Beispiel 1 N2-tert. -Butyl-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin 0,53 g (1 mMol) N2-tert.-Butyl-11a-chlor-6-methylen-5-hydroxytetracyclin werden in 50 ml Methanol und 0,1 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und in den Kathodenraum einer elektrolytischen Zelle gegeben, die aus einem Gefäß mit einem Volumen von etwa 100 ml mit einer Quecksilberkathode und Platinanode besteht. Neben die Quecksilberoberfläche ist die Referenzelektrode (ZKE) angelehnt und die Dehalogenierung wird unter Rühren bei einem kontrollierten Potential von -0,40 V gegenüber ZKE ausgeführt, bis polarographisch festgestellt wird, daß das Band, das der Dehalogenierung von Chlor in 11a-Stellung entspricht, verschwunden ist. Die dehalogenierte Lösung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Durch die Umkristallisation aus Isopropanol wird N2-tert . -Butyl-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin erhalten.
- C26H30N208. 0,5 C3H80.0,5 H20 berechnet: C 61,70 %, H 6,34 5o, N 5,22 % gefunden: C 61,76 , H 6,20 °», N 5,72 % IR (CHCl3) 3,38 P UV (0,01 N HCl/Methanol) 250, 342 nm NMR (CF3COOH) # 1,53 (s), t 5,35 (s), # 5,6 (s) Rf (Kieselgel, Aceton-Äthylacetat-Wasser 8:4:1,2) 0,66 Beispiel 2 N2-tert.-Butyl-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin 0,575 g (1 mMol) N2-tert.-Butyl-11a-brom-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin werden wie im Beispiel 1 in 50 ml Methanol gelöst, dehalogeniert und isoliert. Das erhaltene N2-tert.-Butyl-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin ist mit dem Produkt aus Beispiel 1 identisch.
- Beispiel 3 N2-tert.-Butyl-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin 0,53 g (1 mMol) N2-tert.-Butyl-11a-chlor-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin werden in 20 ml Methanol gelöst, die Lösung wird mit 0,25 g (1 S{ol) Triphenylphosphin versetzt und 30 Minuten bei 600C gerührt. Beim Durchlassen der dehalogenierten Lösung durch eine mit Amberlite A-15 gefüllte Kolonne und Eluieren der adsorbierten Substanz wird durch übliche Methoden N2-tert.-Butyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclin erhalten, das mit dem im Beispiel 1 gewonnenen Produkt identisch ist.
- Beispiel 4 N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin 0,5 g (1 mMol) N2-tert.-Butyl-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin werden in 20 ml Methanol gelöst, eine Katalysatorsuspension, die 0,13 g (0,5 mMol) Triphenylphosphin und 0,024 g (0,09 mMol) Rhodiumtrichlorid in 10 ml Methanol enthält, wird zugegeben und es wird bei einem Wasserstoffdruck von 75 atm 4 Stunden bei 50 bis 55 0C hydriert. Das hydrierte Gemisch wird abgekühlt, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Durch Suspen.dierung des hydrierten Produktes in Diäthyläther wird der in Diäthyläther lösliche Katalysator entfernt und dann durch Umkristallisation aus Isopropanol N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin erhalten.
- C26H32N208.O,5 C3H80.0,5 H20 berechnet: C 61,20 , H 6,91 %, N 5,19 % gefunden: C 61,27 , H 6,85 %, N 5,33 e6 IR (CHCl3) 3,37 W (0,01 N HCl/Methanol) 267, 351 nm NMR (CF3COOH) 6 1,53 (s) Rf (Kieselgel, Aceton-Äthylacetat-Wasser 8:4:1,2) 0,76 Beispiel 5 N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin 0,5 g (1 mMol) N2-tert.-Butyl-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin werden in 30 ml Methanol gelöst, mit 0,13 g (0,5 mMol) Triphenylphosphin und 0,024 g (0,09 mwTol) Rhodiumtrichlorid versetzt und 24 Stunden bei 500C und 5 atm hydriert. Das hydrierte Gemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Durch Behandlung des Trockenrückstandes mit Diäthyläther und Umkristallisation aus Isopropanol wird N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin isoliert, das mit der im Beispiel 4 gewonnenen Verbindung identisch ist.
- Beispiel 6 N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin 2,44 g (4,6 mMol) N2-tert.-Butyl-11a-chlor-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin werden in 50 ml Methanol gelöst und dehalogeniert, wie es im Beispiel 1 angegeben wird. Die Reaktionslösung wird dann in einen Hydrierkolben nach Parr gegeben, mit 0,9 g 5-igem Rhodium auf Kohle (0,44 mMol) und 0,32 g (1,21 mMol) Triphenylphosphin versetzt und 20 Stunden bei 700C und 3,5 atm hydriert. Das Hydriergemisch wird filtriert und wie im Beispiel 4 behandelt.
- Beispiel 7 N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin 2,44 g (4,6 mMol) N2-tert.-Butyl-11a-chlor-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin werden dehalogeniert, wie es im Beispiel 1 angegeben wird. Die dehalogenierte Lösung wird mit 0,9 g 5-igem Rhodium auf Kohle (0,44 mMol) und 0,32 g (1,21 mMol) Triphenylphosphin versetzt und 5 Stunden bei 50 0C und 50 atm hydriert. Die hydrierte Lösung wird wie im Beispiel 6 behandelt.
- Beispiel 8 N2-tert . -Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin 2,44 g (4,6 Mol) N2-tert.-Butyl-11a-chlor-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin werden in 50 ml Methanol gelöst und es wird wie im Beispiel 1 dehalogeniert. Die Reaktionslösung wird mit 0,35 g (1,3 mMol) Triphenylphosphin und 0,5 g 10,-igem Rhodium auf Kohle (0,49 mMol) versetzt und 18 Stunden bei 500C und 5 atm hydriert. Die hydrierte Lösung wird wie im Beispiel 6 behandelt.
- Beispiel 9 N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin O,53 g (1 mMol) N2-tert.-Butyl-11a-chlor-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin werden wie im Beispiel 1 dehalogeniert, die Reaktionslösung wird mit 0,13 g (0,5 mMol) Triphenylphosphin und 0,03 g (0,11 mMol) Rhodiumtrichlorid versetzt und 24 Stunden bei 500C und 5 atm hydriert. Die hydrierte Lösung wird filtriert und wie im Beispiel 6 behandelt.
- Beispiel 10 N2-tert . -Butyl-6-de oxy-5-hydroxy-tetracyclin 0,53 g (1 mMol) N2-tert.-Butyl-11a-chlor-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin werden wie im Beispiel 1 dehalogeniert, die dehalogenierte Lösung wird mit 0,13 g (0,5 mMol) Triphenylphosphin und 0,03 g (0,11 mMol) Rhodiumtrichlorid versetzt und 5 Stunden bei 50 0C und 75 atm hydriert. Die hydrierte Lösung wird wie im Beispiel 6 behandelt.
- Beispiel 11 N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin 0,53 g (1 mMol) N2-tert.-Butyl-11a-chlor-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin werden in 30 ml Methanol gelöst und dehalogeniert, wie es im Beispiel 3 beschrieben ist. Die dehalogenierte Lösung wird mit 0,13 g (0,5 mMol) Triphenylphosphin und 0,024 g (0,09 mMol) Rhodiumtrichlorid versetzt und 5 Stunden bei 50 0C und 75 atm hydriert. Die hydrierte Lösung wird wie im Beispiel 6 behandelt.
- Beispiel 12 N2-tert . -Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin 2,44 g (4,6 mMol) N2-tert. -Butyl-1 1 a-chlor-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin werden in 80 ml Methanol gelöst, mit 1,2 g (4,6 mMol) Triphenylphosphin versetzt und 30 Minuten bei 600C gerührt. Die dehalogenierte Lösung wird noch mit 40 ml Methanol, 0,63 g (2,3 mMol) Triphenylphosphin und 0,11 g (0,42 mMol) Rhodiumtrichlorid versetzt und 24 Stunden bei 50 0C und 5 atm hydriert. Die hydrierte Lösung wird wie im Beispiel 6 behandelt.
- Beispiel 13 N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin 2,44 g (4,6 S4ol) N2-tert.-Butyl-11a-chlor-6-methylen-5-hydroxy -tetracyclin werden in 30 ml Methanol und 4 ml Wasser gelöst, mit 1,2 g (4,6 mMol) Triphenylphosphin versetzt und 30 Minuten bei 600C gerührt. Nach der beendeten Dehalogenierung wird die Hydrierung und Isolierung wie im Beispiel 6 durchgeführt.
- Beispiel 14 N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin 2,44 g (4,6 mMol) N2-tert.-Butyl-11a-chlor-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin werden wie im Beispiel 13 dehalogeniert und dann wird die dehalogenierte Lösung hydriert, wie es im Beispiel 7 beschrieben ist.
- Beispiel 15 6-Deoxy-5-hydroxy-tetracyclin 1 g (2 mMol) N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin wird in 10 ml 48 -iger Bromwasserstoffsäure suspendiert und 4 Stunden unter Erwärmen bis 70 0C gerührt. Die Reaktionslösung wird vorsichtig in ein Gemisch aus 300 ml lWasser und Eis gegossen, wobei ein flockiger Niederschlag ausfällt. Aus der entstandenen Suspension wird 6-Deoxy-5-hydroxy-tetracyclin dreimal mit 300 ml n-Butanol extrahiert.
- Der Extrakt wird mit Wasser, gesättigt mit n-Butanol, gut gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem trockenen Rückstand eingedampft.
- Durch Umkristallisation aus einem Methanol-Wasser-Gemisch (1:1) unter Zusatz von Sulfosalicylsäure wird 6-Deoxy-5-hydroxy-tetracyclin-sulSosalicylat isoliert.
Claims (9)
- TERT.-BUTYLDERIVATE DES 5-HYDROXYTETRACYCLINS UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG Patentansprüche X N2-tert.-Butyl-6-demethyl-6-deoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin.
- 2. N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin.
- 3. Verfahren zur Herstellung von N2-tert.-Butylderivaten des 5-Hydroxy-tetracyclins, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man N2-tert.-Butyl-11a-halo-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin zu N2-tert.-Butyl-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin dehalogeniert, das man katalytisch zu N2-tert. -Butyl-6-de oxy-5-hydroxy-tetracyclin reduziert.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man die Dehalogenierung in einer elektrolytischen Zelle an einer Metall- oder Graphitkathode bei Raumtemperatur unter kontrolliertem Kathodenpotential oder konstantem Strom durchfuhrt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man die Dehalogenierung mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Triphenylphosphin, durchführt.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 4 und 5, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man nach der Dehalogenierung aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise das N2-tert.-Butyl-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin isoliert.
- 7. Verfahren nach Anspruch 3, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man das nach Anspruch 6 gewonnene Produkt oder seine nach den Ansprüchen 4 und 5 gewonnene Lösung in Anwesenheit von Edelmetallsalzen und Triphenylphosphin bei einer Temperatur von 50 bis 800C und einem Wasserstoffdruck von 5 bis 75 Atmosphären katalytisch reduziert
- 8. Verfahren nach Anspruch 3, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man das nach Anspruch 6 gewonnene Produkt oder seine nach den Ansprüchen 4 und 5 gewonnene Lösung in Anwesenheit von 5 bis 046-igem Rhodium auf Kohle bei einer Temperatur von 50 bis 700C und einem Wasserstoffdruck von 3,5 bis 50 Atmosphären katalytisch reduziert.
- 9. Verfahren nach den Ansprüchen 3, 7 und 8, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man nach der Reduktion das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eindampft und aus dem Trockenrückstand das N2-tert.-Butyl-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyclin in bekannter Weise isoliert.
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-
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