DE2403714A1

DE2403714A1 - Verfahren zur hydrierung der exocyclischen methylengruppe eines 6-methylentetracyclins

Info

Publication number: DE2403714A1
Application number: DE2403714A
Authority: DE
Inventors: Thomas Mott Brennan; Hermann Faubl
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1973-02-01
Filing date: 1974-01-26
Publication date: 1974-08-22
Also published as: SE435619C; FR2216268A1; NO153806C; JPS5912111B2; LU69288A1; IL44084A0; NL166921B; DE2403714C2; DD110855A5; JPS49102662A; SE435619B; IL44084A; ES422758A1; FR2216268B1; IE38797L; YU39915B; AR210453A1; PH14446A; NL7401340A; AU6490674A

Description

RECHTSANWÄLTE

dr. jus. DiPL-CHEM. Walter BEIk 25. Jan. 1974

ALFRED HOEPPSNER

DR. JUR. DiPL-CHEM. H.-J. WOLFf

DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623 FEANKFUkTAMMAlN-HOCMST

ADEONSIRASSi 58

Unsere Nr. 19 120 Pr/br

Pfizer Inc.
New York,- N. Y., V. St .A.

Verfahren zur Hydrierung der exocyclischen Methylengruppe eines 6-Methylentetracyclins _ . . . .

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hydrierung der exocyclischen Methylengruppe eines 6-Methylentetracyclins. Insbesondere betrifft die Erfindung die Hydrierung von 6-Methylentetracyclin, dessen lla-Halogenderivat oder eines Säureadditionssalzes einer der vorstehend genannten Verbindungen durch Inkontaktbringen der Verbindung und Wasserstoff mit einem Komplex aus Rhodium mit Liganden, · die Donator-Akzeptor-Bindungen bilden, wie tertiäre Phosphine,in einem Lösungsmittelmedium, worin der Komplex löslich ist.

Die Reaktion von 6~Demethyl-6-deoxy-6-methylentetracyclinen, lla-Halo"-6-deme thy 1-6 -deoxy-6-me thy lent et racy clinen, deren

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Säureadditionssalze und deren mehrwertige Metallsalzkomplexe mit Wasserstoff in Gegenwart eines heterogenen Edelmetallkatalysators unter Bildung der entsprechenden α- und ß-6-Deoxytetracycline wird in der US-PS 3 200 1*19 beschrieben. Die Verwendung eines vergifteten Edelmetallkatalysators zur Erzielung der gleichen Umsetzung, jedoch mit einer Erhöhung des Verhältnisses von α- zu ß-6-Deoxytetracyclin wird in der US-PS 3 444 198 beschrieben. Die US-PS 2 984 686 beschreibt die Anwendung einer katalytischen Reduktion unter Verwendung von Wasserstoff und eines Edelmetallkatalysators, wobei nur die lla-Dehalogenierung von lla-Halo-o-demethyl-ö-deoxy-ö-methylentetracyclinen erzielt wird. Außerdem wird die Reduktion von lla-Halo-ö-demethyl-ö-deoxy-ö-methylentetraeyelinen, deren Salze und Komplexe in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators unter Verwendung von Hydrazin als Wasserstoffquelle in der DT-OS 2 131 944 beschrieben. Die GB-PS 1 296 340 beschreibt die Verwendung von Raney-Nickel und Raney-Kobalt als Katalysatoren für derartige Reduktionen.

Rhodiumhalogenidkomplexe, die tertiäre Phosphin- oder Arsinliganden enthalten, deren Herstellung und Verwendung als homogene Hydrierungskatalysatoren werden in der US-PS 3 639 439 beschrieben. Lösliche Komplexe von Metallen der Platingruppe, insbesondere von Rhodium, die ein Halogenid und ein tertiäres Phosphin, Arsin, Stibin oder Amin enthalten, deren Herstellung und deren Verwendung als

werden
Hydrierungskatalysatoren / ebenfalls in den GB-PSS 1 138 601, 1 219 763, 1 121 642 und 1 121 643 sowie in den US-PSS 3 489 786 und 3 549 780 beschrieben. Von diesen Katalysatoren wird berichtet, daß sie im Gegensatz zur Verwendung von heterogenen Katalysatoren ein verbessertes Verfahren zur Hydrierung von ungesättigten organischen Verbindungen, insbesondere von Olefinen, bereitstellen.

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Die DT-OS 2 308 227 beschreibt die Herstellung von α-δ-Deoxytetracyclinen durch homogene katalytische Hydrierung unter Verwendung von Tris(triphenylphosphin)chlorrhodium als Katalysator. Wie darin beschrieben wird, kann der Katalysator zuvor hergestellt werden, oder er kann direkt im Reaktionsmedium durch Lösen von Rhodiumtrichlorid im Medium in Gegenwart von zwischen 1 und 3 Moläquivalenten Triphenylphosphin hergestellt vierden.

In der US-PS 3 692 864 wird die Hydrierung von ungesättigten organischen Molekülen unter Verwendung von homogenen Metallkomplexen des ELsentriad-Typs (Nickel, Kobalt, Eisen) mit tertiären Phosphinen beschrieben. Einer der typischen darin beschriebenen Komplexe ist Chlortris(triphenylphosphin)kobalt(I).

Zahlreiche Publikationen zeigen an, daß homogene Katalyse ein vielversprechender Versuch für Hydrierungsreaktionen einschließlich regiospezifische, selektive und asymmetrische Reduktionen ist. Knowles et al., Chem. Commun., S. 1445 (1968), Horner et al., Angew.Chem., Int.Ausgabe 7, 942 (1968) und BE-PS 766 96Ο beschreiben die Verwendung von Komplexen aus einwertigem Rhodium mit optisch aktiven tertiären Phosphinliganden als homogene Katalysatoren zur Erzielung asymmetrischer katalytischer Hydrierung. Die nachstehenden neueren Publikationen stellen eine ziemlich zusammenfassende Übersicht über den Stand der Technik dar: Harmon et al., Chem. Rev. 73, 21-52 (1973);. Knowles et al., Chem. Commun., S. 10 (I972); Grubbs et al., J.Am.Chem.Soc. 93, 3062 (1971; Kagan et al., J.Am.Chem. Soc. 94, 6429 (1972) und "Homogeneous Catalysis, Industrial Applications and Implications" Bd.70, Advances

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in Chemistry Series., veröffentlicht durch American Chemical Society, Washington, D. C. (1968)'; "Aspects of Homogeneous Catalysis" Bd. I, S. 5-75 (1970), herausgegeben durch R. Ugo und veröffentlicht durch Carlo Manfredi, Mailand, Italien, und Vol'Pin et al.. Russian Chemical Reviews, 38, 273-289 (1969).

Homogene katalytische Hydrierung von exocyclischen Methylengruppen in Methylencyclohexanen (Augstine et al., Ann. N.Y. Sei. 158, 482-91, 1969), Coronopilin (Ruesch et al., Tetrahedron, 25, 807-II, 1969) und in einem Zwischenprodukt der stereoselektiven Totalsynthese von Seychellen (Piers et al, Chem. Communs. IO69-7O, I969) unter Verwendung von Tris-(triphenylphosphin)chlorrhodium als Katalysator wurde beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß die Reaktion von 6-Methylentetracyclinen oder deren Säureadditionssalze mit Viasserstoff in Gegenwart von löslichen Koordinationskomplexen von Rhodium mit Donator-Akzeptor-Liganden als Katalysatoren bei der Hydrierung von exocyclischen Methylengruppen glatt vonstatten geht.

Anstelle der 6-Methylentetracyclinbase und zugesetzter Säure kann ein Säureadditionssalz des 6-Methylentetracyclinreaktionsteilnehmers verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren bietet mehrere Vorteile gegenüber den bisher bekannten Reduktaonsmethoden. Beispielsweise findet nur eine schwache oder gar keine Bildung des unerwünschten Anhydrotetraeyelins statt, die Gesamtumsetzung eines 6-Methylentetracyclins zum 6-Deoxytetracyclin ist verbessert. Eine nahezu quantitative Reduktion von 6-Methylen-

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tetracyclin wird erzielt, die Katalysatoren zeigen bei · der Reduktion Stereoselektivität, d.h. das Verhältnis des gewünschten 6a~Epiniers zum 6ß-Epimer ist erhöht (weniger als 1 % ß-Epimer bildet sich).

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Hydrierung von 6-Methylentetracyclinen der allgemeinen Formel

OH

und deren Säureadditionssalze, worin Y ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest und Z ein Wasserstoff-oder Chloratom bedeuten.

Die Strukturen der bei der Hydrierung verwendeten Komplexe sind nicht mit Sicherheit bekannt. Mit aller Wahrscheinlichkeit ist am Verfahren tatsächlich eine Vielzahl an Komplexen als Katalysatoren oder Vorläufer von Katalysatoren beteiligt. Deshalb ist es am einfachsten, die Komplexe als halogenhaltige Komplexe aus Rhodium, die von einem Halogenid des Metalls stammen,und einem Liganden, der ein tertiäres Phosphin der Formel PR₁RpR-, darstellt, worin R₁ und R_ jeweils einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest bedeuten, worin der Substituent ein Halogenatom, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminorest bedeutet und R, die gleiche Bedeutung wie R₁ hat oder einen Alkyl- oder Bensylrest darstellt, zu definieren.

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Mit den Bezeichnungen "Alkyl" und "Alkoxy", wie sie im Vorstehenden verwendet werden, sind Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 10 C-Atomen gemeint. Von besonderem Interesse sindjdiejenigen tertiären Phosphine, in denen die Alkyl- und Alkoxygruppen, wenn sie vorliegen, 1 bis H C-Atome enthalten.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 6-Methylentetracyclin der vorstehenden Formel oder dessen entsprechendes lla-Chlorderivat in einem geeigneten Lösungsmittelmedium gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart eines homogenen Katalysators, d.h. einem Katalysator, der im Lösungsmittelmedium löslich ist, bei einer geeigneten Temperatur und geeignetem Druck und wenn Z Wasserstoff bedeutet in Gegenwart von mindestens etwa einer äquimolaren Menge einer Säure je Mol 6-Methylentetracyclin in Kontakt gebracht, bis die gewünschte Reaktion, d.h. bis Z Kalogen bedeutet, Dehalogenierung der lla-Kalogengruppe mit oder ohne Hydrierung der 6-Methylengruppe oder wenn Z Wasserstoff bedeutet, die Hydrierung der Methylengruppe stattgefunden hat. Wahlweise und besonders wenn Z Wasserstoff bedeutet,wird ein Säureadditionssalz der 6-Methylentetracyclinverbindung als Reaktionsteilnehraer verwendet.

Im erfindungsgemäßen Verfahren kann eine Vielzahl an Lösungsmitteln verwendet werden. Die Wahl der Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmittelifmuß so sein, daß eine Solubilisierung des 6-Methylentetracyclins und des Katalysators bei der Temperatur stattfinden kann, bei der die Reaktion abläuft, so daß ein homogenes System geliefert wird. Beispiele für geeignete Lösungsmittel und deren Gemische sindjf olgende: Äthy lenglykolmonome thy lather, Äthylenglykolmonoäthy lather, N,N-Dimethylforruamid, N,N-Dimethy!acetamid und Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Prcpanol, Isopropanol und Butanol.

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A.ußer diesen Lösungsmittelsystemen sind auch Gemische von V/asser mit den wassermischbaren vorstehend aufgezählten Lösungsmitteln geeignet. Äthanol-Wasser (90-10) ist ein bevorzugtes Lösungsmittel, wenn o-Denethyl-o-deoxy-o·* methylen-5-hydroxytetracyclinhydrochlorid als Ausgangsverbindung verwendet wird, da es ausreichende Löslichkeit der Ausgangsverbindung und des Katalysators und zufriedenstellende Geschwindigkeit und Ausbeute der Reaktion liefert. Außerdem können gegebenenfalls Gemische aus den vorstehend genannten Lösungsmitteln mit Lösungsmitteln, in denen die Ausgangsverbindung und der Katalysator nur schwach löslich sind, verwendet werden. Beispielsweise können Benzol-Dimethylformamxdgemxsehe verwendet werden. Das einzige Kriterium besteht darin, daß der Katalysator und die Ausgangsverbindung in dem System so weit löslich sind, daß eine Reaktion stattfinden kann.

Außer von der Löslichkeit des Katalysators und der Ausgangsverbindung, hängt die Wahl des Lösungsmittels von verschiedenen Paktoren ab. Faktoren, wie Stabilität des Lösungsmittels, unter den Reaktionsbedingungen, insbesondere bei erhöhten Temperaturen,und der Reaktionsgeschwindigkeit sind wichtig bei der Wahl eines Lösungsmittels, das optimale Umwandlung . der Ausgangsνerbindung zum gewünschten Produkt liefert. Dimethylformamid scheint einer Zersetzung zu Kohlenmonoxid und Dimethylamin zu unterliegen, das den Katalysator inaktiviert. Die Zersetzungsgeschwindigkeit solcher Lösungsmittel wird durch Erhöhung der Reaktionstemperatur beschleunigt. Um eine vollständige Umsetzung der Ausgangsverbindung zum gewünschten Produkt zu erzielen, müssen deshalb Temperaturen unter 100⁰C und/oder erhöhte Mengen an Katalysator verwendet werden. Dimethylacetamid ist unter den Reaktionsbedingungen wesentlich stabiler und ist deshalb ein bevorzugtes Lösungsmittel.

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Dimethylsulfoxid, Aceton, Acetonitril und Hexamethylphosphortriamid können-ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Ihre Verwendung ist jedoch nicht so günstig, da sie Reaktionsgeschwindigkeiten liefern, die langsamer sind als diejenigen, die mit den vorstehend beschriebenen Lösungsmitteln erreicht werden.

Alkoholische Lösungsmittel im allgemeinen sind die bevorzugten Lösungsmittel, da sie eine zufriedenstellende Löslichkeit der Ausgangsverbindung und des Katalysators, zufriedenstellende Reaktionsgeschwindigkeiten und Ausbeuten der gewünschten Produkte liefern.

Die Stereoselektivität der Reaktion scheint bis zu einem gewissen Grad vom Lösungsmittel abzuhängen. Es wurde beobachtet, daß Dimethylformamid ein etwas höheres Verhältnis an α- zu ß-Epimer als die alkoholischen Lösungsmittel unter einem gegebenen Satz von Bedingungen erzeugt.

Die Löslichkeit eines gegebenen Lösungsmittels oder von Lösungsmittelgemischen für das erfindungsgemäße Verfahren wird als erste Annäherung dadurch bestimmt, daß man die Löslichkeit der Ausgangsverbindung und des Katalysators in demselben bei der Temperatur prüft, bei der die Reaktion durchgeführt werden soll. Wenn eine ausreichende Löslichkeit beobachtet worden ist, wird die Eignung eines bestimmten Lösungsmittelsystems durch einen tatsächlichen Versuch bestimmt, vorzugsweise im Laborversuch, wobei das Reaktionsgemisch häufig überwacht wird, um den Umsetzungsgrad der Ausgangsverbindung, die Natur der Produkte und die Reaktionsgeschwindigkeit zu ermitteln. Ein bequemes Verfahren ist Dünnsehichtchromatographie an Silicagel-Platten, die auf einen pK-Wert von 6 gepuffert wurden, unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Tetrahydrofuran-Wasser

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(95-5)· Die Platten vierden mit Ammoniak entvjickelt und unter Ultraviolett-Licht bei 366 mu sichtbar gemacht.

Es ist natürlich nicht notwendig, daß das 6-Methylentetracyclin vollständig im Lösungsmittelmedium löslich ist. Es ist lediglich wesentlich, daß es ausreichend löslich ist im Lösungsmittel, so daß eine Reaktion stattfinden kann und daß die ungelöste Ausgangsverbindung als Reserv^oir oder Quelle an frischerAusgangsverbindung dient, um eine Ausgangsverbindungskonzentration im Lösungsmittel aufrechtzuerhalten. Es ist jedoch vorzuziehen, ein Lösungsmittel zu verwenden, worin die Ausgangsverbindung und' der Katalysator vollständig oder fast vollständig solubilisiert sind.

Der im Verfahren verwendete Wasserstoffdruck ist nicht kritisch, kann jedoch von unteratmosphärischem Druck bis zu 281 kg/cm reichen. Im allgemeinen sind Drücke von etwa Atmosphärendruck bis etwa l4l kg/cm günstig. Drücke von etwa 1 Atmosphäre bis etwa 50 Atmosphären werden bevorzugt. Unteratmosphärendrücke des Wasserstoffs werden einfacherweise dadurch erhalten, daß man ein Inertgas, z.B. Stickstoff,in das Reaktionsgefäß zusätzlich zum Wasserstoff einleitet. Ein Viasserstoffpartialdruck von weniger als 1 Atmosphäre wird dann leicht erzielt.

Die Verfahrenstemperatur ist nicht kritisch, kann jedoch · über einen weiten Bereich von etxfa 20⁰C bis etwa 100⁰C schwanken. Die günstigste Temperatur reicht von etwa 40⁰C bis etwa 35°C, wobei der bevorzugte Bereich etwa 6O⁰C bis etwa 65⁰C beträgt. Bei niedrigen Temperaturen, d.h. unter etwa 20⁰C, ist die Reaktionsgeschwindigkeit im Verhältnis zu derjenigen bei dem günstigen Temperaturbereich langsam. Zur Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens im Großbetrieb sind deshalb niedrige Temperaturen nicht erwünscht. Bei Temperaturen über 100⁰C findet eine

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Entaktivierung des Katalysators statt, gewöhnlich mit einer solchen Geschwindigkeit, daß eine unvollständige Hydrierung der Ausgangsverbindung erzielt wird, außer, wenn man große Mengen Katalysator verwendet. Der Temperaturbereich der Reaktion wird deshalb nicht nur durch' Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit, die normalerweise mit einer Temperatursteigerung erwartet wird, bestimmt, sondern auch durch die Stabilität des Lösungsmittels und des Katalysators und als direkte Folge davon, durch die Vollständigkeit der Reaktion.

Die Konzentration der Ausgangsverbindung scheint wenig Einfluß auf die Reaktion zu haben, außer vom Standpunkt der Reaktionsgeschwindigkeit aus^besonders bei Lösungsmitteln, in denen die 6-Methylentetracyclinausgangsverbindung nur teilweise löslich ist. Es scheint keine merkliche konzentrationsabhängige Wirkung auf die Stereoselektivität der Reaktion vorhanden zu sein, d.h. auf das Verhältnis von α- zu ß-Epimeren, die erhalten werden.

Die Katalysatorkonzentration ist ebenfalls kein kritischer Faktor, jedoch wird sie aus wirtschaftlichen Gründen im allgemeinen auf Mengen von etwa 0,01 Mol?^bls etwa 10 Mol?,

bezogen auf die Konzentration der 6-MethylentetracycUngehalten

ausgangs verb indung·! Die Verwendung größerer Mengen (z.B. bis zu 100 Mol?) ist ohne weiteres im erfindungsgemäßen

Verfahren möglich, ist jedoch wirtschaftlich ungünstig. Niedrige Katalysatormengen werden normalerweise nicht verwendet, da die Entaktivierung des Katalysators und die Unvollständigkeit der Reaktion ein ernstes Problem werden. Während Katalysatorproportionen, die der Menge des Ausgangsstoffes gleich sind oder darüber liegen, im allgemeinen beim normalen Gebrauch dieses Ausdrucks nicht als

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katalytisch bezeichnet werden, werden sie im Vorliegenden so bezeichnet, da in 'Abwesenheit dieser Materialien nur eine geringe oder gar keine Reaktion mit Wasserstoff statt-, finden würde. Nur durch die Hilfe des Katalysators kann die Reaktion stattfinden.

Der pH-Wert(scheinbarer pH-Wert) des Reaktionsgemische ist ein wichtiger Faktor im Hinblick auf Reaktionsgeschwindigkeit und Stereoselektivität der Hydrierung. Es wurde beobachtet,, daß ö-Demethyl-ö-deoxy-ö-methylen-S-hydroxytetracyclin, wenn es in alkoholischer Lösung unter Verwendung von Tris(triphenylphosphin)chlorrhodium(I) als Katalysator hydriert wird, bei einer Katalysatorkonzentration von 1 Gew.-%, bezogen auf 10%ige Konzentration der Ausgangsverbindung, bei 75°C und 1 Atmosphäre Wasserstoff 20 bis 25 % des ß-Epimers ergibt. Unter gleichen Bedingungen ergab das Hydrochloridsalz von ö-Demethyl-o-deoxy-ö-methylen-S-hydroxytetracyclin weniger als 2 % des ß-Epimers. Ähnliche Ergebnisse wurden erzielt, wenn Chlorwasserstoff (wasserfrei oder wäßrig₄ 2 bis 50 Äquivalente) einer Reaktion zugesetzt v;£rd ., die ö-Demethyl-ö-deoxy-ö-methylen-S-hydroxytetracyclin enthält. Die freie Base scheint langsamer zu hydrieren als das Hydrochloridsalz. Die 6-Methylen-, tetracyclinausgangsverbindung wird deshalb vorzugsweise •als Säureadditidnssalze verwendet oder aber, es wird eine Säure der Lösung der Base der Ausgangsverbindung zugesetzt, damit die Reaktion im sauren Medium stattfinden kann. p-Toluolsulfonsäure und Mineralsäuren (Salzsäure, Bromvrasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure), insbesondere Salzsäure, sind bevorzugte Beispiele für die Säurekomponente in diesen Fällen. Molverhältnisse von Säure zu 6-Methylentetracyclinreaktionsteilnehmer von

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1 bis etwa 5 sind günstig. Das bevorzugte Verhältnis liegt zwischen etwa 2 und etwa 3 Mol Säure je Mol 6-Methylentetracyclin, da mit solchen Verhältnissen optimale Reaktionsgeschwindigkeit und Stereoselektivität mit einem Mindestmaß an Nebenreaktionen erzielt werden.

Eine Vielzahl an anderen Säuren, z.B. Zitronensäure, Weinsure, Apfelsäure, Fumarsäure, Benzoesäure und Säuren, von denen in den US-PSS 3 200 149 und 2 984 686 feeschrieben wird, daß sie mit 6-Methylentetiacyclinen Salze bilden, können ebenfalls verwendet werden.

Die verfahrensgemäß verwendbaren Katalysatoren in Abwesenheit eines Lösungsmittels, das eine solvatierende Wirkung auf dieselben ausübt, können durch folgende Formel dargestellt werden

(L)_nRh(X') II

CL Vs

worin L ein Ligand ist, insbesondere ein. Ligand, der eine Donator-Akzeptorbindung zu bilden vermag, wie nachstehend noch genauer beschrieben wird, X* ein Halogenid oder ein anderes Anion zur Aufrechterhaltung der Elektroneutralität, a eine ganze Zahl von 1 bis 6 und im allgemeinen 2 bis 4 und c eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, wobei die Summe von a und c insgesamt 4 beträgt, wenn Rh in einwertiger Form vorliegt und die Summe von a und c insgesamt 6 bei anderen Oxidationszuständen von Rh beträgt.

Die Katalysatoren haben, wenn sie sich in Lösung befinden, wahrscheinlich die Formel

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worin L und X' vorstehende Bedeutung haben, S ein Lösungsmitteln^ lekül, m eine ganze Zahl von 1 bis 6, η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 und ρ eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, wobei die Summe von m, η und ρ 6 beträgt.

Die genaue Natur des Komplexes oder der Komplexe, die. am Hydrierungsprozeß beteiligt sind, ist nicht bekannt. Man vermutet, daß der Komplex als ein Wasserstoffträger wirkt, durch Bildung von Dihydridokomplexen. Die genaue Wertigkeit des Metalls im Komplex ist nicht bekannt, da es wahrscheinlich ist, daß während der Hydrierung das Metall des Komplexes, wenn es ursprünglich in einem seiner höheren Oxidationszustände vorlag; zu einem niederen Oxidationszustand reduziert wurde..So werden wahrscheinlich die Rhodium(III)-Komplexe in die Rhodium(I)-Komplexe umgewandelt .

Die Lösungsmittelmoleküle, die mit dem zentralen Metall koordiniert sind, können natürlich als Liganden angesehen werden. Jedoch ist es einfacher, sie getrennt von den Liganden (L) zu betrachten, da sie- in dem Koordinationskomplex vorliegen oder auch nicht vorliegen können. Ihre Gegenwart im Komplex hängt davon ab, ob die Koordinationszahl des Metalls durch die vorliegenden Liganden (L) gesättigt ist und vom Koordinationsvermögen des Lösungsmittels nicht nur von diesem selbst,sondern vom Verhältnis zu dem der Liganden, die bereits in der Koordinationssphäre des Metalls vorliegen, d.h. es kann eine

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Verdrängung von einem oder mehreren Liganden (L)-durch das Lösungsmittel (S) stattfinden.

X¹, das Anion, das erforderlich ist, um die Elektroneutralität aufrecht zu erhalten, kann aus einer großen Vielzahl von Anionen herausgegriffen werden und ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Beispiele für Anionen sind Chlorid, Bromid, Jodid, Perchlorat, Fluoborat, Hydroxid und Acetat. Das bevorzugte Anion ist Chlorid.

Geeignete Ligenden (L) sind Phosphine der allgemeinen Formel

PR R₂R IV

worin R.,, R„ und R, vorstehende Bedeutung haben.

Besonders geeignet für das er.findungsgemäße Verfahren sind Komplexe von Rhodium mit Triarylphosphinen aufgrund ihrer Stereoselektivität bei der Reduktion, wobei äußerst günstige Verhältnisse von α- zu ß-Epimeren erzielt werden. Vom ökonomischen Standpunkt aus ist Tripheny!phosphin ein besonders wertvoller Ligand, da es handelsmäßig erhältlich ist. Die bevorzugten Katalysatoren sind die Komplexe von Rhodium mit Triarylphosphinen und insbesondere Chlortris(triphenylphosphin)rhodium(I), das handelsmäßig er-, hältlieh ist und hohe Ausbeuten von in der 'Hauptsache 6a-Epimeren liefert.

Die Katalysatoren werden nach bekannten Methoden hergestellt. Viele von ihnen werden im vorstehend zitierten Stand der Technik beschrieben. Sie können zuvor hergestellt

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oder der Einfachheit' halber in situ hergestellt werden.' Vom praktischen Standpunkt aus wird die Verwendung von zuvor hergestelltem Katalysator im allgemeinen bevorzugt, insbesondere in Fällen, in denen der Katalysator handelsmäßig erhältlich ist, d.h. Chlortris(triphenylphosphin)-rhodiura(I).

Eine allgemeine Methode zur Herstellung von erfindungsgemäß verwendbaren Katalysatoren besteht darin, daß man das geeignete Metallhalogenide insbesondere das Chlorid des üblichen Oxidationszustandes des Metalls (z.B. RhCl, ), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, mit dem entsprechenden Phosphin umsetzt. Um das Metall zu reduzieren, wird ein ausreichender Überschuß an Phosphin verwendet. Im Fall von RhCl, wird ein Molverhältnis von Phosphin zu RhCl,.3HpO von 6:1 angewandt, um einen einwertigen Rhodiumkomplex herzustellen. Die Reaktion wird im allgemeinen in einer inerten Atmosphäre durchgeführt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellurg von einwertigen Rhodiumkomplexen enthält die Reaktion eines einwertigen Rhodiumkomplexes, der ersetzbare neutrale liganden enthält, mit einem geeigneten Phosphin. Geeignete einwertige Rhodium-.komplexe, die als Reaktionsteilnehmer in diesem Verfahren dienen, sind die Rhodium(I)olefinkomplexe. Besonders wertvoll in diesem Verfahren sind Chlorbis-(äthylen)rhodium(I)-dimer und Chlor(l,5-cyclooctadien)rhodium(I)dimer. Die Struktur des entstehenden Komplexes wird durch das Verhältnis von Phosphin zu Rhodium(I)olefinkomplex bestimmt. Ein Molverhältnis von Phosphin zu Rhodium(I)olefinkomplex von 6:1 liefert Komplexe der Formel L-,Rh Cl₃ während ein Molverhältnis von 4:1 Komplexe der Formel L₃Rh Cl liefert.

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Dieses Verfahren wird im allgemeinen zum Synthetisieren der Katalysatoren in situ angewendet. Es werden etwa 2 bis etwa 3 Äquivalente Phosphin je Mol des Metalls verwendet.

Im Falle der in situ-Herstellung des Katalysators aus Chlorbis-(äthylen)rhodium(I) wird die Reaktion in Abwesenheit von Luft und in entgasten Lösungsmitteln durchgeführt, beispielsweise in einem Kasten unter einer trockenen Stickstof f atmosphäre , um die oxidative Zersetzung des Katalysators zu vermeiden.

Wie vorstehend bereits ausgeführt, stammen die Metallkomplexe von einem Metallhalogenid und dem geeigneten Liganden. Das Anion, das normalerweise mit den Komplexen verbunden ist, um die Elektroneutralität aufrecht zu erhalten, ist das Chloridion, da die Metallchloride im allgemeinen leichter erhältlich sind als die entsprechenden. Bromide und Jodide. Die Verwendung von Bromiden oder Jodiden als Reaktinnsteilnehmer bei der Herstellung der Komplexe liefert selbstverständlich Komplexe mit Bromid oder Jodid als Anion.

Die verhältnismäßig schlechte Erhältlichkeit von Bromiden und Jodiden der Metalle wird leicht dadurch überwunden, daß man eine Quelle von Bromid- oder Jodidionen, beispielsweise KBr oder KJ, den Lösungen der Chloridkomplexe zusetzt. Mengen an Kaliumbromid oder -jodid von etwa 0,25 bis etwa 1 Gew.-%, bezogen auf den Metallkomplex, scheinen für die Durchführung der Reaktion günstig zu sein. Niedrigere oder höhere Mengen scheinen keine Vorteile zu bieten und können sogar der Reaktion abträglich sein.

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Die Hydrierungsgeschwindigkeit v;ird durch das Anion des Komplexes beeinflußt. In der Reihe Rh/F(phenyl)^_7x, worin X ein Halogenidion bedeutet, scheint die Reihenfolge Jod > Brom >Chlor zu sein. Die Gegenwart von Pluorid scheint auf die Hy.drierungsreaktion ungünstig einzuwirken.

Zur vorliegenden Erfindung gehören außerdem Katalysatorkomplexe, die ein ehirales Phosphin enthalten, worin die Chiralität am Phosphor oder an den mit dem Phosphor verbundenen Gruppen sein kann. Derartige. Katalysatoren sind im erfindungsgemäßen Verfahren als Hydrierungskatalysatoren oft stereoselektiver.

Die erfindungsgemäß hergestellten 6-Deoxytetracycline werden durch irgend eines der bekannten Verfahren gewonnen.. Beispielsweise können die 6-Deoxytetracyelinprodukte als amphotere Verbindungen oder als Säureadditionssalze isoliert werdenj insbesondere durch Ausfällen der 6-Deoxyverbindung als ein unlösliches Säureadditionssalz, z.B. im Falle der 6a-Deoxy-5-hydroxytetracyelinausfällung als Sulfosalicylat. Außerdem kann der Katalysatorkomplex vom Reaktionsgemisch durch Extraktion in einem geeigneten Lösungsmittel entfernt werden.

Eine weitere Methode besteht in der Zugabe eines Metallions. normalerweise im Überschuß, das mit dem 6-Deoxytetracyclin ein Chelat bildet und somit mit dem Metall des Katalysators für die Tetracyclinverbindung konkurriert. Zu den typischen Metallen gehören Calcium, Barium, Magnesium Strontium, Aluminium, Zink, als auch andere Metalle, die für ihre Chelat-Bildung mit Tetracycline^bekannt sind. Das 6-Deoxytetracyclin kann dann durch Ausfällen isoliert werden, wie beispielsweise als Amin-Erdalkalikomplex gemäß der in

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der US-PS 2 873 276 beschriebenen Methode oder durch Extraktion.

Das Vorliegen großer Mengen, d.h. über 10 MoI-?,des Katalysators im Reaktionsgeraisch kann Schwierigkeiten bei der Isolierung geben, wegen der Oxidation, die durch, den Katalysator verursacht wird.

Es erwies sich als einfach, die 6-Deoxytetracycline von Reaktionsgemischen mit großen Mengen an Rhodiumkomplexen in Abwesenheit von Luft zu isolieren.

Die Reaktionsgemische werden zweckmäßigerweise überwacht' und untersucht, um das etwaige Ausmaß der. Reaktion und die etwaigen Ausbeuten an α- und ß-Isomeren durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel-Platten, wie vorstehend beschrieben, zu bestimmen. Eine genauere Bestimmung des Ausmaßes und der Ausbeuten der Reaktionen werden durch Verwendung eines Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatograplien erzielt. Dazu eignet sich der Chromatronix 3 100-Chromatograph (Chromatronix Inc., Berkeley, Calif.). Die verwendete Säule ist eine 2m χ 2,1 mm-Säule, die mit einem quaternären Ammonium substituierten Methacrylatpolymer, das mit 1 Gew.-? "Zipax" beschichtet ist (DuPont SAX) gefüllt ist. Das Lösungsmittelsystem ist Wasser mit einem Gehalt an 0,001 Mol Äthylendiämintetraessigsäure plus 0,005 Mol Natriumacetat, das mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6jO eingestellt wurde. Es wurde eine Fließgeschwindigkeit von 0,5 ml/Min, angewandt. Das Instrument hatte ein 20 mu Injektionsventil. In diesem System besitzt 6-Demethylo-deoxy-ö-methylen-S-hydroxytetracyclin einen K-Wert von 3,6, bOc-Deoxy-S-hydroxy-tetracycline einen K-Wert von 3,0 und 6ß-Deoxy-5-hydroxy-tetracyclin einen K-Wert von 1,8.

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Es können auch andere. Liganden als die vorstehend aufgeführten zur Herstellung von für die vorliegende Erfindung geeigneten Katalysatoren verwendet werden. Beispiele für solche Liganden sind Phosphite (R₁RpR 'P, worin R₁ und R_ vorstehende Bedeutung haben, R,¹ die Bedeutung von R-, oder OR, besitzt, worin R, vorstehende Bedeutung hat)_a NO,Sulfide, Sulfone, Sulfoxide, SO₂, HSO- und SO =.

Außer bei den vorstehend beschriebenen Komplexen, nämlich den Koordinationskomplexen, die eine mittlere Löslichkeit im Lösungsmittelmedium besitzen, können die Vorteile der homogenen und heterogenen Katalyse bei der Verwendung eines Koordinationskomplexes von Rhodium festgestellt werden, der im Reaktionsmedium unlöslich ist oder eine begrenzte Löslichkeit besitzt.

Es liegt auf der Hand, daß die Klassifizierung von Koordinationskomplexen auf der Basis ihrer Lösliwhkeit rein relativ ist und vom vervrendeten Lösungsmittelsystem abhängt. Es ist deshalb einfach durch wohlüberlegte Wahl des Lösungsmittels möglieh, einen, löslichen Komplex zu einem unlöslichen Komplex umzuklassifizieren. Andererseits sind es die vorstehend beschriebenen Komplexe, die in den meisten Lösungsmitteln begrenzte Löslichkeit besitzen und im Reaktionsgemisch als getrennte Phase vorliegen. Solche unlöslichen Komplexe wirken durch einen Mechanismus, der bisher noch nicht verstanden wird, der jedoch von der koordinativen Bindung des Liganden an das Metall herrührt.

Zum Begriff Koordinationskomplexe mit begrenzter Löslichkeit gehört auch ein Koordinationskomplex aus Rhodium, das .an ein unlösliches Polymer gebunden ist.

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Besonderes Interesse besteht für Rhodiumkomplexe, die koordinatlv an ein Polymer, das Phosphingruppen enthält, gebunden sind. Geeignete Rhodium-auf-Polymer-Komplexe werden dadurch erhalten, daß man ein chlormethyliertes Styrol-Divinylbenzol-Copolymer mit Lithiophosphinen (LiPR.RpR-) behandelt, wobei das Chlor durch das Phosphin ersetzt wird.. Die Styrol-Divinylbenzol-Copolymere können unterschiedliche Vernetzungsgrade aufweisen. Solche phoaphinhaltigen Polymere werden von Grubbs et al, J.Am.Chem. Soc. 93, 3062 (1971) und Capka et al., Tetrahedron Letters, Mr. 50, 4787 (1971) beschrieben.

Eine weitere Klasse von phosphinhaltigen Polymeren ist das mit Divinylbenzol vernetzte Polystyrol-Polymer, das von Heitz et al., Angew. Chem., Internat. Ausgabe, 11, 298 (1972) beschrieben wurde. Solche Polymere werden dadurch hergestellt, daß man das Polystyrol-Divinylbenzol-Polymer bromiert und dann das bromierte Produkt mit dem Natriumsalz des entsprechenden Phosphins umsetzt. Die Produkte unterscheiden sich von denjenigen, die von chlormethylxertem Styrol-Diviny!benzol stammen dadurch, daß der Phosphinrest direkt an einen Benzenoidring gebunden ist.

Die beschriebenen Herstellungsmethoden sind für eine Vielzahl von solchen Polymeren anwendbar. Das Phosphinpolymer wird mit RhCl,. 3H_?0 oder anderen geeigneten Salzen in Äthanollösung unter Bildung des an ein Polymer gebundenen Koordinatxonskomplexes behandelt.

V/ahlweise kann das chlormethylierte Copolymer mit dem geeigneten Phosphin-Rhodium-Komplex mehrere Tage ins Gleichgewicht gebracht werden, um den polymergebundenen Komplex herzustellen.

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Die Koordinationskomplexe mit begrenzter Löslichkeit und die polymergebundenen Komplexe besitzen außer den vorstehend beschriebenen Vorteilen den Vorteil, daß sie sich leicht aus den Reaktionsgemischen ₃ in denen sie vorliegen, entfernen lassen. Außerdem ist die Gewinnung der gewünschten Produkte im allgemeinen einfacher und es kann ein großer Überschuß an Komplex verwendet werden, ohne daß Komplikationen bei der Gewinnung auftreten.

Außerdem sind SiIylather von 6-Methylentetracyclinen ebenfalls wertvolle Ausgangsverbindungen im vorliegenden Verfahren. Solche Äther werden hergestellt, wie es in J.Chem. Soc. (C) 636 (I97O) beschrieben wird oder durch Modifikationen dieser Verfahren. Bei einer Modifikation der darin beschriebenen Verfahren entsteht bei der Trimethylsilylierung von o-Demethyl-o-deoxy^-methylen-S-'hydrQxytetracyclinhydrochlorid mit Trimethylchlorsilan in einem Molverhältnis von 1:5 in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Triäthylaruin (20#iger Überschuß) bei unter 30 C 45 Min. lang eine O-Trimethylsilylierung an den 5, 10, 12 und 12a-Hydroxygruppen. Das Produkt wird als ein schmutzig-weißer Feststoff dadurch isoliert, daß man das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft.

Die SiIy!gruppen werden, wenn sie nicht während der Reaktion entfernt worden sind, leicht von den reduzierten Produkten. durch Behandlung mit verdünnter Säure oder hydroxylhaltigen Lösungsmitteln entfernt.

Außerdem kann die enolische Hydroxygruppe in der 11- oder· 12-Stellung durch Veresterung blockiert werden und a.nschließend-in ein Enamin, vrie es in der US-PS 3 239 beschrieben wird, umgelagert werden.

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24037H

Außer den ö-.Methylentetracyclinen der Formel I können auch die 6-Methylentetracycline der nachstehenden Fornein I-A und I-B und deren Säureadditionssalze als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgenäße Verfahren verwendet werden:

- I-A

Oft.. 0.0,0

I-B

worin Y₁ ein Wasserstoffatom oder OR bedeutet, worin R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoyl-, Phenoxyalkanoyl-, Nxederalkoxyalkanoyl-, Mono- oder Dichloralkanoyl oder Mono- oder Dibromalkanoylrest ist, worin der Alkanoylrest 1 bis 6 C-Atome enthält, X ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, X₁ ein V/asser st off atom oder einen Amino- oder Niederalkanoylaminorest, Xp ein Wasserst off atom oder einen Nitrorest, R„ und R^ jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyl-, Phenoxyalkanoyl-, Nxederalkoxyalkanoyl-, Mono- oder Diehloralkanoyl- oder Mono- oder Dibromalkanoylrest bedeuten, worin der Alkanoylrest 2 bis 6 C-Atome aufweist und Z^in Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, wobei, wenn X, X₁, Xp, Rp

Wasserstoff oder Chlor

und R., Wasserstoff sind und

ist, Y₁ kein Wasserstoff oder kein Eydroxyrest ist.

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-23- 24037H

Beispiel 1

oa-Deoxy-S-hydroxytetracyclin (Rhodium-Triphenylphosphin-Somplex)

Herstellung des Katalysators

Eine Lösung von O₃IOO g (0,515 mMol) Chlorbis(äthylen)-rhodium(I)dimer, gelöst in 10 ml entgastem BenzolyWurde unter einer Stickstoffdecke mit Hilfe einer Spritze in einen 100 ml-Dreihalskolben, der mit einer Apparatur zur

stqff
Erzeugung von Wasser-fmit Atmosphärendruck angeschlossen war, eingeleitet. Danach wurde eine Lösung von 0,300 g (1,14 mMol) Triphenylphosphin in 10 ml entgastem Benzol zugesetzt, die Stickstoffdecke durch Wasserstoff ersetzt und das Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.

Reduktion

Eine Lösung von 0,400 g (0,91 mMol) 6-Demethyl-6-deoxyö-methylen-S-hydroxytetracyclin in 10 ml Äthylenglykolmonomethyläther wurde dann zugesetzt und das Gemisch heftig unter 1,1 Atmosphären Wasserstoffdruck 18 Stunden lang gerührt. /Die Dünnschichtchromatographie des Reaktionsgemisches (Silica-Platten, gepuffert mit pH 6,0 Phosphat-Citrat-Puffer; Eluierung mit 95 % Tetrahydrofuran-Waseer) zeigte, daß die Reaktion vollständig war. In diesem DünnschichtChromatographiesystem hatte 6-Demethyl-6-deoxyö-methylen-S-hydroxytetracyclin ein Rf = 0,31, 6ix-Deoxy~ 5-hydroxytetracyclin ein Rf = 0,50 und 6ß-Deoxy-5-hydroxytetracyclin ein Rf = 0,25/ Die Hochdruckflüssigkeitschromatographie des Reaktionsgemisches in vorstehendem System zeigte ein Verhältnis von 6a- zu 6ß-Epimeren von 9'2:8 und eine Rohausbeute der 6-Deoxytetracycline von

Dia Authentizität des Produktes wurde folgendermaßen geprüft. Das Reaktionsgeraisch wurde bei 5O⁰C und 1 mm Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand in einem Gemisch aus 10 ml Methanol, 10 ml In Salzsäure und 10 ml Chloroform gelöst. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit 10 ml Chloroform gewaschen und dann mit 2 ml einer lO^igen wäßrigen Sulfosalicylsäure behandelt. Der gummiartige Feststoff, der sich abschied, wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei sich 0,01 g öa-Deoxy-S-hydroxytetracyelinsulfosalicylat bildete. Das Material war, wie durch UV- und IR-Spektren sowie durch Chromatographie festgestellt wurde, mit einer authentischen Probe 6a-Deoxy-5~hydroxytetracyclinsulfosalicylat identisch.

Beispiel 2

Man verfuhr nach Beispiel !,ersetzte jedoch Tripheny!phosphin durch eine äquivalente Menge an Diphenylmethylphosphin, Nach 60stündiger Reaktionszeit zeigte die Dünnschichtchromatographie ein Verhältnis von 6a:6ß-Epimeren von 71:29. Die Rohausbeute von 6-Deoxy-5-hydroxytetracyclinen betrug 70 %, wie durch UV-Vergleich mit einer bekannten Konzentration festgestellt wurde.

Die Wiederholung dieses Verfahrens, jedoch unter Verwendung des Hydrochloridsalzes von 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin ergab ein Rohprodukt, worin das a-Epimer das vorwiegende Produkt war.

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Beispiel j>

6a~Deoxy-5-hydroxybetracyelin (Rhodium-Triphenylphosphin-Komplex)

In einem mit Stickstoff gefüllten Beutel (glove-bag) wurden 0,272 g (1,04 rnMol) Triphenylphosphin und 0,100 g (0,52 mMoi) Chlorbis(äthylen)rhodiumdimer einem 100 ml Dreihalsrundkolben, der mit einer magnetischen Rühreinrichtung, einem Rückflußkühler mit Septumverschliiß mit einem 3-Wege-Sperrhahn und einem Stöpsel ausgerüstet war, zugesetzt. Der Kolben wurde verschlossen und aus dem Beutel entfernt. 20 ml entgastes Benzol wurden dem Kolben mit Hilfe einer Spritze zugesetzt und das Gemisch 10 Minuten lang gerührt. Der Kolben wurde an einen Entwickler für atmosphärischen Wasserstoff angeschlossen, vom Stickstoff gereinigt und mit Wasserstoff gefüllt. Eine Lösung von 2,49 g (5,2 mMol) o-Demethyl^-deoxy-^-meth'ylen-S-hydroxytetracyclinhydrochlorid in entgastem Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mit Hilfa einer Spritze zugesetzt und das Gemisch gerührt und unter 1 Atmosphäre Wasserstoff 7 Stunden lang auf 75°C erhitzt. (Hochdruckflüssigkeitschromatographie nach 6 l/2stündiger Reaktion einer 0,05ml-Probe des Reaktionsgemische mit Methanol auf 5 ml verdünnt und wie - vorstehend beschrieben durchgeführt, zeigte die Anwesenheit von etwa 95 % 6a- und etwa 0,7 % 6ß-Epimer an.) «

Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und das Reaktionsgemisch unter Stickstoff in einen Scheidetrichter getan. Es wurden 20 ml Chloroform und 40ml Wasser zugesetzt, das Genisch geschüttelt und die wäßrige Phase entfernt. Weitere 20 ml Chloroform wurden der organischen Schicht zugesetzt, die dann mit 3 x 40 ml Wasser extrahiert wurde. Dann wurden die Wasserextrakte vereinigt, mit 10 ial Chloroform extrahiert und dann unter Stickstoff, um Spuren von

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, . 24037U

-— 2ο —

Chloroform zu entfernen, erhitzt. Ein wäßrige Lösung von 50 ml einer 10$igen Sulfosalxcylsäurelösung wurde der Lösung unter Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, das SuIfosalxcylatsalz des Produktes abfiltriert und im Vakuum getrocknet (3,12 g).

Beispiel 4

Man verfuhr nach Beispiel 3, verwendete jedoch folgende Liganden PR.RpR, anstelle von Tripheny!phosphin:

	2	R,
¹	4-CK₃CgH₄	3
4-CH₃C₆H₄	4-CH₃OCgH₄	4-CH₃C₆H₄
4-CH₃OC₆H₄ .	4-ClCgH₄	4-CH₃OC₆H₄
4-ClCgH₄	4-ClC₆H₄	4-ClCgH₄
3-ClCgH₄	2-ClC₆H₄	3-ClCgH₄
2-ClC₆H₄	2-CH₃OC₆H₄	2-ClCgH₄
2-CH₃OCgH₄	3-CH₃OC₆H₄	2-CH₃OCgH₄
3-CH₃OOgH₄	2-CH₃C₆H₄	3-CH₃OCgH₄
2-CH₃CgH₄	3-CH₃C₆H₄	2-CH₃CgH₄
3-CH₃CgH₄	4-Me₂NC₆H₄	3-CH₃C₆H₄
4-Me₂NCgH₄	4-At₂NC₆H₄	4-Me₂NCgH₄
4-At₂NCgH₄	HS	4-At₂C₆K₄
^C6^H5	HS	4-Me₂NCgH₄
HS	HS	4-ClC₆H₄
HS	HS	4-BrC₆H₄
^C6^H5	°6^H5	4-CH₃OC₆H₄
	^C6^H5	4-CH₃C₆H₄
o 5	4-Me₂NC₆H₄

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24037H

^Rl	R₂	• ^R3
4-H₂NC₆H₅	4-H₂NC₆H₅	^C6^H5
4-CH₃C₆H₄	4-CH₃C₆H₄	4-CH₃OC₆H₄
4-CH₃C₆H₄	4-CH₃C₆H₄	4-ClC₆H₄
^C6^H5	4-BrCgH₄	4-CH₃OC₆H₄
^C6^H5	4-BrCgH₄	4-Me₂NC₆H₄
^C6^H5	4-CH₃OC₆H₄	4-CH₃C₆H₄
4-Me₂NC₆H₄	4-Me₂NCgH₄	^C6^H5
4-FC₆H₄	4-FCgH₄	4-FC₆H₄
^C6^H5	^C6^H5	CH₃
^C6^H5	^C6^H5	■ ^C2^H5
^C6^H5	4-CH₃OCgH₄	CH₃
^C6^H5	.4-CH₃C₆H₄	CH₃
^C6^H5	4-BrC₆H₄	C₂H₅
^C6^H5	4-CH₃C₆H₄	C₂H₅
^C6^H5	4-CH₃OC₆H₄	C₂H₅
^C6^H5	4-CH₃OC₆H₄	n-C H₇
^C6^H5	4-CH₃OC₆H₄	n-C₄H_g
4-CH₃C₆H₄	4-CH₃C₆H₄	CH₃
4-CH₃C₆H₄	4-CH₃C₆H₄	^C7^H7
^C6^H5	C₇H₇	. ^C2^H5
"'"Me= Methyl; At	= Äthyl

In jedem Falle bestand das Produkt vorwiegend aus 60L—Deoxy-5-hydroxytetracyelin.

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Beispiel 5

öa-Deoxy-S-hydroxytetracyelin (Rhodium-fcris(4-chlorphenyDphosphin-Komplex)

In einem mit Stickstoff gefüllten Beutel wurde eine 500 ml Parr-Plaschej die mit einem nichtrostenden Probenahmeventil ausgestattet war, mit 0,05 g (0,26 mMol) Bis(äthylen)rhodiumchlorid und 0,19 g (0,52 mMol) Tris(4-chlorphenyl)phosphin beschickt. Die Flasche vnirde dann an einen Wasserstoffapparat angeschlossen und mit Stickstoff ausgespült. Mit Hilfe einer Spritze wurden der Flasche 20 ml Äthanol zugesetzt und das dabei entstehende Gemisch 15 Minuten lang unter Stickstoff geschüttelt. Eine Aufschlämmung von 12,45 g (26 mMol) 6-Demthyl-6-deoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclinhydrochlorid in 70 ml Äthanol und 10 ml V/asser wurde dann mit Hilfe einer Spritze zugesetzt und die Flache 3 χ mit Wasserstoff ausgespült. Die Flasche wurde unter einen Druck von 3*52 kg/cm gesetzt und 18 Stunden lang auf 75°C erhitzt, wobei die Aufwärmzeit 1/2 Stunde betrug. (Aliquote Probemengen, die in Zwischenräumen von 1, 2 und 4 Stunden entnommen worden waren, zeigten durch Dünnschichtchromatographie _f wie vorstehend beschrieben_# 30 3», 55 % und 80 JJige Umwandlung der Reaktionsteilnehmer an). Nach 18 Stunden zeigten Dünnschicht- und Hochdruckflüssigkeitschromatographie an, daß die Reaktion beendet war.

Das Reaktionsgemisch vmrde gekühlt und durch Sättigung mit einem Chlorwasserstoffgasstrom angesäuert. Es wurde 1/2 Stunde gerührt, der Feistoff abfiltriert, mit äthanolischeia Chlorwasserstoff gewaschen und im Vakuum bei 60 C

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unter Bildung von 10,5 g (82 %) 6a-Deoxy-5-hydroxytetracyclinhydrochlorid als Hemihydrat-Hemialkoholat getrocknet. Die Einengung das Filtrats ergab weitere 1,4 g (11 %) des Produktes, was einer Gesamtausbeute von 11,9 g (93 %) entspricht. Die Untersuchung des Produktes durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie zeigte, daß etwa 0,6 % ß-Epimer und kein Ausgangsmaterial mehr vorlagen.

Beispiel 6

Man verfuhr nach Beispiel 33 verwendete jedoch die nachstehenden Salze von ö-Demethyl-ö-deoxy-ö-methylen-S-hydroxytetracyclin (6-MÖTc) und Phosphine (PR₁R₂R-,) als. Reaktionsteilnehmer und erhielt ein Gemisch aus Epimeren von 6-Deoxy-5-hydroxytetracyclin, worin das a-Epimer überwog.

6-MOTc-SaIζ	^Rl	V	^R3
HBr HBr Citrat Tosylat	^C6^H5 4-ClCgH₄ ^C6^H5 4-MeOCz-H,.	4-ClCgH₄ ^C6^H5 4-MeOCgH₄	^C6^H5 4-ClCgH₄ ^C6^H5 4-MeOCgH₄
Tosylat	2-CH₃CgH₄	2-CH₃CgH₄	2-CH₃CgH₄
H₂SQ₄ Tartrat	^C6^H5 ^C6^H5	^C6^H5 ^C6^H5	^C6^H5 4-BrCgH₄
Malat Tosylat	^C6^H5 2-ClCgH₄	^C6^H5 2-ClCgH₄	4-Me₃NCgH₄ 2-ClCgH₄
Tosylat	4-Me₂MCgH₄	4-Me₂NCgH₄	4-Me₂NCgH₄
Tosylat = ρ	-Toluolsulfonat
Me = Methyl

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Beispiel 7

Reduktion von

methylen-5-hydroxytetracyclin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 1,9545 g (3,04 mMol) lla-Chlor-ö-demethyl-ö-deoxy-o-methylen-S-hydroxytetracyclin-p-toluolsulfonat und 280,9 mg (0,304 mTlol) Chlortris(triphenylphosphin)rhodium (I).50 ml entgastem Methanol bei Raumtemperatur in einem Kolben zugesetzt, der an einen Wasserstoffentwickler angeschlossen war. Der Kolben wurde vom Stickstoff gereinigt und dann mit Wasserstoff auf einen Druck von 3,16 kg/cm gefüllt. Das Reaktionsgemisch, eine Aufschlämmung, wurde auf 30 C erhitzt und 68 Stunden lang geschüttelt. Hochdruckflüssigkeitschromatographie zeigte an, daß 1,5 bis 2 % des ß-Epimers im Gemisch vorlagen.

Das Reaktionsgemisch, eine Lösung, wurde vom Wasserstoffentwickler entfernt und unter einer Stickstoffatmosphäre mit 10 ml Im Sulfosalicylsäure (in Methanol) behandelt. Danach wurde Wasser zugesetzt, bis die Lösungtrüb-wurde, und die Lösung 2 Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Der gelbe Feststoff wurde durch Filtration gewonnen (1,5713 g) und mit einem kleinen Volumen Methanol gewaschen. Die kombinierten Waschlösungen und das Filtrat wurden vom Methanol abgestreift und der Feststoff abfiltriert .
Ausbeute an a-Epimer = 89 %-

Beispiel 8

Man verfuhr nach Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von BroHit/is(triphenylphosphin)rhodiura(I) und Jodtris(triphenylphosphin)rhodium(I) anstelle des Chloranalogs und erhielt

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gleiche Ergebnisse.
Beispiel 9

öa-Deoxy-S-hydroxytetracyclinhydrochlorid

Folgende Reaktionsteilnehmer wurden in eine Hydrierflasche unter 1 Atmosphäre Stickstoff getan: 5,00 g (10,4 mMol) ö-Demethyl-o-deoxy-ö-methylen-S-hydroxytetracyclinhydrochlorid, 25 mg (0,027 mMol) Chlortris(triphenylphosphin)-rhodium(I), 12,5 mg Kaliumbromid und 50 ml entgastes Äthanol-Wasser (9:1). Die Flasche wurde von Stickstoff gereinigt und mit Wasserstoff bis zu einem Druck von 4,50 kg/cm bei Raumtemperatur beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde 15,5 Stunden lang auf 70⁰C erhitzt und dann •auf Raumtemperatur abgekühlt. Hochdruckflüssigkeitschroma-■ tographie auf die vorstehend beschriebene Weise zeigte an, daß etwa 2,0 % ß-Epimer und 97,5 % a-Epimer vorlagen.

Viasserfreier Chlorwasserstoff wurde in das Reaktionsgemisch eingeblasen und die Lösung solange gerührt, bis sich ein Niederschlag bildete. Nach 3stündigem Stehen wurde das feste Produkt abfiltriert und getrocknet (3,65 g,73 %).

Hochdruckflüssigkeitschromatographie zeigte einen Gehalt an 81,74 % α- und 0,81 % ß-Epimer und 5,77 % Ausgangsmaterial an.

Beim Stehen schieden sich weitere 551 mg des Produktes aus dem Filtrat ab. Hochdruckflüssigkeitschromatographie zeigte, daß es aus 56,57 % <x- und 0,52 % ß-Epimer und 1,73 % Ausgangsmaterial bestand.

Bei Wiederholung dieses Verfahrens, jedoch unter Verwendung von Kaliumiodid anstelle von Kaliumbromid erhielt man im wesentlichen die gleichen Ergebnisse.

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Beispiel 10

Die Anwendung der Verfahren der Beispiele 3 und 5 auf ö-Demethyl^-deoxy-ö-methylentetraeyclinhydrochlorid liefert 6a-Deoxytetracyclin als Hauptprodukt.

Beispiel 11

Man verfuhr nach Beispiel 7 jedoch unter Verwendung von lla-Chlor-6-demethyl-6-deoxy-6--me thy lent etracy elin anstelle des entsprechenden 5-Hydroxytetracyclins und erhielt in der Hauptsache 6a-Deoxytetracyclin.

Beispiel 12

lla-Dehalogehierung

Ein Gemisch aus 20 mg (0,016 mMol) Chlortris(triphenylphos- phin)rhodium(I) ₃ 2,0g (3,9raMol) lla-Chlor-6-demethylo-deoxy-o-methylen-S-hydroxytetracyclinhydrochlorid und 30 ml entgastem Methanol wurde in eine Hydrierflasche getan und die Flasche an einem Parr-Schüttelapparat angeschlossen.' Die Flasche wurde mit Wasserstoff ausgespült und dann mit Wasserstoff bis zu einem Druck von 3,16 kg/cm bei Raumtemperatur beschickt. Das Gemisch wurde geschüttelt und 15 Stunden lang auf 70⁰C erhitzt. Es würde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und der Inhalt der Flasche entfernt und durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie untersucht. Das Hauptprodukt war ö-Demethyl-S-deoxy-ö-methylen-Üj-hydroxytetracyclin. Es waren Spuren von 6a- und 6ß-Deoxy-5-hydroxytetracyclin vorhanden, jedoch lag kein Ausgangsmaterial vor.

Ähnliche Ergebnisse wurden erhielt, als Chlortris/Fri-(4-chlorphenyl)phosphinTrhodium(I) anstelle von Chlortris-

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(trlphenyl)phosphinrhodiuni(I) verwendet wurde, Beispiel 13

Man verfuhr nach Beispiel 9, jedoch unter Verwendung eines Hochdruckapparates j so daß man Wasserstoffdrücke von 127i 176 und 281 kg/cm erzeugen konnte, mit im wesentlichen den gleichen Ergebnissen.

Beispiel 14

Reduktion von lla-Chlor-ö-demethyl-ö-deoxy-ö-methylen-5-hydroxytetracyelin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 1,0 g (1,9^9 mMol) lla-Chlor-o-demethyl-ö-deoxy-o-methylen-S-hydroxytetracyclinhydrochlorid und 18 mg (0,01949 mMol) Chlortris(triphenylphosphin)rhodium(I), 10 mg Kaliumiodid l8 ml entgastem Methanol und 2 ml Wasser bei Raumtemperatur in einer Autoklavenbombe zugesetzt. Das Gefäß wurde von Stickstoff gereinigt und dann mit Wasserstoff bis auf einen Druck von 120 kg/cm gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und 4,5 Stunden lang auf 70 C erhitzt und anschließend gekühlt. Der Inhält wurde entfernt und mit 50 ml Methanol unter einer Stickstoffatmosphäre verdünnt .

20 ml einer lOJSigen Lösung von Sulfosalicylsäure in Methanol und 10 ml Wasser wurden dem verdünnten Reaktionsgemisch unter Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch.wurde sorgfältig gerührt und dann filtriert. Das so erhaltene SuIfosalicylatsalz wurde mit einer kalten Lösung von Methanol-Wasser (5O-3O ml) gewaschen und getrocknet (1,048 g).

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Die Prüfung des Produktes durch Messung der Intensität des UV-Absorptionsspektrums bei 3^9 mu in 0,01η methanolischer SaIζsäurelösung und Vergleich mit einem Standardprodukt zeigte eine Ausbeute an 88,29 % des 6a-Deoxy- ^-hydroxytetracyclinsulfosalieylatsalzes an.

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Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Hydrierung der exocyclischen Methylengruppe eines 6-Methylentetracyclins, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Tetracyclinverbindung, die
eine exocyclische Methylengruppe aufweist ₉ mit
Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, der aus einem Komplex aus Rhodium und einem tertiären Phosphin der allgemeinen Formel

PR-RpR-;,

besteht, worin R₁ und*R„ jeweils einen Phenyl- oder
substituierten Phenylrest bedeuten, worin der Substituent ein Halogenatom, ein Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminorest ist und R-, die Bedeutung von R₁ hat
oder einen Alkyl- oder Benzylrest bedeutet, in einem Lösungsmittelmedium, worin die -Tetracyclinverbindung und der Katalysator löslich sind, behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Tetracyclinverbindung der allgemeinen
Formel

CH,

Y H N(CH₃)-H H / H \ /

CONH'

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und deren Säureadditionssalze verwendet, worin Y ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxyrest und Z ein Wasserstoff- oder ein Chloratoin bedeuten.

J). Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Molverhältnis von Rhodium zu tertiärem Phosphin von 1:2 bis 1:3 verwendet und einen Wasserstoffdruck von etwa 1 Atmosphäre bis etwa 50 Atmosphären anwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Temperatur von etwa 40 bis etwa 85 C angwendet.

5. Verfahren nach Anspruch k₃ dadurch gekennzeichnet, daß

man einen Komplex der allgemeinen Formel

Rh¹CPR R R,) Cl verwendet.

* ^ 2 D

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Tetracyclinverbindung 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin oder 6-Demethyl-6-deoxy-G-methylen-S-hydroxytetracyclinhydrochlorid verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 6₃ dadurch gekennzeichnet, daß man einen Komplex verwendet, worin R^, R₂ und R, einen Phenyl- oder 4-Chlorphenylrest b edeuten.

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 0,25 bis etwa 1 Gew.-%, bezogen auf den Kata-

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lysator, eines Metallhalogenide, wie Kaliumbromid oder Kaliumiodid, im Lösungsmittelmedium verwendet.

Für: Pfizer Inc.

New Yorjf, N.Y., V.St.A.

Dr.H.XiVolff Rechtsanwalt

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